DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

J.CESAR GARCIA C QF MD MscUNIVERSIDAD EL BOSQUE

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIADEPARTAMENTO DE MEDICINA

INTERNA

DESARROLLO DE FÁRMACOS. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

1. ESTUDIOS PRECLÍNICOS. ENSAYOS CLÍNICOS.

2. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA: FARMACOVIGILANCIA

ETAPAS EN LA HISTORIA DE UN MEDICAMENTO

•Distribución

•Prescripción, dispensación y uso

•Estudios clínicos: fase IV

MEDICAMENTO EN EL MERCADO

•Diseño y produción

•Aseguramiento de la calidad:

GMP, disolución, biequivalencia.

MEDICAMENTO EN SU FORMA FARMACÉUTICA

•Estudios preclínicos

•Estudios clínicos: fases I,II y III.

MEDICAMENTO EN EVALUACIÓN

• Extracción o síntesis.MEDICAMENTO EN SU FUENTE DE ORIGEN

Desarrollo de fármacos:Fases

• ESTUDIOS PRECLÍNICOS

• ENSAYOS CLÍNICOS

• VIGILANCIA TRAS SU DISTRIBUCIÓN COMERCIAL.

Estudios preclínicos (Fase 0)

Estudios in vitro:farmacodinamia.

Estudios en animales

Resultados no concluyentes

Definir índice terapéuticoEstudios farmacocinéticos.Estudios toxicológicos

Ensayo Clínico

"E.C. es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:

a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o datos referentes a su ADME en el organismo humano.

b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada.

c) Conocer el perfil de sus RAM y establecer su seguridad."

Ensayos Clínicos

En seres humanos: cuidadosamente observados con un control periódico de sus constantes fisiológicas.

Demostrar que el nuevo fármaco es más eficaz y seguro que un placebo u otro tratamiento

Ensayos Clínicos

Situaciones muy controladas Tipo de Paciente Tipo de enfermedad Tipo de tratamiento Cumplimiento terapéutico !

Ensayos Clínicos: Etapas

Comité ético

Fase IFase II

Fase III

Ensayos clínicos

FASE I ¿Quiénes?: Voluntarios normales

Poblaciones especiales (IR/IH) ¿Por qué?: Seguridad, efectos biológicos,farmacocinética,

interacciones.FASE II ¿Quiénes?: Pacientes escogidos(1) ¿Por qué?: Eficacia terapéutica (*), intervalo de dosis

efectiva, farmacocinética.FASE III ¿Quiénes?: Muestra grande de pacientes escogidos(1) ¿Por qué?: Definición más precisa de seguridad y eficacia

terapéutica (**)

(*) Fase II: comparación con placebo.(**) Fase III: comparación con placebo y con un fármaco de contrastada

eficacia clínica.

De 2 a 10 años(promedio 5.6)

(1) Con la enfermedad en la que se supone que el nuevo fármaco va ser útil.

ECC vs. PRACT. CLÍNICA HABITUAL

ECC (Eficacia) PCH (Efectividad)

No de pacientes 102-103 104-107

Duración Días/ semanas Semanas, meses, años

ParticipantesExcl. grupos de altoriesgo

Incluye toda la población

Patologías Bien definida (artritis)Mal definida (cualquierindicación)

N. de medicam. 1 o limitado Indeterminado

Dosis fijas Variables

Patrones de uso continua Intermitente

Seguimiento riguroso menos riguroso

El placebo en el ensayo clínico

• Sirve como control: separar el efecto placebo de la acción real del medicamento

• Sólo está justificado cuando la enfermedad en cuestión no tiene un tratamiento estándar que haya demostrado previamente su eficacia, o mejor, una relación beneficio/riesgo favorable.

Limitaciones de los Ensayos Clínicos

– Estudios que no pueden realizarse mediante ensayo clínico (p.ej., efectos teratógenos)

– No detecta RAM: • Incidencia inferior a 1/5000 personas tratadas.• Por tratamientos prolongados• Que ocurren en subgrupos específicos de

población– Sus resultados no puede extrapolarse a las

situaciones reales de utilización

2. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

(FASE IV)

¿Quiénes?: Pacientes que reciben el fármaco con

fines terapéuticos

¿Por qué?: Reacciones adversas, patrones de utilización del

del medicamento, identificación de otras indicaciones

y estudios de farmacoeconomía.

También llamada fase postcomercialización. Identifica PRM.

Estudia el uso y los efectos en las poblaciones

REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS (RAM)

1. CONCEPTOS GENERALES.

2. TIPOS DE RAM.

• PRM: PROBLEMA DE SALUD VINCULADO CON LA FARMACOTERAPIA QUE INTERFIERE O PUEDE INTERFERIR CON LOS RESULTADOS ESPERADOS.

• EVENTO ADVERSO: CUALQUIER SUCESO CLÍNICO QUE SE PUEDE PRESENTAR DURANTE EL TRATAMIENTO CON UN MEDICAMENTO.

• RAM: REACCIÓN NOCIVA, NO INTENCIONADA QUE APARECE A DOSIS NORMALMENTE USADAS EN EL SER HUMANO PARA PROFILAXIS, DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO O PARA MODIFICAR FUNCIONES FISIOLÓGICAS

• EFECTO INDESEABLE: CUALQUIER EFECTO QUE PRODUCE UN MEDICAMENTO QUE NO ES EL QUE SE PERSIGUE A TRAVÉS DE SU ADMINISTRACIÓN: EFECTO COLATERAL, EFECTO SECUNDARIO, IDIOSINCRACIA, HIPERSENSIBILIDAD,TOLERANCIA, SOBREDOSIS RELATIVA

DEFINICIONES BÁSICAS

Clasificación de los efectos

FARMACOSEFECTOS

TERAPÉUTICOS ADVERSOS

BALANCERiesgos/Beneficios

1. CONCEPTOS GENERALES.

Errores de la medicaciónTo err is Human- building a

safer health care system (Kohn, Currigan, Donaldson,

2000)

– 44.000-98.000 muertes por año.

– 8ª causa de mortalidad.• Accidentes de coches

(43.000). • Cáncer mama (42.297). • SIDA (16.516).

• Cerca de 25% de los errores de medicación que causan daño pueden ser prevenibles con diferentes estrategias e intervenciones. (Preventing Medication Errors. IOM. 2007).

• Seguridad del paciente: componente crítico de la calidad de la atención médica y sanitaria, su objetivo es evitar daños accidentales al paciente en cualquier interacción con el sistema de salud (WHO. World Alliance for Patient

Safety).

• Esta problemática le concierne, aunque en diferentes grados, a toda la sociedad y, en particular, a los profesionales de la salud en ejercicio de sus tareas específicas.

SEGURIDAD DEL PACIENTE

Errores deMedicación

(EM)

Evento Adverso

(EA)RAM

Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM)

PRM

PRM

Se entiende por PRM cualquier problema de salud que presente un paciente y que sea producido o esté relacionado con su tratamiento fármaco terapéutico y que interfiere o puede interferir con los resultados de salud esperados

Definen cuatro dimensiones con siete categorías • NecesidadPRM 1: NO recibir el medicamentoPRM 2: Recibir un medicamentos que NO

necesita• Efectividad: PRM 3: Inefectividad NO cuantitativaPRM 4: Inefectivad cuantitativa• Seguridad:PRM 5: Inseguridad NO cuantitativaPRM 6: Inseguridad cuantitativa

AdherenciaPRM 7: NO Adherencia7: No

cumplimiento

MedicamentosMedicamentos PRMPRMAminoglucósidos-Aminoglucósidos-CefalosporinasCefalosporinas

Aumenta nefrotoxicidad Aumenta nefrotoxicidad por efecto sinérgicopor efecto sinérgico

AINEs-hipotensoresAINEs-hipotensores Antagoniza efecto Antagoniza efecto hipotensor.hipotensor.

Digoxina-SucralfatoDigoxina-Sucralfato Disminuye eficacia de Disminuye eficacia de digoxinadigoxina

Cimetidina-teofilinaCimetidina-teofilina ↑ ↑ t vida media y t vida media y toxicidad.toxicidad.

ASA-corticoides, ASA-corticoides, alcoholalcohol

↑ ↑ riesgo de sangradoriesgo de sangrado

Amitriptilina-Amitriptilina-DiazepanDiazepan

Déficit psicomotorDéficit psicomotor

Clorpromazina-Clorpromazina-antiácidoantiácido

↓ ↓ absorción absorción absorción absorción de clorpromacina.de clorpromacina.

Prednisona-tiacidasPrednisona-tiacidas Hipocalemia.Hipocalemia.

ArritmiasArritmiasAntiarritmicos

Macrólidos Sulfaprin

Ketoconazol

CloranfenicolAmantadina

Fluorquinolonas

AstemizolTerfenadrina

CisapridaHaloperidol

Antidepresivos Tricíclicos

Tioridacina

Errores de prescripción.Ejecución de una prescripción errada

Identificación de PRMEvaluación continua en base a 4 preguntas lógicas:¿El paciente tiene una indicación

para cada medicación que toma?, y...cada indicación tiene una medicación adecuada?

¿Esas terapias son efectivas para su estado de salud?

¿Esas terapias son tan seguras como sea posible?

¿El paciente es capaz y desea llevar adelante el tratamiento como se le recomendó?

PROGRAMA INTERNACIONAL DE MONITORIZACION DE MEDICAMENTOS OMS

Clasificación según gravedad

• Leve– no necesita tratamiento ni prolonga la hospitalización

• Moderada– necesita de un cambio, pero no necesariamente el cese de la

administración, podría prolongar la hospitalización o requerir un tratamiento especial

• Grave– potencialmente mortal, necesita del cese de la administración y un

tratamiento específico; o causa discapacidad o invalidez, anomalía congénita.

• Mortal– causa directa o indirectamente a la muerte del paciente

Incidencia de RAM

• 1-3% de las consultas en AP

• 3-11 % ingresos hospitalarios

• 15% pacientes hospitalizados presentan una

RAM

•1:2500 muertos totales

RAM

Tipo 1 o grupo A Tipo 2 o grupo B

• Relacionados con las acciones del fármaco

• Efectos inesperados, no están relacionados con la acción principal del fármaco

• Grupo C: crónica• Grupo D: diferida

2. TIPOS DE RAM

Tipo 1 o grupo A

• Previsibles• Dosis-dependientes• Alta incidencia• Baja mortalidad• Tratamiento:ajuste de dosis

• Dosis estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis

• Dosis• Fase farmacéutica• Edad• Enfermedad• Interacciones

Tipo 1 o grupo AFactores predisponentes

Índice terapéutico

• Relación entre la dosis tóxica y la terapéutica– Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un

fármaco, menor será su riesgo y mayor la tranquilidad con que se puede aumentar la dosis hasta conseguir el efecto terapéutico con la intensidad que se desea.

Tiempo

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

aCMT

CME

RT ó IT=CME/CMT

Índice terapéutico

• Imprevisibles• Dosis-independientes• Baja incidencia• Alta mortalidad• Tratamiento: suspensión

En individuos susceptibles

Tipo 2 o grupo B

Reacción idiosincrásica

• Existe un factor farmacogenético que origina – a) Un incremento en la respuesta normal

• Por alteración biotransformación enzimática

– b) Respuesta tóxica diferente a la esperada • Por alteración farmacodinámica

Alergia medicamentosa

• Reacción de mecanismo inmunológico específico

• Anafilaxia (hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE

• Otras

• Es necesario un contacto previo

• Sintomatología específica

• Muchos fármacos tienen un bajo peso molecular (haptenos), necesitan unirse a proteínas antes de ser reconocidos como antígenos.

Reacción Hipersensibilidad inmediata: Anafilaxia

YYIgEIgE

Antígeno (Complejo Hapteno-Proteína)

Liberación generalizada:•Shock anafiláctico

Comienzo súbitoBasófilo o mastocito

Mediadorescelulares

Liberación local:•Urticaria•Asma•Fiebre•Rinitis•Inflamación tej. blandos

Pseudoalergia

• Iguales manifestaciones clínicas a una reacción

alérgica.

• Mecanismo farmacológico (RAM tipo A)

– Es el fármaco (directamente) el causante de la

liberación de mediadores celulares.

– No existe especificidad inmunológica (el paciente no es

alérgico).

Gupo CPor administración crónica

• Por contacto prolongado, aunque sea a dosis terapéuticas (RAM Tipos A y B)– Ejemplos:

• Dependencia

• Síndromes de abstinencia o fenómenos por retirada brusca (efectos rebote)\

• Trimetoprim/Sulfametoxazol

Duración del tratamiento

Grupo DReacción adversa como fenómenos diferidos

• Aparece días, meses y aun años después del tratamiento – Interacciones con elementos celulares que originan

modificaciones de evolución más o menos lenta

• Carcinogénesis

• Teratogénesis

Categorías de riesgo teratogénico (FDA)

• A– ECH no muestran riesgo aparente para el feto: considerados seguros

• B– No hay pruebas de riesgo en humanos: Su uso se acepta durante el

embarazo

• C– No puede descartarse el riesgo: Sólo en situaciones en que no existe otro

fármaco más seguro.

• D– Evidencia positiva de riesgo fetal humano: Sólo cuando el medicamento

es necesario para tratar una enfermedad grave o una situación límite y no existen alternativas más seguras.

• X– Contraindicados en el embarazo o mujeres que puedan quedar

embarazadas