Sistema inmunitario en las edades extremas

Neonatos

Desarrollo

Proceso mediante el cual los seres humanos logran mayor capacidad funcional de sus sistemas, a través de los fenómenos de diferenciación e integración de funciones. Se aplica a todos los órganos e incluye al Sistema Inmune. Se relaciona con la adquisición de funciones del organismo.

Importancia del SI para el recién nacido

Infecciones sistémicas: los bebés tienden a sufrir estas infecciones con sepsis (diseminación de la infección a otros órganos y líquidos).

Infecciones congénitas: los bebés pueden tener secuelas de infecciones congénitas y el SI es necesario para contener infecciones. Ej: rubeola.

Respuesta a vacunas: es baja en los bebés porque su SI es muy débil. Discriminación entre lo propio y lo no propio: ocurre en las últimas semanas del feto y en

las primeras semanas del recién nacido.

Morbilidad-Mortalidad infecciosa en periodo neonatal

Es alta en infecciones que pueden conllevar a una sepsis como es el caso de meningitis, y producir secuelas importantes.

Los niños que nacen con bajo peso se deben a problemas en el embarazo. Los que nacen pesando 1 Kg y medio tienen mucho más riesgo de infectarse (por cualquier microorganismo) que los mismos niños de peso normal.

Inmunidad Innata. Barreras anatómicas

Componentes Mecanismos Condiciones en el recién nacido

Piel

Barrera mecánica que retarda la entrada de patógenos.

Menor grosor y desarrollo de la capa córnea

Acidez (pH 3-5) que retarda crecimiento de patógenos

pH menos ácido

Membranas mucosas

Flora normal compite con patógenos por sitios de unión y nutrientes

Flora normal en formación (el intestino es estéril al nacer)

Moco: atrapa microbios Menor producción de mocoCilios propulsan microbios fuera del organismo

Temperatura Normal y febril inhiben crecimiento de patógenos

Inestabilidad térmica

pH bajo Acidez estomacal mata mayor parte de microbios ingeridos

Menor acidez gástrica

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Mediadores químicosLisozima rompe pared celular

Aportados por leche maternaIFN induce estado antiviral en células no infectadas

Barreras fagocíticas y endocíticas

Endocitosis de moléculas por varios tipos celulares

Disminuido en grado variable

Fagocitosis, muerte por digestión de gérmenes por células fagocíticas

Fagocitos de la leche materna no procesada

Barreras inflamatorias

Infección y daño tisular induce extravasación de fagocitos y proteínas con actividad bactericida

Menor influencia de moléculas de adhesiónMenor actividad de citocinas proinflamatorias (aportadas por leche materna).

Barreras anatómicas débiles. Calostro 1° leche materna importancia inmunológica.

Inmunidad celular

Mecanismos inmaduros Citotoxicidad celular directa. Producción de citocinas por los linfocitos (linfoquinas)

Repertorio de células T: limitado durante el 1° trimestre de gestación; aumenta a niveles normales al término del embarazo.

Número de linf T: aumento progresivo hasta 1-5 meses de edad; luego baja a niveles del adulto.

Si el parto se adelanta, el SI del niño es mucho más inmaduro.

Conteo de linfocitos

Desde que el niño nace, sus linfocitos (de todo tipo) ascienden en número hasta alcanzar un pico a la semana o 2; después de ese punto, los niveles de linfocitos disminuyen hasta alcanzar los valores normales del adulto. Sin embargo, esta gran cantidad de linfocitos NO implica calidad.

Poblaciones de células

T

Proporción TCD4+/TCD8+

Fetal 3/5RN a término 1,5/2

RN pretérmino Menor4 años - adulto 0,8/1,2

Células T vírgenes (CD45RA+)RN >95%

Adulto 60%

El adulto tiene menos linfocitos T vírgenes, pero tiene mayor cantidad de linfocitos T de memoria, lo que hace que su RI sea mucho mejor.

Los mecanismos alcanzan la madurez a los 2 años de edad.

Hay exposición a Ag’s desde que nacemos

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Función de células T Proliferación: adecuada ante mitógenos; pobre ante Ag’s (puede medirse con

transformación linfocitoblástica). Hay una gran proporción de células T vírgenes (ver tabla) y poca actividad de CPA’s. Todo esto se acentúa en recién nacidos de bajo peso.

Relación linf T y mitógenos

Hay 2 estímulos para la proliferación de linf T:

Para el Ag puede haber respuesta secundaria; con el mitógeno esto no es posible.

En los recién nacidos, los Ag’s no generan proliferación por 2 razones:

1. Es la respuesta primaria al Ag ya que nunca ha estado en contacto con el mismo (participan linf T vírgenes).

2. El procesamiento y presentación antigénica está poco desarrollado.

En cambio, el mitógeno puede lograr esta proliferación porque se une al TCR (lo activa) fuera de la hendidura de unión a péptidos.

Alta inducción de tolerancia por superAg’s. Producción de citocinas: hay un diverso grado de producción (ver tablita abajo).

Todo esto afecta la respuesta Ag-específica.

Producción de citocinasNivel Citocinas

Normal IL-2

Disminuido IL-3IL-4

IL-5IL-6

IL-10GM-CSF

MIP-1-αTNF-α

TGF-βIFN-γ

Moléculas de expresión: Menor expresión de ICAM-1 y LFA-3 (ver imagen). Esto afecta la inflamación.

Funciones reguladoras: hay una menor expresión de CD40L, lo que disminuye la cooperación con linf B. También hay escasez de linf T de memoria.

Citotoxicidad: disminuida en 30-60%. Esto se debe a una expresión de perforina del adulto en sólo 30% y a la presencia de ciertas prostaglandinas en la sangre del cordón umbilical (muchachas disculpen pero esto último no lo entendí). Hay un aumento de sustancias que

Estímulos

Específicos

Ag's

Inespecíficos

Mitógenos

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inhiben la citotoxicidad, favoreciendo infecciones virales e intracelulares (ver punto de abajo).

Importancia en la función inmunitaria de la limitación funcional de linf T

Infecciones por gérmenes intracelulares como CMV, HSV, T. gondii, L.monocytogenes. Erradicación de los gérmenes de forma definitiva Papel de los Ac’s transferidos pasivamente de la madre en la citotoxicidad dependiente de

Ac’s.

Inmunidad humoral

Inmunidad específica

Fenómenos de deleción clonal durante la gestación: es importante porque hay un déficit de Ac’s que no neutralizan al agente infeccioso, por lo que aumenta el riesgo de infecciones congénitas. También se ve afectada la tolerancia.

Diversificación del repertorio de Ac’s: al principio, los Ac’s son de baja afinidad, para múltiples Ag’s propios; luego hay un enriquecimiento progresivo. Los Ac’s que se producen en la respuesta secundaria son mejores porque tienen mayor afinidad.

Capacidad de secreción de Ig (modelo experimental artificial): IgM: igual a la del adulto. IgG e IgA: menor al adulto Recordar que el cambio de clase depende de la interacción con linfocitos T y éstos

tienen CD40L. Producción de Ig (en forma natural): IgM e IgA es baja por la escasa exposición a Ag’s. IgG en el recién nacido: es adquirida por el paso a través de la placenta (único Ac que

puede atravesarla); sin embargo, títulos protectores para la madre pueden no serlo para el RN. En niños que nacen pretérmino tienen menor concentración en proporción al grado de prematuridad.

Concentraciones de Inmunoglobulinas en el feto, el RN y el lactante

El pico de IgG corresponde a la que produce la madre (paso trasplacentario)

Mientras más temprano nace, menos IgG de la madre tiene (rayitas de colores)

El pico de IgG corresponde a la que produce la madre (paso trasplacentario)

Hipogammaglobulinemia fisiológica: Ig’s madre; Ig’s del niño (2-5 meses).

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Si hay una deficiencia humoral el riesgo de sufrir infecciones por patógenos extracelulares.

Respuesta a Ac’s específicos

Disminuida en general, debido a que hay menor ayuda de células T (cooperación), menor producción de citocinas e insuficiente respuesta a Ag’s polisacáridos (esto último es una consecuencia de todo lo dicho previamente).

Opsoninas no específicas

Complemento: están disminuidas las concentraciones de sus componentes terminales. Fibronectina: 50% de los niveles del adulto (más bajo si hay estrés). Otras: la proteína C reactiva es normal; la lectina ligadora de manosa es baja en

prematuros y la apoproteína A surfactante se encuentra disminuida.

En resumen:

Dependencia de la IgG materna por transferencia trasplacentaria. Inmadurez funcional de las células B: sólo hay IgM y por ende, pobre respuesta a Ag’s

polisacáridos. La cooperación de linf T está disminuida. Deficiencia cuantitativa y funcional de componentes del complemento Deficiencia de fibronectina, lectina fijadora de manosa y apoproteína A del surfactante

comprometen la fagocitosis.

Impacto de la deficiencia de factores

El bebé es más susceptible a infecciones por E. coli y Streptococcus del grupo B. Puede sufrir la enfermedad de membrana hialina. Se ha planteado la terapia de reemplazo de Ac’s pero es muy controversial.

Respuesta humoral frente Ag’s proteicos, polisacáridos y conjugados en RN y lactante

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Sistema de células NK en el RN

Ejercen citotoxicidad independiente del MHC (OJO esto está copiado así de clase pero creo que hay un error porque la citotoxicidad de las NK depende de que ellas se unan al MHC I de la célula, quizás se refiere a que no es específica)

Papel importante en las fases tempranas de la infección. La actividad citolítica está disminuida en un 50%, alcanzando los niveles del adulto a los 4-

5 años. Esto depende de la expresión de CD56. Actividad citotóxica dependiente de Ac’s requiere expresión de CD16. En los RN esta

actividad está disminuida en un 50%.

Importancia de la limitación funcional de las NK

La infección por el virus herpes simple es más severa cuando hay déficit de Ac’s y NK inmaduras.

Sistema fagocítico

Granulocitos

El pool de almacenamiento de los mismos está disminuido. Menor entrega a sitios de infección porque hay: menor quimiotaxis y adhesión. Fagocitosis similar a la del adulto pero es menor en ausencia de opsoninas. Papel: importantes en infecciones severas por Streptococcus grupo B, transfusión de

neurófilos (aunque esto es aún controversial).

Fagocitos mononucleares

Producción: igual o mayor que en el adulto. Distribución: escaso número en tejido pulmonar. Funciones:

Entrega: retardada (muchachas no se qué quiere decir esto de entrega) Quimiotaxis: normal (en cordón umbilical) o disminuida (en sangre periférica). Producción de citocinas: menor; depende de IFN-γ. Fagocitosis y digestión: normal.

Anciano

Factores que contribuyen a las infecciones en el anciano

Cambios anatómicos y fisiológicos RI disminuida Presencia de enfermedades coexistentes Mayor toxicidad ante ciertas drogas

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Mayor frecuencia a hospitalizaciones, y por ende, mayor exposición a gérmenes multirresistentes (inf nosocomial)

Mayor uso de catéteres Retraso en diagnóstico e inicio de tratamiento. Escasez relativa de ensayos clínicos en ancianos.

Inmunosenescencia

Compartimiento afectado Cambios observados Comentarios

Hematopoyesis

Respuesta proliferativa de células progenitoras disminuida ante estrés

producción CSF capacidad proliferativa de células madre producción de citocinas proinflamatorias en MO

TimoInvolución del timo, por lo que producción de hormona tímica

Recientemente se ha descrito generación de linfocitos T funcionales en ancianos.

Células T

proporción células memoria/células vírgenes respuesta proliferativa producción IL-2 respuesta de HSR función citotóxica

Como resultado: hay menor función celular.

Células B

respuesta humoral producción IgA e IgG producción de IgD e IgM producción autoAc’s y Ac’s antiidiotipo

Menor producción de Ac’s en respuesta a estímulos específicos. El efecto está reforzado por la deficiencia de linf T

Células NK número en circulaciónFunción disminuida o no alterada

Células accesorias número células Langerhans función células accesorias de ganglios linfáticos

Efectos demostrados in vivo

Citocinas

Producción IL-6 e IL-4 o no alteradaProducción IL-12, IL-10 e IFN-γ o no alterada

Resultados contradictoriosTendencia a Th2No se sabe el significado clínico

Fiebre en el anciano

Es menos frecuente. La temperatura basal del anciano es más baja. Mecanismo desconocido Utilidad: mejor fagocitosis por PMN, mejor producción de Ig’s, mejor inmunidad celular y

menor reproducción bacteriana.

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Factores múltiples que afectan la inmunidad del anciano

Mecanismos inmunitarios en el anciano

Disminución de la función de PMN; si es una de más del 90%, hay un en el riesgo de infecciones.

Las células NK sufren mínimo impacto con la edad. En las mucosas: la producción de IgA es predominante y su función parece estar intacta.

Procesos inmunitarios mediados por células T

Menor respuesta proliferativa a mitógenos. Menor producción y respuesta a citocinas como IL-2 Menor citotoxicidad celular Menor respuesta de hipersensibilidad retardada Importante para infecciones por VVZ, TBC y VIH

Respuesta humoral

Disminuida: Menor producción de Ac’s contra Ag’s T dependientes Pobre respuesta a inmunizaciones.

Aumentada: Mayor riesgo de paraproteinemias ( Ig’s Alteradas) Aumento de factor reumatoideo y otros Ac’s.

Abuso de drogas

Sedentarismo

Inmunodeficiencia

Deprivación Psicosocial Depresión

Propensión a ciertos cánceres

Desnutrición

Caquexia

Comorbilidad InmunosenescenciaPobre respuesta

a vacunas

Propensión a infecciones

Factores anatómicos y fisiológicos

Factores relativos a la atención: hospitalización frecuente, uso de catéteres, retardos en tratamiento y diagnostico.

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Pruebas de función inmunitaria

VIH-ELISA Hematología completa Medición de Ig’s séricas (IgG, IgM, IgA) Pruebas de hipersensibilidad retardada Títulos de Ac’s pre y post inmunización. Por ej: tétanos.

Estrategias de intervención para reconstitución del SI en el ancianoSelectivas Globales

IL-2 Vacunas efectivas Ig endovenosa Componentes nutricionales (vit E, zinc)

Trasnplante de órganos (médula ósea, timo, bazo)

Restricción calórica Suplemento nutricional global Ejercicio

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