Complejo mayor de histocompatibilidad I y IIUn poco para repasarles: los organismos diploides (como el humano y los vertebrados), el material gentico est organizado en el ncleo de las clulas en cromosomas, y por ser diploides los tenemos en pares y al tenerlos en pares, cada par se denomina cromosoma homologo. El cromosoma en detalle: tenemos un brazo corto, el brazo largo, el centromero, los telomeros a los extremos. Toda esta organizacin gentica est dispuesta en genes que van a ocupar ciertos lugares dentro del cromosoma que son los locus; en un cromosoma homologo para cada locus estn disponibles dos genes que denominamos alelos. El sistema principal de histocompatibilidad fue puesto en evidencia por los intentos de realizar transplantes de tejidos y de rganos entre individuos. Lo que ocurria era que experimentalmente, ratones de un genotipo dado se les injertaba piel de otro ratn y alcabo de 10 dias se desarrollaba una respuesta inmunitaria contra este antgeno y lo rechazaba. No se tomaba en cuenta la composicin gentica de estos animales, y en las clulas de los tejidos se exponan ciertas molculas que diferan entre un ratn y otro cuando no eran relacionados genticamente, y se denominaron aloantigenos y la respuesta inmunitaria se diriga contra estos antgenos. Posteriormente se desarrollaron de forma experimental cepas congnitas en las cuales la composicin gentica era igual y si se permita el trasplante de tejido de un animal a otro, porque esos aloantigenos eran idnticos para cada ratn dentro de una cepa particular y no haba problemas. En este cuadro se resumen algunos aspectos relevantes con respeto a este sistema:

Estructura de la molcula de MHC clase I Se expresa en todas las clulas nucleadas. Compuesta por dos cadenas, una que se une no covalentem ente a la 2-microglobulina. La cadena es una protena integral que se expresa en la membrana plasmtica, es glicosilada, y los genes que codifican esta protena se encuentran en el Sistema Principal de Histocompatibilidad. La 2-microglobulina no, es una protena que se encuetra en el suero, pero es importante q se una a esta cadena para darle estabilidad a la molcula.La cadena esta dividida en 3 regiones: 1, 2 y 3. Esta ltima se asocia a la 2-microglobulina, y estas dos comparten homologa con la regin constante de los anticuerpos, por lo que pertenecen a la Superfamilia de los Anticuerpos. La regin 1 y 2 se pliegan de tal forma que generan una hendidura q le dara la particularidad de poder unir pptidos y presentarlos; son dos -helices con un piso de aprox 7 estructuras -plegadas formando un bolsillo.Estructura de la molcula de MHC clase II Es similar. Compuesta por 2 cadenas: y , ambas protenas integrales, glicoprotenas, codificadas en el sistema principal de histocompatibilidad. La cadena tiene dos regiones: 1, 2; y la tiene igualmente 1 y 2. Las 2 y 2 tienen homologa con regin constante de los Ac (por lo que pertenecen a la superfamilia), y la porcin ms externa que son 1 y 1, forman la hendidura para unir los pptidos. La estructura de dicha hendidura es mas abierta a los extremos lo q les permite unir antgenos de mayor tamao.HLA clase I y II con pptidos unidos como ejemplo, tenemos la hendidura uniendo dos pptidos. La HLA-A2 uniendo los residuos de aas del 309 al 317 de la transcriptasa reversa del VIH. La HLA-DR1 uniendo los residuos 306 a 318 de la hemaglutinina del virus de la influenza. Primera observacin: este pptido es mucho mayor que este.Expresin de las molculas de MHC Las clsicas molculas para la cual va dirigida la respuesta contra los antgenos trasplantados son las molculas de clase II (aqu creo q se equivoco, deberan ser clase I); ellas se expresan en todas las clulas nucleadas, lo que varia es la densidad en ellas, expresndose en mayor densidad en los tejidos linfoides, en el epitelio timico baja, en los neutrofilos y hepatocitos se expresan en baja proporcin y en las clulas nucleadas no se expresa. Las de clase II se expresan nicamente en las clulas presentadoras de antgenos profesionales, en linfocitos B, clulas dentriticas, las clulas del epitelio timico, y algunas clulas como los macrfagos lo expresan en mayor proporcin cuando estn activados.

Sistema de genes que codifican estas molculasEl sistema mayor de histocompatibilidad no es ms que un sistema gentico que tiene una caracterstica muy importante y es que esos genes estn muy juntos; en el humano este sistema se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, y en los ratones en el cromosoma 17. Si vemos ac, los genes se van a distribuir como genes de clase I, de clase II y de clase III; los clase I se encuentran mas hacia el telomero de ese brazo corto, y hacia el centromero estn los de clase II. Los genes tpicos de clase I son el A, B y C, y los de clase II tenemos el DR, DQ y DP, con sus cadenas y ; el DR tiene un locus adicional para alojar otro alelo. Tambin en este sistema se encuentran algunos genes q tienen q ver con el procesamiento y presentacin de los antgenos, aqu en clase II, el cual es un transportador de pptidos (Complejo Enzimatico Proteosoma) y hay muchos mas.Tanto las molculas de clase I como las de clase II clsicas, estos genes codifican para protenas que van a ser puestas en la superficie celular, y de clase III son molculas secretadas. Este sistema, a dems de la proximidad de unos genes con otros, cumple con otras caractersticas fundamentales: es polignico, es decir que en el sistema hay varios genes de clase I y clase II..esto es importante pues nos da mas posibilidades para enlazar diferentes pptidos. Otra es q es polimrfico, existen mltiples variantes de cada gen dentro de una poblacin dada, por supuesto nosotros no podemos tener para cada locus mas de dos, pero la posibilidad de que dos personas tengan la misma composicin de genes en este sistema es baja.

Este es el mapa del HLA humano (q es mucho mas complejo q el anterior), aqu se encuentran algunos genes q codifican para algunas citoquinas (por ejm el TNF), algunos componentes del complemento como es el C2, el C4 (C4a, C4b), tambin protenas de choque trmico, el factor B y algunos genes q los tienen q ver con la respuesta inmunitaria q aun no se han encontrado.

En resumen: el MHC/HLA en el humano de clase I, II y III tiene algunos genes q son clsicos y otros q no lo son. Clsicos No Clsicos

? Que determina que sean clsicas o no clsicas?? Los clsicos son los que hacen las funciones clsicas de presentacin antignica, los otros pueden o no. Por ejemplo: el DM no presenta antgenos pero proporciona que el pptido se una a alguno de los clsicos de la Clase II; los no clsicos de clase I no presentan antgenos pero algunos se presentan en el trofoblasto para proteger al feto.El MHC es altamente Polimrfico, para cada locus se han descrito numerosos alelos en la poblacin humanaPara ilustrarles un poco el polimorfismo: los clsicos de clase I, para el 2008 se haban descrito 414 A, 728 B; en clase II tenemos DRB es la q mas varia que es para la cadena (530).. y paradjicamente en la cadena del DR es considerada monomrfica porque no varia su composicin. Todos estos elementos se conjugan para facilitar la funcion q cumplen estas molculas.

Aqu vemos el polimorfismo (dos alelos distintos en un locus); tenemos la poligenie (por ejemplo para clase I tenemos 3 clasicos) y al ser polimrficos y haber esa poligenie tenemos mas variabilidad, y la expresin es codominante, es decir q el producto de cada uno de ellos se va a expresar en la membrana de la clula y eso nos dara mas posibilidades de enlazar mas pptidos. Por ese polimorfismo, la mayora de los humanos somos heterocigotos en el HLA. Aqu tenemos el par de cromosomas 6 y vemos la composicin de genes en el paterno y en el materno; si nos situamos en un solo cromosoma (x ejm el materno), esa composicin q tiene es el haplotipo. Entonces si nos ponen esta imagen y nos dicen cual es el haplotipo materno? Ustedes colocan: A2, Cw2, B27, DR1, DQ5, DP4.

Herencia del HCMSigue las leyes de Mendel. Al estar muy prximos estos genes, ellos de transmiten en bloques (HAPLOTIPOS). El porcentaje de recombinacin dentro de un determinado haplotipo es baja, y eso es lo que permite tambin determinar la paternidad.. Entonces lo vemos aqu: madre y padre con esta composicin, y ven como el 25% de los hijos tendrn un haplotipo de la mama y otro del papa igual. Desequilibrio de unin/ LigamientoEsa caracterstica de proximidad es lo que permite este concepto a mencionar: por ser muy cercanos se transmiten junt0s y cuando se calcula la frecuencia de ellos dos en una poblacin es elevada esa frecuencia respecto a lo esperado. Por ejemplo: la poblacin caucsica de estados unidos, la frecuencia de los alelos HLA-B8 es 0,09 y DR3 es 0,2; la frecuencia esperada es la multiplicacin de estas dos frecuencias aisladas q seria 0,0018.. cuando se hiso el estudio y se determino la frecuencia de ese haplotipo donde estn los dos juntos (HLA B8-DR3) se encontraron con que era 0,74 (7 veces mayor de lo esperado). Cuando se hacen estudios de asociacin de HLA con enfermedades, a veces es difcil establecer cual de los genes es el mas asociado. Volvemos otra vez a la molcula. Tenemos las de clase I, las de clase II DR, y vemos la variabilidad de aas por cada regin. Los puntos rojos son los puntos donde los aas varian: en clase I corresponden a la regin 1 y 2 que es la q une los pptidos; si nos vamos para clase II vemos que en DR es monomorfico (no asi para de DQ y DP), y el q varia mas es el y cuando vemos la variabilidad en ella es mayor en 1 q es la q va a enlazar al pptido, lo cual nos da mas posibilidades de unin a diferentes pptidos cuando hay entre un alelo u otro. Nos situamos por ejm en de clase I, q cuando vemos los diferentes alelos hay ciertas variaciones para el bolsillo que va unir al pptido.(grafica en la sig pag)

Funciones del MHCMoleculas de MHC clase I: Presentar los antgenos endgenos a los linfocitos T CD8+, lo cual activa una respuesta citotxica contra virus, clulas tumorales, mutantes.Moleculas de MHC clase II: Presentar los antgenos exgenos a los linfocitos T CD4+, lo cual incrementa la inmunidad celular y humoral contra diversos patgenos.Ambas: 1. Discriminacin entre lo propio y lo no propio. (el linf T para activarse tiene q reconocer que el MHC que le est presentando ese pptido es propio del organismo)2. Maduracin de linfocitos T. (en la parte de seleccin positiva)3. Determinar la individualidad Biolgica de cada sujeto y grupos humanos. (como cada uno tiene una composicin de genes MHC q nos define)4. Constituye un factor gentico de resistencia y susceptibilidad a ciertas enfermedades.Importancia de la identificacin de antgenos HLA o tipificacin TisularHay diferentes mtodos para tipificar los alelos del HLA. De importancia son:1. Trasplantes.2. Trasfusin de plaquetas. (las plq expresan mucho clase I y algunas personas podran producir Ac contra eso)3. Definicin de paternidad. El empleo del sistema HLA permite descartar la paternidad en un 90%, si se considera adems el grupo sanguneo permite descartar el 98% de los casos.4. Estudios antropolgicos: (por definicin de frecuencias en algunos grupos humanos) Grupos tnicos HLA, Japoneses HLA-BW54, Chinos HLA-BW46, Caucsicos HLA-A15. Estudios de HLA y EnfermedadEsa tipificacin se realiza con diversas metodologas, por ejemplo: Linfocitotoxicidad dependiente de complemento, cultivo mixto de linfocitos, polimorfismo de longitud del fragmento de restriccin (RFLP), sondas de oligonucletidos, reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).

NomenclaturaEn clase I: hay q colocar HLA para definir que es de humano lo que estamos clasificando, el locus (A, B o C), un asterisco y cuatro nmeros (los dos primeros definen el numero de alelo y los otros dos el subtipo).Los clase II: hay q definir mas cosas porque acurdense q ah se codifican las cadenas y . Seria la HLA, locus D, de que subregin (R, Q, P), definir de q cadena estamos hablando ( o ), asterisco, y los mismos 4 numeros q definen el numero de alelo y el subtipo.Si una especificidad no ha sido suficientemente definida, se aade la letra W (del ingls Workshop) a la designacin. Ejemplo: HLA-Cw*0101Asociaciones entre HLA y enfermedadSe han establecido con diferentes mtodos experimentales: Estudio de familias: Dos hermanos que presenten la enfermedad bajo investigacin. Se hacen estudios y se comparan los haplotipos y/o alelos entre padres y hermanos sanos. Estudio de caso/control: Frecuencia de un determinado alelo u haplotipo entre los enfermos se compara con la frecuencia de los mismos en una poblacin no afectada. Ambos deben provenir de una misma regin geogrfica. Riesgo relativo (R/R): Es un coeficiente que muestra la probabilidad de contraer una enfermedad en individuos que poseen un alelo del HLA en particular relacionado con una enfermedad respecto a los sujetos que no lo tienen. Mide que tan asociado esta ese haplotipo o gen con la enfermedad. RR= (Pacientes con el alelo HLAx)(Controles sin el alelo HLAx) / (Pacientes sin el alelo HLAx)(Controles con el alelo HLAx)POR ENCIMA DE 3 ES CONSIDERADO SIGNIFICATIVOSe han establecido asociaciones para genes de Clase I, II y algunos de clase III. Los que mas se fueron asociando son las enfermedades autoinmunes. [Los siguientes cuadros los ley tal cual]Alelos de Clase I Alelos de Clase II(Estos son estudios en Estados Unidos, por supuesto si lo hacemos aqu tendriamos q definir nuestros parametros)Con respecto a enfermedades bacterianas y parasitarias actualmente tambien se han establecido asociaciones con algunos genes del HLA clase I, II y III; vemos aqu: [elevado.. disminuido]

Los africanos del este presentan DR0101, con resistencia a malaria. En cambio los del oeste es el DR1302 el asociado a dicha resistencia. Aqu se aprecia la importancia de la herencia.Asociacin entre HLA y la Diabetes Mellitus Insulino DependienteEn diabetes tipo I vemos que el DR3/4 esta en 39% de los pacientes y en cambio, en los controles esta en 2,5. Aqu en otro estudio ms detallado: Cambios de un aminocido en la secuencia proteica del MHC de clase II se correlaciona con Susceptibilidad y Resistencia en la Diabetes Tipo 1.La secuencia del HLA-DQb1 contiene un cido asprtico en la posicin 57 (Asp57) en la mayora de la poblacin caucsica. El Asp57 (en rojo) en la estructura de la cadena beta del HLA-DQ forma un puente de sal (en verde) con un residuo de Arginina en la cadena alfa (en rosado) adyacente. Esto estabiliza la molcula. Muchos pacientes con IDDM (una mutacion) tienen en esa posicin: valina, serina o alanina, se rompe el puente salino y eso se asocia con suceptibilidad.Otro estudio: define en un haplotipo DQA1-DQB1 y DRB1, como diferentes variaciones dan desde una asociacin fuerte con la enfermedad hasta una muy baja.

Cuando hay un alelo que es bien fuerte en los pacientes y no est en los controles, entonces es asociado con susceptibilidad. Sin embargo, cuando se observa alguno de los controles muy elevado y en los pacientes en baja proporcin entonces se asocia con resistencia.

Fin! :)