Diagnóstico y tratamiento enzimático sustitutivo de la enfermedad de Fabry

INTRODUCCIÓN

El reconocimiento de las manifestaciones clínicasprecoces de las enfermedades hereditarias es impor-tante, ya que permite la utilización de un tratamientoprecoz, así como el consejo genético adecuado. En al-gunas de estas enfermedades es posible aplicar en elmomento actual nuevas terapias basadas en la etiopa-togenia del proceso, tal y como ocurre en la enferme-dad de Fabry.

En ausencia de historia familiar conocida de enfer-medad de Fabry, muchos casos no se descubren hastala juventud (con una mediana de 29 años)1,2 cuandoel proceso fisiopatológico de la enfermedad ya estáavanzado. Además, con frecuencia la forma de pre-sentación clínica es muy sutil, por lo que los síntomasson infravalorados o erróneamente atribuidos a otrosdiagnósticos como eritromelalgia, neurosis, síndromede Raynaud, esclerosis múltiple, polineuropatía cróni-ca intermitente desmielinizante, lupus, apendicitisagudas o incluso petequias2,3. Posteriormente, la sin-tomatología es mucho más consistente con implica-ción importante cardíaca, renal y del sistema nervio-so central (SNC). Tradicionalmente la medicina sólopermitía realizar un tratamiento paliativo, que podía

prolongar la vida del paciente pero que no actuaba so-bre la causa de la enfermedad. Recientemente ha co-menzado a utilizarse un tratamiento enzimático susti-tutivo con resultados esperanzadores.

Se presenta un caso de enfermedad de Fabry queen la actualidad está siguiendo este tratamiento enzi-mático sustitutivo.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Un varón de 15 años consultó en el año 1997 porunas lesiones cutáneas acompañadas de dolor lanci-nante en los pulpejos de las manos y de los pies de va-rios minutos de duración después de practicar ejerci-cio físico. Los dolores remitían con el reposo. Comoúnico antecedente familiar de interés, la madre pre-sentaba una proteinuria crónica asociada a hiperten-sión arterial. La exploración física reveló la presenciade múltiples lesiones papulosas puntiformes, eritema-tosas, discretamente hiperqueratósicas, distribuidaspor todo el tegumento, aunque con un predominiode las palmas, de las plantas y de los genitales (figs. 1y 2). En la conjuntiva ocular llamaba la atención lapresencia de una mayor tortuosidad de los vasos san-guíneos (fig. 3).

Se realizó una biopsia de una de las lesiones cutá-neas cuyo estudio histológico mostró la presencia devasos dilatados en el plexo vascular superficial de ladermis papilar. A mayor aumento se observaban abun-dantes vacuolas en el citoplasma de las células endote-liales (fig. 4). Todos estos hallazgos eran compatibles

CASOS CLÍNICOS

Diagnóstico y tratamiento enzimático sustitutivo de la enfermedad de FabryTeresa Martínez-Menchóna, Eduardo Nagoreb, Amparo Pérez-Ferriolsa, Isabel Febrera, Laura Mahiques Santosa

y José M. Fortea-Baixaulia

aServicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia. España. bServicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. España.

Resumen.—Las manifestaciones cutáneas de la enfermedadde Fabry tienen un papel importante para el diagnóstico pre-coz de la enfermedad. Con la introducción de terapias de sus-titución enzimática pueden tener una relevancia aún mayor.Se describe un caso en el que la presencia de dolores lanci-nantes en los dedos de las manos tras el ejercicio y de angio-queratomas difusos sugirieron el diagnóstico, posteriormenteconfirmado mediante estudio enzimático y genético. En estecaso, el tratamiento sustitutivo con �-galactosidasa es de uti-lidad para el paciente.

Palabras clave: enfermedad de Fabry, terapia de sustituciónenzimática, �-galactosidasa A.

DIAGNOSIS AND ENZYME REPLACEMENTTHERAPY OF FABRY’S DISEASE

Abstract.—The skin manifestations of Fabry’s disease play animportant role in the early diagnosis of this disease. With theintroduction of enzyme replacement therapy, they may becomeeven more relevant. We describe a case in which the presenceof piercing pain in the fingers after exercise and of diffuse an-giokeratoma suggested the diagnosis, later confirmed throughan enzyme and genetic study. In this case, replacement thera-py with �-galactosidase is of help to the patient.

Key words: Fabry’s disease, enzyme replacement therapy, al-pha-galactosidase A.

Actas Dermosifiliogr 2004;95(7):436-9436 42

Correspondencia:Teresa Martínez-Menchón. Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario. Avda. Tres Cruces, s/n. 46014 Valencia. Españ[email protected]

Recibido el 19 de diciembre de 2003.Aceptado el 19 de mayo de 2004.

con angioqueratoma corporis diffusum. Se realizó un es-tudio analítico con hemograma y bioquímica, que in-cluyó las funciones renal y hepática, con valores den-tro de los límites normales. Se evaluaron, además, losoligosacáridos en la orina que resultaron normales yse descartaron las glucoproteinosis (� y �-manosido-sis, fucosidosis, aspartilglucosaminuria y sialidosis),gangliosidosis GM1 tipo 1, gangliosidosis GM2 tipoSandhoff, galactosialidosis, enfermedad de Schindlery glucogenosis II, III y VI. El análisis enzimático en fi-broblastos mostró unos valores normales para �-ga-lactosidasa, hexosaminidasa y N-acetilneuraminidasa,con valores claramente disminuidos para �-galactosi-dasa (3,2 nmol/h/mg prot. frente a 56,5 del control),por lo que fue diagnosticado de enfermedad de Fabry.

La madre del paciente presentaba unos valores en elrango de portadora (162 nmol/min/g de prot. fren-te a 1.144 del control). El análisis genético confirmóel estado de portadora y por lo tanto la heterozigosi-dad para esta enfermedad. Se practicó una biopsia re-nal cuyos hallazgos fueron compatibles a los referidosen la enfermedad de Fabry (fig. 5).

Inicialmente sólo se pudo ofrecer al paciente untratamiento paliativo del dolor neurálgico con analgé-sicos y antiepilépticos (fenitoína y carbamazepina)con un control pobre de la sintomatología. En febrerode 2001 se instauró la terapia de sustitución enzimáti-ca, tratamiento que sigue manteniendo en el momen-to actual. Recibe 0,2 mg/kg de peso de �-galactosida-sa (Replagal) en infusión de 40 min de duración que

Martínez-Menchón T, et al. Diagnóstico y tratamiento enzimático sustitutivo de la enfermedad de Fabry


Fig. 1.—Máculas eritematosas algo hiperqueratósicas con distribu-ción bilateral en flancos compatible con angioqueratomas corporis

diffusum.

Fig. 2.—Detalle de las lesiones cutáneas.

Fig. 3.—Vasos tortuosos en la conjuntiva ocular.

Fig. 4.—Detalle anatomopatológico de las lesiones cutáneas quemuestra vasos dilatados en el plexo vascular superficial. (Hematoxi-

lina-eosina, ×20.)

se realiza de manera bisemanal. Antes y después de lainfusión se realizaron sendos controles de peso, dela presión arterial y de la frecuencia cardíaca, con ob-jeto de monitorizar las reacciones transfusionales. Noha tenido ningún efecto secundario importante ex-ceptuando una pérdida de aproximadamente 6 kg depeso. Posteriormente, también se inició el tratamien-to de la madre del paciente. Con este tratamiento seobtuvo una disminución de las crisis dolorosas (valo-radas de forma subjetiva por el paciente); lo que con-dujo a la supresión de los analgésicos de gran poten-cia que utilizaba (fenitoína y carbamazepina). Noobstante, el paciente aún sufre crisis lancinantes do-lorosas aunque en menor número y duración, que enla actualidad se controlan con analgésicos de menorpotencia (metamizol y paracetamol).

Asimismo, disminuyeron en extensión las lesionescutáneas. En lo referente a los niveles de globotriosil-ceramida plasmática, éstos siguieron un curso oscilan-te, aunque con tendencia a la disminución (7,5; 6,7;5,1; 5; 4,7; 5,1; 4,3; 7,5) �mol/l (medición bimensual).

DISCUSIÓN

La enfermedad de Fabry se debe a un error congé-nito del metabolismo glucofosfolipídico, consecuenciade un defecto en la actividad de la enzima lisosómica�-galactosidasa A (también llamada ceramida trihexo-sidasa). La enfermedad presenta una incidencia apro-ximada de 1 en 40.000-60.000 varones. El defecto en-zimático está transmitido por un gen recesivo ligadoal cromosoma X (localizado en Xq22). Aproximada-mente se han recogido unas 150 mutaciones de estegen en la base de datos de mutaciones de los genes hu-manos3. Algunas de estas mutaciones se correlacionancon determinadas expresiones fenotípicas de la enfer-medad. Este déficit enzimático conduce al depósitoprogresivo de glucoesfingolípidos neutros no hidroli-zados con fragmentos terminales �-galactosil, proce-dentes del recambio celular continuo de la membra-na celular3-8. En consecuencia, a lo largo de décadas, se

acumulan depósitos de galactoesfingolípidos sin dige-rir en las glándulas ecrinas y en las células endotelia-les9-11. Estos depósitos pueden provocar síntomas clíni-cos renales, cardíacos y cerebrovasculares, lo queconduce a una disminución de la esperanza de vidade los pacientes afectados5. El fenotipo clásico (varo-nes con niveles indetectables o mínimos de actividadde la enzima) presenta manifestaciones graves cardía-cas, renales y cerebrovasculares. Antes del desarrollode la diálisis y el trasplante renal, la esperanza de vidaera de 40 años12, pero en la actualidad se ha incremen-tado a una edad aproximada de 50 años13,14.

La enfermedad comienza habitualmente en la in-fancia o adolescencia con manifestaciones como epi-sodios de dolor, molestias gastrointestinales (diarrea,vómitos, náuseas y dolor abdominal), proteinuria asin-tomática, hipohidrosis, opacidad corneal que no afec-ta a la visión, hipohidrosis con intolerancia al frío, alcalor y al ejercicio, así como la aparición de las lesio-nes cutáneas conocidas como angioqueratoma corporisdiffusum. Estas lesiones pasan desapercibidas en mu-chas ocasiones tanto para los médicos como para lospacientes o los familiares. Existen otras enfermeda-des de depósito lisosomal que también presentan an-gioqueratomas generalizados como fucosidosis, siali-dosis, aspartilglucosaminuria y gangliosidosis GM1.Por ello deberá realizarse un adecuado diagnóstico di-ferencial. El dolor se presenta de forma paroxística,desencadenado por el ejercicio, la fatiga, el estrésemocional o los cambios bruscos de temperatura ohumedad y suele ser resistente a los analgésicos con-vencionales. En la edad adulta, la afectación renalconduce a un estado de insuficiencia renal grave sólotratable mediante diálisis o trasplante15,16. Las mani-festaciones cardíacas incluyen hipertofia ventricularizquierda, enfermedad valvular (sobre todo insufi-ciencia mitral), aneurismas de la aorta ascendente, en-fermedad coronaria arterial y alteraciones de la con-ducción. A nivel cerebrovascular, se relaciona conaccidentes isquémicos transitorios, infarto cerebral,hemiparesia, vértigo y síntomas de la enfermedadvascular asociada (diplopía, disartria, nistagmo, acufe-nos, hemiataxia, pérdida de memoria y déficit auditi-vo). Entre los trastornos oculares se observa la deno-minada córnea verticilada, que se manifiesta hasta enel 61 % de los pacientes.

Hasta hace muy poco tiempo, el tratamiento consis-tía fundamentalmente en el tratamiento del dolor conanalgésicos y antiepilépticos, en particular, fenitoínay carbamazepina17. Recientemente, dos compañíasfarmacéuticas han desarrollado una molécula de ca-racterísticas similares que sustituye a la enzima altera-da de los enfermos de Fabry: Replagal (TranskaryoticTherapies) y Fabrazyme (Genzyme corporation)18,19.Existe una base de datos recogida por la empresaTranskaryotic Therapies (The Fabry Outcome Survey,FOS)20 que incluye en la actualidad a más de 500 pa-cientes. Aproximadamente el 50 % de ellos son muje-



Fig. 5.—Imagen de microscopia electrónica de biopsia renal de lamadre del paciente. Depósito de globotriaosilceramida renal.

res, aunque sólo el 43 % de ellas está en tratamientofrente al 73 % de los varones en tratamiento. Está tam-bién aumentando el número de niños incluidos enesta base de datos que hoy en día es de 74. Con ayudade estos datos, se conoce actualmente que la progre-sión de la enfermedad comienza en épocas muy tem-pranas de la vida. Así, por debajo de los 10 años la ma-yoría de los niños incluidos en la FOS presentan crisisde dolor, intolerancia al calor y al frío, síntomas gas-trointestinales, acufenos y vértigo. De esta forma, alos 18 años de edad alrededor del 85 % de los varonesy el 65 % de las mujeres presentan síntomas. No obs-tante, el diagnóstico sigue siendo tardío ya que a los10 años sólo han sido diagnosticados entre el 10 y el20 % de los varones. Además, se empieza a constatarque las mujeres inicialmente consideradas portadorascon escasa repercusión de la enfermedad también su-fren síntomas. Así, las manifestaciones cardíacas se de-sarrollan 10-15 años más tarde, pero no se detectandatos significativos de diferencias de incidencias acu-muladas según el sexo. Esto mismo ocurre con la pro-teinuria que, aunque entre 10 y 15 años más tarde,también se desarrolla en las mujeres.

A nivel dermatológico, en la actualidad se tienen da-tos de 450 pacientes que demuestran unas diferenciassignificativas entre varones y mujeres. Así, la edad me-dia de establecimiento de lesiones dermatológicas es de15 años en varones y de 25 años en mujeres, y presentanangioqueratomas el 72% de los varones y el 46% de lasmujeres. Además, los pacientes con lesiones dermato-lógicas tienen más a menudo afectación neurológica,oftalmológica, cardiovascular y renal. Actualmente,también existen resultados provisionales de biopsias cu-táneas repetidas a los pacientes en tratamiento en losque se observa una reducción de los depósitos lisoso-males en numerosos subtipos celulares (fibroblastos,células musculares lisas, células endoteliales, células pe-rineurales y glándulas sudoríparas ecrinas) como signode mejoría con el tratamiento sustitutivo.

Nuestro paciente está siendo incluido en esta basede datos. Sigue los controles y determinaciones estan-darizados actualmente para los pacientes en trata-miento con niveles de globotronceramida. Aunquetradicionalmente se ha utilizado este parámetro comomarcador evolutivo de la situación del paciente, hoydía está muy discutido que sea el marcador más útilpara la monitorización del tratamiento debido a lasfluctuaciones importantes que sufre sin relacionarseestrechamente con la respuesta terapéutica. No se hadetectado ningún efecto notable durante el mismo,excepto una pérdida de peso que contrasta con la ma-yoría de los pacientes en tratamiento en quienes seproduce una ganancia ponderal. En el FOS se hancomunicado, como efectos secundarios más impor-tantes, la aparición de reacciones infusionales levesque aparecen hasta en el 0,7 % de infusiones. Ningúnpaciente ha desarrollado en la actualidad anticuerposde tipo IgE, IgA o IgM.

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