WILSON C. CUEVA ROMÁNFebrero 21 del 2013.

“La sombra no existe. Lo que tú llamas sombra, es la luz que no ves”

Henri Barbusse.

Los trastornos mentales parecen ser el resultado de una combinación de causas que interactúan, en lugar de una sola causa.

Entre estos factores podemos destacar: factores neurobiológicos factores genéticos factores ambientales

¿QUÉ ES LA DEPRESIÓN?“Es un síndrome caracterizado por el decaimiento del estado de

ánimo, disminución de la capacidad de experimentar placer y autoestima, con manifestaciones afectivas, ideativas, conductuales, cognitivas, vegetativas y motoras, con serias repercusiones sobre la calidad de vida y el desempeño socio-ocupacional”.

Sergio Rojtenberg

Estos síntomas pueden llevar a una incapacidad para un desempeño pleno en:

El trabajo El hogar Relaciones con colegas,

amigos y familia

Estos síntomas pueden llevar a una incapacidad para un desempeño pleno en:

El trabajo El hogar Relaciones con colegas,

amigos y familia

Depresión: Impacto Negativo a Nivel Emocional, Somático y Funcional

DSM-IV-TR®. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:349-356.

• Dificultad para concentrarse

• Falta de motivación• Pérdida de interés en

actividades favoritas

FUNCIONALFUNCIONAL• Dolor muscular• Baja energía/fatiga• Problemas para

dormir

SOMATICOSOMATICO

EMOCIONALEMOCIONAL

4

Tristeza constanteIrritabilidadRetracción/Aislamiento

EL HIPOCAMPOAm J Psychiatry 162:1, January 2005Carol A. Tamminga, M.D., Editor

Depresión Mayor y Cambios Estructurales en el SNCAtrofia del hipocampo en depresiónAtrofia del hipocampo en depresión

Los pacientes con DM tuvieron menor volumen del hipocampo Los pacientes con DM tuvieron menor volumen del hipocampo 1,2,3.1,2,3.

Estos pacientes presentaron además déficit en memoria verbal Estos pacientes presentaron además déficit en memoria verbal 1,21,2..

Control sanoControl sano Paciente con depresiónPaciente con depresión

Bremner JD et al.Bremner JD et al. Am J Psychiatry.Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118 2000;157(1):115-118. . Sheline YI et al.. Sheline YI et al.. Neurosci.Neurosci. 1999;19:5034-5043. Neumeister A et al. 1999;19:5034-5043. Neumeister A et al. Biol Psychiatry.Biol Psychiatry. 2005;57:935-937. 2005;57:935-937.

Sheline YI, et al. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry.Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518. 2003;160(8):1516-1518.

38 pacientes ambulatorios con depresión recurrente en remisión38 pacientes ambulatorios con depresión recurrente en remisión

Días de depresión no tratadaDías de depresión no tratada

Volu

men

hip

ocám

pico

tota

l (m

mVo

lum

en h

ipoc

ámpi

co to

tal (

mm

33 )) RR22=.28 =.28 **PP=.0006=.0006N=38N=38

00 10001000 20002000 30003000 4000400030003000

35003500

40004000

45004500

50005000

55005500

60006000

** Existe una relación inversa significativa entre volumen hipocámpico total y la duración de la depresión no tratada Existe una relación inversa significativa entre volumen hipocámpico total y la duración de la depresión no tratada

Frodl T, et al. Frodl T, et al. J Clin Psychiatry.J Clin Psychiatry. 2004;65(4):492-499 2004;65(4):492-499..

Remitidos, hipocampo izquierdoRemitidos, hipocampo izquierdo

Remitidos, hipocampo derechoRemitidos, hipocampo derecho

No remitidos, hipocampo derechoNo remitidos, hipocampo derechoNo remitidos, hipocampo izquierdoNo remitidos, hipocampo izquierdo

3.03.0

3.53.5

4.04.0

4.54.5

RemitidosRemitidos(N=18)(N=18)

No No remitidosremitidos(N=12)(N=12)

RemitidosRemitidos(N=18)(N=18)

No No remitidosremitidos(N=12)(N=12)

Hemisferio Hemisferio IzquierdoIzquierdo

Hemisferio Hemisferio DerechoDerecho

))V

olum

en H

ipoc

ámpi

coV

olum

en H

ipoc

ámpi

co (

mm

3(m

m3

Una mayoría de pacientes con TDM informa deterioro funcional significativo

Kessler RC, et al. Kessler RC, et al. JAMA.JAMA. 2003;289(23):3095-3105. 2003;289(23):3095-3105.

• ElEl 87% 87% de los pacientes informó deterioro de los pacientes informó deterioro funcional global de moderado a muy funcional global de moderado a muy severosevero

• El mayor deterioro severo o muy severo El mayor deterioro severo o muy severo se informó en el dominio del “rol social” se informó en el dominio del “rol social” (43%)(43%)

Deterioro Funcional Global* según lo informadoDeterioro Funcional Global* según lo informado

por pacientes con TDM (n=622)por pacientes con TDM (n=622)

NingunoNinguno 3% 3%

LeveLeve 10% 10%

ModeradoModerado28%28%Severo

40%

MuySevero

19%

• Deterioro Funcional evaluado mediante la Escala de Discapacidad de SheehanDeterioro Funcional evaluado mediante la Escala de Discapacidad de Sheehan

• National Comorbidity Survey Replication (encuesta de hogares, N = 9,090 adutlos, CIDI: 16.2%) National Comorbidity Survey Replication (encuesta de hogares, N = 9,090 adutlos, CIDI: 16.2%)

Los índices de recuperación disminuyen con la duración de un episodio depresivo mayor

Keller MB, et al. Keller MB, et al. Arch Gen Psychiatry.Arch Gen Psychiatry. 1992;49(10):809-816. 1992;49(10):809-816.

Recuperación = 8 semanas de Clasificación de Estado Psiquiátrico [Psychiatric Status Rating (PSR)] 1 o 2 Recuperación = 8 semanas de Clasificación de Estado Psiquiátrico [Psychiatric Status Rating (PSR)] 1 o 2 Recuperación = remisión sostenidaRecuperación = remisión sostenida

Índice de Índice de recuperación de recuperación de pacientes con pacientes con depresión en la depresión en la evaluación previaevaluación previa

Porc

enta

je A

cum

ulat

ivo (

%)

Porc

enta

je A

cum

ulat

ivo (

%)

Índi

ce d

e Re

cupe

ració

nÍn

dice

de

Recu

pera

ción

Índice de Índice de recuperación recuperación acumulativoacumulativo

N=431N=431

54%54%

16%16%

11%11%

6%6%1%1%

Sólo el 1% de los pacientes Sólo el 1% de los pacientes con depresión durante 4 con depresión durante 4 años pudo recuperarse años pudo recuperarse luego de 5 añosluego de 5 años

00

2020

4040

6060

8080

100100

6 Meses6 Meses 1 Año1 Año 2 Años2 Años 4 Años4 Años 5 Años5 Años

Factores neurobiológicos

Los estudios de imágenes han demostrado que hay una actividad anormal en diversas regiones del cerebro, como la corteza prefrontal y el sistema límbico.

Existen también neurotrasmisores implicados en la fisiopatología de la depresión:• La Hipótesis Noradrenérgica (Schildkraut,1965),

propone un déficit central de noradrenalina.• Hipótesis Serotoninérgica propone que en la depresión

hay un déficit central de serotonina.• Déficit de Dopamina

BASES BIOLÓGICAS DE LA DEPRESIÓN*

Se encuentran anormalidades en la regulación del Sistema Neurotransmisor Trimonoaminérgico, que comprenden los tres neurotransmisores monoamínicos:

1.- Norepinefrina (NE), también llamado Noradrenalina (NA).

2.- Dopamina (DA).3.- Serotonina, también llamada 5-

hydroxytryptamina (5HT).• La teoría de las monoaminas hoy sugiere que el

Sistema Neurotransmisor Trimonoaminérgico puede tener un mal funcionamiento en varios circuitos cerebrales que envuelven diferentes neurotransmisores.

* Stahl Stephen M. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Cambridge

University Press. Third Edition. 2008. Page. 453. Chapter 11. Mood Disorders.

Factores neurobiológicos

DOPAMINA La dopamina ejerce efectos en la corteza y

se enfoca en regiones del cerebro que intervienen en la cognición y en la emoción

Ayuda a regular la expresión de sentimientos, aprendizaje y refuerzo, placer, motivación, concentración y tareas cognitivas complejas.

Se sugiere que las reducciones de los niveles de dopamina podrían contribuir a los síntomas cognitivos y motores y la falta de placer que padecen los pacientes con depresión.

Factores neurobiológicos

SEROTONINA

La serotonina funciona como neurotransmisor en el cerebro. Estas regiones se conocen como neuronas serotoninérgicas localizadas en el núcleo del rafe (tallo cerebral).

Los niveles bajos de serotonina se han relacionado con depresión o ansiedad.

Se cree que algunos fármacos, como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) e IRSN, bloquean la recaptura de serotonina, por lo tanto aumentan la cantidad disponible en la sinapsis

Factores neurobiológicos

NORADRENALINA O NOREPINEFRINA

La noradrenalina es producida a nivel de Locus ceruleus (tallo cerebral)

Neuronas productoras activas durante períodos de vigilia y de estrés.

La carencia de este Neurotrasmisor o su desequilibrio junto con la Serotonina son los responsables de los trastornos uni o bipolares

1. Lucki I. Biol Psychiatry. 1998;44:151-162. 2. Jann MW, Slade JH. Pharmacotherapy. 2007;27:1571-1587.3. Delgado PL, Coconcea C. Norepinephrine in mood disorders. In: Ordway GA, Schwartz MA, Frazer A, eds. Brain Norepinephrine: Neurobiology and Therapeutics. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007:363-384. 4. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:152. 5. Young SN, Leyton M. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:857-865.

La desregulación de múltiples Neurotransmisores* se asocia con un Espectro de los Síntomas de la Depresión

Impulsividad1

Libido4

Apetito4

Irritabilidad5

Impulsividad1

Libido4

Apetito4

Irritabilidad5

Energía4

Interés3

Motivación3

Concentración4

Función Cognitiva4

Energía4

Interés3

Motivación3

Concentración4

Función Cognitiva4

Ansiedad3

Humor Deprimido4

Molestias/Dolores2

Ansiedad3

Humor Deprimido4

Molestias/Dolores2

5

*Se piensa que la Dopamina también participa en la regulación de los sintomas depresivos.

Factores genéticos

• Existe concordancia genética en monocigóticos hasta del 65%.

• El riesgo de morbilidad en padres de pacientes es del 22%, en hermanos del 18.6%.

• La distimia y las depresiones “menores”

tienen escasa base genética.

Factores ambientales

Los factores ambientales también pueden intervenir en la enfermedad mental.

Estos factores pueden ser físicos, como: lesión de nacimiento o falta de nutrición in útero exposición a toxinas o radiación inicio de la pubertad o efectos endocrinos

relacionados pérdida personal o exposición a otros factores

estresantes ambientales

PREDICTORES DE DEPRESIÓN Y ANSIEDAD

Son conocidos como el modelo “S4”: 1.- Presentar un número elevado de síntomas somáticos. 2.- Estrés. 3.- Bajos niveles de salud. 4.- Alta severidad en la presentación de los síntomas somáticos.

* The Interface Between Physical and Psychological Symptoms. Kurt Kroenke. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2003;5 (suppl 7).

FACTORES IMPORTANTES DE LA DEPRESIÓNLa tasa de mortalidad duplica las muertes por SIDA (OMS)Es la cuarta causa de pérdida de calidad de vida (se estima que para

los años 2020 ocupará el segundo lugar: OMS). En el Congreso de Barcelona 2005, se estableció que ya ocupa el primer lugar.

El 80% de los pacientes que visitan a los médicos clínicos presentan alguna forma de alteración depresiva

Alrededor del 70% de los pacientes no sabe que padece una enfermedad depresiva

El diagnóstico es tardíoEl subdiagnóstico por parte del médico clínico se debe: - Enmascaramiento psíquico - Enmascaramiento somático - Comorbilidad

Enfermedades médicas asociadas a la depresión

•Enfermedades crónico-degenerativas:•Diabetes Mellitus•Hipertensión Arterial

•Enfermedades cardiovasculares.•Enfermedades tiroideas.•Enfermedades neurodegenerativas:

•Alzheimer• Parkinson•Enfermedades autoinmunes (ej. Esclerosis múltiple)

•Cáncer•HIV

ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIOLos antidepresivos incrementan el riesgo en comparación

con placebo, de pensamiento y conducta suicida (suicidio) en niños, adolescentes y jóvenes adultos en estudios a corto plazo del trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos.

Los estudios a corto plazo no muestran un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos frente a placebo en adultos más allá de los 24 años, hubo una reducción en el riesgo con los antidepresivos comparado con placebo en adultos mayores de 65 años.

La depresión y otros trastornos psiquiátricos se asocian con un aumento en el riesgo de suicidio.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES

Los neurotransmisores poseen:1.- Un mecanismo de síntesis2.- …de almacenamiento3.- …de liberación4.- …de inactivación a través de un mecanismo de

recaptación5.- …de metabolismo6.- …de ligadura con el receptor

Teoría de la neurogénesis

“Se conoce que las personas que sufren de depresión por largo tiempo, se benefician del tratamiento antidepresivo ya que crean nuevas neuronas y mejoran los trastornos de memoria y aprendizaje alteradas por la disminución del tamaño del hipocampo”

James Potash, M.D., of the Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore. Noviembre 15 - 2007

Metas del Tratamiento Antidepresivo

Buscar la remisión completa.

Minimizar los efectos colaterales.

Asegurar la adherencia al tratamiento.

Mantener la recuperación a largo plazo.

Restaurar el funcionamiento social y ocupacional.

No empeorar los problemas médicos comórbidos.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA NA Y 5HT

Participan de los mecanismos de acción de los tricíclicos: Inhibición de la recaptación de la noradrenalina.

Mecanismo de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Inhibición de la recaptación de la serotonina.

Se distinguen por la baja incidencia de efectos secundarios debido a la escasa afinidad por los receptores alfa adrenérgicos, histaminérgicos y colinérgicos.

Esto redunda en mayor seguridad en el caso de sobredosis y mayor cumplimiento a corto y largo plazo.

Phenelzina Isocarboxazid Tranylcypromina

ClomipraminaNortriptylinaAmitriptylina Desipramina

Fluoxetina SertralinaParoxetinaFluvoxamina Citalopram

Nefazodona

Mirtazapina

Venlafaxina

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s

Maprotilina Amoxapina

Imipramina (1957)

Agentes de amplio espectro(acción múltiple)

Bupropion

2000+

Escitalopram

Duloxetina

Desvenlafaxina

Agentes más selectivos(acción única)

Agentes nuevos que afectan múltiples blancos monoamínicos

La evolución de los Antidepresivos:Un proceso en desarrollo

Mecanismo de acción

Un inhibidor de recaptación dual (NE y 5-HT), potente y selectivo.

Incrementa los niveles de NE y 5-HT en la brecha sináptica

Adrenergicreceptors

Cytoplasm

Cellmembrane

5-HTor

Norepinephrine

5-HTor

Norepinephrine

AxonDHPG

Synapticvesicle

Monoamineoxidase

80%

20%Transporters

α2

β2

β1

β2

α1

Vesicula

Transportadores

MAO

Receptores Adrenergicos

Membrana

Citosol

SER y NE incrementan los niveles del Factor Neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

PKA CaMK

CREB

SinaptogénesisNeuroplasticidad

Neurogénesis

Supervivencia celular

Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008.

PKA = protein kinase A

CaMK = calcium-calmodulin-dependent kinase

CREB = cAMP response element binding protein

BDNF = brain-derived neurotrophic factor

BDNF

5-HT NE

CREB

Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc.

Los niveles de NE y 5-HT aumenta con una única Los niveles de NE y 5-HT aumenta con una única dosis de desvenlafaxina en la corteza frontal y el dosis de desvenlafaxina en la corteza frontal y el hipotálamohipotálamo

NE

en

PF

C(%

del

basa

l)

5-H

T e

n P

FC

(% d

el

basa

l)

Cavidad Oral

Liver

Metabolismo de primer paso

Biodisponibilidad de la

Desvenlafaxina del 80%

Systemic

Circulation

La desvenlafaxina tiene una alta biodisponibilidad del 80% después de la administración oral

La farmacocinética de desvenlafaxina conduce a una buena penetración y permanencia en el sitio de acción

Biodisponibilidad oral: 80%

Unión a Proteínas

Plasmáticas: 30%

No es substrato ni inhibidor de la

P-gp

Fácilmente accesible a la

circulación sistémica

Fármaco libre para atravesar BHE

Farmacocinética estable

Consistencia en alcanzar sitio de

acción

Norepinefrina

Serotonina

Los transportadores de p-Glicoproteína (p-Gp) regulan la concentración efectiva de fármacos

La mayoría de los antidepresivos son o substratos o inhibidores de p-Gp.

Desvenlafaxina no es ni substrato ni inhibidor de p-Gp

Uhr et al. Neuron. 2008; 57: 203-209. Mejía, Luis. Revista de Medicina y Salud Pública. Vol XVIII, 2009Pristiq (desvenlafaxine) PI

Distribución

Grado de inhibición de la CYP en el sistema microsomal hepático humano in vitro.

Ninguno: definido como CI50 o Ki > 100 M

Data on file. Pfizer Pharmaceuticals Inc.

Impacto Impacto sobre la sobre la CYP450CYP450

1A21A2 2A62A6 2C192C19 2C82C8 2C92C9 2D62D6 3A3A

DesvenlafaxinaDesvenlafaxina NingunoNinguno NingunNingunoo

NingunoNinguno NingunoNinguno NingunoNinguno NingunoNinguno NinguNingunono

La desvenlafaxina carece de actividad inhibitoria o inductora de la CYP450

Perfil Farmacocinético de Desvenlafaxina

Pristiq® - current US Prescribing Information. Pfizer Pharmaceuticals.

Estudio 332: Resultados de Cambios en HAM-D17

ITT for OC and LOCF analysisData on file. Pfizer Pharmaceuticals.

Tiempo (Semanas)

Punt

aje

tota

l pro

med

io a

just

ado

0 2 4 6 8

10

15

20

25

ba : p-Value ODV 50mg vs. placebo <= 0.05

: p-Value ODV 100mg vs. placebo <= 0.05 a,b a,b

Final(LOCF)

a

Promedio ajustado Total en el tiempo

PlaceboPristiq 50 mgPristiq 100 mg

Mejoría estadísticamente significativa a través de Múltiples Escalas de Medición

Pooled analysis of data from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose trials of PRISTIQ 50 mg/day and 100 mg/day.*P<0.001; †P=0.002; ‡P=0.001; §P=0.012.CGI response=score of 1 or 2; HAM-D/MADRS response ≥50% decrease from baseline; HAM-D17 remission=score of ≤7; MADRS remission=score of ≤12.Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc.

CGI MADRS

Paci

ente

s (%

)

†* ‡

§

Respuesta Remision

n=311n=311 n=311

n=311

n=311

n=314n=314 n=312

n=314

Placebo Desvenlafaxina 50mg

HAM-D17 MADRS

*n=312

HAM-D17

0

10

20

30

40

50

60

70

Con la dosis de 50 mg, los pacientes lograron una mejoría significativa en los resultados funcionales

*P≤0.001 vs. placeboPooled analysis of data from 2 randomized, double-blind, 8-week studies.The Sheehan Disability Scale is a well-established, validated measure of functional outcomes across the following domains: work, social activities, and family life.2

1. Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc. 2. Leon AC, et al. Intl J Psychiatry Med.1997; 27:93-105.

†All individual domains were significant in each of the 2 studies with the exception of Work in one study (P=0.075).

SDS Dominios Individuales

Social &Actividades de

ocio

Familia & Vida Hogareña

Laboral

Incapacidad Social

*

*

*

*

n=311

n=311

n=305

n=294

n=309

n=309

n=306

0 1 2 3 4

Mejoría Puntual

*

SDS Puntaje Total

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

Mej

oría

Pun

tual

Desvenlafaxina 50mg(n=311) Placebo (n=308)

n=301

Desvenlafaxina 50mg(n=311) Placebo (n=308)

P<0.0001

76% libre de recaída con desvenlafaxina

58% libre de recaída en placebo

% L

ibre

de

Reca

ída

Días en el tratamiento Doble ciego

Placebo n=185

ODV 200-400 n=189

Resultados – Prevención de Recaída en el Tiempo

GUÍA EN EL MANEJO DE LA DISFUNCIÓN SEXUAL INDUCIDA POR ANTIDEPRESIVOS

Escoger una droga con un favorable perfil de efectos adversos.• Reducir el antidepresivo a la dosis mínima efectiva.• Esperar a que ocurra la adaptación.• Cambiar a otro antidepresivo.• Agregar un vasodilatador: Sildenafil, Vardenafilo,

etc.para la actividad sexual.

“LA MEDICINA Y LA PSIQUIATRÍA PROPORCIONAN EL FUNDAMENTO <<PARA

CONOCER LOS LÍMITES DE LAS POSIBILIDADES HUMANAS>> ”

Karl Jaspers en: NIETZSCHE