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Farmacoterapia de la
Hiperglucemia
Producción excesiva de glucosa
Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)
Hígado
Déficit de insulina
Páncreas
Músculo y grasa
Exceso de glucagón
Islote
Menosinsulina
Menosinsulina
célula alfaproduce exceso de glucagón
célula betaproduce menos insulina
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insu
lin
a(µ
U/m
l)G
lucag
ón
(µg
/ml)
Glu
cosa
(mg
/10
0 m
l)
*Insulina medida en cinco pacientesMüller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tiempo (minutos)
30
60
90
120
110
270300330
100
110
120
130
Comida
Glucagón no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulínica retardada/diferida
TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4
Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no
Complicaciones frecuentes frecuentes
Producción de insulina nula relativa
Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo)
Resistencia a insulina no si
Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2
Diabetes Mellitus: criterios de control
Sociedad HbA1c (%)
Glucemia en ayunas (mg/dL)
Glucemia post-prandial (mg/dL)
ADA
IDF-Europe
AACE
< 7
£ 6,5
6,5
< 120
108
< 108
Ninguno
135
< 140
ADA= American Diabetes Association;
AACE= American College of Endocrinology
IDF= International Diabetes Federation
Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)*
Amputación o afección severa de vasos periféricos *
Ictus**
Muertes relacionadas con DM*
21%
37%
12%
43%
IAM*14%
* p<0.0001
** p=0.035
1%
HbA1c
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.
Diabetes Mellitus: criterios de control
INSULINA
Clasificación
Animales• Bovino (treonina B30)• Porcino (A8-A10-B30)
Humanas
• Semisintetica transpeptidacion
• De origen recombinante (E. coli)
ORIGEN
De acción rápida
De acción intermedia
De acción prolongada
De acción bifásica
Insulina normal (Humulin, Novolin)
Insulina NPHInsulina zinc (lenta)
Insulina zinc (ultralenta)
Insulina regular/NPH
Insulina aspartInsulina lisproInsulina glulisina
Lispro protaminaAspart protamina
Insulina glarginaInsulina detemirInsulina albulin
AspartLispro
CONVENCIONALES
De acción rápida
De acción intermedia
De acción prolongada
PRE-MEZCLA
Síntesis
PÉPTIDO DE 51 AA (11p)• A: 21 aa• B: 30 aaUnidos por puentes disulfuro
PRE-proinsulina RE proinsulina AG Insulina + péptido C
Liberación
[Glu] ↑3,9 mMol/L
Secreción
Primera fase• Inicio 1 min • Pico: 3-5 min• Duración: 10 min• Representa los gránulos
de almacén
Segunda fase• Se inicia de forma lenta 10
min• Duración 2-3h• Descenso lento
Inhibe la neoglucogenolisis Inhibe la lipolisis
(cetoacidosis) Pulsátil (6 min – 120 min) Madrugada,
concentraciones superiores
POSTPRANDIAL: estimulada por glucemia
BASAL
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Vial Lapiceros
Bombas de infusión Inyectores Jet
Vía EV
• En situaciones de descompensación (cetoacidosis, infecciones)
• Coma diabético
Vía inhalatoria • Primer producto:
Exubera• Inicio: 15 min• Efecto máximo: 120-
140 min• Solo se absorbe 10%
VÍAS SC
ÁREAS DE INYECCIÓN SC
DISTRIBUCIÓN• Monómero libre
METABOLISMO• Tiempo de vida
media: 8 min• Degrada: hígado,
riñón y musculo
EXCRECIÓN• Filtración los
glomérulos• Se reabsorbe
Farmacocinética
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL
INSULINAGLUCEMIA
MEGLITINIDAS
SU
tiempo
Liberación de gránulos pre-formados
Estimula la secreción
1. SULFONILUREAS
Aumentan la secreción de insulina en ayuno.
Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos.
NO estimulan la biosíntesis de insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Hígado
Músculo
Glucemia
Captación muscularglucosa
PHG
Insulina
GlucosaGLUT-4
Glucógeno Glucolisis
Ciclo Krebs
Glucosa
Gluconeogénesis
Glucogenólisis
Glucosa
Su
ReceptorSu
Cierrecanal K+
K+
Despolarización
Célula b
Aperturacanal Ca++
Ca++
Secreción insulina
Insulina(Ca++)
MECANISMO DE ACCIÓNDE SULFONILUREAS
• Primera generación:– Carbutamida.– Tolbutamida.– Clorpropamida.– Acetohexamida.– Glucodiacina.– Tolazamida.
Segunda generación:– Glibenclamida.– Glipizida.– Glibomurida.
Tercera generacion – Gliclazida.– Glimepirida.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Unión iónica a proteínas plasmáticas susceptibles a desplazos
En obesos, menos aumento de peso (RAM)
FARMACOCINÉTICA
FÁRMACO CARACTERÍSTICAS
Cloropramida
Tiempo de vida prologado (1 dosis x dia)Acción antidiuréticaEfecto antabuse
Glibendamida
Mas potente y mas utilizadaMetabolitos hepáticos (1 activo)
Glipizida
Duración dota (antes de las comidas)Útil en ancianosMetabolitos hepáticos inactivosFármaco de elección en insuficiencia renal crónica (30-60 ml/min)
Indicadores de éxito:
• Mayor de 40 años
• DM tipo 2 de < 5 años
• Peso corporal entre 110-160% del ideal
• Glucemia en ayuno 180 mg/dl
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Falla primaria• 20 - 30% DM tipo 2 tienen
falla primaria.– Adherencia a la dieta
– Disminución severa en la función de la célula beta pancreática
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
FALLO TERAPÉUTICO
Falla secundaria:
5-10 % por año.
50 - 75% en buen control a 10 años.
Causas:
• Paciente no bien seleccionado
• Dieta• Célula exhausta• Medicamento (tiazidas,
Bloqueadores)
Contraindicaciones:
• Alergia a las sulfas • Diabetes mellitus tipo 1• Embarazo y lactancia• Insuficiencia renal crónica ( Dep creat 30 ml/min.) • Estrés, infección, IAM, ACV
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Efectos colaterales.- Ocurren en 2% de los pacientes
– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.
– Gastro: Náusea, vómito, colestasis,– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia,
hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Inhibe alcohol deshidrogenasa
Hipoglucemia.-• Efecto colateral más común• 20% de los pacientes tratados tendrán al
menos un episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.
• FACTORES DE RIESGO– Mayor de 60 años.– Disminución del aclaramiento renal.– Malnutrición.– Polifarmacia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Mareos, fatiga, sudoración, palpitaciones, temblor
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS
POTENCIAN SU ACCION
-Alcohol-Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados-Fibratos-Inhibidores de MAO-Cumarínicos
DISMINUYEN SU ACCION
-Corticoides - Furosemida y tiazidas- Fenilhidantoína- Acido nicotínico - Inmunosupresores- Estrógenos
2. MEGLITIDINAS
REPANGLINIDA NATEGLINIDA
MECANISMO DE ACCIÓN
Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en la fase temprana.– Mejoría en glucemia en ayuno.
– Mejoría en glucemia postprandial.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
• Simular el perfil de liberación de insulina
con respecto al estimulado por la glucosa
fisiológicamente ( fase 1).
• Diseñada para ser tomada solo cuando el
paciente va a comer. Depende de la [Glu]
• Vida media corta con baja probabilidad de
producir hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
Indicaciones:
• Monoterapia: Diabetes mellitus tipo
• Glucemia postpradial ↑ , an ayunas normal
• En combinación con:
– Metformin.
– Tiazolidinedionas
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
DROGA METABOLISMO EXCRECIÓN DOSIS INICIAL
DOSISUSUAL
Repaglinida Hepático 2C8
Biliar 90% 0.5- 1 mg 1- 4 mg
Nateglinida Hepático2C9
Renal 83% 120 mg 120- 240 mg
SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “
CONTRAINDICACIONES• Diabetes tipo1 o secundaria
a enfermedad pancreática.• Embarazo o lactancia.• Insuficiencia hepática.• Repaglinida no debe
asociarse con gemfibrozilo.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
3. BIGUANIDASMETFORMINA
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.
GLUCEMIA
Resistencia a la insulina
SECRECIÓN DE INSULINA
Resistenciaa la insulina
METFORMINA : mecanismo de acción
ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSAPOR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO
PRODUCCIÓN HEPÁTICA
DE LA GLUCOSA(gluconeogénesis)
Mecanismo de acción no aclarado:
•No efecto en sujetos normales.
•Interfiere con la oxidación de lactato.
•Enlentecimiento de la absorción gastrointestinal
Mecanismo de acción: ANTI-
HIPERGLUCEMIANTE• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
• No estimulan la producción o secreción de insulina.
• Disminuyen niveles de insulina plasmática.
Mecanismo de acción: INSULINO-SENSIBILIDOR
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la ACTIVIDAD TIROSIN-KINASA del
receptor.
• Aumento de la expresion de GLUT-4
DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
• la glucemia en ayuno.• la glucemia post-prandial. • las cifras de HbA1c. • los niveles de insulina
plasmática.• los triglicéridos.• el colesterol total.• el colesterol LDL y VLDL.• de peso.
Efectos:
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
INDICACIONES:
• Droga de primer elección en DM tipo 2.• Monoterapia.• En combinación con tiazolidinedionas. • En combinación con sulfonilureas.• Después de falla secundaria a sulfonilureas.• En combinación con insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
• Insuficiencia renal crónica• Enfermedad hepática• Acidosis metabólica aguda o
crónica• Edad >80 años• Insuficiencia cardiaca congestiva• Embarazo y lactancia
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESAGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESMETFORMINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONTRAINDICACIONES
Efectos colaterales:• Ocurren en 5 - 20% de los
pacientes.
• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort abdominal.
• Acidosis láctica.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
4. TIAZOLIDINEDIONASGLITAZONAS
PIOGLITAZONAROXIGLITAZONA
MECANISMO DE ACCIÓN:
Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
PPARsPeroxisome-proliferator–activated receptor
Fibratos TZD
PPAR α PPAR ɣ PPAR δ
Oxidación Ac. Grasos.
↓ Tg-LDL.
HDL.
Antinflamatorio ?
Sensibilización a Insulina
Reducción de Glucemia
Antinflamatorio
Reducción de lípidos.
Proliferación celular
Implantación embrión
Diferenciación glial
Regulación de adipocitoquinas
Hannele Yki-Järvinen .NEJM,2004, Volume 351:1106-1118
Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
PPAR
Tiazolidindionas
RXR
TF
Proteina
RNA
DNAInsRE
PPAR RXR
Insulina
Receptor
Th
TIAZOLIDINDIONAS mecanismo de acción
Glut1,4
ThRh
GLITAZONAS Y ACCION INSULINO-SENSIBILIZADORA
RESISTENCIA A LA INSULINA
TZD
Célula b
Hígado
Producción hepática de
glucosa
Captación
de glucosa
AGL en plasma
Secreción de insulina
Niveles de insulina relativos a las cifras de
glicemia
Transportadores GLUT 4 Síntesis de TG Número de adipocitos Lipólisis
Adapt. Cusik. Diabetes Care (Supl. Español) Cancún, México 1999
Actúan primariamente en tej. adiposo.– Disminuyen ácidos grasos libres
plasmáticos.– Disminuyen secreción de TNF.– Incrementan la secreción de
adiponectina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA
EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.
Mecanismo de acción.-
No tienen un efecto estimulatorio sobre la
secreción de insulina.
No producen hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos sobre los lípidos: de triglicéridos. de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%). No cambio en Apo B.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos adversos:
Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras .
Anemia. Edema. Falla hepática.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Contraindicaciones:
Embarazo. Lactancia. Pediatría.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Ventajas:– No causan hipoglucemia.– Mejoría en componentes del sind.
metabólico Lípidos. Función endotelial. Presión arterial. Estado procoagulante e inflamación.
– Reducción de peso (metformina).– Reducción de IAM (metformina).– Reducción de mortalidad cardiovasc
(metformina).
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS
Lancet 1998; 352:854-865
5. INHIB. ALFA GLUCOSIDASASACARBOSA
GENERALIDADES.-
– 1982.- Interferir en la digestión de los carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Eventos fisiológicos al ingerir alimentos:
– Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones)
– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos)
– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal).
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
CHO´s complejos Oligosacáridos
Oligosacáridos Monosacáridos
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
DIGESTIÓN DE AZÚCARES
LIPASA PANCREÁTICA
GLUCOSIDASAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos.
Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Efectos:• Disminución en la digestión de los CHO´s• Disminución en la absorción de los CHO´s (oligosacáridos-disacáridos)• Disminución de hiperglucemia
postprandial• Retraso de hiperglucemia postprandial• Disminución de hiperinsulinemia
postprandial
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Consecuencias:
• de hiperglucemia postprandial.
• de hiperinsulinemia postprandial.
• de hiperglucemia de ayuno.
• de Hb A1c.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Efectos colaterales:
• Gastrointestinales:– Flatulencia, diarrea, disconfort
abdominal– Elevación de PFH´s
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
6. OTROS FARMACOS
GIP:
Es un peptido de 42 aminoacidos. Producido en las cel K enteroendocrinas del
duodeno. Es inactivado por la DPP-IV. GIP es secretado despues de la ingestion de
nutrientes, funciona con efecto incretina y mejora la secrecion de insulina dependiente de glucosa.
GLP 1: Es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido
por las cel L enteroendocrinas en el ileon distal y colon. Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta
y es controlada a traves de una combinacion de mecanismos neurales y endocrinos.
Es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su clearence renal hacen que tenga una vida media muy corta (minutos).
GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente estimulando la secrecion de insulina e inhibiendo la secrecion de glucagon y el vaciamiento gastrico.
Tambien activa regiones en el SNC importantes para la saciedad.
Promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.
Incretinas: Actividad que se superponen en la homeostasis de la glucosa
Nauck MA,
Ante la ingesta de alimentos
a
Células betaMejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Células betaPreservación y expansión de la masa b-celular
a
GIP GLP-1
Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo de la glucosa
Promueve la saciedad y reduce el apetito
Células betaPotencian la secreción de insulina dependiente de glucosa
Nauck MA
Hígado
Por ↓ Glucagón se reduce la producción hepática de glucosa
Células alfa↓ Secreción prandial de glucagón
Estómago Ayuda a regular el vaciamiento gástrico
Disminuye el excesivo trabajo de célula b
Aumenta la respuesta de la célula b
GLP-1 que se segrega ante la ingesta de alimentos
Efectos del GIP: Actividad en el metabolismo de glucosa, lípidos y Ca
Nauck MA
Tejido adiposoEstimula la lipoproteina lipasa
Factor óseo anabólico
GIP que se segrega ante la ingesta de alimentos
Tejido AdiposoCaptación de glucosa dependiente de insulina
Exenatida:
Los eventos adversos más comunes asociados con exenatida son efectos gastrointestinales ,más comunes al comienzo del tratamiento
El tratamiento con exenatida está asociado con índices de hipoglucemia bajos– Cuando se la coadministró con MET sola, la
exenatida no fue asociada con mayor riesgo de hipoglucemia
– Cuando se la coadministró con SU, la exenatida fue asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en comparación con SU sola
– Generalmente manejable mediante la reducción de la dosis de SU
INHIBIDORES DE LA DPP-4
♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.
♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas al retardar su degradación en metabolitos GLP1 y GIP.
♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.
♣ Se administra por vía oral, una vez al día, ♣ Se puede combinar con otros
hipoglucemiantes.♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la
dosis.♣ Conocido como Sitagliptin.
TRATAMIENTOSCOMBINADOS
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C
Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0
%
Metformina 1.5 a 2.0
%
Glitazonas 1.5 a 2.0
%
Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a
1.0 %
Insulina 2.0 a 4.0
%
(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)
Biguanidas + Tiazolidinedionas. Biguanidas + Meglitinidas. Biguanidas + Sulfonilureas. Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Tiazolidinedionas + Sulfonilureas. Biguanidas + Tiazolidinedionas +
Meglitinidas. Biguanidas + Tiazolidinedionas +
Sulfonilureas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TRATAMIENTOS COMBINADOS
Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:– Biguanidas o TZD´s
Después de 5 años:– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos
Para mejorar glucemia postprandial:– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?
Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años
Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / + + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?
Inhibidores de alfa glucosidasas
+
Para mejorar la resistencia a la insulina:– Biguanidas– Tiazolidinedionas - Glitazonas
Para mejorar la secreción de insulina:– Meglitinidas.– Sulfonilureas.
Para disminuir la absorción de disacáridos:– Inhib. alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2.
Al fallar las biguanidas puede añadirse:1.Tiazolidinediona2.Meglitinida.3.Sulfonilurea.4.Inhib. alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES