Dg, Clas Y Patogenia Dm

528 Rev Esp Cardiol 2002;55(5):528-35 118

PU E S TA A L DÍ A

Diabetes y enfermedades cardiovasculares (I)

Diagnóstico, clasificación y patogenia de la diabetes mellitusIgnacio Conget

Endocrinología y Diabetes. Hospital Clínic i Universitari de Barcelona.

Correspondencia: Dr. D. Ignacio Conget.Endocrinología y Diabetes. Hospital Clinic i Universitari. Villarroel, 170.08036 Barcelona.

La diabetes mellitus (DM) es una alteración metabólicacaracterizada por la presencia de hiperglucemia crónicaque se acompaña, en mayor o menor medida, de altera-ciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, delas proteínas y de los lípidos. El origen y la etiología de laDM pueden ser muy diversos, pero conllevan inexorable-mente la existencia de alteraciones en la secreción de in-sulina, de la sensibilidad a la acción de la hormona, o deambas en algún momento de su historia natural. Enaquellos casos en que los síntomas son floridos, persis-tentes y las cifras de glucemia suficientemente elevadas,el diagnóstico es obvio en la mayoría de ocasiones. Perono debemos olvidar que, en muchos casos, el diagnósti-co se realiza en sujetos asintomáticos y a través de unaexploración analítica de rutina. La prevalencia de la DM,sus complicaciones específicas y la presencia de otrasentidades que suelen acompañarla hacen de la enferme-dad uno de los principales problemas sociosanitarios enla actualidad.

El crecimiento exponencial de la información disponiblesobre la historia natural de la DM, de su etiología y del co-nocimiento de la fisiopatología de sus complicaciones cró-nicas ha obligado a que, en los últimos años, se revisaranlos criterios diagnósticos de esta entidad y se reclasifica-ran los diferentes procesos que en ella se incluyen. La re-visión de los criterios diagnósticos y de la clasificación dela enfermedad se llevó a cabo en 1997 y 1998 en sendosdocumentos consensuados por los comités de expertosde la American Diabetes Association y de la OrganizaciónMundial de la Salud. El hecho de que algunos participan-tes de ambos comités fueran comunes hace que las reco-mendaciones finales y las conclusiones de ambos grupossean, aunque con pequeños matices, muy similares.

La clarificación de los criterios diagnósticos y la mejorclasificación de cada una de las personas afectadas porla DM debe permitirnos en el futuro elegir mejor entre lasdiferentes opciones de tratamiento y mejorar el pronósti-co de la enfermedad.

Palabras clave: Diabetes mellitus. Clasificación. Diag-nóstico. Patogenia.

Diagnosis, Classification and Pathogenesis of Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disorder charac-terized by the presence of chronic hyperglycemia accom-panied by greater or lesser impairment in the metabolismof carbohydrates, lipids and proteins. The origin and etio-logy of DM can vary greatly but always include defects ineither insulin secretion or response or in both at somepoint in the course of disease. When characteristic symp-toms of DM are clearly present and blood glucose levelsare high enough, the diagnosis is usually unequivocal.However, it is important to remember that the diagnosis ismade in asymptomatic patients in most cases, based onthe results of routine tests. The prevalence of DM, its spe-cific complications and the presence of other diseasesthat often accompany DM make this disease one of to-day’s main social and public health problems.

The great increase in information available on the etio-logy and pathophysiology of DM and its chronic complica-tions has led necessarily to the revision of diagnostic cri-teria and reclassification of the processes involved.Revised diagnostic criteria and classifications were agre-ed upon in 1997 and 1998 by the American Diabetes As-sociation and the World Health Organization, respecti-vely, and new recommendations were published. Thanksto cross-representation on the committees, the conclu-sions and final recommendations are, in general, very si-milar, although a few minor differences are present.

Clarification of diagnostic criteria and better classifica-tion of patients suffering from DM should allow us tomake better choices among the various treatment optionsavailable and to improve prognosis.

Key words: Diabetes mellitus. Classification. Diagnosis.Pathogenesis.

Full English text available at: www.revespcardiol.org

Sección patrocinada por el Laboratorio Dr. Esteve

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complicaciones tardías. El tratamiento de la DM2 ysus complicaciones supone en Canadá un coste de 7-10 billones de dólares anuales. En la Unión Europea,el gasto médico directo anual de los pacientes conDM2 es de 29 billones de euros. De esta cantidad,únicamente el 3,5% se destina a la medicación hipo-glucemiante. La presencia de complicaciones micro omacrovasculares duplican el gasto sanitario y la coe-xistencia de ambas lo triplican.

Todos estos datos, y las consecuencias directas quetiene la enfermedad para el propio paciente, hacen dela DM, sin duda alguna, uno de los principales proble-mas sociosanitarios en la actualidad.

El diagnóstico de la diabetes mellitus y otras categorías de alteración de la tolerancia a la glucosa

Hasta que, a finales de los años setenta, la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS) y el National DiabetesData Group (NDDG) no decidieron clarificar los crite-rios diagnósticos de la DM y otras alteraciones del meta-bolismo hidrocarbonado, la situación podía calificarsede incierta, no sólo en cuanto a los criterios diagnósticos,sino también en lo que respecta a la nomenclatura em-pleada5,6. Después de 1985, y tras diversas adaptaciones,la situación se clarifica y unifica en cuanto a los puntosde corte de glucemia elegidos, tanto en situación basalcomo tras el estímulo con una sobrecarga de glucosaoral7. Sin embargo, el devenir de los años ochenta y no-venta proporciona un crecimiento exponencial en la in-formación disponible sobre la historia natural de la DM,en la de sus diferentes etiologías y en el conocimiento dela fisiopatología de sus complicaciones crónicas. Todoello obliga a efectuar una nueva revisión de los criteriosdiagnósticos de esta entidad y una reclasificación de losdiferentes procesos que en ella se incluyen, incorporan-do sus bases etiológicas. Esta profunda revisión de loscriterios diagnósticos y de la clasificación de la DM selleva a cabo en 1997 y 1998 en sendos documentos con-sensuados por los comités de expertos de la ADA (Ame-rican Diabetes Association) y de la OMS8,9. Afortunada-mente, el hecho de que algunos participantes en amboscomités fueran comunes hace que las recomendacionesfinales y las conclusiones de ambos grupos sean, aunquecon pequeños matices, muy similares.

La definición

Por DM entendemos aquella alteración metabólicacaracterizada por la presencia de hiperglucemia crónicaque se acompaña, en mayor o menor medida, de modi-ficaciones en el metabolismo de los hidratos de carbo-no, de las proteínas y de los lípidos. El origen y la etio-logía de la DM pueden ser muy diversos, peroconllevan inexorablemente la existencia de alteracionesen la secreción de insulina, en la sensibilidad a la ac-

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INTRODUCCIÓN Y MAGNITUD DEL PROBLEMA

A tenor de las cifras que caracterizan a la diabetesmellitus (DM) en general y a la diabetes mellitus tipo2 (DM2) en particular (la forma más frecuente deDM), ésta supone hoy día un problema sanitario ysocioeconómico de primera magnitud. Si tenemos encuenta las connotaciones propias de la diabetes melli-tus tipo 1 (DM1), las peculiaridades de su tratamien-to, el impacto que genera el diagnóstico de esta en-fermedad y que más del 50% de los casos nuevos sediagnostican en la edad pediátrica, es fácil entenderque, aunque esta entidad solamente suponga uno decada 10 casos de diabetes, su importancia real es mu-cho mayor que los números que la representan. En elcaso de la DM2, sus números hablan por sí solos. Secalcula que en los EE.UU. su prevalencia es de un6,6% entre los 20 y 74 años y que probablemente au-mentará hasta el 10% en la próxima década1. En Ca-taluña, en un reciente estudio llevado a cabo en suje-tos con edades comprendidas entre los 30-89 añosesta cifra alcanza el 10%, y el 40% de los individuosdiagnosticados durante el estudio desconocían sucondición de diabéticos2. En Aragón esta cifra rondael 6,1%3. En términos absolutos podríamos decir que,en nuestro país, la DM2 afecta a alrededor de2.000.000 de personas. Debemos tener en cuenta,además, que las opiniones más optimistas consideranque estas cifras sufrirán durante este siglo un aumen-to exponencial que afectará no sólo al orbe occiden-tal y que en el año 2010 alcanzará a 215 millones deindividuos. Asimismo, sabemos que un 50% de lossujetos con DM2 tienen hipertensión arterial y queun porcentaje similar presenta dislipidemia, ambosreconocidos factores de riesgo cardiovascular. Porotro lado, en el momento del diagnóstico el 40% delos pacientes presenta algún tipo de macroangiopatíaya establecida. En el mismo contexto, un 35% pre-senta micro o macroalbuminuria y un 15% retinopa-tía establecida, es decir, alguna de las formas en lasque se manifiesta la temible enfermedad microvascu-lar característica de la DM4. En cuanto al coste eco-nómico, las cifras son, si cabe, aún más elocuentes.El sistema sanitario norteamericano dedica el 14% desu presupuesto anual al tratamiento de la DM2 y sus

ABREVIATURAS

DM: diabetes mellitus.ADA: American Diabetes Association.GPA: glucemia plasmática en ayunas.PTOG: pruebas de tolerancia oral a la glucosa.GAA: glucemia alterada en ayunas.TDG: tolerancia disminuida a la glucosa.DG: diabetes gestacional.


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ción de la hormona o bien en ambas en algún momentode su historia natural.

El diagnóstico

Teniendo en cuenta las consecuencias que puede te-ner para el individuo afectado, el clínico debe ser certe-ro a la hora de establecer el diagnóstico de DM. En elcaso de que los síntomas sean floridos y persistentes ylas cifras de glucemia suficientemente elevadas, el diag-nóstico será obvio en la mayoría de ocasiones. Pero nodebemos olvidar que, en una gran parte de los casos, eldiagnóstico lo efectuaremos en personas asintomáticasy a través de una exploración analítica de rutina.

Diabetes mellitus

El diagnóstico de DM puede establecerse ante las si-guientes situaciones (tabla 1): a) glucemia plasmáticaocasional ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) (obtenida encualquier momento del día independientemente deltiempo pasado desde la última ingesta) y síntomas deDM (poliuria, polidipsia y pérdida no explicada depeso); b) glucemia plasmática en ayunas (GPA) ≥ 126mg/dl (7,0 mmol/l), entendiéndose por ayunas un perí-odo sin ingesta de al menos 8 h, o c) glucemia plasmá-tica ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) a las 2 h de una pruebade tolerancia oral a la glucosa (PTOG). La pruebadebe realizarse según la descripción de la OMS(1985), con 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.

Cabe señalar que, en ausencia de hiperglucemia ine-quívoca con descompensación metabólica aguda, loscriterios deben repetirse (cualquiera de ellos) en unasegunda ocasión.

El cambio de punto de corte de GPA a ≥ 126 mg/dl(anteriormente 140 mg/dl) se basa en el hecho de que:a) éste es el equivalente (estudios de base poblacional)al punto de corte que se obtiene al diagnosticar diabe-tes mediante una glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl enuna PTOG; b) representa un mejor punto de corte a lahora de separar la distribución bimodal que tiene laGPA en la población, y c) en varios estudios esta ciframarca el punto de inflexión a la hora de establecer elriesgo de microangiopatía.

Mientras que la PTOG no se recomienda como méto-do rutinario de diagnóstico en la práctica diaria en las re-comendaciones de la ADA, la OMS aboga por mantener

su realización en tanto que algunos de los sujetos diag-nosticados mediante la GPA pueden ser diferentes aaquellos en los que el diagnóstico se ha establecido me-diante una PTOG. Además, cabe señalar que la frecuen-cia de DM es inferior al aplicar los criterios de la ADA y,de hecho, alrededor de un 30% de los sujetos (estudiosde población europea) con una GPA no diabética cum-plen criterios de DM una vez realizada la PTOG10,11.

Categorías intermedias entre la normalidad y la diabetes mellitus

Se consideran situaciones entre la normalidad y laDM; no suponen una clase en sí mismas dentro de la cla-sificación de la DM, sino que constituyen estadios inter-medios dentro de la historia natural de las alteracionesdel metabolismo de los hidratos de carbono. En generalse reconocen como situaciones de riesgo para desarrollarDM y enfermedad cardiovascular12. El hecho de que lacategoría «glucemia alterada en ayunas» (GAA) sea dereciente cuño no permite afirmar con rotundidad las ca-racterísticas evolutivas de los sujetos con GGA13.

Dentro de esta situación se reconocen dos entidades(tabla 1):

1. La tolerancia disminuida a la glucosa (TDG) sedefine a través de la realización de una PTOG, si laglucemia plasmática a las 2 h es ≥ 140 y < 200 mg/dl.La PTOG define como tolerancia normal a la glucosauna glucemia plasmática a las 2 h < 140 mg/dl.

2. En las recomendaciones efectuadas en 1997, laADA introduce la categoría GAA como aquella situa-ción en donde la GPA es ≥ 110 y < 126 mg/dl. La GPAnormal sería aquella < 110 mg/dl.

Desde la introducción de esta nueva categoría(GAA), mucho se ha escrito entre la supuesta concor-dancia entre GAA y TDG, y cada vez son más los es-tudios que demuestran que no son entidades equiva-lentes en cuanto a su trascendencia y pronóstico11. Esevidente que la respuesta a la PTOG de los sujetos conGAA es heterogénea (normal, TDG y DM). Podemosafirmar que un elevado porcentaje de individuos conGAA tiene una TDG concomitante, pero que muchossujetos, pese a tener una glucemia normal (< 110mg/dl), pueden presentar también una TDG y, porende, un riesgo incrementado de padecer DM14,15.

En resumen, podemos afirmar que, mientras las guíasdiagnósticas siguen utilizando umbrales glucémicos

TABLA 1. Valores diagnósticos de diabetes mellitus y otras categorías de hiperglucemia

Glucosa plasmática 2 h tras 75 g sobrecarga Puntos de corte de glucemia plasmáticaen ayunas (mmol/l [mg/dl]) glucosa (mmol/l [mg/dl]) con riesgo para alguna enfermedad

DM ≥ 7,0 [126] ≥ 11,1 [200] Retinopatía, nefropatía, neuropatía, ECVTDG < 7,0 [126] 7,8-11,0 [140-199] Diabetes y ECVGAA 6,1-6,9 [110-125] — Diabetes y ECV (no bien estudiado)

DM: diabetes mellitus; TDG: tolerancia disminuida a la glucosa; GAA: glucemia alterada en ayunas; ECV: enfermedad cardiovascular.


asociados con un riesgo incrementado de padecer enfer-medad microvascular a la hora de definir DM, la mayorparte de la morbimortalidad de esta afección está aso-ciada a la enfermedad macrovascular y a las complica-ciones que de ésta se derivan. En general, existe con-senso a la hora de afirmar que la glucemia posterior auna PTOG determina mejor el riesgo de enfermedadcardiovascular y que, por tanto, la evaluación metabóli-ca únicamente en ayunas puede ser insuficiente.

Diagnóstico de la diabetes gestacional

Por diabetes gestacional (DG) se entiende todaaquella alteración del metabolismo hidrocarbonadoque se diagnostica por vez primera durante el embara-zo. Los criterios para su diagnóstico han variado a lolargo de los últimos años y aún hoy día existen diver-sas recomendaciones al uso.

El grupo español de diabetes y embarazo adoptó en elaño 2000 unos criterios parecidos a los promulgadospor la ADA16,17. Estos criterios establecen la realizaciónde una prueba de cribado (test de O’Sullivan con 50 gde glucosa e independientemente de la presencia o au-sencia de período de ayuno previo), que consiste en lavaloración de la glucemia al administrar 50 g de gluco-sa por vía oral. La prueba es positiva cuando la gluce-mia plasmática es ≥ 140 mg/dl. Esta prueba debe reali-zarse de manera universal a toda gestante en el segundotrimestre (24-28 semanas) y en el primero si existenfactores de riesgo, como historia de macrosomía fetal,polihidramnios, historia familiar de DM, DG previa,TDG, obesidad o en mujeres con edad ≥ 35 años. Laprueba que confirmará el diagnóstico de DG será unaPTOG con 100 g de glucosa oral (extracciones para glu-cemia a 0, 1, 2, 3 h). Esta prueba será positiva si 2 valo-res son ≥ a 0 = 105, 1 h = 190, 2 h = 165 y 3 h = 145mg/dl.

Existe otra guía de diagnóstico con menos experien-cia (OMS) que no incluye la prueba de cribado y quese basa en la realización de una PTOG con 75 g deglucosa oral entre las semanas 24 y 28 de gestación,con extracciones para glucemia en los tiempos 0 y 2 h,y que se basa en los criterios de valoración de laPTOG expuestos anteriormente para el diagnóstico deDM o TDG en la población general (glucemia 0 ≥ 126o glucemia a las 2 h ≥ 140 mg/dl)9.

Teniendo en cuenta que la DG constituye un antece-dente de riesgo para desarrollar una futura DM seaconseja, además, que a las pacientes con una DG pre-via se les realice una evaluación de la tolerancia a laglucosa una vez finalizado el embarazo mediante unaPTOG con 75 g de glucosa18.

Recomendaciones para el cribado de la diabetes mellitus

En su documento de 1997, la ADA establece la reco-

mendación de efectuar el cribado de diabetes en sujetosasintomáticos y sin diagnóstico previo de alteracionesen la homeostasis de la glucosa en dos supuestos8:

1. En todos aquellos sujetos con una edad > 45años. Si el resultado es normal debería repetirse cada 3 años.

2. El cribado deberá realizarse a edades inferiores ocon más frecuencia (anual) en los siguientes sujetos:

– obesos (IMC ≥ 27 kg/m2 o peso ≥ 120% del pesoideal);

– familiares de primer grado de sujetos con diabetes;– historia clínica de DG o macrosomía;– historia clínica de hipertensión arterial;– valores de cHDL ≤ 35 mg/dl y/o triglicéridos ≥

250 mg/dl, y– alteraciones previas de la homeostasis de la gluco-

sa en forma de TDG o GAA.Para realizar el cribado se aconseja la valoración de

la glucemia plasmática en ayunas. Según estas reco-mendaciones, la realización de una PTOG puede con-siderarse en protocolos específicos de estudio o bienen el cribado de sujetos con especial riesgo de desarro-llar una diabetes.

Clasificación de diabetes mellitus y suetiopatogenia

Si alguna característica define el nuevo intento clasifi-catorio de la DM es su intención de reunir tintes etiológi-cos. Los antiguos y confusos términos de DM insulinode-pendiente y no insulinodependiente desaparecen y seconservan los de DM tipo 1 y tipo 2. Los otros dos tiposde DM incluidos en la clasificación hacen referencia a: a)otros tipos específicos de diabetes asociados a defectosgenéticos de la célula β, defectos genéticos en la acciónde la insulina, enfermedades asociadas a procesos queafectan al páncreas exocrino, endocrinopatías, fármacos osustancias químicas, infecciones, formas infrecuentes dediabetes autoinmunes y a otros síndromes que a veces seasocian a la enfermedad, y b) a la DG. Cabe señalar quela asignación de un paciente a uno u otro tipo de DMpuede no ser una tarea fácil. Su catalogación puede de-pender, entre otros factores, de las circunstancias en quese produzca el diagnóstico, de la precocidad del mismo,de la intensidad inicial de la hiperglucemia y de la pre-sencia de enfermedades o tratamientos concomitantes.Del mismo modo, debemos tener siempre presente que laDM no es un proceso inerte sino que constituye una enti-dad en continua evolución. Así, su severidad puede man-tenerse, mejorar o empeorar, y el grado de control meta-bólico estar íntimamente ligado a la propia historianatural de la enfermedad o al tratamiento consideradocomo idóneo en cada momento8,9.

Diabetes mellitus tipo 1

Esta forma de DM corresponde a la entidad ante-


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riormente denominada diabetes mellitus insulinode-pendiente o juvenil. En la clasificación actual la DM1se subdivide en dos subtipos, a saber, la DM1 A o au-toinmune y DM1 B o idiopática.

Diabetes mellitus tipo 1A

Aproximadamente uno de cada 10 pacientes condiabetes presenta este tipo de DM. En nuestro país sediagnostican alrededor de 10 nuevos casos por100.000 habitantes al año. Cabe señalar que, aunque elpico de nuevos casos se produce entre los 10-12 años,la mitad de los mismos se diagnostican en pacientesmayores de 15 años.

Nos encontramos frente a una enfermedad inmu-noinflamatoria crónica en la que existe una destruc-ción selectiva de las células β del páncreas mediadapor linfocitos T activados19. En ella, y tras un períodopreclínico de duración variable, en el que el pacientepermanece asintomático, cuando la masa de célulasproductoras de insulina llega a un valor crítico el pa-ciente presenta la sintomatología clásica generada porla insulinopenia y la hiperglucemia: poliuria, polidip-sia, polifagia, pérdida de peso y una irrefenable ten-dencia a la cetosis si no se instaura tratamiento con insulina exógena. Aunque en el momento del diagnós-tico la presencia de obesidad es un hecho infrecuente,la presencia de la misma no descarta en ningún modola posibilidad de una DM1 A. Sin embargo, frente aesta forma clásica de presentación más o menos abrup-ta y tanto más frecuente cuanto menor es la edad en elmomento del diagnóstico, hoy día sabemos que tam-bién puede diagnosticarse una DM1 de característicasautoinmunes en personas de más de 35-40 años, en lasque la presentación clínica puede estar mucho más so-lapada y no necesitar insulina en el momento del diag-nóstico, pero que indefectiblemente precisarán estetipo de tratamiento conforme evolucione y desciendala capacidad para secretar insulina. Hoy día, este tipode DM se conoce como DM tipo LADA (Latent Au-toimmune Diabetes of the Adult)20.

Como en la mayoría de enfermedades autoinmunes,el proceso resulta de la interacción de factores ambien-tales y genéticos y, como en gran parte de ellas, en laDM1 A poco conocemos de los factores ambientalesdesencadenantes (virus tipo Coxsackie, fragmentos deproteínas de la leche de vaca, entre otros, etc,) y única-mente conocemos algo de los factores genéticos quehacen susceptible a un determinado individuo a pade-cer la enfermedad. Alrededor de un 30% de riesgopara padecer la enfermedad se asocia a la presencia dedeterminados haplotipos en la región que codifica para los genes HLA en el cromosoma 6, y en especial con los alelos HLA DR y DQ.

Con independencia de que exista una determinadasusceptibilidad genética que predispone a desarrollaruna DM1 A, en la práctica clínica diaria debemos te-

ner en cuenta que en el 70-80% de casos en los que sediagnostica un nuevo caso de la enfermedad, no exis-ten antecedentes familiares de la misma21,22.

En el 80-85% de los pacientes con DM1 A podemosdetectar algún marcador serológico en forma de auto-anticuerpos contra el islote pancreático (ICA), contrala insulina (anticuerpos antiinsulina), contra la descar-boxilasa del ácido glutámico (anticuerpos anti-GAD) ycontra la tirosinfosfatasa (anticuerpos anti-IA-2). Laausencia de los mismos en alrededor del 10-15% delos pacientes no descarta el diagnóstico de la enferme-dad. En los enfermos con DM1 A puede detectarse lapresencia de autoinmunidad frente a otros tejidos, des-tacando la presencia de anticuerpos antitiroideos en un25% de los pacientes23,24.

Diabetes mellitus tipo 1B o idiopática

Como entidad de reciente descripción se conocepoco de su etiología, evolución y pronóstico. Comocontraposición a la DM1 A, describe a aquellos pa-cientes con insulinopenia inicial, tendencia a la cetosiso cetoacidosis, en los que no se encuentran datos deautoinmunidad ni haplotipos HLA de predisposición8.Cabe señalar que la insulinopenia puede ser fluctuantea lo largo de la enfermedad, pero que en algunas po-blaciones (japonesa) puede tener un carácter fulminan-te25. Inicialmente, y con un fuerte componente fami-liar, se ha descrito como más frecuente en la poblaciónafroamericana, asiática o hispana estadounidense26.Hoy día existen pocos datos sobre su existencia y ca-racterísticas en nuestra población.

Diabetes mellitus tipo 2

En este caso, esta forma de DM corresponde a loque anteriormente se denominaba diabetes mellitus noinsulinodependiente o del adulto (por encima de los 40años). El carácter no insulinodependiente de la enfer-medad únicamente hacía referencia al tratamiento re-querido a lo largo de la historia natural de la enferme-dad, con la consiguiente confusión. En nuestros díassabemos, además, que cada vez son más frecuentes loscasos de DM2 diagnosticados en jóvenes, adolescentesy niños. La DM2 supone el 80-90% de todos los casosde DM, afecta a un 6-10% de la población española yconstituye, como ya hemos comentado en la introduc-ción, un problema sociosanitario y económico de pri-mera magnitud y que en los próximos años va a adqui-rir características epidémicas, sobre todo en los paísesoccidentales.

La importancia relativa de los defectos en la secre-ción de insulina o en la acción periférica de la hormo-na en la aparición de la DM2 ha sido, sigue y seguirásiendo motivo de debate. Teniendo en cuenta la íntimarelación que guardan secreción de insulina y sensibili-dad a la acción de la hormona en el complicado con-

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trol de la homeostasis de la glucosa, es prácticamenteimposible disecar por separado la contribución de cadauna de ellas a la etiopatogenia de la DM2. Además,debemos tener en cuenta que ambos fenómenos suelencoexistir y participan en una proporción diferente en lafisiopatología de la enfermedad, no sólo según la población estudiada, sino también según el períodoevolutivo de la misma (fig. 1)27. Por otro lado, la ex-presión fenotípica de los defectos genéticos que condi-cionan las alteraciones en la secreción de insulina y ensu acción periférica se encuentra modulada por diver-sos factores ambientales, muchos de ellos consecuen-cia directa de estas propias alteraciones. Ante estacompleja situación, y con buen criterio, la nueva clasi-ficación de la DM de la ADA elude la discusión bizan-tina y propone que en la DM2 coexisten ambos defec-tos, pero que prevalecerá uno u otro según los casos.En las situaciones en las que predomina la resistenciaa la insulina, la masa de células β sufre una trasforma-ción capaz de aumentar su oferta de insulina y com-pensar la excesiva y anómala demanda. Sea cual sea eldefecto inicial en la patogenia de la DM2, es obvioque el fracaso de la célula beta pancreática es una con-dición sine qua non en el desarrollo final de la enfer-medad y en su presentación clínica28-30.

La presentación clínica de la DM2 puede ser muydiversa. Podemos diagnosticar una DM2 en una analí-tica de rutina o de cribado de la enfermedad. Puedepresentarse con la sintomatología típica de la hiperglu-cemia. Pero, desafortunadamente, en una gran parte delos casos el diagnóstico ha pasado desapercibido du-rante años ante la ausencia de sintomatología acompa-ñante y ante su tórpida evolución, y en el momento dereconocer por primera vez la enfermedad son ya evi-dentes las lesiones propias de algunas complicaciones

crónicas de la enfermedad.En resumen, podemos afirmar que existe una serie

de premisas que caracterizan la patogenia de la DM2en las que la mayoría de autores empiezan a ponersede acuerdo:

– Nos hallamos frente a una entidad con una fisio-patología y traducción clínicas heterogéneas.

– Se encuentra determinada por componentes gené-ticos y ambientales (dieta occidental, sedentarismo, et-cétera).

– Su herencia es claramente poligénica, lo que sig-nifica que es necesaria la presencia de varias anoma-lias genéticas para que aparezca.

– En su historia natural no debemos confundir en-tre aquellos determinantes genéticos diabetogéni-cos: esenciales, específicos de diabetes pero no sufi-cientes por sí solos para generar la enfermedad(genes que determinan defectos en la sensibilidad ala insulina y genes que determinan defectos en lasecreción de insulina) y aquellos determinantes ge-néticos relacionados con la diabetes: no esenciales,no específicos de diabetes pero relacionados conella y no suficientes por sí solos para producir la en-fermedad (obesidad, distribución de la adiposidad,longevidad, etc.).

– Los defectos en la sensibilidad y en la secreciónde insulina suelen coexistir, ambos son fenómenos im-portantes en la fisiopatología de la enfermedad y seencuentran determinados genéticamente de forma di-recta y modulados por factores adquiridos.

– Una gran proporción de los pacientes con DM2son obesos (80%) y la obesidad, especialmente la delocalización abdominal, genera per se resistencia a la insulina y está bajo control genético. Sin embargo, la DM2 también puede diagnosticarse en sujetos no obe-

Etiopatogenia de la DM 2

Genes diabetogénicos Factores adquiridos

– Acción insulina– Secreción insulina

Genes relacionados con ladiabetes

– Obesidad, distribución adiposidad– Actividad física, edad, sexo, lípidos– Dieta, tabaco…

Aumentosecreción insulina

Fracasocélula β pancreática

Reducción sensibilidad a la insulina

Normal IOG

Aumento PHG

DMtipo 2

Glucotoxicidadlipotoxicidad

Fig. 1. Etiopatogenia de la diabe-tes mellitus tipo 2. PHG: produc-ción hepática de glucosa; IOG: to-lerancia disminuida a la glucosa.


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sos, especialmente en ancianos.

Otros tipos específicos de diabetes mellitus

Bajo este epígrafe se engloba una serie de entidadesde fisiopatalogía muy polimorfa. La forma de presen-tación de estos tipos de DM variará enormemente de-pendiendo de la causa subyacente. En la mayoría deellas, la historia familiar, los antecedentes patológicosacompañantes y de la medicación recibida nos ayuda-rá a su identificación. De manera global se caracteri-za, en comparación con la DM 1 y la DM 2, por supo-ner, en su conjunto, menos del 10% de casos DM.Individualmente, algunas formas son en extremo ra-ras. Así pues, haremos mención únicamente a algunasde ellas, y más en concreto a la DM tipo MODY.

Diabetes tipo MODY

La diabetes tipo MODY, acrónimo que correspondea maturity onset diabetes of the young, es una formade diabetes monogénica caracterizada por una transmi-sión autosómica dominante, por presentar un iniciotemprano y por asociarse a defectos de la célula β quelimitan la secreción de insulina. La diabetes tipoMODY afectaría, aproximadamente, al 5% del total depacientes con DM.

En contraposición con las descripciones efectuadasinicialmente, en las que se describía la diabetes tipoMODY como una entidad homogénea y, en general,con buen pronóstico para los pacientes afectados, hoydía sabemos: a) que se trata de una entidad heterogé-nea desde el punto de vista genético, metabólico y clí-nico, y b) la prevalencia de complicaciones crónicasasociadas a la diabetes tipo MODY, en algunos casos,puede asemejarse a la observada en los pacientes condiabetes tipos 1 y 2.

Hoy día se han descrito 5 tipos (únicamente tres in-

TABLA 2. Clasificación de la diabetes mellitus (ADA, 1997)

1. Diabetes mellitus tipo 1A. AutoinmuneB. Idiopática

2. Diabetes mellitus tipo 21. Predomina la resistencia a la insulina sobre los defectos

relativos en la secreción de la hormona2. Predominan los defectos en la secreción de insulina frente a

la presencia de resistencia a la insulina3. Otros tipos específicos de diabetes mellitus

A. Defectos genéticos de la función de la célula β1. Cromosoma 12, HNF-1α (MODY 3)2. Cromosoma 7, glucocinasa (MODY 2)3. Cromosoma 20, HNF-4α (MODY 1)4. ADN mitocondrial5. Otros

B. Defectos genéticos en la acción de la insulina1. Resistencia a la insulina tipo A2. Leprechaunismo3. Síndrome de Rabson-Mendenhall4. Diabetes lipoatrófica5. Otros

C. Enfermedades del páncreas exocrino1. Pancreatitis2. Pancreatectomía/traumatismo3. Neoplasia4. Fibrosis quística5. Hemocromatosis6. Pancreatopatía fibrocalculosa7. Otras

D. Endocrinopatías1. Acromegalia2. Síndrome de Cushing3. Glucagonoma4. Feocromocitoma5. Hipertiroidismo6. Somatostatinoma7. Aldosteronoma8. Otras

E. Inducidas por fármacos o sustancias químicas1. Vacor2. Pentamidina3. Ácido nicotínico4. Glucocorticoides5. Hormonas tiroideas6. Diazóxido7. Agonistas β adrenérgicos8. Tiazidas9. Dilantín10. Interferón α11. Otros

F. Infecciones1. Rubéola congénita2. Citomegalovirus3. Otras

G. Formas infrecuentes de diabetes autoinmunes1. Síndrome del hombre rígido (Stiff-man syndrome)2. Anticuerpos contra el receptor de la insulina3. Otras

H. Otros síndromes en ocasiones asociados a diabetes1. Síndrome de Down2. Síndrome de Klinefelter3. Síndrome de Turner4. Síndrome de Wolfram5. Ataxia de Friedreich6. Corea de Huntington7. Síndrome de Lawrence-Moon-Biedel8. Distrofia miotónica9. Porfiria10. Síndrome de Prader-Willi11. Otros

4. Diabetes mellitus gestacional

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cluidos en la clasificación ADA 1997) (tabla 2) de dia-betes tipo MODY, asociadas a mutaciones en diferen-tes localizaciones cromosómicas, a saber: en el genque codifica para la enzima glucocinasa (MODY 2),factor nuclear hepático 1α (MODY 3), factor nuclearhepático 4α (MODY 1), factor nuclear hepático 1β(MODY 5) y en el factor promotor de la insulina 1(MODY 4)31. Las formas más frecuentes, incluyendonuestro medio, son MODY 2 y 332. Los pacientes conMODY 2 presentan desde edades tempranas una hi-perglucemia discreta que se mantiene estable a lo lar-go de la vida y que raramente requiere tratamiento far-macológico. La evolución de la enfermedad se asociade manera excepcional a complicaciones específicasde la diabetes. En el caso de MODY 3 existe un pro-gresivo deterioro de la tolerancia a la glucosa desde lapubertad, muchas veces sintomático y que en los dostercios de los casos requiere el uso de antidiabéticosorales o insulina para el control metabólico de la en-fermedad. En los pacientes con este tipo de diabetes sepresentan con frecuencia complicaciones crónicas aso-ciadas a la diabetes31.

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