8 © 2015 American Academy of Neurology

Jon B. Toledo, MDMaria Bjerke, PhDKewei Chen, PhDMartin Rozycki, MSClifford R. Jack, Jr., MDMichael W. Weiner, MDSteven E. Arnold, MDEric M. Reiman, MDChristos Davatzikos, PhDLeslie M. Shaw, PhDJohn Q. Trojanowski,

MD, PhDPara la Iniciativa de

Neuroimagen en Enfermedad de Alzheimer

Dirección para correspondencia al Dr. Trojanowski:trojanow@mail.med.upenn.edu

Del Department of Pathology & Laboratory Medicine, Institute on Aging, Center for Neurodegenerative Disease Research (J.B.T., M.B., L.M.S., J.Q.T.), y el Department of Psychiatry (S.E.A.), University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA; BannerAlzheimer’s Institute (K.C., E.M.R.), Phoenix, AZ; Center for Biomedical Image Computing and Analytics (M.R., C.D.), Philadelphia, PA; Mayo Clinic College of Medicine (C.R.J.), Rochester, MN; y Center for Imaging of Neurodegenerative Diseases (M.W.W.), Department of Radiology, San Francisco VA Medical Center/University of California San Francisco.

Los datos utilizados en la preparación de este artículo fueron obtenidos de la base de datos del Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Los investigadores del ADNI contribuyeron con el diseño y la implementación del ADNI y/o aportaron datos. La lista del ADNI está disponible en la página web de Neurology® en Neurology.org.

Ir a Neurology.org para declaraciones de intereses completas. La información sobre fondos y aquellas declaraciones relevantes para los autores, si existiesen, se encuentran al final del artículo.

RESUMEN Objetivo: Estudiamos los patrones de biomarcadores y el pronóstico de 3 grupos diferentes con deterioro cognitivo sutil (DCS) (ejecutivo, memoria y multidominio), como también un grupo con quejas mnésicas subjetivas (QMS).

Métodos: Estudiamos 522 controles sanos pertenecientes a la Iniciativa de Neuroimagen en Enfermedad de Alzheimer (ADNI, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative). Los puntos de corte del DCS ejecutivo, de memoria y multidominio se definieron utilizando los participantes que permanecieron cognitivamente normales (CN) durante 7 años. Se compararon entre los participantes las mediciones de biomarcadores en LCR de la Enfermedad de Alzheimer (EA), RM compuesta y con región de interés (ROI), y PET-fluorodesoxiglucosa.

Resultados: Utilizando un punto de corte riguroso (percentilo 5), el 27,6% de los participantes ADNI fueron clasificados como DCS. La mayoría de las mediciones ROI o de base global no fue-ron sensibles para detectar diferencias entre los grupos. Sólo la RM-SPARE-EA (Anormalidades espaciales del patrón para reconocimiento de Alzheimer temprano –Spatial Pattern of Abnor-malities for Recognition of Early AD), un índice global basado en un patrón cuantitativo de RM, mostró diferencias entre todos los grupos, excluyendo el grupo de DCS ejecutivo. Los patrones de atrofia eran diferentes en el DCS de memoria y QMS. Los grupos CN y QMS presentaron una distribución similar de estadios preclínicos de demencia. El 50% de los participantes con DCS ejecutivo, de memoria y multidominio progresaron a un deterioro cognitivo leve o demencia en 7, 5 y 2 años, respectivamente.

Conclusiones: Nuestros resultados indican que (1) las diferentes categorías de DCS tienen dife-rente pronóstico clínico y patrones de biomarcadores, (2) se requiere un seguimiento longitudinal de sujetos CN para establecer puntos de corte clínicos, (3) los sujetos con QMS muestran un patrón de atrofia frontal de cerebro y (4) los análisis basados en patrones son mejores que los biomarcadores de neuroimagen basados en ROI comúnmente usados, y se necesitan para de-tectar etapas iniciales de deterioro cognitivo. Neurology® 2015;85:1–10

GLOSARIOADNI = Iniciativa de Neuroimagen en Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative); βA = β-amiloide; CN = cognitivamente normal; CS = control sano; DCL = deterioro cognitivo leve; DCS = deterioro cognitivo sutil; DCSBINN = deterioro cognitivo sutil con biomarcadores de injuria neuronal normales; EA = enfermedad de Alzheimer; FDG = fluorodes-oxiglucosa; HSB = hiperintensidad en sustancia blanca; PET-ICH = PET índice de convergencia hipometabólica; p-tau181 = tau fosforilada en treonina 181; QMS = quejas mnésicas subjetiva; RM-SPARE-EA = Anormalidades espaciales del patrón para reconocimiento de Alzheimer temprano (MRI Spatial Pattern of Abnormalities for Recognition of Early Alzheimer Disease); ROI = región de interés; SPNA = sospecha de patología no amiloide; t-tau = tau total; VHa = volumen hipocampal ajustado.

Deterioro cognitivo sutil de memoria, ejecutivo y multidominioHallazgos clínicos y biomarcadores

El desarrollo de diferentes baterías neuropsicológicas y biomarcadores, y su uso en diferentes cohortes, ha llevado al estudio de etapas tempranas de demencia. Por lo tanto, el deterioro cognitivo leve (DCL) fue definido como una etapa que puede preceder a la enfermedad de Alzheimer (EA) u otras demencias. El DCL está caracterizado por un deterioro cognitivo moderado sin compromiso de las actividades de la vida diaria,1 que puede ser categorizado sobre la base del perfil cognitivo como DCL de subtipo amnésico y no amnésico. Los bio-marcadores se correlacionan con los hallazgos neuropatológicos característicos de la EA2-4 y se ha propuesto un modelo de biomarcadores y cambios clínicos, que se extiende desde una cognición normal a la demencia por EA.5 Sobre la base del reciente reconocimiento de que la

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deposición de amiloide-β (Aβ) y los cambios en biomarcadores reflejando esto ocurren varios años antes que el inicio de síntomas cognitivos, se han propuesto etapas preclíni-cas de la EA. La asunción de que hay cam-bios secuenciales estereotipados que afectan al Aβ y a los biomarcadores de neurodege-neración, seguidos luego de la aparición del deterioro cognitivo sutil (DCS), llevó a un modelo patológico de 3 etapas para el ini-cio del deterioro cognitivo y la progresión a DCL y demencia tipo EA.6 Sin embargo, el estudio de individuos cognitivamente nor-males (CN) llevó a la definición de 2 nuevas categorías que no entraban en este modelo, a saber, aquellos con sospecha de patología no amiloide (SPNA)7 o aquellos con DCS que mostraban biomarcadores de injuria neuronal normales (DCSBINN)8 (tabla e-1 en el sitio web de Neurology® en Neurology.org). Ambas categorías podrían incluir cau-sas no-EA de deterioro cognitivo. Las dis-tribuciones de los grupos de demencia pre-clínica no-EA presumidos y los resultados longitudinales correspondientes han sido estudiados en varias cohortes diferentes.7-13 Sin embargo, ninguno de estos estudios ex-ploró las implicancias clínicas y correlatos de biomarcadores de los diferentes dominios cognitivos, que podrían tener importancia clínica e implicancias diagnósticas, tan ex-tensas como para el DCL.14 Para responder esto, comparamos las características clínicas, de biomarcadores y resultados longitudina-les de sujetos con DCS debido a alteraciones ejecutivas, de memoria o combinadas.

MÉTODOS Participantes. Los datos utilizados en la preparación de este artículo fueron obtenidos de la base de datos de la Iniciativa de Neuroimagen en Enfermedad de Alzheimer (ADNI, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) (adni.loni.usc.edu). La ADNI fue lanzada en el 2003 por el Instituto Nacional de Envejecimiento (National Institute on Aging), el Instituto Nacional de Imágenes y Bioingeniería Biomédica (National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering), la Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration), compañías farmacéuticas privadas y organizaciones sin fines de lucro15 como se detalla en el protocolo de Citación de Manuscritos de la ADNI (http://adni.loni.usc.edu/wp-con-tent/uploads/how_to_apply/ADNI_Manuscript_Citations.pdf y material suplementario) (ver información adicional en http://www.adni-info.org).

Un total de 522 controles sanos (CS), 106 de ellos con quejas mnésicas subjetivas (QMS), fueron incluidos en este estudio (tabla 1 y e-Methods). Los CS sin QMS serán referi-dos de aquí en adelante como participantes CN. Los datos fueron descargados el 2 de noviembre de 2014. Trecientos setenta y un participantes tenían los datos disponibles del Aβ1-42 en LCR, tau total (tau-t) y tau fosforilada en treoni-na (p-tau181), que fueron obtenidos de UPENNBIOMK.csv, UPENNBIOMK5-7.csv (todas las mediciones para cada participante fueron seleccionadas de un archivo único). Cuatrocientos treinta y ocho y 460 participantes respecti-

vamente tenían medidas del volumen hipocampal ajustado (VHa) y valores de RM-SPARE-EA (Anormalidades del patrón espacial para reconocimiento de Alzheimer tem-prano).16,17 Finalmente, 306 y 301 participantes tenían datos disponibles del índice de convergencia hipometa-bólica de PET-fluorodesoxiglucosa (FDG) (PET-HCI)18 y tasa metabólica de cíngulo posterior del cerebro para la glucosa (PET cíngulo posterior). El diagnóstico de demen-cia por EA fue establecido sobre la base de los criterios del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y de la Comunicación-Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke–Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) para EA probable,19 mien-tras que los participantes con CDL no alcanzaban esos crite-rios de EA y tenían la cognición general y el desempeño fun-cional intactos, y cumplían los criterios predeterminados de DCL.1 Los participantes de ADNI-1, ADNI-GO y ADNI-2 fueron reclutados en diferentes etapas en diferentes tiempos, por lo que el seguimiento disponible varía entre las cohortes. La mediana del seguimiento fue 6 años (cuartilos 1 y 3: 3,0 y 7,4) y 1.9 años (cuartilos 1 y 3: 0,5 y 2,0) para los participan-tes de ADNI-1 y ADNI-GO/2, respectivamente (figura e-1). Los porcentajes de participantes perdidos en el seguimiento fueron 56,3% en ADNI-1 y 8,2% en ADNI-GO/2.

Aprobaciones estándar del protocolo, registros y con-sentimiento de pacientes. Los protocolos fueron enviados a los comités de revisión institucional para cada locación participante y la aprobación incondicional por escrito fue obtenida y enviada al Regulatory Affairs en el Centro de Coordinación de la ADNI entes del inicio del estudio. Se obtuvo un consentimiento informado para el estudio por escrito de todos los participantes y/o representantes legales.

Recolección de LCR y medición de Aβ1-42. Luego de un ayuno nocturno, se realizó una punción lumbar en la ma-ñana. La plataforma multiplex xMAP Luminex platform fue utilizada para medir Aβ1-42,t-tau y p-tau181 (Luminex Corp., Austin, TX), utilizando reactivos basados en un kit de in-munoensayo INNOBIA AlzBio3 (sólo para uso en investiga-ción-sólo reactivos; Innogenetics, Ghent, Bélgica). La infor-mación sobre los procedimientos y la operación estándar fue descripta previamente20,21 (material suplementario y en línea en http://www.adni-info.org/).

Adquisición y procesamiento de RM y FDG-PET. En cada sitio de realización se adquirieron RM 1.5-tesla (T) (ADNI-1) y 3T (ADNI-GO/2) sagital volumétricas no acele-radas, gradiente de eco de adquisición rápida con magnetiza-ción preparada de 3-dimensiones (http://adni.loni.ucla.edu). Sólo las imágenes que pasaban las evaluaciones de control de calidad fueron incluidas. Los volúmenes de la sustancia gris cortical fueron procesados utilizando el procesamiento de imagen del paquete Free Surfer software, versión 4.4 (para imágenes de RM 1.5T) y 5.1 (para imágenes de RM 3T) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/).22,23 El VHa fue calcu-lado como se describió previamente para encontrar diferen-cias entre las fortalezas de los distintos campos y paquetes de software.8 El índice MRI-SPARE-EA captura la atrofia cere-bral relacionada con la EA.16,24 El ODVBA (análisis sobre la base de vóxels óptimamente discriminativo) fue aplicado para el análisis sobre la base de vóxels.25

Se siguió un protocolo estandarizado para reconstruir los datos adquiridos por FDG-PET con el uso de corrección según atenuación medida y el algoritmo de reconstrucción especificado para cada tipo de imagen (http://adni.loni.ucla.edu/). Las imágenes fueron descargadas y pre-procesadas uti-lizando SPM5 de los investigadores del Banner Alzheimer’s Institute (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Calculamos el PET-ICH,18 un puntaje resumido sobre la base del patrón y el nivel metabólico cerebral de glucosa para el cíngulo posterior.

Definición de estadios preclínicos de demencia y pun-tos de corte de biomarcadores y cognitivos. Los par-ticipantes CN fueron clasificados en grupos de DCS sobre la base de sus puntajes compuestos de memoria26 y función ejecutiva.27 Para definir los puntos de corte, identificamos los participantes CN del ADNI-1 con un seguimiento de

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Tabla 1 Características de los participantes incluidos en este estudio

al menos 7 años (n = 117); 81 permanecieron clínicamen-te estables luego de al menos 7 años de seguimiento (70%), mientras que 27 participantes progresaron a DCL (23%) y 9 participantes progresaron a EA (7%). La edad basal (p = 0,23), educación (p = 0,46) y el sexo (p = 0,76) de estos 81 participantes no fue diferente de los otros participantes CN. Calculamos los puntos de corte de los puntajes para la me-moria y el desempeño ejecutivo en estos 81 participantes CN utilizando el quinto (0,010 y 0,48, respectivamente) y el dé-cimo (0,19 y 0,54, respectivamente) percentilo. Finalmente, el DCS multidominio fue definido como la presencia de valores anormales en los puntajes de memoria y ejecutivos. La evaluación del dominio visuo-espacial no fue incluido porque no había evaluaciones cognitivas detalladas para este dominio. El dominio del lenguaje fue evaluado utilizando la fluencia semántica y los tests de nombres de Boston como se describió previamente.28 Hubo un pequeño número de parti-cipantes con DCS del lenguaje (debido a una gran superpo-sición con el DCS ejecutivo) y este grupo no estuvo asociado a seguimientos longitudinales; por lo tanto, los resultados incluyendo este dominio se presentan en la tabla e-2.

Para la clasificación de los CS en las etapas preclínicas (tabla e-1), seleccionamos el Aβ1-42 en LCR como el marcador de deposición de Aβ y t-tau y VHa como los biomarcadores de injuria neuronal, y por lo tanto sólo 300 participantes que tenían todas las medidas disponibles fueron incluidos en estos análisis. Utilizamos el Aβ1-42 en LCR como el marcador de de-posición de Aβ porque estaba disponible para 366 CS, mien-tras que las imágenes de florbetapir-PET basales sólo estaban disponibles para 265 CS y 8 de ellos no tenían mediciones de Aβ1-42 en LCR. Además, el Aβ1-42 en LCR y las imágenes de florbetapir-PET muestran un alto nivel de acuerdo de clasifi-cación29,30 aunque la asociación está limitada al rango medio de los valores.30 Por lo tanto, una de estas mediciones de carga de Aβ es razonablemente suficiente para clasificar sujetos. Sin

embargo, debido a que hay un bajo nivel de acuerdo entre los diferentes biomarcadores de neurodegeneración,8 selecciona-mos estos biomarcadores sobre la base de su asociación con la progresión de CN a DCL/demencia.8 Los puntos de corte del Aβ1-42 en LCR y t-tau fueron seleccionados sobre la base de los puntos de corte previamente establecidos y validados en una cohorte incluyendo sujetos con EA confirmada por autopsia.20 El punto de corte del VHa (404,5) fue elegido sobre la base de valores que darían una sensibilidad del 90% utilizando un grupo de 271 participantes con demencia por EA para este propósito.7,8 Los participantes fueron categori-zados como neurodegeneración-positiva si cualquiera de los 2 biomarcadores de neurodegeneración incluidos era anormal. Por lo tanto, los participantes CN fueron clasificados en las siguientes categorías: estadio 0,7estadio 1, estadio 2 y SPNA.7 Los diferentes grupos de DCS fueron clasificados en estadio 3,6 SPNA y DCSBINN.8

Análisis estadístico. Para comparaciones de grupos de las variables cuantitativas, se aplicaron análisis de varianza y re-gresión lineal, dependiendo de la presencia de covariables. Para lograr una distribución normal de residuales, se aplicó una transformación poderosa cuando fue necesario. La edad y el sexo fueron incluidos como covariables en la compara-ción del grupo de los valores de biomarcadores. Se aplicó el test exacto de Fisher para el análisis de variables cualitativas. Para el análisis de conversión de CS a DCL/demencia, se uti-lizó un modelo Cox de riesgos proporcionales que incluyó la edad, el sexo, la presencia de APOE ε4 y la educación como covariables. La asunción de riesgos proporcionales fue proba-da analizando la correlación entre los residuales Schoenfeld y el tiempo de supervivencia.31 Los grupos con DCS no al-canzaron la asunción de riesgos proporcionales; por lo tanto, aplicamos un modelo de riesgos proporcionales con una fun-ción de Heaviside. No se aplicó un ajuste de comparaciones

DCS

CN QMS Ejecutivo Memoria Multidominio Valor de p

Percentilo 5, no. 307 71 51 66 27

Edad, añosa 73.9 (5.5) 71.6 (5.2) 77.3 (5.5) 75.0 (6.3) 78,0 (5,7) < 0,0001b,c,d

Sexo, % hombres 45,0 35,0 41,2 74,2 74,1 < 0,0001e,d

APOE ε4, % 27,1 33,8 23,5 30,6 33,3 0,66

SMC, % - - 28,3 21,1 22,2 1,0

ADAS-Cogf 8,0 (5,3-10,0) 7,0 (5,0-9,0) 10,3 (8,0-12,8) 13,0 (11,0-15,0) 15,0 (14,3-18,0) < 0,0001c,e,d

MMSEf 29,0 (29,0-30,0) 29,0 (29,0-30,0) 29,0 (29,0-30,0) 29,0 (28,0-30,0) 28,0 (27,0-29,0) < 0,0001e,d

Memoriaf 1,04 (0,77-1,37) 1,07 (0,84-1,37) 0,83 (0,64-1,02) 0,29 (0,14-0,43) 0,28 (0,05-0,38) < 0,0001c,e,d

Ejecutivaf 0,90 (0,50-1,42) 0,92 (0,48-1,33) -0,22 (-0,49 a -0,12) 0,63 (0,25-0,93) -0,29 (-0,55 a -0,17) < 0,0001c,e,d

Percentil o 10, no. 273 65 69 67 48

Edad, añosa 73.6 (5.5) 71.3 (5.2) 76.8 (5.5) 74.6 (5.6) 77.5 (6.2) < 0,0001b,c,d

Sexo, % hombres 43,6 33,8 39,1 76,1 70,8 < 0,0001e,d

APOE ε4, % 27,6 32,3 27,5 28,6 29,1 0,95

SMC, % - - 23,2 23,9 18,8 0,81

ADAS-Cogf 7,3 (5,0-10,0) 7,0 (5,0-9,0) 9,7 (7,0-11,7) 13,0 (11,0-15,0) 15,0 (12,0-18,0) < 0,0001c,e,d

MMSEf 29,0 (29,0-30,0) 29,0 (29,0-30,0) 29,0 (29,0-30,0) 29,0 (29,0-30,0) 28,0 (27,0-29,0) < 0,0001d

Memoriaf 1,08 (0,81-1,40) 1,11 (0,86-1,42) 0,89 (0,74-1,11) 0,37 (0,18-0,47) 0,31 (0,09-0,45) < 0,0001c,e,d

Ejecutivaf 0,95 (0,58-1,46) 0,93 (0,53-1,35) -0,12 (-0,29 a -0,06) 0,70 (0,46-1,12) -0,11 (-0,48 a 0,06) < 0,0001c,e,d

Abreviaturas: ADAS-Cog = Escala-Subescala cognitiva de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale); CN = cognitivamente normal; DCS = deterioro cognitivo sutil; MMSE = Mini Examen de Estado Mental (Mini-Mental State Examination); QMS = quejas mnésicas subjetivas.Los valores de p estuvieron basados en el análisis de la varianza, excepto en sexo y APOE, que estuvieron basados en el test exacto de Fisher.a Media (DE).b Comparación de CN y QMS, p < 0,05.c Comparación de CN y DCS ejecutivo, p < 0,05.d Comparación de CN y DCS multidominio, p < 0,05.e Comparación de CN y DCS de memoria, p < 0,05.f Mediana (1er cuartilo-3er cuartilo).

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múltiples a los valores p para los biomarcadores estudiados dentro de los grupos debido a que los biomarcadores eran seleccionados a priori sobre la base de las recomendaciones de las categorías preclínicas de EA, y consideramos esto un estudio exploratorio para definir el uso de biomarcadores para las categorías preclínicas de demencia. El significado fue definido como error tipo 1 p = 0,05.

RESULTADOS Características demográficas y punta-jes cognitivos. Como se esperaba, los grupos diferían en el deterioro cognitivo, con los 3 grupos de DCS mostrando peor desempeño que el grupo CN, pero no se encontraron diferencias en los puntajes cogni-tivos entre los grupos QMS y CN (tablas 1 y e-2). La representación de participantes hombres sobre-salía en los grupos DCS de memoria y DCS mul-tidominio. Por otro lado, no hubo diferencias en el porcentaje de QMS entre los diferentes grupos.

LCR y biomarcadores de neuroimagen. Varios bio-marcadores estaban alterados entre los grupos (ta-blas 2 y e-3). La RM-SPARE-EA mostró la mayor cantidad de diferencias entre grupos, revelando una atrofia cerebral aumentada en los participan-tes con QMS y DCS de memoria y multidominio, en comparación con participantes CN. Además, el grupo DCS multidominio presentó el mayor hipometabolismo del cíngulo posterior en FDG-PET y valores menores de Aβ1-42 en comparación con el grupo CN. Finalmente, los grupos DCS de memoria y QMS mostraron niveles menores de Aβ1-42 en LCR y mayores de p-tau181 que el grupo CN, respectivamente. Los resultados, utilizando los mismos participantes en todas las comparaciones, se presentan en la tabla e-4. La comparación de las RM basales de los participantes ADNI-2 se muestra en la figura 1.

Estadios de demencia preclínica y progresión clínica. Fueron necesarios tres biomarcadores diferentes (Aβ1-42 en LCR, t-tau y VHa) para la clasificación de los estadios preclínicos de demencia por EA presumida/patología no-EA, ej., EA preclínico, DCSBINN y SPNA, en los diferentes grupos clíni-cos (tablas 3 y e-5). No se encontraron diferencias entre las diferentes categorías cuando se compara-ron los grupos CN y QMS (p = 0,66). El grupo de DCS multidominio mostró un mayor porcen-taje de participantes en estadio 3 en comparación con el de DCS de memoria (p = 0,035) y hubo una tendencia en la comparación con el grupo DCS eje-cutivo (p = 0,076).

Globalmente, los participantes CN del ADNI-1 mostraron una tasa de conversión a DCL/demencia del 16% al 5to año, y 27,5% al 7mo año (figura e-1). La conversión de DCS de memoria a DCL/demencia alcanzó un 50% a los 5 años, mientras que la misma tasa de conversión se alcanzó a los 2 años en los casos de DCS multidominio, y tardó 7 años en el grupo DCS ejecutivo (figura 1), utili-zando el punto de corte en el percentilo 5. Los di-ferentes DCS no alcanzaron la asunción de riesgos proporcionales, por los que creamos 2 funciones de Heaviside para cada categoría; todas las funciones de Heaviside estuvieron asociadas con una mayor conversión a DCL/demencia, excepto la primera función de Heaviside para el DCS ejecutivo (tabla

4). La mediana del tiempo a la conversión fue 5, 6 y de nuevo 6 para los grupos multidominio, de memoria y ejecutivo, respectivamente, utilizando el punto de corte en el percentilo 10; los resultados del modelo de sobrevida están resumidos en la tabla 4. El grupo de QMS no fue incluido en los análisis debido al corto seguimiento.

DISCUSIÓN En esta gran muestra de participantes ADNI CN estudiados aquí, el 27,6% tenía DCS, siendo el grupo más frecuente el DCS de memoria solamente. Los 3 tipos de grupos con DCS mos-traron diferencias en el pronóstico clínico y la dis-tribución de estadios de demencia preclínica, pero solo los casos con DCS multidominio mostraron perfiles distintivos de biomarcadores al comparar-los con el grupo CN, debido a la falta de sensibili-dad de varios biomarcadores de neurodegeneración para detectar cambios en los grupos de DCS ejecu-tivo y de memoria. El DCS multidominio tuvo la mayor proporción de participantes con EA preclí-nica estadio 3.

Estudios previos han descripto cambios cogni-tivos y de biomarcadores en sujetos pre-DCL,32,33 pero fue relativamente reciente que se establecieron criterios para estadios preclínicos de EA. Estos cri-terios aportaron un nuevo marco significativo para clasificar individuos en 3 categorías distintivas,6 pero no hubo ni una recomendación específica para la selección de biomarcadores de neurodegenera-ción específicos, ni tampoco criterios definidos para los puntos de corte neuropsicológicos que puedan ser usados para identificar varios estadios preclíni-cos que podrían llevar a una progresión a DCL/demencia. Un enfoque para la implementación operacional de estos criterios seleccionó un punto de corte para los biomarcadores de neurodegene-ración que tuvo una sensibilidad del 90% para EA y un punto de corte clínico para el puntaje cogni-tivo compuesto sobre la base del percentilo 10 de los controles CN basales.7 Por lo tanto, 3 estudios diferentes confirmaron que estas categorías estuvie-ron asociadas con el riesgo de progresión a DCL/demencia.8,12,13 Sin embargo, 2 de estos estudios utilizaron biomarcadores de neurodegeneración no solapados,12,13 mientras que sólo uno incluyó todos los diferentes biomarcadores de neurodegeneración disponibles.8 Este último encontró una baja con-cordancia entre los diferentes biomarcadores de neurodegeneración, indicando que cada estudio podría clasificar los sujetos de forma diferente.

Mientras que los diferentes subtipos de DCL han sido estudiados en cuanto a su progresión a la demencia,14 este no ha sido el caso para los grupos de DCS. Por lo tanto, estudiamos los aspectos clíni-cos, valores de biomarcadores y pronóstico de cada uno de los diferentes grupos de DCS. Previamente, los puntos de corte cognitivos han sido establecidos sobre la base del percentilo 10 de un puntaje com-puesto en sujetos que eran CN al momento basal,7 o en el percentilo 10 de un puntaje de memoria compuesto en sujetos seguidos por 5 años.13 En el presente estudio, los puntos de corte clínicos estu-vieron basados en los puntajes basales de los parti-cipantes CN en ADNI, que permanecieron estables

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durante al menos 7 años. Aunque utilizamos el per-centilo 5, esto correspondía a los percentilos 18 y 15 de los puntajes de memoria y ejecutivo de todos los participantes CN al momento basal, respecti-vamente. Esto enfatiza la necesidad de períodos de seguimiento largos para establecer puntos de corte clínicos sobre la base de sujetos que se mantienen estables longitudinalmente, resultando en una se-lección de casos más riguroso, pero más confiable, y

no unos criterios sobre la base de los puntajes basa-les en sujetos CN tomados de forma transversal, y el desarrollo de puntajes sensibles para detectar los cambios cognitivos más tempranos que preceden el inicio del DCL y la demencia.34,35

En este estudio se examinó un amplio rango de biomarcadores (tabla 2), aunque sólo el grupo de DCS multidominio mostró diferencias consisten-tes en comparación con el grupo CN. Para resaltar,

Atrofia en DCS ejecutivo (A), DCS de memoria (B), DCS multidominio (C) y QMS (D) en comparación con participantes CN en ADNI-2. (E) Conversión de CN a DCL/demencia estratificada por las categorías de DCS. ADNI = Iniciativa de Neuroimagen en Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative); CN = cognitivamente normal; DCL = deterioro cognitivo leve; DCS = deterioro cognitivo sutil; QMS = quejas mnésicas subjetivas.

Figura 1 Atrofia en las categorías de DCS y QMS, y progresión de CN a DCL/demencia

14 © 2015 American Academy of Neurology

Tabla 3 Clasificación en estadios preclínicos de demencia

Categoría DCS

Estadio preclínico de EA CN QMS Ejecutivo Memoria Multidominio

Percentilo 5

Estadio 0 73 (37,8) 12 (35,3) - - -

Estadio 1 29 (15,0) 7 (20,6) - - -

Estadio 2 41 (21,2) 9 (26,5) - - -

Estadio 3 - - 9 (37,5) 12 (36,4) 10 (71,4)

PNAS 50 (25,9) 6 (17,6) 6 (25,0) 7 (21,2) 3 (21,4)

DCSBINN - - 9 (37,5) 14 (42,4) 1 (7,1)

Total 193 (100) 34 (100) 24 (100) 35 (100) 14 (100)

Percentilo 10

Estadio 0 67 (39,9) 11 (35,3) - - -

Estadio 1 24 (14,3) 5 (16,1) - - -

Estadio 2 34 (20,2) 9 (29,0) - - -

Estadio 3 - - 13 (38,2) 11 (34,4) 14 (53,8)

PNAS 43 (25,6) 6 (19,4) 10 (29,4) 5 (15,6) 8 (30,8)

DCSBINN - - 11 (32,4) 16 (50,0) 4 (15,4)

Total 168 (100) 31 (100) 34 (100) 32 (100) 26 (100)

Abreviaturas: CN = cognitivamente normal; DCS = deterioro cognitivo sutil; DCSBINN = dete-rioro cognitivo subjetivo con biomarcadores de injuria neuronal normales; EA = enfermedad de Alzheimer; PNAS = patología no amiloidea sospechada; QMS = quejas mnésicas subjetivas.Los datos son n (%).

Tabla 4 Hazard ratio para la conversión de cognitivamente normal a deterioro cognitivo leve/demencia, de acuerdo con el diagnóstico clínico basal

Función de Heaviside, sem Hazard ratio (IC 95%) Valor p

Percentilo 5

DCS ejecutivo

< 160 0,98 (0,22-4,3) 0,98

≥ 160 3,0 (1,03-8,9) 0,045

DCS de memoria

< 150 4,5 (1,81-11,2) 0,001

≥ 150 4,2 (2,1-8,3) < 0,0001

DCS multidominio

< 100 11,4 (2,4-55,4) 0,002

≥ 100 13,7 (4,4-43,3) < 0,0001

Percentilo 10

DCS ejecutivo

< 320 1,6 (0,53-4,7) 0,40

≥ 320 3,6 (0,70-18,6) 0,13

DCS de memoria

< 190 2,8 (1,10-7,1) 0,030

≥ 190 5,2 (2,3-11,6) 0,0001

DCS multidominio

< 100 10,9 (2,6-45,0) 0,001

≥ 100 6,9 (2,7-17,3) < 0,0001

Abreviaturas: DCS = deterioro cognitivo sutil; IC = intervalo de confianza.Análisis ajustado para la presencia de APOE ε4, edad y educación.

el método de RM-SPARE-EA mostró ser diferente en los grupos de QMS y de DCS de memoria y multidominio. La RM-SPARE-EA es un clasifica-dor cuantitativo basado en patrones que fue desa-rrollado para clasificar individuos CN vs aquellos con EA, alcanzando una alta exactitud y una buena correlación con mediciones clínicas,17,24 ej., cuanto mayor el valor, mayor la probabilidad de tener EA. Más aún, también mostramos que la RM-SPARE-EA tuvo una capacidad discriminativa entre los par-ticipantes CN. Los patrones de neurodegeneración parecen ser difusos, pero sutiles en estadios tempra-nos. Por lo tanto, es posible que un algoritmo de SPARE más específico y sensible, enfocándose en las sutilezas de estas etapas tempranas,36 podría ser necesario para detectar las diferentes categorías de DCS, en oposición al SPARE-EA, que está cons-truido para cuantificar neurodegeneración tipo EA significativa. Mientras que los participantes con DCS multidominio mostraron mayor atrofia que aquellos con DCS de memoria involucrando áreas similares, los participantes con QMS mostraron atrofia que principalmente afectaba el polo frontal y la corteza orbitofrontal, indicando que podría re-presentar un proceso subyacente diferente.

Sin embargo, los biomarcadores basados en una única región de interés (ROI) fueron menos discri-minativos; el VHa no mostró diferencias globales significativas entre grupos, y el FDG-PET del cín-gulo posterior sólo detectó diferencias en los partici-pantes con DCS multidominio. Alternativamente, la falta de discriminación podría ser atribuible a una mezcla de participantes con EA preclínico y otras comorbilidades de demencia preclínica, relaciona-das con otras áreas que podrían ser mejor detecta-das por otras ROI. Los valores de hiperintensidad de sustancia blanca no revelaron diferencias entre los grupos. Sin embargo, debe notarse que de forma

similar a la mayoría de los ensayos de tratamiento aleatorizados de EA y DCL, una historia de “infar-to cerebral” o un puntaje de Hachinski por encima de 4 son criterios de exclusión para ADNI. Debido a esto, los sitios de ADNI no reclutan sujetos con patología cerebrovascular conocida o con riesgo de tenerla. Por lo tanto, los individuos con importan-te patología cerebrovascular no son enrolados en ADNI y la patología vascular está sub-representa-da, aunque es común encontrarla en pacientes con demencia.37,38

Un hallazgo inesperado fue que el porcentaje de participantes con QMS no variaba entre los di-ferentes grupos DCS y CN, aunque fue un 10% mayor en el grupo con DCS ejecutivo. Podrían ne-cesitarse muestras más grandes para evaluar si los individuos con QMS tienen mayor riesgo de tener DCS. Los participantes con QMS mostraron va-lores mayores de p-tau y RM-SPARE-EA, ambos indicativos de cambios patológicos. Sin embargo, no se encontraron diferencias en cuanto a la dis-tribución de las diferentes categorías de demencia preclínica (tabla 3). Esto contrastó con los grupos de DCS. El grupo de DCS multidominio incluyó un mayor número de casos con EA preclínico es-tadio 3 (vs SPNA y DCSBINN), en comparación con el DCS de memoria; hubo sólo una tenden-cia para la comparación con el DCS ejecutivo, posiblemente debido a la muestra pequeña. Por lo tanto, la categoría de DCS multidominio tiene la mayor asociación con EA en comparación con las otras categorías. Llamativamente, los 3 grupos de DCS mostraron diferentes riesgos de conversión a

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DCL/demencia; el 50% de los participantes con DCS ejecutivo, de memoria y multidominio, pro-gresaron a DCL/demencia a los 7, 5 y 2 años, res-pectivamente. Debe notarse que los mismos pun-tajes cognitivos que constituyen el resumen de las mediciones cognitivas son utilizadas para el diag-nóstico de pacientes. Sin embargo, hay diferencias en las señales de biomarcadores y pronósticos, que indica que un refinamiento en la categorización de estos pacientes podría ser necesario para capturar las diferentes combinaciones de biomarcadores que subyacen a los cambios cognitivos, como también un seguimiento más largo dependiendo del proceso patológico involucrado.

Las limitaciones de este estudio son la variabi-lidad en la disponibilidad de biomarcadores en los diferentes participantes, el seguimiento más corto para los participantes ADNI-GO/2 y la mayor tasa de pérdida en el seguimiento en ADNI-1.

Nuestros resultados indican que las diferentes categorías de DCS tienen diferentes pronósticos clínicos y biomarcadores, con el grupo DCS mul-tidominio estando más relacionado con la EA, y que los biomarcadores de neuroimagen sobre una base de una ROI de área única podría no ser lo su-ficientemente sensible para los estadios iniciales de deterioro cognitivo. Se requieren más estudios para caracterizar las patologías subyacentes involucradas en cada grupo específico de DCS.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORESJ.B. Toledo: concepto y diseño del estudio, análisis e interpretación de datos, borrador del manuscrito. J.Q. Trojanowski: adquisición de datos, borrador del manuscrito. K. Chen, C.R. Jack Jr., M.W. Weiner, E.M. Reiman y L.M. Shaw: adquisición de datos, interpretación de datos, revisión crítica del manuscrito para el contenido intelectual importante. M. Bjerke y S.E. Arnold: interpretación de datos, revi-sión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante. C. Davatzikos y M. Rozycki: análisis e interpretación de datos, revisión crítica del manuscrito para el contenido intelectual importante.

FONDOS PARA EL ESTUDIODr. Toledo es apoyado por P01 AG032953, PO1 AG017586, P30AG010124 y P50 NS053488. Dr. Trojanowski es el William Maul Measey–Truman G. Schnabel Jr., Profesor de Medicina Geriátrica y Gerontología. La colección de datos y la colaboración fue financiada por la ADNI (beca NIH U01 AG024904) y DOD ADNI (Department of Defense award W81XWH-12-2-0012). ADNI es financiado por el National Institute on Aging, el National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, y a través de generosas contribuciones de los siguientes: Alzheimer’s Association; Alzheimer’s Drug Discovery Foundation; Araclon Biotech; BioClinica, Inc.; Biogen Idec Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. Y su compañía afiliada Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Medpace, Inc.; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Synarc Inc.; y Takeda Pharmaceutical Company. El Canadian Institutes Health Research apoya con fondos para financiar a las locaciones clínicas de ADNI en Canadá. Las contribuciones del sector privado son facili-tadas por la Foundation for the NIH (www.fnih.org). La organiza-ción garantizadora es el Northern California Institute for Research and Education, y el estudio es coordinado por el Alzheimer’s Disease Cooperative Study en la University of California, San Diego. Los datos de ADNI son diseminados por el Laboratory for Neuro Imaging en la University of Southern California. Dr. Arnold recibe fondo para investigación del NIH (R01AG039478, P30AG10124, R01DA025201, U01DK057135, U01AG024904), la BrightFocus Foundation (investigador principal) y el Marian S. Ware Charitable Giving Fund. Dr. Jack recibe fondos para investigación del NIH (R01-AG011378, U01-HL096917, U01-AG024904, RO1 AG041851, R01 AG37551, R01AG043392, U01-AG06786) y el Alexander Family Alzheimer’s Disease Research Professorship of the Mayo Foundation. Dr. Reiman recibe fondos para investigación del

National Institute on Aging, Nomis Foundation, Banner Alzheimer’s Foundation, y el estado de Arizona.

DECLARACIÓN DE INTERESESJ.B. Toledo, M. Bjerke, K. Chen y M. Rozyckino no tienen nada que declarar relevante al manuscrito. C.R. Jack ha servido como consul-tor para Janssen Research & Development, LLC y Eli Lilly. M.W. Weiner reporta acciones de bolsa de Elan, Synarc; gastos por viajes de Novartis, Tohoku University, Fundacio Ace, Travel eDreams, MCI Group, NSAS, Danone Trading, ANT Congress, NeuroVigil, CHRU-Hôpital Roger Salengro, Siemens, AstraZeneca, Geneva University Hospitals, Lilly, University of California, San Diego–ADNI, Paris University, Institut Catala de Neurociencies Aplicades, University of New Mexico School of Medicine, Ipsen, Clinical Trials on Alzheimer’s Disease, Pfizer, AD PD meeting, Paul Sabatier University; miembro de directorio en Lilly, Araclon, Institut Catala de Neurociencies Aplicades, Gulf War Veterans Illnesses Advisory Committee, VACO, Biogen Idec, Pfizer; consultor de AstraZeneca, Araclon, Medivation/Pfizer, Ipsen, TauRx Therapeutics, Bayer Healthcare, Biogen Idec, ExonHit Therapeutics, Servier, Synarc, Pfizer, Janssen; honora-ria from NeuroVigil, Insitut Catala de Neurociencies Aplicades, PMDA/Japanese Ministry of Health, Labour, and Welfare, Tohoku University; apoyo comercial de investigación de Merck, Avid; apoyo gubernamental para investigación, DOD, VA, por fuera del trabajo presentado. S.E. Arnold sirve como editor asociado para Translational Neuroscience y Journal of Alzheimer’s Disease, ha sido consultor para Teva Pharmaceuticals, Inc., ha recibido apoyo commercial para inves-tigación de Johnson & Johnson y Pain Therapeutics, Inc., y sirvió en ensayos clínicos for Merck y Bristol-Myers Squibb. E.M. Reiman sirve como consejero científico para AstraZeneca, CereSpir, Eisai, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Sanofi, ha recibido apoyo comercial para investigación de Avid/Eli Lilly and Genentech y tiene una patente pendiente: Biomarker strategy for the evaluation of presymptomatic AD treatments. C. Davatzikos no tiene nada para declarar relevante al manuscrito. L.M. Shaw sirve como consultor para Janssen AI R & D y Lilly, por fuera del trabajo presentado. J.Q. Trojanowski puede solicitar las patentes enviadas por la University of Pennsylvania mien-tras que recibe retribución de la venta de Avid a Eli Lilly y en parte por patentes relacionadas con imágenes enviadas por la University of Pennsylvania. Ir a Neurology.org para declaraciones completas.

Recibido el 10 de noviembre de 2014. Aceptado en su formato final el 16 de marzo de 2015.

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