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DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LASDE LAS
ENFERMEDADES ENFERMEDADES POR POR
DEPOSITO LISOSOMALDEPOSITO LISOSOMAL
DR. LUIS CARBAJAL RODRIGUEZDR. LUIS CARBAJAL RODRIGUEZSUBDIRECCION DE MEDICINASUBDIRECCION DE MEDICINA
DEPTO. DE MEDICINA INTERNADEPTO. DE MEDICINA INTERNA
CLINICA DE ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALCLINICA DE ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALINSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIAINSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA
ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL
} Las enfermedades por deposito / atesoramiento lisosomal forman parte de una familia de mas de 40 enfermedades genéticas, las cuales normalmente afectan a menos de 10,000 personas mundialmente.
} Estos padecimientos se consideran enfermedades huérfanas, una denominación para trastornos raros con una prevalencia de menos de 200.000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica y no más de 5 en 10.000 personas en Europa.
Estas enfermedades son causadas por la deficiencia de
una o más enzimas responsables de la degradación de
lípidos u otras moléculas en el cuerpo. En el momento
que éstos se acumulan, los pacientes que padecen de
una enfermedad lisosomal normalmente presentan
defectos en el desarrollo, en el sistema nervioso central,
hígado, pulmones y otros órganos internos, también en el
sistema inmune y neural, deformidades esqueléticas y
muerte a una edad temprana.
ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL
Cada enzima lisosomal es parte de una compleja
ruta que reduce las macromoléculas en componentes
más pequeños, que la célula vuelve a utilizar o que
eventualmente se eliminan del cuerpo. La ausencia de
una enzima ocasiona un bloqueo en la ruta catabólica,
lo que lleva a la acumulación progresiva de productos
metabólicos intermedios.
ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL
Los desórdenes genéticos como las Enfermedades por
Atesoramiento Lisosomal son progresivos, mortales e
incurables. El único tratamiento específico, seguro y
eficaz disponible hoy en día lo constituyen las Terapias
de Reemplazo Enzimático.
Las proteínas recombinantes, aplicadas por vía
intravenosa cada una o dos semanas, reemplazan las
enzimas faltantes o deficientes en los pacientes.
ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL
LSDs: Clasificación• Esfingolipidosis
– Gaucher (beta-glicosidasa)– Krabbe (galactocerebrosidasa)– Leucodistroifia met. (arisulfatasa A)– Niemann-Pick tipo A y B
(esfigomielinasa)– Fabry (alfa-galactosidasa)– Gangliosidosis GM1 (beta-
galactosidasa)– Farber (ceramidasa)– Tay-Sachs (hexosaminidasas B)– Sandhoff (hexosaminidasas A y B)
• Mucopolisacaridosis– Tipos I, II, III, IV, VI y VII
• Glucogenosis– Pompe (tipo 2)
• Oligosacaridosis– Alfa-manosidosa– Beta manosidosa– Fucosidosa– Sialidosa– Galactosialidosa– Aspartilglicosaminúria– Ácido siálico– Schindler– MucolipidosIs
• Glucoproteinosis– CDG
ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL
MUCOPOLISACARIDOSIS I
} La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una Enfermedad de Depósito Lisosomal que pone en riesgo la vida, causada por una deficiencia de la enzima lisosomal α-L-iduronidasa, lo cual resulta en la acumulación de grandes cantidades de glicosaminoglicanos (GAGs) heparan sulfato y dermatan sulfato en todos los órganos y tejidos del cuerpo.
Espectro de la enfermedad
Grave Intermedia Leve
• Grave retraso mental.• Más progresiva.• Enfermedad respiratoria grave.• Enfermedad obstructiva de las vías aéreas superiores.• Fallecimiento antes de los 10 años de edad.
Hurler MPS I H
•Pequeño o ningún déficit intelectual.•Enfermedad respiratoria.•Enfermedad obstructiva de las vías aéreas superiores.•Enfermedad cardiovascular.•Contracturas/rigidez articular.•Anormalidades esqueléticas.•Disminución de la capacidad visual.•Muerte en adolescentes y adultos jóvenes.
Hurler-Scheie MPS I H/S Scheie MPS I S
• Inteligencia casi normal.• Problemas físicos menos progresivos.• Opacidad corneal.• Rigidez articular.• Enfermedad valvular cardíaca.• Muerte en décadas posteriores.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
} La incidencia estimada en el mundo para MPS I es de 1 caso por cada 100,000 neonatos
} Aproximadamente 50% a 80% de los pacientes presentan la forma severa de MPS I
} Los fenotipos atenuados representan el 26% del total de la población de MPS I.
} Más de 700 pacientes están inscritos actualmente en el Registro MPS I
MUCOPOLISACARIDOSIS IEpidemiologia
Compromiso multisistémico
Depósito lisosómico de
GAG
• Respiratorio.
• Tejido conectivo.
• Cardiovascular.
• Gastrointestinal.
• Ocular.
• Neurológico.
• Esqueleto.
Déficit de α-L-iduronidasa
MPS I causa la enfermedad en varios tejidos/sistemas orgánicos
.
MUCOPOLISACARIDOSIS IClínica
Dismorfismo facial
• Nariz pequeña.• Facies plana.• Frente prominente.• Macrocefalia.
– Escafocefalia.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Disostosis múltiple: restricción y rigidez articular
• Giba.• Deformidad de columna.• Malformación pélvica.• Clavículas y costillas.• Displasia de cadera.• Limitación articular.• Retraso del crecimiento.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Evolución del aspecto del rostro en la MPS I grave
10 meses 12 meses
22 meses 34 meses 39 meses
Normal al nacer,
alteración progresiva.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Hígado y bazo aumentados
• Causado por exceso de depósito en las células del hígado y bazo.
• Resultados:– Restricción de movimentos.– Dificultades respiratorias.– Dificultad para alimentarse.– Malestar.– Hernias.
Paciente Hurler-Scheiecon 22 años de edad.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Hernia
Hernias umbilical e inguinal:– Causada por visceromegalia y
tejido conectivo anormal.– Frecuente en MPS I.– A menudo, uno de los primeros
signos clínicos a percibirse.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Enfermedad cardíaca
•Causada por depósitos en las válvulas cardíacas, arterias coronarias y aorta.
•Resultados:– Enfermedad valvular.– Hipertensión pulmonar con insuficiencia cardíaca
derecha.– Cardiomiopatía.– Enfermedad de las arterias coronarias/vascular.– Insuficiencia cardíaca congestiva.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Enfermedad ocular
• Opacidad corneal.• Retinopatía.• Glaucoma.• Consecuencias.
– Disminución de la capacidad visual.
– Ceguera.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Sistema nervioso central
•Causada por depósito en neuronas, macrófagos y meninges.
•Consecuencias:– Retraso mental en
pacientes con grado grave.
– Hidrocefalia comunicante.
– Dolores de cabeza.– Compresión medular.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
- Enfermedad articular moderada.-Apnea del sueño grave, con uso
de CPAP.- Aumento excesivo del hígado.
- Enfermedad articular grave.- Sin apnea del sueño.- Moderado aumento del hígado.
17 años 12 años 22 años
Heterogeneidad en HS- Enfermedad articular grave.-Traqueostomía para desobstruir
las vías respiratorias.- Pequeño aumento del hígado.
.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Los niños con MPS I Severa mueren durante la primera década de vida, como resultado de falla cardio-respiratoria y enfermedad neurológica progresiva Muchos pacientes con las formas atenuadas de la enfermedad sobreviven hasta la adultez, sin embargo presentan una morbilidad significativa.
MUCOPOLISACARIDOSIS I
Los pacientes con diagnósticos atenuados pueden permanecer sin ellos por años. Aún los pacientes con MPS I Severa pueden permanecer sin diagnóstico hasta 12-18 meses después del inicio de los síntomas. La mayoría de los padres acuden a buscar tratamiento para sus niños con MPS I Severa debido a los cambios en sus rasgos faciales, Médicos Familiares y Generales son los primeros clínicos consultados Debido a que existen opciones eficaces de tratamiento, es imperativo realizar un diagnóstico temprano para prevenir o retrazar el daño de órganos, y poder optimizar los resultados del tratamiento.
MUCOPOLISACARIDOSIS IDiagnostico
} La medición de glicosaminoglicanos en orina es un método de
prueba sensible pero no específico para la MPS I. Resultados falso-
negativos pueden presentarse, especialmente si la orina esta
demasiado diluida. El diagnóstico definitivo de MPS I se basa en la
deficiente actividad de la enzima α-L-iduronidasa en fibroblastos,
leucocitos, suero o gotas de sangre. El diagnóstico prenatal esta
disponible tanto para prueba enzimática como para prueba de ADN
(para los familiares de un paciente con mutaciones conocidas)
MUCOPOLISACARIDOSIS IDiagnostico
MUCOPOLISACARIDOSIS ITratamiento
la Terapia de Reemplazo Enzimático con
Laronidasa (α-L-iduronidasa recombinante
humana, es segura, y eficaz en pacientes con
MPS I en un amplio rango de edades (niños
jóvenes a adultos) (forma severa y atenuada)
MUCOPOLISACARIDOSIS ITratamiento
Antes de que la laronidasa fuera aprobada en 2003, en
Europa y en Estados Unidos el trasplante de médula
ósea de células madre hematopoyéticas podia
intentarse sin embargo, el procedimiento es de alto
riesgo, tiene una mortalidad de hasta el 15 %, falla del
trasplante en el 44 % y en 16 % enfermedad de injerto
contra huésped.
} La enfermedad de Gaucher es el trastorno
más frecuente dentro de las enfermedades
por depósito Lisosomal (EDL). Se clasifica
dentro de las esfingolipidosis. Su origen es
genético, se trasmite de forma autosómica
recesiva y se debe una mutación en el gen
que codifica la producción de la enzima
glucocerebrosidasa. Ésta es una enzima
glicoproteína lisosomal que cataliza la
hidrólisis de glucosilceramida glicolípida a
glucosa y ceramida; su deficiencia permite
que se acumule la glucosilceramida en los
lisosomas de los macrófagos de todo el
organismo (células de Gaucher). Se han
detectado más de 300 mutaciones, si bien
cuatro de ellas se presentan con mayor
frecuencia (N370S, L444P, 84GG y E IVS2+1).
ENFERMEDAD DE GAUCHERIntroducción
CORRELACIÓN GENOTIPO/FENOTIPO
El locus del gen GBA está situado en la banda q21 del l cromosoma 1 humano, mide 10.218. Se expresa principalmente en tres órganos: bazo, hígado y cerebro, y en dos tipos de células: macrófagos y monocitos.
ENFERMEDAD DE GAUCHERIntroducción
ENFERMEDAD DE GAUCHERIntroducción
Gaucher - Fisiopatología
Etiopatogenia
Monocitos
Huesos
Bazo Hígado
Pulmones/riñones (raros)
Hepatoesplenomegalia
Anemia/trombocitopenia
• Fatiga, palidez.• Hemorragias, hematomas.• Deficiencia inmunológica.• Malestar abdominal.
.
ENFERMEDAD DE GAUCHERIntroducción
} El registro Gaucher, del
Grupo Internacional
Colaborador de
Gaucher (ICGG) incluye
actualmente a más de
4,000 pacientes en más
de 50 países del mundo.
Tipo 1
Judios Ashkenazi
Portadores = 1: 10
Enfermos = 1:400 - 800
Población generalPortadores = 1: 100
Enfermos = 1: 40.000 (EUA)
Tipo 2
Pan- étnico Portadores = 1: 150Enfermos = 1:
100.000Tipo
3Pan- étnico Portadores = 1: 100
Enfermos = 1: 50.000
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Epidemiología
Clasificación en 5 tipos clínicos desde asintomáticos hidrops fetalis hasta
pacientes en la tercera edad, a quienes incidentalmente se les hace diagnostico de
EG.
Espectro clínico de la enfermedad de Gaucher
ENFERMEDAD DE GAUCHER
•Enfermedad de Depósito más común prevalente en judíos ashkenazi
•Curso Crónico
•Edad de inicio y gravedad variables
•La progresión de la enfermedad parece ser mas lenta en la edad adulta
•Raramente compromete el SNC / Parkinsonismo
•Principales manifestaciones: Hematológicas, viscerales y esqueléticas
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Forma no neuropática (tipo I)
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Forma no neuropática (tipo I)
Cuadro clínico
.
vEdad ≤ 2 años
vCaquexia
vVisceromegalia
vRetroflexión del cuello
vEstrabismo
vAtraso del desarrollo
vMuerte en la 1ª década de vida
ENFERMEDAD DE GAUCHERTipos Clínicos
Forma neuropática aguda (tipo 2)
Cuadro clínico
.
vRara. Presentación heterogénea.
vInicio precoz
vApraxia oculomotora
vDeterioro mental
vCrisis convulsivas, mioclonías
vCompromiso visceral, esquelético y
pulmonar variables
Obs: una diferencia funcional entre los tipos 2 y 3 puede ser baObs: una diferencia funcional entre los tipos 2 y 3 puede ser basada en la presencia de sada en la presencia de signos bulbares precoces en el tipo 2 y ausencia de los mismos esignos bulbares precoces en el tipo 2 y ausencia de los mismos en el tipo 3n el tipo 3
ENFERMEDAD DE GAUCHERTipos Clínicos
Forma neuropática cronica (tipo 3)
Enfermedad ósea – Alta morbilidad
Cuadro clínico
• Húmero• Columna • Fémur• Tibia
Deformaciones(matraz de Erlenmeyer)
• Dolores óseos
• Fracturas y discapacidad
• Retraso de crecimiento
.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Fisiopatología de la lesión ósea
Cuadro clínico
Células de Gaucher en la médula ósea
Interleucina -1
y citocinas
↑ osteoclastosy
↓ osteoblastos
Compresiónvascular
Sustitución de la médula
ósea
La esplenectomía acelera el proceso
↑ presiónintraósea
.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Osteonecrosis
•Manifestación de la Enfermedad ósea Grave
•Diáfisis: Infarto óseo medular
•Epífisis: Necrosis Avascular
•Resultado de la obstrucción vascular del lumen de los vasos o fenómenos embólicos
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Retraso del Crecimiento
}} ObstrucciObstruccióón de la vascularizacin de la vascularizacióón n de la fisis de crecimento por las de la fisis de crecimento por las ccéélulas de Gaucherlulas de Gaucher
}} DesaceleraciDesaceleracióón del crecimenton del crecimento
}} Baja EstaturaBaja Estatura
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Esplenomegalia
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Cuadro clínico
• Sospecha clínica:– Hepatoesplenomegalia, anemia, plaquetopenia.
• Confirmación diagnóstica:– Actividad de la beta-glucosidasa < 10%.
• Auxiliares:– Quitotriosidasa elevada.– Célula de Gaucher en médula ósea.
• Genotipaje:– Relación con el fenotipo.– Identificación de portadores.
.
ENFERMEDAD DE GAUCHERDiagnostico
Análisis de las mutaciones
Ø Análisis de los alelosØ Probar en los parientes para verificar los portadores
Ø Importante analizar en los familiares de pacientes con la formaneuronopática
Ø Actividad enzimática – 10-30% de lo normal
Ø Niños con la forma grave tienen actividad enzimática < 10%
Ø Actividad residual no siempre es predictivo de gravedad de
enfermedad
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Ensayo enzimático
} Con el advenimiento de la Imiglucerasa en 1994, con tecnología de ADN
recombinante, la mortalidad disminuyó significativamente.
} La imiglucerasa inyectable es un análogo de la enzima humana
ßglucocerebrosidasa producido por tecnología de ADN recombinante.
La ßglucocerebrosidasa (ß-D-glucosil-N-acilesfingosina glucohidrolasa,
E.C. (3.2.1.45) es una enzima glicoproteica lisosomal que cataliza la
hidrólisis del glicolípido glucocerebrósido a glucosa y ceramida. Las
cadenas de oligosacárido en los sitios de glicosilación han sido
modificadas para terminar en azúcares de manosa. Estas cadenas de
oligosacárido son reconocidas específicamente por receptores de
carbohidrato endocíticos en los macrófagos (las células que acumulan
lípidos en la enfermedad de Gaucher. )
ENFERMEDAD DE GAUCHERTratamiento
} La enfermedad de Fabry es un trastorno genético del
metabolismo de los glicoesfingolípidos. Se hereda como un
rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Es causada por la
deficiencia de la enzima lisosomal alfa galactosidasa A, la
cual media el catabolismo de la globotriosilceramida (GL3).
ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción
ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción
} La enfermedad de Fabry es también conocida como la enfermedad de
Anderson-Fabry, ya que la describieron dos médicos por separado en
1898, Johann Fabry y William Anderson. En 1963 se determinó la base
enzimática de la enfermedad y para el año 2000 se terminó el primer
estudio clínico fase III.
} La deficiencia de esta enzima produce acumulación de GL3 en células
del endotelio vascular de diferentes órganos como es el riñón, corazón,
sistema nervioso central y piel. El depósito progresivo aumenta el grosor
de las células del endotelio vascular, lo que condiciona una disminución
de la luz vascular, así como de proliferación celular que incrementa las
moléculas de adhesión y se favorecen los eventos trombóticos.
ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción
ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción
Evolución
Cuadro clínico
Mutación del gen que codifica la α-Gal
Deficiencia de actividad de la α-Gal
Acumulación progresiva de globotriaosilceramida (GL-3)
Endotelio Tejidos
.
ENFERMEDAD DE FABRYCuadro Clínico
ENFERMEDAD DE FABRYCuadro Clínico
Historia
Etiopatogenia
• Arch Dermatol Syph 43:187,1898.
Ein Beitrag zur Kenntnis der Purpura haemorrhagica nodularis
(Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae)
Johann Fabry, Dortmund.
• Brit J Dermatol 10:113, 1898. A Case Of “Angio-keratoma”. William Anderson, F.R.C.P.
.
ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción
ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción
} La enfermedad se presenta aproximadamente en 1
de cada 40,000 nacimientos en niños y 1 en 100,000
nacimientos en niñas. En EUA se ha estimado en
5,000 pacientes la prevalencia, mientras que en
Australia se ha reportado una frecuencia en el sexo
masculino de 1 caso por cada 117,000 varones.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
} La enfermedad de Fabry es rara, en Estados Unidos se estima
que se tratan actualmente 600 pacientes y la incidencia
teórica se ha calculado en un caso por cada 40,000 a 476,000
nacimientos Debido a que la enfermedad se encuentra ligada
al cromosoma X, y la mujer que porta y lo transmite en el
progene masculino afecta predominantemente a los hombres,
si bien en la población femenina con genotipos Fabry se han
documentado diversos tipos de anomalías, entre ellas,
alteraciones cardíacas, renales o cerebrovasculares.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
• Riñones:
– Proteinuria leve con GL-3.
• Ojos:– Depósitos en la córnea y el cristalino.– Opacidad corneal (lámpara de hendidura).
• Piel/nervios/vasos periféricos:– Hipohidrosis o anhidrosis.– Intolerancia al calor/frío/ejercicios físicos.
• Piel: – Angioqueratomas.– Empeoran con la edad.
Manifestaciones tempranas
Cuadro clínico
• Nervios periféricos: – Acroparestesia y dolor.– Crisis de Fabry (80-90%).– Dolor y fiebre recurrente.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
Manifestaciones oculares
Cuadro clínico
Patrón “espiralado” o “en forma de rayo” sobre la córnea.
Con permiso de R. J. Desnick, PhD, MD.
Conjuntiva: acentuada dilatación vascular.
Con permiso de R. J. Desnick, PhD, MD.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
Manifestaciones gastrointestinales
Cuadro clínico
• Diarrea episódica.• Plenitud gástrica y dolor después de las comidas.
• Sensación temprana de llenura.• Náuseas y vómitos.• Pérdida de peso.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
Manifestaciones tardías
Cuadro clínico
• Nefropatía:– Proteinuria, uremia, hipertensión, IRC.
• Enfermedad cerebrovascular:– AVE prematuro, AIT.
• Cardiopatía:– Infarto, HVI, valvulopatías, arritmias.
• Muerte durante la 4ª ó 5ª década de vida.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
Enfermedad cerebrovascular
Cuadro clínico
• AIT.• Derrame cerebral precoz.• Hemiparesia.• Hemiplejia.• Polineuropatía.• Diplopía.
• Disartría. • Nistagmo.• Náuseas y vómitos.• Vértigo/mareos.• Cefalea.• Ataxia.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
Cardiopatía
Cuadro clínico
• HVI en paciente de Fabry de 50 años.– Marcado engrosamiento
del miocardio.
Con permiso de R.J. Desnick, PhD, MD.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
Otros signos/síntomas
Cuadro clínico
• Fatiga.
• Retraso del crecimiento, pubertad tardía.
• Compromiso de la fertilidad.
• Alteraciones articulares y óseas.
• Bronquitis crónica.
• Compromiso de la participación social.
• Depresión.
• Compromiso de la calidad de vida.
.
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia
} La enfermedad se diagnostica tardíamente, habiéndose observado que el tiempo que transcurre entre el primer síntoma atribuible y el diagnóstico es de 10 años. También se ha descrito que estos pacientes suelen ver hasta a 10 especialistas antes de que se establezca el diagnóstico.
} El diagnóstico definitivo se establece al comprobar la disminución en la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A en leucocitos o en fibroblastos, ya sea en plasma, lágrimas o tejido de biopsia. El diagnóstico también se puede establecer mediante análisis de ADN.
} En mujeres el diagnóstico se establece mediante el análisis molecular de las mutaciones genéticas .
ENFERMEDAD DE FABRYDiagnostico
ENFERMEDAD DE FABRYDiagnostico
} Todos los pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de
Fabry deben recibir el tratamiento de reemplazo enzimático.
} La terapia de reemplazo enzimático es más efectiva cuando se
empieza tempranamente
} corrige la causa de este trastorno, lo que permite detener la
progresión de la enfermedad e incluso es posible revertir algunas de
las complicaciones.
} La beta agalsidasa es una enzima A alfa galactosidasa humana
recombinante (alfa-GAL A) con la misma secuencia de aminoácidos
que la enzima original
ENFERMEDAD DE FABRYTratamiento
ENFERMEDAD DE FABRYTratamiento
} La Enfermedad de Pompe es un trastorno genético de almacenamiento lisosomal caracterizado por la deficiencia o ausencia de la enzima alfa glucosidasa ácida (GAA), que cataboliza glucógeno a glucosa dentro de los lisosomas de los tejidos musculares. Es un trastorno muy raro, progresivo, neuromuscular, heredado, asociado con un aumento en la morbilidad, mortalidad y costo.
} En 1932, un patólogo holandés de nombre J.C. Pompe describió a una paciente de 7 meses de edad, de sexo femenino, que muriórepentinamente a causa de una hipertrofia idiopática del corazón
} las manifestaciones de la enfermedad (cardiomegalia, debilidad muscular, hepatomegalia, muerte prematura asociadas con el almacenamiento de glucógeno)
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
} En 1963, Hers y sus cols. delinearon la base metabólica de la
Enfermedad de Pompe, al describir una alfa glucosidasa
presente en los lisosomas y capaz de catabolizar glucógeno y
maltosa a glucosa
} La Enfermedad de Pompe es una enfermedad única con un
espectro de fenotipos. El compromiso orgánico y el nivel de
progresión se correlacionan con la cantidad de actividad
enzimática más que con la edad.
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
} Más de 120 mutaciones en este gen se han detectado hasta la
fecha la mitad de los pacientes caucásicos cuyos primeros
síntomas aparecen en etapas avanzadas de la vida
comparten el mismo sitio de mutación de la GAA, que reduce
sólo parcialmente el nivel de actividad enzimática en el
cromosoma .
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
Formas de presentación y
etiopatogenia
1Hirschhorn R, Reuser AJJ. The Molecular Bases of Inherited Metabolic Diseases 2003; 3389-3420.2Reuser AJJ et al. Muscle Nerve 1995; Suppl 3:S61-S69.
.
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción
FORMAS CLINICAS
FENOTIPO1 INFANTIL CLASICO
INFANTIL NO CLASICO
INF ANTIL JUVENIL ADULTO
EDAD DE INICIO(AÑOS) <0.5 <1 >1-
adolescencia 2ª década
EDAD DE MUERTE (AÑOS) <1 1ª década >1ª década >2ª década
ACTIVIDAD GAA2
(%)<1 <1 ~2-6 ~7-23
FORMAS CLINICAS INFANTIL INICIO TARDIO
} Aunque la incidencia teórica de nacimientos con la
Enfermedad de Pompe en las publicaciones es de entre
1/40,000 a 1/146,000, se estima que el número de pacientes
sintomáticos prevalentes es bastante pequeño. Se consideran
una parte dentro de una categoría independiente de
condiciones “huérfanas” que afectan a menos de 6,000
pacientes en Estados Unidos.
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
• Presentación de progresión más lenta pero estable:
• Los pacientes que nacen con actividad enzimática residual
podrían no experimentar síntomas hasta pasado un tiempo.
Luego de la aparición de síntomas, la enfermedad avanza en
forma inestable y causa mayor debilidad muscular, severo
deterioro respiratorio y a menudo muerte prematura.
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
Destrucción de tejidos
Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
Dato de archivo, Genzyme Corporation.
Glucógeno lisosómico entre miofibrillas
Miofibrilla Glucógeno lisosómico acumulándose en la periferia de la célula
Lisosomas con membranas rotas y formación de un "lago" de glucógeno
• Miofibrillas sustituidas por
glucógeno con destrucción del
tejido muscular.
.
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
Principales órganos afectados
• El almacenamiento de
glucógeno afecta
primariamente.
• Principales grupos
musculares:
– Cardíaco (forma infantil).
– Esqueléticos proximales
(especialmente tronco y
miembros inferiores).
– Respiratorios.
Acumulación de
glucógeno en la
musculatura
esquelética
Acumulación de
glucógeno en
músculo cardíaco
Datos de archivo, Genzyme Corporation.
Datos de archivo, Genzyme Corporation.
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
.
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Cardíaco• Cardiomegalia/miocardiopatía acentuada.• Evolución para insuficiencia cardíaca.
Muscular
• Debilidad muscular grave y rápidamente progresiva (hipotonía/”muñeca de trapo”/retraso para sostener la cabeza).
• Retraso para alcanzar los parámetros motores.
Pulmonar• Infecciones respiratorias frecuentes.• Evolución para insuficiencia respiratoria.• Muerte por insuficiencia cardiorrespiratoria.
Gastrointestinal
• Dificultad en la alimentación/retraso del crecimiento.
• Organomegalia (hepatomegalia/esplenomegalia/macroglosia).
.
ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico
ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico
Frecuencia de síntomas
Manifestacionesclínicas
Edad de inicioen meses
(promedio ± E.P.) Cardiomegalia 4.1 (3.1)Hipotonía 3.9 (2.7)Miocardiopatía 4.2 (4.7)Disnea 4.3 (4.4)Debilidad muscular 4.5 (3.1)Dificultades de alimentación 3.4 (2.7)Retraso del crecimiento 4.2 (2.6)Insuficiencia cardíaca congestiva 5.1 (2.4)Reflujo gastroesofágico 5.3 (5.6)Apnea del sueño
Frecuencian (%)
154 (92)148 (88)147 (88)131 (78)105 (63)
96 (57)89 (53)84 (50)16 (10)6 (4) 4.0 (2.4)
Datos de Archivo, Genzyme Corporation.
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ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
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Características principales
Debilidad muscular Cardiomiopatía
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ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia
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Cuadro cardiológico
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Con autorización de B. Byrne, MD.
• Cardiomegalia:– Radiografía de tórax.
• Miocardiopatía:– Ecocardiograma.
• Evolución para insuficiencia cardíaca.
• Anormalidades ECG:– Intervalos PR cortos.– Complejos QRS altos.
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Cuadro musculoesquelético
Dato de archivo, Genzyme Corporation.
• Motoras:
– Debilidad muscular
grave y rápidamente
progresiva.
• Respiratorias:
– Evolución para
insuficiencia respiratoria.
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
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} La variante Tardía puede manifestarse en niños algo mayores,
así como en niños y en adultos. La debilidad muscular
progresiva y los problemas respiratorios son los síntomas más
evidentes, la debilidad en las piernas o caderas origina un
balanceo característico al caminar suelen tener dolores
musculares y también suelen sufrir caídas frecuentes.
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Cuadro clínico
Forma tardía
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Muscular
• Debilidad progresiva de los músculos proximales (esp. tronco y miembros inferiores).
• Anormalidades de la marcha.• Dolor muscular.• Dificultad para subir escaleras.• Caídas frecuentes.• Escápula alada.
Pulmonar
• Incapacidad/insuficiencia respiratoria.• Ortopnea.• Apnea del sueño.• Disnea de esfuerzo.• Infecciones respiratorias.
Otras • Somnolencia diurna.• Cefalea matinal.
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ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clinico
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Cuadro clínico
Cuadro respiratorio
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
• Insuficiencia respiratoria/disnea:– Gasometría
arterial.– Estudios del
sueño.• Infecciones.• Soporte ventilatorio.
Dato de archivo, Genzyme Corporation.
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ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clinico
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Cuadro clínico
Debilidad proximal
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
• Debilidad de la musculatura
de la cintura pélvica
demostrada por maniobra de
Gower positiva.
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ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico
ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico
Cuadro clínico
Pompe tardío – Escápula alada
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
• Atrofia de la musculatura escapular y paraespinal.
Gentileza del Dr Herman F.M. Busch,Erasmus MC, Rotterdam, Holanda.
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ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico
ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico
Cuadro clínico
• Actividad enzimática de la GAA (analizada con glucógeno o 4-MUG):
– Fibroblastos de la piel.
– Biopsia muscular.
– Leucocitos.
– Dosaje en papel filtro (tecnología incipiente).
• Análisis de mutaciones:
– Especialmente para portadores (familiares/hermanos).
• Diagnóstico prenatal:
– Amniocentesis.
– Biopsia de vellosidad coriónica.
• “Triage” neonatal (tecnología incipiente):
– Actividad de la GAA en papel de filtro y análisis por fluorometría o espectrometría
de masa.Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.Umapathysivam K, et al. Clin Chem. 2001;47:1378-1383. Yijun L et al. Clin Chem. 2004;50:1785-1796.Chamoles N, et al. Clin Chim Acta. 2004;347:97-102.
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ENFERMEDAD DE POMPEDiagnostico
ENFERMEDAD DE POMPEDiagnostico
} Alfa glucosidasa es la primera y única terapia de reemplazo enzimático
disponible para pacientes con la Enfermedad su aparición en el año 2006
} es una enzima alfa glucosidasa ácida humana recombinante, idéntica a la
alfa glucosidasa ácida humana en una secuencia de aminoácidos
} se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando el cultivo
de células de ovarios de hámsters chinos (CHO) y es idéntico en cuanto a la
secuencia de aminoácidos a una forma humana de común ocurrencia de
alfa glucosidasa ácida (GAA).
} Los objetivos globales son reducir la mortalidad temprana y la morbilidad
asociadas con este trastorno.
ENFERMEDAD DE POMPETratamiento
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