Diagnóstico diferencial y tratamiento del niño con infección … · 2020. 7. 27. · pranas y/o con exposición a humo de tabaco, que puede sufrir hasta 12 infec-ciones respiratorias

Editor: Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales PERMANYERwww.permanyer.com

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Editor Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales

PERMANYERwww.permanyer.com

IIIIII

Autores

Aristóteles Álvarez Cardona Unidad de Investigación en Inmunología, Clínica y Alergia Aguascalientes, Ags.

Lizbeth Blancas Galicia Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

Juan Carlos Bustamante Ogando Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Primarias Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

Francisco Javier Espinosa Rosales Centro de Inmunología, Alergia y Pediatría Hospital Ángeles Lomas Fundación Mexicana para Niñas y Niños con Inmunodeficiencias Primarias, A.C. Ciudad de México

Sara Elva Espinosa Padilla Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

María Edith González Serrano Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

Ximena León Lara Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

Saúl Oswaldo Lugo Reyes Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

Nadia G. Ramírez Vargas Hospital Star Médica HIP Ciudad de México

Rosa María Nideshda Ramírez Uribe Servicio de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

Aidé Tamara Staines Boone Unidad Médica de Alta Especialidad n.º 25 Instituto Mexicano del Seguro Social Monterrey, N.L.

Edna Venegas Montoya Unidad Médica de Alta Especialidad n.º 25 Instituto Mexicano del Seguro Social Monterrey, N.L.

Marco Antonio Yamazaki Nakashimada Servicio de Inmunología Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México

VV

Abreviaturas

22qDS síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2AD herencia autosómica dominanteADA adenosina-desaminasaAg antígenoAGAR agammaglobulinemia autosómica recesivaAPECED poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y displasia

ectodérmicaAR herencia autosómica recesivaAT ataxia-telangiectasiaATM ataxia-telangiectasia mutadaBCG bacilo de Calmette-GuérinBDP broncodisplasiaBH biometría hepáticaBHC biometría hemática completaBTK bruton tyrosine kinaseC dominio constanteCAM complejo de ataque de membranaCHS síndrome de Chediak-HigashiCMC candidiasis mucocutánea crónicaCMV citomegalovirusCPH célula progenitora hematopoyéticaCVID inmunodeficiencia común variableDGS síndrome de DiGeorgeDHR oxidación de 1,2,3 dihidrorrodaminaEGC enfermedad granulomatosa crónicaEICH enfermedad de injerto contra huéspedELISA enzyme-linked immunobsorbent assayFc fracción cristalizableFDA Food and Drug AdministrationHb hemoglobinaHLA human leukocyte antigenHLH linfohistiocitosis hemofagocíticaHPS síndrome de Hermansky-PudlakHPV virus papiloma humano

Diagnóstico diferencial y tratamiento del niño con infección recurrente

VIVI

ID inmunodeficienciaIDCG-ADA inmunodeficiencia de adenosina desaminasaIDP inmunodeficiencia primariaIFN-g interferón gIg inmunoglobulinaIgA inmunoglobulina AIgE inmunoglobulina EIgG inmunoglobulina GIgG2 inmunoglobulina G2

IGIM inmunoglobulina intramuscularIGIV inmunoglobulina intravenosaIgM inmunoglobulina EIGSC inmunoglobulina subcutáneaIL interleucinaIL-12 interleucina-12IL2RG cadena g del receptor de la interleucina 2IPEX inmunodesregulación, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada

al XIUIS Unión Internacional de Sociedades Inmunológicasiv. intravenosaIVIG gammaglobulina intravenosaIUIS Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas JAK janus kinaseLAD I deficiencia leucocitaria tipo ILB linfocito BLRBA respuesta de lipopolisacárido y anclaje beige likeLT linfocito TLX ligada al XMO médula óseaMSMD susceptibilidad mendeliana a micobaterias y SalmonellaMYO5A miosina 5ANADPH fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina NBS síndrome de ruptura de NijmegenNBT nitroazul de tetrazolioNEMO modulador esencial del factor kBNK natural killerPCR proteína C reactivaPHA fitohemaglutininaPMA phorbol myristate acetate RN recién nacidoROS especie reactiva de oxígenoRT-PCR reacción en cadena de la polimerasa en tiempo realSAD inmunodeficiencia específica a polisacáridosSAVI STING-1 associated vasculopathy with onset in infancySCID inmunodeficiencia combinada grave o severa

Abreviaturas

VIIVII

SCU sangre de cordón umbilicalSHIgE-AD síndrome de hiper-IgE autosómico dominante SHIgE-AR síndrome de hiper-IgE autosómico recesivoSMD síndrome mielodisplásicoSRP sarampión, rubeola y parotiditisSTAT1-GOF ganancia de función de signal transductor and activator of

transcription 1TCPH trasplante de células progenitoras hematopoyéticasTCR T-cell receptorTG terapia génicaTLR receptor tipo TollTLX trombocitopenia ligada al cromosoma XTMP/SMZ trimetoprima/sulfametoxazolTREC círculo de escisión del receptor de TV dominio variableVSG velocidad de sedimentación glomerularWAS síndrome de Wiskott-AldrichXLA agammaglobulinemia ligada al XXR herencia ligada al cromosoma X

IXIX

Índice

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIFrancisco Javier Espinosa Rosales

Capítulo 1Abordaje inicial del niño con infección recurrente . . . . . . . . . . . . . . . . 1Aristóteles Álvarez Cardona

Capítulo 2Diagnóstico y tratamiento de enfermedades «sin inmunodeficiencias» responsables de cuadros . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Francisco Javier Espinosa Rosales

Capítulo 3Evaluación del paciente con defecto de la respuesta inmune de anticuerpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Sara Elva Espinosa Padilla

Capítulo 4Defectos de la fagocitosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Lizbeth Blancas Galicia y Ximena León Lara

Capítulo 5El niño con infecciones en los primeros meses de vida . . . . . . . . . . 39Aidé Tamara Staines Boone y Edna Venegas Montoya

Capítulo 6El niño con infecciones y un fenotipo característico . . . . . . . . . . . . . . 49Nadia G. Ramírez Vargas

Capítulo 7Paciente con infecciones por un único germen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59María Edith González Serrano

Capítulo 8Uso de inmunoglobulina sustitutiva en inmunodeficiencias primarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Marco Antonio Yamazaki Nakashimada


XX

Capítulo 9Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y terapia génica en inmunodeficiencias primarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75Rosa María Nideshda Ramírez Uribe y Juan Carlos Bustamante Ogando

Capítulo 10Casos clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85Saúl Oswaldo Lugo Reyes

XIXI

Prólogo

El niño que tiene más infecciones de lo esperado es un problema clínico frecuente y constituye un reto en la práctica cotidiana del médico general y el pediatra. Este «síndrome del niño con infección recurrente» puede deberse a situaciones que tienen que ver con el estilo de vida que prevalece en la actua-lidad, como la exposición a contaminantes atmosféricos y humo de tabaco dentro de casa, la falta de lactancia materna, la entrada temprana a guarderías o escuelas, el uso inadecuado de antibióticos, etc. Existen, sin embargo, diver-sas enfermedades que favorecen el desarrollo de infecciones. El estudio orde-nado y sistemático de estos pacientes permite, además de realizar un diagnós-tico oportuno, ofrecer un tratamiento adecuado para cada caso.

Desde el año 2007, La Fundación Mexicana para Niñas y Niños con Inmu-nodeficiencias Primarias, A.C., junto con la Unidad de Investigación en Inmu-nodeficiencias del Instituto Nacional de Pediatría, han desarrollado un curso-taller sobre el abordaje diagnóstico y tratamiento del niño con infecciones de repetición, con el que se ha entrenado a más de 5,000 médicos de primer con-tacto. Esta obra, producto de la retroalimentación y experiencia con el curso-taller, aborda de manera integral las diversas entidades clínicas que predispo-nen a un niño a desarrollar infecciones recurrentes.

Con este libro, en el que además del conocimiento teórico se usan escena-rios clínicos reales, el médico aprenderá a identificar, mediante un abordaje sistemático, las enfermedades que favorecen el desarrollo de infecciones de repetición, así como las medidas terapéuticas más apropiadas para cada caso.

La obra se presenta de manera sencilla y práctica para el pediatra general y los especialistas en alergia e inmunología clínica.

Francisco Javier Espinosa Rosales

Editor

11

Abordaje inicial del niño con infección recurrente

Aristóteles Álvarez Cardona

INTRODUCCIÓN

Un motivo frecuente de visita al consultorio de atención primaria, de pedia-tría y de alergia e inmunología, son las infecciones frecuentes o cuadros febri-les agudos recurrentes. Si bien en ocasiones puede ser algo esperado para la edad, es muy preocupante para la familia del niño que enferme con cierta fre-cuencia, fenómeno que afecta a la calidad de vida de las familias y condiciona absentismo escolar y laboral, y pérdida económica.

Inicialmente, para fines de este capítulo y según la experiencia clínica de varios autores1,2, podemos clasificar a los pacientes pediátricos con infecciones frecuentes o recurrentes en cuatro grupos diferentes:

– Niño normal. – Niño atópico. – Niño con problema o enfermedad crónica. – Niño con inmunodeficiencia.

El objetivo de este capítulo es diferenciar al niño que, por lo demás, es «nor-mal» de aquel que pueda tener algún «error» innato en la inmunidad (inmu-nodeficiencia primaria) y que cursa con más episodios de lo habitual o con una gravedad o persistencia fuera de lo común.

La frecuencia esperada de eventos infecciosos de acuerdo a la edad la po-demos ver en la tabla 13,4.

Es importante tener en cuenta que los eventos a los que se hace referencia en la tabla anterior deben ser leves, generalmente autolimitados, y que respon-den a un tratamiento sintomático, habitual y ambulatorio.

Para fines de abordaje, nos referiremos por infecciones frecuentes a las que cumplan las siguientes características: se presentan con mayor frecuencia de lo habitual, son más graves de lo esperado o resultan inusualmente persisten-tes.

Existen datos clínicos importantes que deben llamar la atención para sos-pechar de una inmunodeficiencia, así como la necesidad de un abordaje amplio y la referencia para una evaluación especializada. Éstos son:

– Historia familiar de inmunodeficiencia primaria. – Falla de medro.

Capítulo 1


22

– Necesidad de antibióticos intravenosos y/u hospitalización para combatir la infección.

– Seis o más infecciones respiratorias en un año. – Dos o más sinusitis o neumonías en un año. – Cuatro o más cuadros de otitis media nuevos en un año. – Dos o más episodios de sepsis o meningitis en la historia personal. – Dos o más meses de tratamiento antibiótico sin mejoría evidente. – Candidiasis recurrente o persistente oral o en piel. – Abscesos cutáneos u orgánicos profundos recurrentes (p. ej., adenitis, abs-ceso hepático, osteomielitis).

– Infección causada por microorganismos inusuales o en sitios inusuales. – Complicaciones producidas por vacunas vivas (p. ej., bacilo de Calmette-Guerin [BCG], rotavirus, varicela, sarampión, rubeola y parotiditis [SRP]).

– Diarrea crónica. – Heridas que no cicatrizan normalmente. – Dermatosis extensas y persistentes. – Linfopenia persistente (menos de 2,500 linfocitos absolutos para menores de 5 años y menos de 1,500 para niños mayores).

– Granulomas. – Hemofagocitosis linfohistiocítica. – Linfoma en la infancia. – Características fenotípicas de inmunodeficiencias sindrómicas (véase ca-pítulo correspondiente).

Los datos anteriores incluyen los 10 datos de alarma de inmunodeficiencia realizados por la fundación Jeffrey Modell5, en versión modificada y ampliada por Stiehm, et al.1.

En niños menores de un año también constituyen signos de alarma para pensar en inmunodeficiencia: hipocalcemia con o sin convulsiones, cardiopatía congénita (anomalías conotruncales), ausencia de sombra tímica en la placa de tórax y onfalorrexis tardía6.

De cualquier manera, la experiencia del clínico en el abordaje y atención del paciente pediátrico con infección recurrente puede dictar la necesidad de

Tabla 1. Frecuencia de infecciones respiratorias por edad

Edad (años) Infecciones respiratorias por año (media)

Máximo de infecciones por año

< 1 6.1 11.3

1-2 5.7 11.7

3-4 4.7 10.5

5-9 5.5 8.7

10-14 2.7 7.2


33

referencia para un abordaje más amplio, ya que, como veremos a lo largo de este libro, existen algunas formas de inmunodeficiencia primaria que no cumplen con las definiciones clásicas de múltiples infecciones y más bien tienen manifesta-ciones peculiares, con susceptibilidades a un solo germen o de inicio tardío o más leve.

EL NIÑO NORMAL

Alrededor de la mitad de los pacientes con infecciones recurrentes que son atendidos en atención primaria o de especialidad entrarán en este grupo de niños1,2. El número de infecciones esperadas puede variar considerablemente para cada paciente, aunque sabemos que: el promedio de infecciones respira-torias agudas en la etapa pediátrica es de alrededor de seis a ocho por año (Tabla 1), algunos lactantes podrán presentar sólo uno o dos eventos en el año, sobre todo los que no tienen contacto con otros niños y son atendidos en el seno familiar, a diferencia del niño que acude a guardería desde etapas tem-pranas y/o con exposición a humo de tabaco, que puede sufrir hasta 12 infec-ciones respiratorias por año, recordando que en este grupo dichos procesos serán por demás leves y responderán al tratamiento y los cuidados habituales, y finalmente disminuirán en la etapa escolar7.

Es bien sabido que la mayoría de las infecciones respiratorias agudas son de etiología viral. Usualmente estos pacientes nunca tendrán más de un evento de neumonía ni más de dos otitis medias agudas en los primeros años de vida.

El abordaje inicial de este grupo de pacientes generalmente informará lo siguiente:

– Crecimiento y desarrollo adecuados para la edad. – Buena apariencia y recuperación total entre los eventos infecciosos. – Buena respuesta a los tratamientos habituales. – Esquema de inmunizaciones con frecuencia incompleto. – Exploración física normal.

El papel del pediatra en este grupo de pacientes es fundamental: debe con-tinuar el seguimiento habitual, favorecer un esquema completo de inmuniza-ciones y especialmente reforzar el mensaje en los padres y/o cuidadores de que es una etapa transitoria, de «maduración» y que disminuirán los episodios de infección conforme avance en edad.

Pero en ocasiones no basta con reforzar la confianza en los padres y es ne-cesario ofrecer opciones terapéuticas para disminuir discretamente el número de episodios. Entre los productos que se pueden recomendar en ese sentido se incluyen: lisados bacterianos8, pidotimod9 y extracto de Pelargonium sidoides10, entre otros productos con efecto inmunoestimulante. Aquí es muy importante el criterio del clínico a la hora de recomendar estos productos, tomando en cuenta la calidad de la evidencia al respecto para cada uno de ellos y la pre-ferencia de los pacientes.

En este grupo de pacientes, los estudios de laboratorio y gabinete no serán recomendados más allá de lo habitual en el seguimiento pediátrico.


44

EL NIÑO ATÓPICO

La alergia respiratoria es la alergia más común a nivel mundial y afecta a la calidad de vida de millones de personas en todo el mundo1. Este grupo de pacientes representa alrededor del 30% de los niños con infecciones frecuen-tes2.

El niño con alergia respiratoria (rinitis alérgica y asma) puede manifestar síntomas respiratorios que con frecuencia se confunden con infecciones respi-ratorias: rinorrea, estornudos, obstrucción nasal, tos, sibilancias y dificultad respiratoria, síntomas que rara vez mejoran totalmente con el uso de antibió-ticos y otros sintomáticos y que generalmente son referidos como persistentes. Es decir, este grupo de pacientes puede tener las siguientes características:

– Historia familiar de atopia. – Historia personal de atopia o marcha atópica (historia de alergia alimen-taria y dermatitis atópica).

– Síntomas nasales persistentes y recurrentes (rinorrea, obstrucción nasal, roncus, prurito nasal, epistaxis leve).

– Síntomas bronquiales persistentes y recurrentes (tos y sibilancias, tos noc-turna o matutina que empeora al agitarse).

– Mala respuesta a tratamientos para «infección». – Buena respuesta al uso de antialérgicos y esteroides sistémicos. – Crecimiento y desarrollo habitualmente normales. – Exploración física con estigmas de atopia: surco nasal, líneas de Dennie Morgan, respiración oral, ojo rojo, saludo alérgico, mucosa nasal edema-tosa y pálida con cornetes grandes.

El niño con alergia respiratoria es más susceptible a sufrir infecciones res-piratorias, especialmente cuando no hay un control adecuado de su proceso alérgico, padeciendo con mayor frecuencia de rinofaringitis aguda, sinusitis y otitis media, esto a consecuencia de alteraciones en la respuesta inmune a vi-rus y algunas bacterias en una mucosa crónicamente inflamada11.

En este grupo de pacientes, un adecuado diagnóstico acompañado de un tratamiento oportuno y prolongado ayuda a disminuir considerablemente los síntomas y, en consecuencia, los procesos infecciosos14. El tratamiento especí-fico de la alergia respiratoria queda fuera del alcance de este capítulo.

Los criterios de referencia al especialista incluyen: falta de respuesta al tra-tamiento, exacerbaciones frecuentes a pesar de tratamiento y diagnóstico de alergias específicas.

El abordaje de laboratorio inicial sugerido para este grupo de pacientes com-prende una citología hemática completa y niveles de inmunoglobulina E (IgE) sérica, pudiendo encontrar:

– IgE elevada (de acuerdo a parámetros para la edad). – Eosinófilos elevados (> 4% o > 400 absolutos).

Sin embargo, la ausencia de estos marcadores no descarta de ninguna ma-nera la enfermedad alérgica y no deberá retrasarse el tratamiento o referencia para un diagnóstico oportuno.


55

Es muy importante mencionar que las manifestaciones de alergia están presentes en múltiples formas de inmunodeficiencia primaria, y que aquellos pacientes con formas graves y extensas de dermatitis atópica (eritrodermia) o bien otras alergias acompañadas de afección multisistémica con o sin infeccio-nes recurrentes deberán ser referidos al especialista en alergia e inmunología clínica para un abordaje multidisciplinario15.

EL NIÑO CON PROBLEMA O ENFERMEDAD CRÓNICA

Alrededor del 10% de los niños con infecciones recurrentes pueden tener una enfermedad crónica que les condicione a padecer estos episodios una y otra vez. En este grupo nos referimos a niños que no tienen alergia ni defec-to inmune. Las causas son múltiples e incluyen las siguientes: fibrosis quís-tica, cardiopatía congénita, enfermedad por reflujo gastroesofágico, aspira-ción crónica por alteración en la mecánica de la deglución o defectos anatómicos. La susceptibilidad incrementada a las infecciones en este grupo de pacientes puede estar condicionada por alguna de las siguientes altera-ciones1:

– Alteraciones en las barreras: defectos estructurales, fístulas y pérdidas de continuidad.

– Mal aclaramiento de secreciones: lesión del sistema nervioso central, hi-potonía, anomalías anatómicas que condicionen broncoaspiración, alte-ración funcional o estructural a nivel ciliar o de producción de moco.

– Obstrucción anatómica: disfunción de la trompa de Eustaquio por hiper-trofia adenoidea, obstrucción ureteropiélica.

– Enfermedad cardiovascular: cardiopatía con flujo pulmonar incrementa-do, valvulopatías y anillos vasculares.

– Cuerpo extraño: catéter venoso, drenaje ventrículo-peritoneal, válvulas protésicas, cuerpo extraño no iatrogénico (en oído, nariz o bronquios)

– Microorganismos resistentes comunes en niños con enfermedad crónica: neumococo, Pseudomonas, tuberculosis, enterococos, estafilococo.

– Reinfección crónica: síndrome de Munchausen por poder, mascotas infec-tadas o ingesta de agua contaminada.

EL NIÑO CON INMUNODEFICIENCIA

El 10% de los niños con infecciones recurrentes en la atención primaria ten-drán alguna forma de inmunodeficiencia primaria o secundaria. Este porcen-taje puede ascender hasta el 30% en pacientes hospitalizados con infecciones recurrentes16. Las inmunodeficiencias primarias o errores innatos de la inmu-nidad son un grupo heterogéneo de padecimientos que afectan a uno o más componentes del sistema inmune y, en consecuencia, los pacientes padecen con mayor frecuencia de infecciones recurrentes, fenómenos autoinmunes y cáncer. En la actualidad existen más de 400 formas bien definidas de inmuno-deficiencias primarias18,19.


66

Las manifestaciones clínicas de las inmunodeficiencias primarias depende-rán del componente del sistema inmune afectado y pueden presentarse tem-prano en la vida (primeros meses) o bien a lo largo de la vida. Las infecciones recurrentes son un dato cardinal en estos padecimientos, y pueden presentar-se desde infecciones de tracto respiratorio superior hasta infecciones sistémicas graves. Las formas más comunes de inmunodeficiencia primaria son, en la ma-yoría de los registros, los defectos en la producción o función de anticuerpos, y sus manifestaciones incluyen infecciones graves y complicadas del tracto respiratorio superior e inferior (sinusitis, otitis, neumonía)20.

Las inmunodeficiencias secundarias no dejan de ser vigentes y relativamen-te frecuentes. Éstas pueden ser producidas por un número amplio de padeci-mientos y que predisponen a los pacientes a sufrir infecciones frecuentes o recurrentes20:

– Desnutrición crónica. – Prematurez. – Tratamientos inmunosupresores (incluyendo esteroides sistémicos). – Quimioterapia. – Diabetes. – Pérdida de proteínas (enteral o renal). – Infección por VIH. – Cirugías. – Quemaduras. – Terapias biológicas (p. ej., anticuerpos monoclonales antilinfocito B).

PREGUNTAS IMPORTANTES Y HALLAZGOS EN LA HISTORIA CLÍNICA

A continuación, enlistamos algunas preguntas y hallazgos que no debemos olvidar en el interrogatorio y la exploración de estos pacientes:

– Antecedentes heredofamiliares: la historia familiar de inmunodeficiencia primaria es uno de los datos más útiles dentro de los datos de alarma; sin embargo, en ocasiones la historia no es evidente y habrá que interro-gar sobre muertes tempranas en la familia (especialmente en varones, por la posibilidad de herencia recesiva ligada al cromosoma X), enfermos con procesos o fenotipos similares y antecedente de consanguinidad o endo-gamia (especialmente en poblaciones pequeñas), e idealmente se deberá realizar un árbol genealógico, cuando sea posible, con la intención de identificar algún patrón hereditario que servirá para clasificar mejor a los pacientes.

– Antecedentes personales no patológicos: la duración de la lactancia ma-terna es importante por la protección que otorga contra las infecciones, ya que aquellos niños con nula o escasa lactancia sufrirán de un mayor número de procesos infecciosos. Si acude a escuela maternal o guardería, como mencionamos anteriormente, también es un factor de riesgo para sufrir infecciones recurrentes. La evaluación del crecimiento y desarrollo,


77

buscando identificar alteraciones asociadas a la presencia de infecciones recurrentes, es decir, fallo de medro sin otra causa más que las infeccio-nes graves y recurrentes.

– Inmunizaciones: historia completa de vacunas aplicadas, interrogando intencionadamente sobre eventos adversos a la vacunación con microor-ganismos vivos atenuados, como BCGitis, BCGosis, diarrea asociada a va-cuna de rotavirus, polio vacunal, etc., eventos considerados como datos de alarma para inmunodeficiencia primaria.

– Antecedentes personales patológicos: presencia de padecimientos cróni-cos, número y gravedad de las infecciones previas, gérmenes aislados y sitios afectados, tratamientos indicados y respuesta a los mismos, expo-sición a humo de tabaco. Todos ellos datos clínicos que ayudarán a dife-renciar entre una inmunodeficiencia primaria o secundaria y a dirigir el abordaje posterior. Tratamientos anteriores, principalmente medicamen-tos inmunosupresores. Buscar intencionadamente alteraciones en el de-sarrollo psicomotriz que puedan sugerir algún fenotipo característico o defecto secundario a hipotonía o broncoaspiración).

– Antecedentes perinatales: una historia de infección perinatal o prenatal (VIH, citomegalovirus, etc.), prematurez, bajo peso, exposición a toxinas o medicamentos y la exposición a tabaco, alcohol y drogas ilícitas pueden favorecer la presencia de inmunodeficiencia secundaria. La caída tardía del cordón umbilical más allá de dos semanas puede sugerir trastorno de la fagocitosis.

– Exploración física: el fallo de medro asociado a procesos sistémicos o in-fecciones frecuentes debe hacernos sospechar de inmunodeficiencia. La presencia de dismorfia indica la posibilidad de algún síndrome asociado. Buscar la presencia de estigmas de atopia (surco nasal, líneas de Dennie Morgan, cornetes hipertróficos, facies adenoidea, ojeras) y de descarga re-tronasal purulenta como dato de sinusitis. La otitis supurativa crónica o la presencia de tubos de ventilación pueden sugerir inmunodeficiencia. La ausencia de amígdalas o ganglios sugiere deficiencia de anticuerpos, las úlceras orales, candidiasis oral o cutánea y ungueal. La presencia de sibilancias y tos como sugerencia de asma o estertores crepitantes en en-fermedad pulmonar crónica. La dermatitis atópica con lesiones extensas y crónicas, buscar datos de autoinmunidad como lesiones de vitíligo, alo-pecia, vasculitis. En general, las inmunodeficiencias se pueden caracteri-zar por ausencia marcada de tejido linfoide o una sobreabundancia del mismo (p. ej., linfadenopatías y organomegalias).

ESTUDIOS DE LABORATORIO

Existen cuatro etapas sugeridas en el abordaje de laboratorio del paciente con sospecha de inmunodeficiencia primaria que se mencionan en la tabla 25. Se sugiere, como parte del abordaje inicial antes de la referencia al especialis-ta, iniciar con la fase I y avanzar de acuerdo al fenotipo de paciente o la


88experiencia del clínico a cargo, no olvidando que los valores absolutos en la

serie blanca y los niveles de inmunoglobulinas deben ser contrastados con los

valores de referencia apropiados para la edad.

MENSAJES FINALES

La gran mayoría de los pacientes con infecciones recurrentes en la práctica

ambulatoria serán niños normales o que padecen alergia o un padecimiento

crónico, y no un «error» innato de la inmunidad (inmunodeficiencias primarias).

Las inmunodeficiencias primarias deberán considerarse en aquellos niños

con historia familiar de inmunodeficiencia o historia de muertes tempranas en

la familia, con fallo de medro asociado con infecciones graves y recurrentes o

anormalmente complicadas o prolongadas, con microorganismos oportunistas

y procesos sistémicos.

Una historia clínica completa con una exploración detallada es de mucha

utilidad para catalogar a los pacientes hacia un fenotipo, recordando que las

deficiencias predominantemente de anticuerpos y las combinadas comprenden

alrededor del 60% de estos padecimientos17 y deberán buscarse primero.

BIBLIOGRAFÍA 1. Butte JM, Stiehm RE. Approach to the child with recurrent infections in Up To Date. Disponible

en: https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-child-with-recurrent-infections.

Tabla 2. Las cuatro etapas para la evaluación de las inmunodeficiencias primarias

1 – Historia clínica y examen físico (peso y talla) – Citología hemática completa con diferencial – Niveles cuantitativos de IgG, IgA, IgM, IgE

2 – Respuesta específica de anticuerpos contra proteínas (tétanos o difteria) – Respuesta específica de anticuerpos contra polisacáridos (neumococo) – Análisis de subclases de IgG

3 – Pruebas intradérmicas para valorar inmunidad celular (PPD, candidina) – Subpoblaciones de linfocitos T (CD3+), T cooperadores (CD3+, CD4+), T citotóxicos (CD3+, CD8+), B (CD19+) y NK (CD16+, CD56+) en sangre periférica

– Estudio de proliferación de linfocitos con estimulación – Estallido respiratorio del neutrófilo

4 – Evaluación de complemento: C3, C4, complemento hemolítico 50% – Mediciones enzimáticas (p. ej., adenosina-desaminasa, purina nucleósido fosforilasa) – Estudios de fagocitosis: expresión de glicoproteínas de superficie y movilidad – Estudios de citotoxicidad de las células NK – Estudios adicionales de complemento (complemento vía alterna 50% o AH50) – Producción de anticuerpos contra neoantígenos – Otras moléculas de superficie o citoplasmáticas – Estudios de receptores de citocinas o vías de señalización – Estudios genéticos


99

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1111

Diagnóstico y tratamiento de enfermedades «sin

inmunodeficiencias» responsables de cuadros

Francisco Javier Espinosa Rosales

INTRODUCCIÓN

Aproximadamente 8 de cada 10 niños que presentan infecciones recurren-

tes no tienen enfermedades graves.

Las causas que explican las infecciones recurrentes son relativas al tipo de

vida que llevamos los seres humanos en la actualidad y a algunas enfermeda-

des relativamente frecuentes, que favorecen una mayor incidencia de infeccio-

nes como:

– Según el Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática en Mé-

xico, hoy en día la mayor parte de la población vive en áreas urbanas,

muchas veces con exposición a contaminación ambiental, especialmente

en las grandes ciudades1.

– «Inmadurez inmunológica» condicionada por varios factores, entre los que

se encuentran en orden cronológico en la vida: en primer término, muchos

más niños nacen en la actualidad por cesárea y pierden la oportunidad

de una colonización por bacterias de flora bacteriana vaginal, también se

dan muchos nacimientos prematuros, lo cual condiciona un menor paso

transplacentario de inmunoglobulina G (IgG) materna –importante para

proteger al lactante pequeño– y también una falta de lactancia materna

exclusiva por tiempo prolongado en la mayoría de las ocasiones2,3.

– Alergia, que se presenta en aproximadamente el 30% de la población mundial2.

– Vida sedentaria e intradomiciliaria. Hoy en día los niños hacen poco ejer-

cicio aeróbico y pasan la mayor parte del tiempo «entre cuatro paredes»

sentados y con muy pocas actividades al aire libre4.

– Enfermedad por reflujo gastroesofágico, que puede afectar hasta al 15-20%

de los lactantes en el primer año de vida. Al irritarse las vías aéreas su-

periores, regurgitar la leche y el ácido gástrico favorece cuadros idénticos

de infecciones respiratorias agudas5.

– Alteraciones anatómicas: como el crecimiento de adenoides.

– Exposición a ambientes contaminados, como sucede al ingresar en la guar-

dería y la escuela o por exposición al humo de cigarrillos dentro de casa.

Capítulo 2


1212

– En la mayoría de las ocasiones, cuando estudiamos a un paciente con in-fecciones de repetición, podemos documentar varios de estos factores, que predisponen a un niño sin enfermedad relevante a desarrollar infecciones recurrentes2.

EL ABORDAJE DE UN NIÑO CON INFECCIONES RECURRENTES EN LA CLÍNICA DIARIA

Es importante realizar una buena historia clínica, como ya se mencionó en el capítulo anterior. Es de particular importancia saber si el niño que aborda-mos fue prematuro o tuvo hipoxia y/o exposición a oxígeno prolongada, la edad de caída del cordón umbilical, el tiempo de lactancia materna y si ésta fue ex-clusiva o complementada con fórmulas lácteas, la edad de ablactación, si asis-te a guardería o escuela y desde qué edad, y su estado de vacunación, revisan-do la cartilla nacional de vacunación.

La semiología de los cuadros respiratorios debe ser especificada, lo cual in-cluye la edad de inicio de las infecciones, la frecuencia, así como la presencia de fiebre, ataque al estado general y uso de antibióticos. De la misma manera, conviene destacar la presencia de sibilancias (uso de nebulizaciones o medica-mentos en aerosol) y de tos crónica, ya sea productiva o seca.

Otro antecedente de importancia es la historia de atopia en la familia, pero no sólo basta con preguntar si hay «alérgicos en la familia», sino que es mejor preguntar de manera coloquial la presencia de síntomas nasales como prurito (saludo alérgico), estornudos en salva, rinorrea, obstrucción nasal persistente, historia de dermatitis atópica, si existen en la casa personas con tos crónica o que usen medicamentos inhalados, especialmente broncodilatadores, y el an-tecedente de exacerbaciones de los síntomas tras el contacto con un alérgeno específico, como el polvo, animales o pólenes, y si los síntomas se exacerban después de hacer ejercicio o por la noche.

Continuando con los antecedentes familiares, es importante interrogar so-bre la existencia y el número de hermanos, el estado de salud de cada uno de ellos, historia de muertes tempranas o infecciones frecuentes en otros miem-bros de la familia, consanguinidad, endogamia y antecedentes de la existencia de inmunodeficiencia primaria en otros miembros de la familia.

PACIENTE CON ALERGIA

La alergia favorece las infecciones por alteración en las mucosas y el des-equilibrio en el sistema inmunológico entre Th1/Th2. La gran mayoría de los pacientes con asma alérgica inicia su sintomatología de alergia antes del año de vida. El 80% aproximadamente empieza antes de los cinco años.

Una característica clave es que generalmente el alérgico inicia con dermatitis o alergia a la proteína de la leche de vaca antes de empezar con asma alérgica.

En la exploración física deberán puntualizarse la apariencia clínica y las características fenotípicas identificadas.

Diagnóstico y tratamiento de enfermedades «sin inmunodeficiencias» responsables de cuadros

1313

Es importante incluir el peso y la talla, y compararlos con las tablas de cre-cimiento normal para la edad, lo que puede hablar de una afección sistémica importante. La mayoría de los niños con alergias tienen un crecimiento normal, no tienen ataque al estado general y no presentan fiebre durante las exacer-baciones. Por tanto, es importante sospechar la «marcha atópica», que se ca-racteriza por el desarrollo de dermatitis atópica en los primeras semanas o meses de vida, posteriormente alergia a la proteína de la leche de vaca y final-mente, entre los 3 y 6 años de vida, desarrollan asma y más adelante, rinitis alérgica. En general, los pacientes atópicos presentan datos en la inspección y exploración física que orientan mucho en el diagnóstico, como fotofobia, ojeras, prurito nasal y ocular, nariz ancha, respiración oral, mucosa nasal pálida, cor-netes hipertróficos y edematosos, y puentes de moco hialino entre el septo na-sal y los cornetes.

En la boca se debe prestar especial atención a la presencia de úlceras, ca-racterísticas faríngeas, y a la presencia y el tamaño de las amígdalas, y en el cuello, a la presencia de ganglios palpables. En el tórax hay que buscar fenó-menos cardiorrespiratorios como soplos o alteraciones en la ventilación pulmonar (sibilancias, tiempo espiratorio prolongado); en el abdomen, el cre-cimiento de órganos (hígado o bazo), y no hay que olvidar desvestir por com-pleto al paciente para corroborar la integridad o compromiso de la piel.

Las pruebas de laboratorio iniciales deben incluir una biometría hemática completa con cuenta diferencial de los leucocitos y radiografía de tórax si lo amerita.

En caso de sospecha alérgica, es importante, aparte del interrogatorio dirigi-do, tomar niveles de inmunoglobulina E (IgE), eosinófilos en sangre y en moco nasal, así como IgE específicas por Immunocap® o por pruebas cutáneas por prick, que tienen una mayor sensibilidad, con el objetivo de tener un diagnóstico preciso sobre la causa de la alergia y poder ofrecer un mejor control ambiental6.

EL LACTANTE Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Durante el embarazo, tanto la madre como el feto deben de minimizar las reacciones inmunes asociadas al rechazo a injerto (Th1), ya que, de no ser así, se perdería el embarazo generando abortos ya que, tanto el feto como la madre tienen antígenos de histocompatibilidad diferentes y potencialmente inmuno-génicos. De manera natural, durante el embarazo, especialmente durante el segundo y casi todo el tercer trimestre, se observa un predominio de respuestas inmunes tipo Th2 (que inhiben el rechazo de injerto pero favorecen respuestas de tipo alérgico). Al nacer, los seres humanos tenemos entonces una predispo-sición natural a montar respuestas inmune tipo Th2, y no es hasta que tiene contacto con gérmenes de forma natural (p. ej., al tener una microbiota diver-sa al haber nacido por parto natural y recibir lactancia materna exclusiva, o tener contacto con gérmenes de forma natural al gatear y tener contacto con animales), que empieza a equilibrar la balanza Th1/Th2, que se asocia con respuestas inmunes efectivas7,8.


1414

Durante los primeros dos años de vida se considera que los niños cursan con inmadurez fisiológica, ya que, a pesar de que el ser humano nace con un repertorio de células del sistema inmune capaz de responder a cualquier estí-mulo nocivo que enfrente, le toma tiempo generar «experiencia», amplificar la respuesta inmune y coordinarla de tal forma que sea capaz de protegerle7,8.

La respuesta de anticuerpos en los primeros meses de vida depende casi exclusivamente de la transferencia de anticuerpos (IgG) a través de la placenta que se da principalmente en el último trimestre del embarazo. Es por ello que los niños prematuros tienen una deficiencia importante en los niveles de IgG y una mayor propensión a infecciones recurrentes. En cambio, los niños que nacen a término con frecuencia tienen niveles de IgG en suero por encima de los 1,000 mg/dl (mayores incluso que los de su madre), ya que la transferencia de inmunoglobulinas es un fenómeno activo. De esta manera, el lactante de término tiene niveles protectores de anticuerpos con un repertorio similar al de su madre, que reconocerán a los gérmenes a los que estará expuesto en los primeros meses de vida, brindándole protección mientras empieza a producir-los por sí mismo. La lactancia materna estimula el sistema inmune, porque la leche materna contiene inmunoglobulina A (IgA) que recubre el epitelio farín-geo y digestivo, y «bloquea» la adherencia de virus y bacterias, así como de gérmenes de la microbiota normal en la piel del pezón y bacterias probióticas contenidas en la leche humana que ayudan a diversificar el microbioma7,8.

La producción normal de inmunoglobulinas, con niveles similares a los del adulto, y en especial la respuesta contra bacterias encapsuladas, generalmen-te se logra alrededor de a los dos años de vida, lo cual explica por qué los niños pequeños tienen mayor susceptibilidad a infecciones graves y/o complicadas por bacterias encapsuladas como neumococo y estafilococo, entre otras8.

Los linfocitos T de los recién nacidos son adecuados en cantidad y eficientes en coordinar la respuesta inmune, siempre y cuando los antígenos le sean pre-sentados de forma adecuada por células presentadoras de antígenos profesio-nales (p. ej., células dendríticas, linfocitos B o macrófagos), que estén debida-mente activadas y expresen en su superficie moléculas de coestimulación. Esto, en general, no se logra de forma eficiente durante los primeros meses de vida8.

Una respuesta de anticuerpos inadecuada por ausencia de lactancia o pre-maturez, aunada a una inmunidad celular relativamente defectuosa por lo men-cionado previamente, ocasionan que otros mecanismos como la fagocitosis y la activación de complemento por la vía clásica también sean menos eficientes8.

Muchas veces los médicos contribuyen al retraso en la madurez inmune recomendando un ambiente estéril para el bebé y recetando antibióticos para cuadros que evidentemente son de etiología viral. Esto genera un retraso o al-teración en la colonización de mucosas (disbiosis), que tienen un papel funda-mental para la maduración del sistema inmune. Los padres también pueden contribuir a retrasar la maduración inmune de su hijo(a) al implementar me-didas exageradas de higiene (como uso excesivo de desinfectantes, esteriliza-ción de todo lo que el niño toca y evitando «obsesivamente» el contacto con los gérmenes)7,8.


1515

El estilo de vida actual, con medidas de limpieza «exageradas», llevó al plan-teamiento de la «hipótesis de la higiene», que propone que los niños sin expo-sición a gérmenes ni infecciones en los primeros meses de vida tienen una mayor predisposición al desarrollo de alergias y otros padecimientos por hiper-sensibilidad que los niños que se exponen a un mayor número de microorga-nismos de manera natural por la convivencia con animales y una vida al aire libre en ambientes rurales. Esta teoría se ha ido modificando, pero no cabe duda de que el estilo de vida de hoy, con consumo preferente de comida procesada o congelada y necesariamente estéril para su conservación prolongada, se acompaña de una reducción significativa de la ingesta de productos fermenta-dos naturalmente, ricos en probióticos, que ayudan a tener una microbiota más diversa y saludable con funciones importantes para ayudar a montar y regular respuestas inmunes efectivas de manera más temprana.

La hipótesis de la higiene ha evolucionado a lo que hoy se denomina «hipó-tesis de los viejos amigos», la cual se refiere a los probióticos y otros microor-ganismos no patógenos contenidos en alimentos fermentados naturalmente y que han acompañado al ser humano por varios siglos, y que sirven para lograr una inducción y regulación adecuada de las respuestas inmunitarias desde los primeros meses de vida, sobre todo en las mucosas, que es la principal vía de entrada de los gérmenes. El estilo de vida moderno que reduce el contacto con estos microorganismos inocuos para el ser humano hace que las respuestas inmunitarias sean defectuosas o estén mal reguladas. Así pues, podemos decir que la higiene es buena, pero no hay que exagerar9.

El ingreso en un centro de desarrollo infantil (guardería) o en la escuela y el contacto con otros niños y personal de estas instituciones, potencialmente portadores de virus, bacterias, parásitos y otros microorganismos patógenos, también modifican el desarrollo inmunológico y generan un reto, especialmen-te después de haber vivido en un ambiente completamente aislado de gérme-nes en casa.

En la actualidad, más del 70% de la población vive en áreas urbanas, y los niños que viven en grandes ciudades con frecuencia se exponen a niveles ele-vados de contaminantes. Otro problema común que afrontan nuestros niños es la exposición al humo del cigarrillo dentro de casa cuando alguno de los padres fuma. En ambos casos, se induce una inflamación crónica de las vías aéreas, que facilita la adherencia de virus y bacterias al epitelio respiratorio para causar infección1,10.

OTRAS CAUSAS DE INFECCIÓN RECURRENTE

La enfermedad por reflujo gastroesofágico es común en los primeros meses de vida y puede favorecer la presencia de infecciones respiratorias recurrentes por irritación crónica con el reflujo ácido o alcalino del epitelio de las vías res-piratorias altas (faringe, laringe), y en ocasiones, cuando se asocia a trastornos de deglución y fenómeno de broncoaspiración, puede condicionar también epi-sodios de hiperreactividad bronquial, manifestada por sibilancias y tos crónica.


1616

Los datos indirectos que hacen sospechar de regurgitación son hiperextensión de cuello y tronco, interrupción de la alimentación, después de comer está irri-table por tiempo prolongado, rumiación y, por supuesto, la presencia de vómi-to. Las alteraciones de deglución con broncoaspiración son especialmente fre-cuentes en niños con retraso psicomotor e hipotonía5.

La alteración anatómica de las vías aéreas más común es la hipertrofia ade-noidea, y se considera «fisiológica» en niños entre los 2 y 5 años de edad, de-bido a que allí es donde se producen los anticuerpos contra los patógenos que causan infección respiratoria. El tamaño de los ganglios y tejido linfoide está en función de la proliferación de los linfocitos B. En el paciente alérgico ocurre lo mismo, pero aun con mayor crecimiento. Los datos clínicos de hipertrofia adenoidea son respiración oral, facies característica (boca abierta) e infecciones recurrentes. La hipertrofia de adenoides puede predisponer a cuadros de sinu-sitis crónica en niños11.

Otros defectos de estructura o función se deben de sospechar en prematu-ros que han tenido antecedentes de haber requerido intubación o exposición a oxígeno de manera prolongada, ya que desarrollan broncodisplasia e hiperreac-tividad bronquial. Los niños con broncodisplasia se comportan como asmáticos, debido al daño de las vías aéreas, durante varios años. Se identifican como to-sedores crónicos, los cuales son erróneamente tratados con antibióticos12.

La aspiración de un cuerpo extraño se asocia con cuadros clínicos de inicio agudo cuando éste es de tamaño grande o subagudos y crónicos cuando el ob-jeto aspirado es pequeño. La exploración clínica es esencial con hipoventilación en el segmento afectado. La radiografía de tórax es diagnóstica, ubicando la obstrucción con los signos de abatimiento de diafragma, ensanchamiento de los espacios intercostales y horizontalización de los mismos de manera unila-teral. El momento de realizar una broncoscopia debe decidirlo el especialista en neumología pediátrica13.

Otras afecciones que son motivo de infección recurrente son la fibrosis quís-tica y los defectos del metabolismo. Cualquier defecto metabólico que afecta a la función de los linfocitos va a ocasionar infección recurrente, así como los defectos cromosómicos.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON INFECCIONES RECURRENTES SIN DEFECTOS GRAVES DE LA RESPUESTA

INMUNITARIA

Los niños «inmaduros» que cursan con infecciones recurrentes durante la lactancia y edad preescolar con frecuencia cursan con inflamación crónica de las vías aéreas, que ocasionan hiperreactividad y sibilancias o tos crónica. En estos casos es necesario la administración de antiinflamatorios, idealmente por vía inhalada, para evitar el círculo vicioso de inflamación que promueven las infecciones. La intervención médica más recomendada en estos casos es la ad-ministración de esteroides inhalados, en dosis baja-moderada, por tiempo pro-longado (no menos de dos meses). Aunque existe un temor a los efectos


1717

secundarios de los corticoides inhalados, en general son efectivos y seguros cuando se utilizan a dosis bajas14.

Es muy importante evitar el uso de antibióticos de manera innecesaria, para evitar disbiosis y un mayor retraso en la madurez del sistema inmune.

Con el objetivo de restablecer la microbiota intestinal se puede recomendar la administración de probióticos15. También se pueden indicar inmunoestimu-lantes cuando se considere adecuado16.

El tratamiento de un paciente alérgico se basa en el control ambiental y la eliminación del alérgeno que desencadena los síntomas, pero también es muy importante el uso de esteroides tópicos nasales en caso de rinitis y/o inhalados en caso de asma. Si tiene broncoespasmo, el broncodilatador oral tiene escasa utilidad y efectos secundarios frecuentes (taquicardia, irritabilidad). Los bron-codilatadores inhalados son más efectivos y seguros, y se utilizan por episodios de exacerbación por tiempos cortos; sin embargo, no van a eliminar la infla-mación, por lo que no sustituyen a los esteroides inhalados.

Es importante mencionar que los medicamentos inhalados idealmente de-ben administrarse mediante aerocámara o espaciador en niños pequeños. Los niños mayores de 5-6 años ya pueden utilizar inhaladores de dosis medida o dispositivos como Turbuhaler ® o Diskhaler®.

El antihistamínico sólo elimina los síntomas de prurito, estornudo, rinorrea y síntomas conjuntivales, por lo que es recomendable uso prolongado, pues en estudios se ha comprobado la disminución en la frecuencia de la marcha ató-pica.

La presencia de rinorrea o tos no es excusa suficiente para retrasar las va-cunas.

Finalmente, es elemental explicar a los padres que la infección recurrente se debe a la inmadurez inmunológica ocasionada por diversos mecanismos, ya comentados, y que es un proceso autolimitado.

En el caso de alergia a la proteína de la leche de vaca, la cual no es nada rara, pues puede presentarse hasta en un 6% de los lactantes y puede ser de-bida por una gran cantidad de mecanismos inmunológicos, cuando es mediada por la IgE, es de más fácil diagnóstico, ya que estos niños presentan dermatitis atópica, sibilancias o rinitis alérgica, además de manifestaciones gastrointesti-nales (cólico, reflujo, irritación). En cambio, cuando no es mediada por la IgE, su diagnóstico es más difícil y se convierte en un reto. Regularmente se pre-sentan lactantes irritables, con cólico y reflujo de difícil manejo. En estos casos la IgE será negativa, pero no así la presencia de sangre en una prueba oculta en heces y anemia ferropriva. En ambos casos, el manejo consiste en cambiar la leche por hidrolizado o soya6.

El tratamiento del reflujo debe incluir inhibidores de la bomba de proto-nes, los cuales son la piedra angular. Otros tratamientos incluyen medica-mentos que ayudan a la motilidad intestinal. Sin embargo, lo que siempre se pasa por alto es desinflamar la vía aérea, lo cual también es muy importan-te, por lo que se recomienda esteroide inhalado y broncodilatador en caso de ser necesario5.


1818

Dentro del tratamiento (hipertrofia adenoidea) se recomiendan los esteroi-des tópicos nasales a dosis altas y prolongadas (3-4 semanas) y pensar que casi siempre se asocia a alergia, por lo que es necesario descartar y asociar trata-miento específico17. El tratamiento quirúrgico sólo tiene indicaciones específi-cas, como cuando se asocia a apneas, infecciones prolongadas, afección en la calidad de vida o hipoacusia18.

El tratamiento ideal de broncodisplasia (BDP) consiste en la administración de esteroides inhalados por tiempo prolongado y broncodilatadores de acción prolongada12.

Otras causas de infecciones recurrentes funcionales son aquellos niños que presentan alteraciones de deglución y aspiración pulmonar condicionado por retraso psicomotor. El tratamiento quirúrgico (Nissen) está indicado en el re-flujo crónico y la aspiración pulmonar.

En el niño con infección recurrente con BH e inmunoglobulinas normales (IgA, IgG y IgM) normales por norma se debe descartar una alergia, por lo que el siguiente paso deberá ser cuantificar la IgE (Fig. 1). Si es elevada, la causa de las infecciones quizá sea por inflamación secundaria a alergia, y entonces será necesario enviarlo al alergólogo para continuar el abordaje y darle un trata-miento definitivo.

Cuando la IgE es normal, entonces se deberán pedir subclases de IgG. Estos defectos son relativamente comunes y pueden ser permanentes o transitorios. En el caso de ser normales, entonces se deberá hacer la medición de respuesta

BH e IgG, IgM, IgA

Normales

IgE

Normal

Respuesta aAg polisacáridos

Normal Baja

Baja

De�ciencia selectivade subclases de IgG

Valoración dereemplazo con IGIV

Elevada

Alergia

IgE especí�ca/alergólogo

Normal

Subclases IgG

Inmunoestimulantes

Figura 1. Abordaje en el niño con infección recurrente. Ag: antígeno; IGIV: inmunoglobulina intravenosa.


1919

inmune a polisacáridos en relación con la aplicación de la vacuna del neumo-coco (14 serotipos). En el caso de ser bajos, se necesita revacunar con polisa-cáridos contra el neumococo y al mes se mide la respuesta con anticuerpos específicos, y si continúan bajos, se integra el diagnóstico de déficit de anti-cuerpos específicos, y de acuerdo a su severidad puede ser candidato a reem-plazo con inmunoglobulina intravenosa19. Pero a veces es también normal y no se encuentra defecto inmune, y entonces se cataloga como inmadurez inmu-nológica, el cual es el mejor candidato para el uso de inmunoestimulantes. La inmadurez inmunológica es común y muchas veces causada por inflamación crónica de la vía aérea. El tratamiento consiste en esteroides inhalados y tam-bién es importante tomar en cuenta los inmunoestimulantes.

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2121

Evaluación del paciente con defecto de la respuesta inmune de anticuerpos

Sara Elva Espinosa Padilla

INTRODUCCIÓN

Las deficiencias primarias de anticuerpos son las inmunodeficiencias pri-marias (IDP) más comunes. El sello distintivo es un defecto en la producción de cantidades normales de anticuerpos específicos de antígeno. Estos anticuer-pos o inmunoglobulinas (Ig) son indispensables para la respuesta inmune adap-tativa contra una amplia variedad de patógenos1. Un defecto en la producción de anticuerpos produce infecciones recurrentes y/o graves. Estas inmunodefi-ciencias (ID) representan un espectro heterogéneo en los niveles de Ig, que van desde deficiencias de subclase de IgA e IgG selectivas a menudo asintomáticas hasta las agammaglobulinemias congénitas graves, en las que la producción de anticuerpos de todos los isotipos de Ig disminuye severamente.

EPIDEMIOLOGÍA

Las ID de anticuerpos o humorales constituyen entre el 50 y 60% de las IDP en el mundo2,3. En México, al igual que en Latinoamérica, son las que se diag-nostican con mayor frecuencia4,5.

INMUNOGLOBULINAS

Las Ig (o anticuerpos) son proteínas heterodiméricas compuestas de dos ca-denas pesadas y dos ligeras.

Se pueden separar funcionalmente en dominios variables (V) que unen y reconocen a los antígenos y dominios constantes (C) que llevan a cabo la fun-ción efectora al unirse a sus receptores en las células (Fig. 1).

Existen cinco clases de Ig: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. Los isotipos de IgG se di-viden en cuatro subclases, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. IgA se puede dividir de ma-nera similar en IgA1 e IgA26.

Las funciones de las Ig son muy importantes para eliminar microorganis-mos, sobre todo piógenos extracelulares. Estas funciones son:

– Neutralizar. – Opsonizar. – Activar el complemento.

Capítulo 3


2222

Los anticuerpos neutralizan virus o bacterias que entran a través de las mucosas (influenza, poliovirus, E. coli) y bloquean la entrada de éstos al orga-nismo. También neutralizan toxinas, y de esta forma impiden el daño causado por éstas4.

La opsonización se refiere a la acción en la cual los anticuerpos revisten a las bacterias, para que sean reconocidas a través de los receptores para la frac-ción cristalizable (Fc) de los anticuerpos de los macrófagos, lo cual favorece notablemente la ingestión para fagocitar.

Las Ig activan el complemento por la vía clásica. Esta activación se acompa-ña de una serie de reacciones en cascada y liberación de mediadores que originan mayor atracción de células inflamatorias (neutrófilos) al sitio de lesión, liberación de anafilotoxinas, producción de opsoninas y finalmente la lisis de la bacteria.

El receptor de linfocito B (LB) también es una Ig (IgM o IgD)7.

FISIOPATOGENIA

Los LB son las células productoras de las Ig o anticuerpos. Los LB se origi-nan a partir de precursores linfoides en la médula ósea, donde se llevan a cabo etapas para formar un gran repertorio de LB con receptores, que les permiten tener una maduración y salir de la médula ósea a los órganos linfoides perifé-ricos. Las células plasmáticas y los LB de memoria representan las etapas fi-nales de la diferenciación y maduración de los LB. Son responsables de la pro-ducción continua de anticuerpos específicos y memoria inmunológica duradera, respectivamente8. Los LB de memoria pueden diferenciarse rápida-mente en nuevas células plasmáticas en caso de reinfecciones. En los tejidos linfoides periféricos, la interacción de LB y linfocitos T (LT) permite la produc-ción de Ig como IgG, IgA e IgE. La producción de IgM no requiere de la coope-ración LT con LB.

Cadenas ligeras

Puentes disulfuro

Bisagra

Cadenas pesadas

VV

V

C(Fc)

Figura 1. Inmunoglobulina con dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras.


2323

La producción de anticuerpos contra los antígenos polisacáridos, presentes en la pared celular de bacterias encapsuladas como neumococos y meningo-cocos, está respaldada por una segunda respuesta de LB independientes de LT, que se localiza en la zona marginal del bazo. La respuesta de los LB indepen-dientes de LT aún es inmadura en los niños menores de dos años, de ahí su susceptibilidad a complicaciones graves por infecciones neumocócicas y me-ningocócicas1.

Defectos en las etapas críticas para el desarrollo de LB pueden dar origen a una IDP de anticuerpos. Cuanto más temprano en la ontogenia del LB sea el defecto, más grave será la IDP, ya que puede afectar a toda la producción de Ig. El espectro en las IDP de anticuerpos puede ser desde un defecto de subcla-ses de IgG, un defecto en un isotipo, como ID de IgA, inmunodeficiencia espe-cífica de anticuerpos –ID específica de anticuerpos contra polisacáridos–, una combinación de hipogammaglobulinemia con otro isotipo (IgA o IgM) en la in-munodeficiencia común variable (CVID), hasta las agammaglobulinemias, con ausencia de todos los isotipos de Ig.

CLASIFICACIÓN

Un grupo de investigadores establecieron la Unión Internacional de Sociedad de Inmunología, que cada dos años realiza una revisión de todos los defectos genéticos identificados como causas de IDP, establece una clasificación y divi-de las IDP. En la última clasificación (2019), las IDP humorales se dividieron en cuatro grupos9:

– Reducción severa en todos los isotipos de Ig sérica con células B profun-damente disminuidas o ausentes. Éstas son las agammaglobulinemias.

– La agammaglobulinemia puede tener una herencia ligada al X (XLA) o autosómica recesiva. La XLA representa alrededor del 85% de los casos conocidos de agammaglobulinemia y es causada por una deficiencia de la proteína tirosina cinasa de Bruton.

– Reducción severa en al menos dos isotipos de Ig sérica con un número normal o bajo de células B. Éstos son los fenotipos de las CVID.

– Reducción severa de IgG e IgA en suero con IgM normal o elevada y nú-meros normales de células B. Éstos son los síndromes conocidos como hiper-IgM.

– Defectos de isotipo, cadena ligera o deficiencias funcionales con números generalmente normales de LB. En este grupo encontramos la deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia de subclases de IgG y la ID específica de anticuerpos contra polisacáridos, entre las más importantes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Más de la mitad de los pacientes con ID de anticuerpos se presentan antes del año de edad y más del 90% ya fueron diagnosticados a los 5 años. La edad más frecuente para el inicio de los síntomas es a los 6 meses. Menos del 10%


2424

de los pacientes tienen síntomas en los primeros 3 meses debido a la protec-ción por anticuerpos maternos transferidos a través de la placenta10.

En general, las infecciones representan la mayor proporción de manifesta-ciones de estos pacientes. Dentro de las infecciones pueden presentar predo-minantemente infecciones de las vías aéreas superiores e inferiores, que son de origen bacteriano (bacterias piógenas), entre las cuales la otitis media, si-nusitis crónica, bronquitis, neumonía y conjuntivitis son las más comunes. Antes de hacer el diagnóstico, entre el 60 y 83% de los pacientes con IDP de anticuerpos, sobre todo agammaglobulinemia, tienen antecedentes de al me-nos un episodio de neumonía11, y aproximadamente el 30% de los pacientes tienen antecedentes de hospitalización por neumonía12. Los pacientes también sufren complicaciones gastrointestinales, siendo la diarrea crónica o recurren-te la presentación clínica más común, a veces acompañada de malabsorción y pérdida de peso. En la CVID, el diagnóstico diferencial de las afecciones gas-trointestinales es amplio, con una alta prevalencia de complicaciones no in-fecciosas, como hiperplasia nodular de linfoides, enfermedad inflamatoria in-testinal, gastritis atrófica, enfermedad similar a un brote con atrofia vellosa y linfangiectasia intestinal. La incidencia de diarrea infecciosa en los pacientes con CVID y agammaglobulinemia varía del 5% a aproximadamente el 30%. Se ha descrito monoartritis de articulaciones grandes, que involucran las articu-laciones de rodilla, hombro, codo o cadera y, en algunos casos, como poliartri-tis simétrica.

Las bacterias encapsuladas piógenas, predominantemente Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, están sobrerrepresentadas como los pató-genos más comúnmente aislados en los pacientes con estas ID, lo que refleja el importante papel de los antibióticos en la opsonización de las bacterias en-capsuladas. Sin embargo, para unos subgrupos de pacientes, los organismos infecciosos comúnmente encontrados también incluyen Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp., Mycoplasma spp., Enterobacteriaceae, Campylobacter, Giardia y enterovirus. En casos raros de CVID y agammaglobulinemia, pueden ocurrir in-fecciones graves con patógenos oportunistas como Pneumocystis jirovecii y otros hongos. Giardia lamblia es el patógeno identificado con mayor frecuencia en las heces de pacientes sintomáticos con diarrea. Se ha descrito que las infecciones por Micoplasma y Ureaplasma son una causa de artritis erosiva crónica13.

Los pacientes con CVID suelen presentar además complicaciones no infec-ciosas como autoinmunidad, alergia y susceptibilidad incrementada a cáncer. Estas complicaciones no infecciosas pueden ser evidentes al inicio de los sín-tomas o pueden aparecer después de cierto tiempo, e incluyen enfermedad pulmonar progresiva, enfermedad inflamatoria gastrointestinal, enfermedad granulomatosa, enfermedad hepática, hiperplasia linfoide y enfermedad infil-trativa, linfopenia y/o plaquetopenia autoinmune y desarrollo de cáncer, espe-cialmente linfoma14.

Los pacientes con inmunodeficiencia específica a polisacáridos (SAD) pue-den ser más frecuentes de lo que pensamos. Se ha reportado asma en el 58% y rinitis en el 55% de los niños con SAD15.


2525

EXPLORACIÓN FÍSICA

Estos pacientes tienen en general peso y talla acorde a su edad, pero, en nuestro país a menudo llegan al hospital o consultorio con percentiles bajos debido a un retraso en el diagnóstico y complicaciones de los procesos infec-ciosos crónicos, como infecciones respiratorias y gastrointestinales.

Los pacientes con XLA tienen ausencia de ganglios y amígdalas, hallazgo que debería llamar la atención en un varón (ya que está ligada al X) con infec-ciones de repetición, en donde los ganglios (escenario de respuestas inmunes) deberían estar muy palpables o incluso crecidos.

DIAGNÓSTICO

Una historia clínica detallada, incluida la historia familiar, es crítica para la evaluación de un paciente con sospecha de ID de anticuerpos. La historia de varones afectados debe hacer sospechar de una XLA (Fig. 2).

Los dos estudios de laboratorio iniciales que deben solicitarse son una bio-metría hemática completa (BHC) y niveles cuantitativos de Ig séricas (IgM, IgG, IgA, IgE). Es importante interpretar los niveles de las Ig séricas según la edad de los pacientes pediátricos. Si los niveles de Ig son normales, es importante la evaluación de respuestas de anticuerpos específicos a antígenos polisacáridos16. La valoración completa debería incluir una citometría de flujo para cuantificar LB con el marcador CD19, ya que en los pacientes con agammaglobulinemia están ausentes.

Los datos expuestos en la tabla 1 pueden ayudar a diferenciar entre los principales tipos de ID de anticuerpos.

Sospecha defecto de anticuerpos

Realizar BHC e Ig

IgG baja IgG normal

IgM nl o elevada IgM baja RI polisacáridos anormal

SADSíndrome de hiper-IgM XLAAGARCVID

Cuanti�cación de CD40, CD40L, citometría �ujo LB ausentes LB normales o disminuidos

Síndrome de hiper-IgM Agammaglobulinemia CVID

Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico de IDP de anticuerpos con niveles de Ig.


2626TRATAMIENTO

Actualmente, el tratamiento de las agammaglobulinemias y la CVID consis-

te en la administración periódica de Ig humana con el objetivo de mantener

niveles séricos de IgG similares a los de una persona sin ID (> 500 mg/dl). El

reemplazo con Ig por vía intravenosa o subcutánea en general se considera se-

guro y es bien tolerado17,18. El principal objetivo es restituir los niveles de IgG

circulantes con el fin de prevenir o eliminar las infecciones. La vía intravenosa

se administra a dosis sustitutiva de 400-600 mg/kg al mes y se debe aplicar

cada 3-4 semanas para mantener unos niveles de anticuerpos adecuados. La

vía subcutánea debe administrarse semanal o quincenalmente (400-600 mg/kg

al mes dividido en 2-4 aplicaciones). En los pacientes con SAD e infecciones

recurrentes severas está indicado el uso de gammaglobulina por 1-2 años, pe-

riodo tras el cual se vuelve a evaluar a los pacientes. Los síndromes de hiper-

IgM reciben reemplazo de IgG humana hasta su tratamiento definitivo, que es

el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

CONSIDERACIONES FINALES:

– Son las más comunes de todas las IDP

– Representan un gran espectro, que va desde deficiencias de subclase IgA

e IgG selectivas a menudo asintomáticas hasta agammaglobulinemias

congénitas graves

Tabla 1. Principales tipos de ID de anticuerpos

ID Clínica Laboratorio

XLA Infecciones bacterianas recurrentes y graves, de vías aéreas, ausencia de tejido linfoide

Ausencia de IgM, IgG e IgA; LB (CD19) < 2% de linfocitos

Síndromes de hiper-IgM

Infecciones bacterianas recurrentes y graves, infecciones oportunistas y enfermedad hepática, hiperplasia linfoide en la deficiencia de autoinmunidad y malignidad

Niveles bajos de IgG e IgA, y niveles de IgM normales o aumentadosNúmeros normales de LB

CVID Infecciones bacterianas recurrentes y graves, autoinmunidad y malignidad, enfermedad linfoproliferativa y granulomatosa, trastornos gastrointestinalesBronquiectasias

IgG baja y niveles de IgA e IgM variablemente bajosNúmeros normales o disminuidos de LBRespuestas de anticuerpos específicos disminuida

Deficiencia específica de anticuerpos a polisacáridos

Infecciones bacterianas recurrentes, predominantemente del tracto respiratorio

Niveles normales de IgG, IgM e IgARespuestas de anticuerpos específicos a polisacáridos anormalLB normales


2727

– Los pacientes con mayor frecuencia presentan infecciones de las vías aé-reas respiratorias superiores e inferiores recurrentes o graves

– Tienen una gama de complicaciones no infecciosas, como la autoinmuni-dad y la enteropatía, que podrían ser el único síntoma de presentación (CVID)

– Las formas graves se pueden detectar fácilmente mediante la determina-ción de los niveles totales de IgG, IgA, IgM e IgE

– El reemplazo de Ig intravenosa o subcutánea es el tratamiento de elección para los pacientes con niveles reducidos de IgG

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2929

Defectos de la fagocitosis Lizbeth Blancas Galicia y Ximena León Lara

Los neutrófilos participan en la respuesta contra la invasión por hongos y bacterias, por lo que los pacientes con defectos en la función y/o número de los neutrófilos presentan infecciones recurrentes o de difícil tratamiento, que inician generalmente en la infancia. Las infecciones involucran la piel, muco-sas, encías, pulmón, ganglios linfáticos o causan abscesos de tejidos profundos. Los microorganismos que causan estas infecciones son poco frecuentes u opor-tunistas. Los defectos congénitos que afectan a los neutrófilos representan al-rededor del 20% de las inmunodeficiencias primarias (IDP)1.

De acuerdo a la clasificación de las IDP de la Unión Internacional de Socie-dades Inmunológicas (IUIS), los defectos de los fagocitos pueden afectarse en número, en función o en ambos2 (Tablas 1 y 2):

– Alteraciones de la fagocitosis en el número: se incluyen las neutropenias, que se clasifican en dos grupos: neutropenia como única manifestación y neutropenia con otros hallazgos sindromáticos2. Dentro del primer grupo están la neutropenia congénita grave (neutrófilos ≤ 500/mm3), que se debe a una detención en la maduración de la línea mieloide. Los pacientes pre-sentan infecciones bacterianas en mucosas y piel como periodontitis, es-tomatitis aftosa y abscesos. La neutropenia cíclica tampoco se asocia a un síndrome y se caracteriza por una oscilación en la cuenta de los neu-trófilos; la depleción de los neutrófilos es cada 21 días, y es en ese mo-mento cuando los pacientes son susceptibles a las infecciones. Tanto la neutropenia congénita severa como la cíclica se deben a variantes pato-génicas (antes denominadas mutaciones) en el gen ELANE. Dentro de las neutropenias con hallazgos sindromáticos están la enfermedad de Kost-mann, la neutropenia ligada al X (LX) y el síndrome de Shwachman-Dia-mond, entre otras1 (Tabla 1).

– Los defectos en la función incluyen anormalidades en diferentes fases del proceso de la fagocitosis. A continuación mencionamos las más represen-tativas:• Alteraciones de adhesión y quimiotaxis: para la eliminación de patóge-

nos es esencial que los neutrófilos se adhieran al endotelio y migren del flujo sanguíneo a los sitios de infección. Las interacciones entre las glicoproteínas de la superficie celular de los neutrófilos y las células endoteliales son fundamentales para este proceso. Este paso inicial

Capítulo 4


3030

Tabla 1. Defectos congénitos de la fagocitosis en número, función o ambos de acuerdo a la clasificación de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUIS)2

Neutropenia sin autoanticuerpos contra neutrófilos

Síndromes asociados Síndrome no asociado

Síndrome de Shwachman-Diamond. DNAJC21. AR. EFL1*. AR. Pancitopenia, insuficiencia pancreática exocrina. SBDS. AR. + condrodisplasiaDeficiencia de SRP54*. AD. Neutropenia e insuficiencia pancreática exocrina

Deficiencia de elastasa (SNC1). ELANE. AD. Susceptibilidad a SMD/leucemia Neutropenia congénita severa o neutropenia cíclica

Deficiencia de G6PC3 (SCN4). G6PC3. AR. Defectos estructurales del corazón, anomalías urogenitales, sordera de oído interno y angiectasias venosas de tronco y extremidades. Funciones afectadas: diferenciación mieloide, quimiotaxis, producción de O2–

Enfermedad de depósito de glicógeno tipo 1b. G6PT1. ARHipoglicemia en ayuno, acidosis láctica, hiperlipidemia, hepatomegalia

Deficiencia de HAX1 (enfermedad de Kostman) (SCN3). HAX1. AR. Alteraciones neurológicas y cognitivas en pacientes con defectos en ambas isoformas de HAX1, susceptibilidad a SMD/leucemia

Síndrome de Cohen. COH1. autosómica recesiva (AR). Dimorfismo, retardo mental, obesidad, sordera

Aciduria 3-Metilglutacónica. CLPB. AR. Aberraciones del desarrollo neurocognitivo, microcefalia, hipoglicemia, hipotonía, ataxia, convulsiones, cataratas, retardo en crecimiento intrauterino

Síndrome de Barth (aciduria 3-metilglutacónica tipo III). TAZ. Ligado al X (LX) Cardiomiopatía, miopatía, retardo en el crecimiento

Deficiencia de GFI 1 (SCN 2)†. GFI1. ADLinfopenia B/T

Síndrome de Clericuzio (poiquilodermia con neutropenia). C16ORF57 (USB1). ARRetinopatía, retraso mental, dismorfias faciales, poiquilodermia

Neutropenia LX/mielodisplasia por WAS con GOF. WAS. Ligado al X (LX) GOF.Arresto en la maduración mieloide, monocitopenia, anomalías linfoides variables

Deficiencia de VP545 (SCNS). VPS45. ARHematopoyesis extramedular, fibrosis de médula ósea, nefromegalia

Deficiencia de WDR1. WDR1. ARFalta de cicatrización de heridas, estomatitis severa, núcleo de neutrófilos herniado. Neutropenia leve

Deficiencia de SMARCD2*. SMARCD2 AR.Aberraciones del desarrollo, defectos óseos, mielodisplasia

Deficiencia del receptor G-CSF*. CSF3R. AR. Granulopoyesis alterada por estrésDeficiencia específica de gránulos*. CEBPE. AR. Neutrófilos con

núcleo bilobulado. Neutropenia crónica

Deficiencia de HYOU1†. HYOU1. AR. Hipoglicemia, complicaciones inflamatorias

Neutropenia con inmunodeficiencia combinada*. MKL1. AR.Trombocitopenia leve. Linfopenia

Deficiencia de P14/LAMTOR2†. LAMTOR2. ARAlbinismo parcial, falla en el crecimiento. Hipogammaglobulinemia, citotoxicidad reducida de CD8

Defectos de la fagocitosis

3131

requiere la expresión de E-selectinas en la superficie de las células en-doteliales, que se unen a las proteínas fucosiladas de los leucocitos. El siguiente paso involucra la inducción y activación de las integrinas de la superficie celular de los leucocitos, las cuales median la adhesión entre los neutrófilos y las células endoteliales. Los defectos en estas interacciones y/o quimiotaxis afectan al reclutamiento de los neutrófi-los hacia los sitios de infección o inflamación, lo que frecuentemente conduce a neutrofilia en sangre periférica y pobre formación de pus. Algunos ejemplos de estos defectos son la deficiencia adhesión leuco-citaria tipos I, II y III, y la deficiencia de adhesión y quimiotaxis por Rac21. La deficiencia leucocitaria tipo I (LAD I) es el más frecuente, se hereda de forma autosómica recesiva (AR), se caracteriza por una de-ficiencia de la glicoproteína CD18, que forma parte de las integrinas b2, moléculas de adhesión de la superficie celular. Cuando existe una va-riante patogénica en el gen de CD18, la expresión de las integrinas b2 CD11a/CD18, CD11b/CD18 y CD11c/CD18 es inestable. La interacción de las integrinas b2 con la molécula del endotelio ICAM-1 permite la extravasación del neutrófilo. Por lo tanto, en LAD I no se da la adhesión del neutrófilo al endotelio. Los pacientes se infectan con Staphylococcus aureus o bacterias gramnegativas. Las manifestaciones clínicas más fre-cuentes son infecciones de la piel y periodontales, caída tardía del cor-dón umbilical y onfalitis y abscesos de tejidos profundos. Un hallazgo típico es la neutrofilia con escasos neutrófilos en los tejidos inflamados e infectados. El diagnóstico se realiza a través de la detección de CD18 con un anticuerpo monoclonal mediante citometría de flujo. El trata-miento curativo es el trasplante de células progenitoras hematopoyéti-cas (TCPH). Por otro lado, la deficiencia de Rac2 es un ejemplo de in-munodeficiencia con defecto en la adhesión y quimiotaxis1 (Fig. 1 y Tabla 2).

• Alteraciones en la ingestión y degranulación: después de la fagocitosis los gránulos de los neutrófilos se fusionan con las membranas de los fagosomas y se liberan proteasas y proteínas antibacterianas. Este pro-ceso facilita la destrucción microbiana. Como ejemplos de los defectos de la ingestión y/o degranulación están el síndrome de Chediak-Higas-hi (CHS) y la deficiencia específica de gránulos (Fig. 1)1. El síndrome de CHS es una enfermedad AR caracterizada por albinismo oculocutáneo, propensión a sangrado y neuropatía, además de infecciones por S. au-reus en pulmón y piel, periodontitis y gingivitis. En la médula ósea los neutrófilos se observan con gránulos gigantes. Las variantes patogénicas en el gen LYST son responsables de una morfogénesis anormal de los gránulos. El síndrome de CHS predispone genéticamente a linfohistio-citosis hemofagocítica, descrita como fase acelerada de la enfermedad3 (Fig. 1 y Tabla 2).

• Alteraciones en el metabolismo oxidativo: las especies reactivas de oxí-geno (ROS) juegan un papel importante en la destrucción microbiana.


3232

En el fagocito, la mayor fuente de ROS es el estallido respiratorio, el cual es activado en respuesta a la fagocitosis o a un estímulo soluble infla-matorio. La reacción inicial de esta vía es catalizada por el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) oxidasa, que se en-cuentra tanto en las membranas citoplasmática como en la de los fa-gosomas de los neutrófilos, monocitos/macrófagos, células dendríticas, eosinófilos y linfocitos B1. La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una IDP debida a alteraciones genéticas en el complejo del NADPH oxidasa (Fig. 1 y Tabla 2).

El patrón de transmisión hereditario depende del tipo de molécula afectada: LX o AR1. Los pacientes con EGC tienen una mayor susceptibilidad a padecer

Carbohidrato Sialyl Lewis

Selectinas

Receptor quimiotáctico

Agente quimiotáctico

Receptor de integrinas

ICAM-1, 2

PECAM-1

Daño en la adhesión por E-selectina(ausencia de Sialyl Lewis):– Defecto de la

adhesión de leucocitos II

Defectos en la quimiotaxis:– Defecto de la adhesión de leucocitos I– CH-H– Síndrome de Job o hiper-IgE– Defecto en la polimerización de actina– Neutró�los neonatales– Periodontitis localizada juvenil

Defectos para eliminar bacterias:– Enfermedad granulomatosa crónica– CH-H– De�ciencia especí�ca de gránulos– De�ciencia de G6PD en neutró�los

Defectos fagocíticos:– Defecto de adhesión

de leucocitos I– Defecto en la

polimerización de actina

– CH-H

Endotelio

Anticuerpo

Receptor Fc

Complemento

Bacteria

NADPH oxidasa

Gránulos especí�cos

Figura 1. Respuesta de los neutrófilos circulantes ante la infección o inflamación. La E-selectina se incremen-ta en las células endoteliales en respuesta a mediadores inflamatorios. Las interacciones de los neutrófilos a través de carbohidratos Sialyl Lewis con las E-selectinas permiten su rodamiento y marginación. Los neutrófilos activados detectan cambios mínimos en el gradiente quimioatrayente, que promueve su migración hacia el sitio de infección. Los neutrófilos fagocitan las bacterias opsonizadas con complemento y anticuerpos. Tanto los mecanismos antimicrobianos oxidativos como los no oxidativos median la destrucción bacteriana. Las alteracio-nes en la función de los fagocitos se presentan en los diferentes pasos del proceso.


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infecciones por bacterias y hongos, además de complicaciones inflamatorias como colitis tipo Crohn y autoinmunidad4.

La incidencia de la EGC en EE.UU., Europa y Japón es entre 1:200,000 y 1:290,000 nacidos vivos5-7. Por otro lado, en Israel es de 1.7:100,000 nacidos vi-vos8. En México, se estima que es de 1:250,000 nacidos vivos9. La frecuencia de cada una de las dos formas de transmisión genética (EGC AR y EGC LX) varía entre cada país. En México, al igual que en otros países de Latinoamérica, Eu-ropa y EE.UU., predomina la EGC LX. Por otro lado, la EGC AR predomina en países con prácticas consanguíneas, como Turquía9.

Las infecciones son la principal causa de mortalidad en los pacientes con EGC. El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de infecciones graves y recurrentes por hongos y bacterias. La tasa de infecciones es de 0.62 por año/paciente10. Los sitios más frecuentes de infección son pulmón, piel, nódulos linfáticos e hígado, con cuadros clínicos como neumonías, adenitis supurativa o abscesos5,6,8,11. En la EGC las infecciones por bacterias son sintomáticas, se asocian a una velocidad de sedimentación globular elevada, leucocitosis y fie-bre. Por el contrario, las infecciones fúngicas son mucho menos sintomáticas en cuestión de fiebre y cuenta leucocitaria10. Los agentes etiológicos más fre-cuentes son: S. aureus, E. coli, Aspergillus spp, Serratia marcescens, Candida spp, Klebsiella spp, Salmonella spp y Nocardia spp. Las infecciones estafilocócicas pul-monares, cutáneas y óseas en pacientes con EGC han disminuido desde que se inició la administración de profilaxis diaria con trimetoprim-sulfametoxazol. B. cepacia puede causar neumonía con infiltrados nodulares, sepsis y síndrome hemofagocítico. Las infecciones por Serratia marcescens son frecuentes en el te-jido óseo y piel5,12. Las infecciones fúngicas invasivas afectan al 20-40% de los pacientes con EGC y contribuyen al incremento de su mortalidad y morbili-dad13. La aspergilosis pulmonar es la principal causa de muerte, y en ella se observa una diseminación directa a los huesos adyacentes5. Las especies más comunes son Aspergillus fumigatus y A. nidulans13. La primera infección por As-pergillus spp se presenta en promedio a los 13 años14. Candida spp también es un hongo que se ha aislado en pacientes con EGC en piel, mucosas, abscesos cerebrales, ventriculitis, meningoencefalitis y sepsis8,9. En Europa y EE.UU., las micobacterias no son un agente infeccioso frecuente en pacientes con EGC, e incluso no se consideran como parte del cuadro clínico típico de la EGC5,6. La infección por micobacterias es más frecuente en pacientes con EGC en países donde la tuberculosis es endémica y donde la vacuna bacilo de Calmette-Gué-rin (BCG) se administra de manera rutinaria como en México9,15. Recientemen-te, en algunos países como México, Irán, Turquía y China, se ha reconocido una mayor susceptibilidad a M. tuberculosis en EGC9,16,17.

La manifestaciones inflamatorias son frecuentes en la EGC y en algunas ocasiones pueden ser la primera manifestación de la enfermedad10. Gracias a los avances terapéuticos los pacientes pueden llegar a la edad adulta, que es cuando se observan manifestaciones inflamatorias que contribuyen a la mor-bilidad e impactan en la calidad de vida18. Las manifestaciones granulomatosas e inflamatorias ocurren en múltiples órganos. El tracto gastrointestinal es el


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órgano más frecuentemente afectado. La prevalencia de la afección gastroin-testinal supera el 50%19. La enfermedad inflamatoria intestinal se presenta como inflamación, absceso perianal u obstrucción por granulomas; los casos autosómicos recesivos tiene menor frecuencia, inicio más tardío y menos in-flamación en la histología que los LX20. El tracto genitourinario también está involucrado en la EGC en el 11% de los casos6, y se presenta como obstrucción ureteral o uretral, o cistitis granulomatosa13. El lupus eritematoso sistémico, la artritis autoinmune, la púrpura trombocitopénica idiopática y la enfermedad de Kawasaki han sido reportadas en algunos casos21. El lupus cutáneo ha sido descrito tanto en pacientes con EGC como en portadoras de EGC LX10. Otra complicación es el síndrome de activación macrofágica (fiebre, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, citopenia, enzimas hepáticas elevadas y coagulopatía). Esta complicación se observa en infecciones severas en las que los macrófagos son activados por citocinas inflamatorias desreguladas. Se sugiere que el feno-tipo hiperinflamatorio de EGC predispone genéticamente al síndrome de acti-vación macrofágica22. La mayoría de estos casos están asociados a infecciones por Burkholderia cepacia, Aspergillus spp y Leishmania spp12.

Las mujeres portadoras son heterocigotas para una variante patogénica en CYBB. Debido al fenómeno de lionización en la etapa embrionaria, las mujeres portadoras de EGC LX no padecen manifestaciones infecciosas, sino que ellas tienen un mosaicismo: aproximadamente el 50% de sus células producen can-tidades normales de ROS, y el otro 50%, no. Sin embargo, algunas mujeres por-tadoras de EGC LX presentan el cuadro clínico típico de EGC, debido a que des-pués de la lionización la mayoría de sus células inactivaron el gen silvestre10; si una portadora de EGC LX tiene ≤ 10% de las células con producción normal de ROS, presentará infecciones severas23. Las mujeres portadoras de EGC LX presentan dermatitis por fotosensibilidad, úlceras bucales y dolores articula-res24. Hay lesiones coriorretineales que son asintomáticas. Se ha descrito, ade-más, mayor incidencia de enfermedades autoinmunes en comparación con la población normal13. La presentación de los síntomas inflamatorios y autoinmu-nes son independientes del porcentaje de células con producción normal de ROS24.

Existen diversas técnicas de tamizaje para el diagnóstico de la EGC, todas ellas basadas en la medición de la producción de ROS por los neutrófilos. Las técnicas más utilizadas en laboratorio son: reducción de citocromo C, quimio-luminiscencia, reducción de nitroazul de tetrazolio (NBT) y oxidación de 1,2,3 dihidrorrodamina (DHR)25. Actualmente la técnica de DHR está desplazando a la técnica del NBT debido a su mayor sensibilidad para detectar las variantes patogénicas hipomórficas de EGC, además de casos de mosaicismo en porta-doras de EGC LX y trasplantados de células progenitoras hematopoyéticas10,26. En todo paciente con EGC se debe detectar el gen responsable de la enferme-dad. La información del gen mutado es una prueba irrefutable y es útil para otorgar asesoramiento genético9. Las portadoras de la enfermedad se pueden detectar a través del análisis de la variante patogénica24. A los candidatos do-nadores relacionados para TCPH se les debe descartar si portan la mutación.


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Además, está información ayuda a los investigadores a relacionar la expresión clínica con la causa genética27.

El tratamiento profiláctico vitalicio antifúngico y antibacteriano ha dismi-nuido la tasa de infecciones en los enfermos con EGC. Los pacientes pueden recibir todas las vacunas, excepto la vacuna BCG o la vacuna viva de S. thypi28. En México, la mayoría de los pacientes con EGC cuando son diagnosticados ya recibieron la vacuna BCG, por lo que se recomienda que se informe a los padres que en caso de procrear otros hijos, éstos no reciban la vacuna BCG hasta que no se haya descartado la EGC. El interferón g humano recombinante es parte del tratamiento profiláctico en varios centros hospitalarios; sin embargo, los beneficios en la prevención de infecciones son controversiales10,13. Ante un pa-ciente con EGC con fiebre, siempre se debe tener en mente la sospecha de in-fección fúngica invasiva. Se prefieren los azoles en vez de la anfotericina B como opción terapéutica para las infecciones por hongos29. Para el tratamiento de las manifestaciones infecciosas se recomiendan cursos prolongados de an-timicrobianos30. En caso de infección micobacteriana, el tratamiento antifímico debe ser más prolongado que en los pacientes inmunocompetentes, y se pre-fiere el tratamiento diario a la terapia intermitente31. Los abscesos requieren de drenaje percutáneo o quirúrgico. La administración de esteroides y antimi-crobianos al mismo tiempo puede ayudar a resolver la inflamación excesiva asociada13. El TCPH es el único tratamiento curativo para las manifestaciones infecciosas e inflamatorias de la EGC y debe realizarse a una edad temprana. Se sugiere que se realice a los pacientes con EGC LX o EGC AR que tengan una producción nula de ROS, una evidencia clínica de una infección grave que haya puesto en riesgo la vida del paciente y/o una enfermedad inflamatoria grave con repercusión progresiva en la función de un órgano, y además se cuente con un donador relacionado human leukocyte antigen (HLA) compatible, o un dona-dor no relacionado con un HLA compatible 9-10/10. Los pacientes adolescentes y adultos jóvenes trasplantados, entre 14 y 40 años, no tienen los mismos re-sultados favorecedores que los trasplantados a edad pediátrica (< 14 años)32. Para reducir la falla al injerto, se recomienda, previo al trasplante, un acondi-cionamiento con medicamentos como ciclofosfamida, fludarabina, busulfán, globulina atitimocito o alemtuzumab. Hallazgos particulares en el TCPH en la EGC son el quimerismo y un alto porcentaje de enfermedad de injerto contra huésped33.

Recientemente se ha descrito una presentación atípica o no clásica de la EGC por deficiencia de p40phox. El inicio del cuadro clínico es más tardío y las manifestaciones inflamatorias predominan sobre las infecciosas. Estos pacien-tes pueden presentar lesiones similares a lupus o lupus discoide, úlceras orales, periodontitis, gingivitis, abscesos/granulomas gastrointestinales, esofagitis, gas-tritis, enfermedad de Crohn o abscesos y fístulas perianales. Además, las infec-ciones son menos invasivas y letales34. Otra nueva etiología genética de la EGC es la deficiencia de Eros. Las manifestaciones clínicas distintivas son colitis difusa, infecciones por Lysteria monocitogenes, Legionella spp, Salmonella typhimu-rium y Candida spp. Una característica importante de esta variedad de EGC es


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que, al igual que en la deficiencia de p40phox, el desarrollo de las manifestacio-nes clínicas es más tardío y los síntomas inflamatorios predominan sobre los infecciosos35,36. En 2019, Dinauer acuñó los términos de EGC «clásica», para las deficiencias de gp91phox, 22phox, 47phox y p67phox, y «no clásica» para la deficien-cia de p40phox y Eros. Ante la sospecha de EGC no clásica, se recomienda evaluar la producción intracelular de ROS usando como estímulos zimosan, estafiloco-co o E. coli para el ensayo de DHR, ya que con phorbol myristate acetate (PMA), el resultado del ensayo es normal1,4.

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El niño con infecciones en los primeros meses de vida

Aidé Tamara Staines Boone y Edna Venegas Montoya

INTRODUCCIÓN

Las inmunodeficiencias primarias (IDP), conocidas hoy en día como errores innatos de la inmunidad, son un grupo heterogéneo de enfermedades de origen genético que afectan al número y/o función de algún componente del sistema inmunológico.

Los recientes avances en secuenciación genética y biología molecular han permitido una mayor comprensión de estas enfermedades; además, en un tiem-po relativamente corto se ha pasado de tener 130 IDP a más de 416 entidades clínicas reconocidas, con más de 60 nuevas enfermedades identificadas en los últimos 24 meses1,2.

En la etapa de lactante, y con mayor énfasis en los primeros meses de vida, inician los síntomas de un tipo específico de IDP llamada inmunodeficiencia com-binada grave o severa (SCID), que constituye un grupo heterogéneo de defectos monogénicos que resultan en falla en el número y/o función de los linfocitos T (LT), afectando gravemente a la inmunidad adaptativa tanto celular como humoral.

La SCID es el tipo más grave y letal de todas las IDP, con una mortalidad superior al 90% en el primer año de vida en caso de no recibir un tratamiento oportuno y adecuado3. Es importante referir que la edad y las infecciones ac-tivas son los predictores de sobrevida más importantes en estos pacientes, por lo que el atraso en el diagnóstico llevará a tener mayor morbilidad y menos esperanzas de éxito en su tratamiento definitivo, en este caso, trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) o terapia génica2,3. Por lo anterior, los médicos de primer contacto e inmunólogos debemos considerar la SCID como una urgencia inmunológica.

EPIDEMIOLOGÍA

Se considera que las cifras de incidencia en el mundo van de 1:100,000 a 1:200,000 recién nacidos vivos; sin embargo, estas cifras se consideran univer-salmente subestimadas. La implementación del tamiz neonatal para la detec-ción de SCID ha permitido conocer mejor su incidencia. En los países en los que se realiza se observa una incidencia de entre 1:40,000 y 1: 55,000 recién nacidos3,4.

Capítulo 5


4040

En nuestro país no tenemos datos precisos sobre la incidencia de SCID; sin embargo, tomando en cuenta la incidencia antes descrita y que en México na-cen cada año aproximadamente 2.2 millones de niños, se estima que cada año nacen en nuestro país por lo menos 55 niños con SCID.

La mayoría de estos pacientes mueren a causa de complicaciones infeccio-sas obviamente secundarias al defecto inmunológico, y la gran mayoría de las veces mueren sin diagnóstico de IDP debido a desconocimiento o falta de sos-pecha sobre esta enfermedad por parte del médico de primer contacto5.

En este capítulo nos enfocaremos en los puntos esenciales de la SCID, sus principales manifestaciones clínicas, cuándo sospecharla, los estudios que nos hacen pensar en este diagnóstico y los estudios de confirmación, desde lo más simple hasta la llegada del paciente al tercer nivel de atención y, por supuesto, el tratamiento que se debe iniciar de manera inmediata desde el primer con-tacto y que, si se hace de manera precoz y correcta, salvará la vida del pacien-te antes del envío al inmunólogo.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE O SEVERA

Las SCID son un grupo heterogéneo de IDP que ponen en peligro la vida re-sultantes de alteraciones en el desarrollo o función de los LT. Se deben a dis-tintos mecanismos, como errores en la señalización, anomalías en la recombi-nación del receptor del LT, acumulación de metabolitos tóxicos, entre otros.

Para facilitar su estudio se clasifican por su fenotipo en cuanto a la presen-cia/ausencia de LT, linfocitos B (LB) y células natural killer (NK) en T-B– y T-B+, con o sin células NK presentes (Fig. 1)7.

La presentación clínica es variable. En el momento del nacimiento, los pa-cientes generalmente son asintomáticos, pero en las primeras semanas de vida empiezan con infecciones y falla de medro. Las infecciones son recurren-tes y ponen en peligro la vida. Característicamente tienen infecciones por hongos, virus y bacterias, sobre todo por oportunistas como Pneumocystis jiro-vecii, diarrea crónica por rotavirus, norvovirus o adenovirus, candidiasis oral o infección diseminada por citomegalovirus (CMV). Además, tienen reacciones adversas a la administración de vacunas como bacilo Calmette-Guérin (BCG) y rotavirus.

También se pueden acompañar de algunas características específicas según el defecto genético, como proteinosis alveolar y anomalías musculoesqueléticas (deficiencia de adenosina desaminasa [ADA]) o alteraciones neurológicas con o sin microcefalia (defectos de reparación del ADN)8.

La causa más frecuente que ocasiona la SCID ligada al cromosoma X son mutaciones en el gen que codifica la cadena g del receptor de la interleucina (IL) 2 (IL2RG), y es compartida por los receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 y genera una falla en el desarrollo y función del LT y células NK, pero permite el desarrollo de LB (fenotipo T-B+ NK–). Además, está relacionado con la señalización del receptor de la hormona del crecimiento, por lo que frecuen-temente los pacientes cursan con falla de medro8.


4141

Otro de los defectos con el mismo fenotipo que afecta a niños y niñas por igual (herencia autosómica recesiva) es el defecto de JAK3, que afecta a la cas-cada de señalización después de la cadena g común.

En el caso de los países como el nuestro, en los que no se cuenta con tami-zaje en el momento de nacer para descartar SCID en todos los recién nacidos (el tamiz ampliado de algunos laboratorios por medio privado sí incluye este tamizaje), se debe sospechar SCID en pacientes con historia familiar (muertes tempranas en la familia o diagnóstico conocido de IDP en la familia), cuadro clínico con infecciones graves y recurrentes, en la exploración física es frecuen-te encontrar poco tejido linfoide, ausencia de amígdalas y de adenomegalias, acompañado de linfopenia profunda (con excepción del síndrome de Omenn, –que ya explicaremos más adelante–, en el que puede haber linfocitosis). Una cuenta normal de linfocitos con cuadro clínico compatible con SCID no debe retrasar el diagnóstico, y se debe realizar análisis de subpoblaciones de linfocitos por citometría de flujo para confirmar el diagnóstico y clasificar por fenotipo.

Los pacientes con SCID por lo general tienen hipogammaglobulinemia; sin embargo, es importante recordar que los niveles de inmunoglobulinas se deben interpretar con cuidado, ya que en los primeros meses de vida el paciente pue-de tener niveles normales de inmunoglobulina (Ig) G de origen materno (y la IgE elevada en caso de síndrome de Omenn).

Radiosensibilidad Incremento deriesgo de rechazo

de injertoposiblemente por

NK activada

Def. RAG 1/2

Def. DCLRE1C(Artemis)

Radiosensible +

Con dismor�smofacial:

Sin dismor�smofacial:

DNA ligase IV

Cernunnos/XLF

Def. DNAPKcs

Inmunode�ciencias que afecta a inmunidad celular y humoralSCID, de�nida por linfopenia de CD3

SCID T-B+ NK– SCID T-B– NK– SCID T-B– NK+SCID T-B+ NK+

Lig X

Def. cadenagamma común

IL2RG

AR

Def. JAK-3

JAK3

Def-LAT

SCID típicoo CID con

adenopatía,esplenomegalia,autoinmunidad,

lgs elevadas

IL7RACD3DCD3ECD3Z

PTPRCCORO1A

PNPFOXN1

De�ciencia ADA ADA

Displasia condroesternal,sordera, proteinosisalveolar pulmonar,defecto cognitivo

¿Microcefalia?

Sí No

Defecto Rac2 activadoRAC2

Infecciones recurrentesbacterianas y virales,

linfoproliferación,neutropenia

Disgenesia reticular AK2

Neutropenia, sordera,algunos anemia ytrombocitopenia

CD19 NL: SCID T-B+ CD19 Bajo: SCID T-B-

Figura 1. Abordaje por fenotipo del número de LT, LB y células NK de las inmunodeficiencias combinadas severas6.


4242

La radiografía de tórax será útil para valorar la ausencia de la sombra tími-ca en estos pacientes. Siempre que se sospeche SCID se deberá primero des-cartar infección por VIH, CMV y virus de Epstein-Barr con cargas virales, ya que la producción de anticuerpos de estos pacientes es defectuosa.

En el caso de contar con tamizaje neonatal, por lo general se reportan cír-culos de escisión del receptor de T (T-cell receptor excision circles [TREC]) casi ausentes, con valores entre 0 y < 25 TREC/ml. En estos casos se tendrá que ini-ciar el abordaje diagnóstico definitivo.

Según el consorcio para el tratamiento de las IDP, la SCID típica se caracte-riza por ausencia o número muy bajo de LT (CD3+) con cifras < 300/ml y fun-ción muy baja o ausente en respuesta a la estimulación con fitohemaglutinina (PHA) < 10%. En ocasiones pueden encontrarse presentes LT de origen materno.

Esto sirve para diferenciar algunos casos en los que hay mutaciones hipo-mórficas en los mismos genes que causan SCID pero con un fenotipo menos severo (leaky SCID).

En la medida de lo posible, se puede enviar muestra para diagnóstico gené-tico preciso, pero la ausencia de éste no debe por ningún motivo retrasar el tratamiento de un paciente con SCID.

El tratamiento debe incluir medidas de aislamiento protector y medidas de higiene, por el gran riesgo de infección por CMV. Es importante suspender la alimentación por seno materno mientras se descarta CMV en la madre. Debe iniciarse profilaxis antimicrobiana con trimetoprima sulfametoxazol (5 mg/kg al día) y antifúngico (edad < 1 mes fluconazol, > 1 mes itraconazol).

Iniciar inmediatamente terapia de reemplazo con Ig humana cada 21-28 días sin falta hasta que se realice el trasplante (véase apartado «Tratamiento»).

En pacientes con fenotipo T-B– NK+ se debe evitar radiación en la medida de lo posible, ya que estos pacientes tienen alteraciones en la reparación del ADN y aumenta el riesgo de complicaciones y enfermedad oncológica conco-mitante.

Si no se realiza pronto un TCPH, usualmente mueren en el primer año de vida9.

SÍNDROME DE OMENN

El síndrome de Omenn es una forma autosómica recesiva de SCID que tie-ne características distintivas de esta enfermedad y es de vital importancia de-tectar a tiempo estos pacientes, quienes, a pesar de no tener las mismas ma-nifestaciones de SCID clásica, tienen el mismo riesgo alto de muerte si no se tratan oportunamente.

El primer caso fue descrito en 1965 por Gilbert Omenn en un paciente con eritrodermia, linfadenopatía, eosinofilia e inmunodeficiencia profunda.

La incidencia varía desde 1/1,000,000 a 1/5,000,000. Se ha encontrado que el 90% de los casos corresponden a una mutación en los genes RAG1 y RAG2, pero también se ha documentado síndrome de Omenn en mutaciones de gen DCLRE1C, ADN ligasa IV Y ADA, entre otros.


4343

Clínicamente presentan, además de la falla de medro y las infecciones de

una SCID típica, exantema generalizado, dermatitis atópica severa desde los

primeros días de vida con eritrodermia y áreas de alopecia. Además, por lo me-

nos cuatro de los siguientes: hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía,

IgE elevada, eosinofilia, linfocitosis, LT oligoclonales, linfoproliferación con PHA

disminuida < 30% o si se tiene disponible, corroborar la mutación en uno de

los genes causantes. Es frecuente que presenten manifestaciones alérgicas y

autoinmunes de inicio muy temprano, incluyendo manifestaciones de enfer-

medad de injerto contra hospedero.

Es importante mencionar que el 7% de los pacientes no tienen IgE elevada

y el 91% tiene LB ausentes y el resto de las subpoblaciones normales, por lo

que en una biometría hemática es frecuente encontrar niveles normales o altos

de linfocitos totales (Tablas 1 y 2).

En estos pacientes el timo es displásico, con disminución de timocitos y pérdi-

da de la arquitectura medular con ausencia de corpúsculos de Hassall. En la biop-

sia de piel se puede encontrar acantosis y paraqueratosis, células inflamatorias de

predominio en dermis con infiltrados de células mononucleares y eosinófilos.

Tabla 1. Niveles de Ig séricas por edad11

Edad IgG (mg/dl) IgM (mg/dl) IgA (mg/dl) IgE (UI/ml)

Recién nacido (RN) a término

1,121 (636-1,606) 13 (6.3-25) 2.3 (1.4-3.6) 0.22 (0.04-1.28)

1 mes 503 (251-906) 45 (20-87) 13 (1.3-53) 0.69 (0.08-6.12)

2 meses 365 (206-601) 46 (17-105) 15 (2.8-47)

3 meses 334 (176-581) 49 (24-89) 17 (4.6-46) 0.82 (0.18-3.76)

4 meses 343 (196-558) 55 (27-101) 23 (4.4-73)

5 meses 403 (172-814) 62 (33-108) 31 (8.1-84)

6 meses 407 (215-704) 62 (35-102) 25 (8.1-68) 2.68 (0.44-16.3)

7-9 meses 475 (217-904) 80 (34-126) 36 (11-90) 2.36 (0.76-7.31)

10-12 meses 594 (294-1,069) 82 (41-149) 40 (16-84)

1 año 679 (345-1,213) 93 (43-173) 44 (14-106) 3.49 (0.80-15.2)

2 años 685 (424-1,051) 95 (48-168) 47 (14-123) 3.03 (0.31-29.5)

3 años 728 (441-1,135) 104 (47-200) 66 (22-159) 1.80 (0.19-16.9)

4-5 años 780 (463-1,236) 99 (43-196) 68 (25-154) 8.58 (1.07-68.9)

6-8 años 915 (633-1,280) 107 (48-207) 90 (33-202) 12.89 (1.03-161.3)

9-10 años 1,007 (608-1,572) 121 (52-242) 113 (45-236) 20 (2.06-195.2)

> 11 años-adulto 994 (639-1,349) 156 (56-352) 171 (70-312) 13.2 (1.53-114)


4444

Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento es similar en la fase inicial a la SCID (profilaxis antimicrobiana y gammaglobulina); sin embargo, por las manifes-taciones autoinmunes graves pueden requerir uso de esteroide e inmunosupresor.

Si no se realiza pronto un TCPH, usualmente mueren antes del primer año de vida10.

TRATAMIENTO

Al ser considerada una urgencia inmunológica, el tratamiento del paciente con SCID debe iniciarse de manera inmediata en cuanto se sospeche la enfer-medad, incluso sin diagnóstico definitivo. Esta fase del tratamiento se conoce como de soporte y se considera el tratamiento que se proporciona entre la sos-pecha diagnóstica y el tratamiento definitivo (TCPH o terapia génica [TG]), por lo cual son las medidas que el médico familiar o pediatra implementará3.

Esta parte del tratamiento es tal vez la más importante, ya que si la reali-zamos de manera oportuna disminuimos o prevenimos las complicaciones in-fecciosas y no infecciosas en estos pacientes, de tal manera que pueden sobre-vivir y llegar en mejores condiciones al tratamiento definitivo al hospital del tercer nivel con el inmunólogo pediatra.

Son cinco pasos los que podemos llevar acabo en nuestra unidad de primer o segundo nivel de atención:

Tabla 2. Subpoblaciones de linfocitos por edad11

Edad CD3

(LT)

CD4 (linfocito

Th)

CD8 (linfocito Tc)

CD19

(LB)

CD16/56 (linfocito

NK)

0-1 mes 55-82%3,000-5,000

50-57%2,800-3,900

8-31%350-2,500

11-45%430-3,300

3-10% 160-940

2-6 meses 55-82%3,000-5,000

50-57%2,800-3,900

8-31%350-2,200

11-45%430-3,300

3-10% 220-720

7-24 meses 55-82%3,000-5,000

50-57%2,000-4,000

8-31%350-2,200

11-45%430-3,300

3-10% 180-720

3-5 años 65-84%1,200-4,100

27-57%560-2,700

14-34%330-2,200

9-29%220-1,300

3-8% 48-540

6-10 años 65-84%1,200-4,100

27-57%560-2,700

14-34%330-1,800

9-29%220-1,300

3-8% 48-540

11-15 años 65-84%1,200-4,100

27-57%560-2,700

14-34%330-1,800

9-29%220-1,300

3-8% 48-540

Mujer >16 años 59-85%770-4,000

42-58%546-2,900

17-33%220-1,650

3-10% 40-500

3-7% 40-350

Hombre >16 años 59-85%770-4,000

42-58%546-2,900

17-33%220-1,650

3-10% 40-500

3-7% 40-350


4545

– Aislamiento protector. Es recomendable mantener al paciente en un ambien-te lo más aislado posible del resto de la familia y con baja exposición a agen-tes infecciosos. En caso de encontrarse hospitalizado, y si es posible, se reco-mienda mantenerlo en una habitación aislada, utilizar medidas generales para aislamiento de contacto mediante el uso de bata única para el pacien-te, uso de cubrebocas por todas las personas que están en contacto con el paciente, lavado estricto de manos antes y después del contacto con el pa-ciente, y limitar el número de personas (familiares y personal médico) que estarán en contacto con el niño. En caso de que el paciente esté en casa y así se haya decidido por los médicos, debe estar en aislamiento en un cuar-to separado; si las condiciones socioeconómicas no lo permiten, es mejor internar al paciente para garantizar el aislamiento en la medida de lo posible.

– En la primera consulta de sospecha de SCID hay que suspender la aplica-ción de las vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados, primordialmente BCG, Sabin (vacuna oral contra polio), rotavirus y triple viral (sarampión, rubeola, parotiditis), ya que la administración de estas vacunas puede causar infecciones graves en estos pacientes.

Sin embargo, si como médicos de primer contacto tenemos duda en la aplica-ción o no de una vacuna en un paciente con sospecha de SCID, la recomendación es suspender todo tipo de vacunas hasta que el paciente sea valorado por un in-munólogo. También hay que suspender la administración de leche humana en caso de no tener la certeza de que la madre tenga serología negativa para CMV.

– Administración de antibióticos profilácticos. Como se comentó previamen-te, los pacientes con SCID son altamente susceptibles a infecciones por Pneumocystis jirovecii y hongos oportunistas, de tal manera que ante la mínima sospecha de SCID se recomienda iniciar profilaxis antimicrobiana contra bacterias y hongos en todos los pacientes. El esquema más utili-zado consiste en el uso diario de trimetoprima con sulfametoxazol a 5 mg/kg al día y de fluconazol a 5 mg/kg al día. En aquellos pacientes que han recibido BCG, se debe valorar el inicio de tratamiento antifímico ante la posibilidad de infección activa por Mycobacterium bovis.

– Administración de Ig. Como ya explicamos, el defecto esencial en estos pacientes es el defecto en LT, lo cual conlleva a tener defecto en celular y humoral. Ante la sospecha de SCID y a pesar de que sea difícil tomar estudios de Ig si el paciente está cursando con un proceso infeccioso que amerite internamiento, en ese momento se recomienda tomar una mues-tra de sangre para guardar suero e iniciar de manera inmediata la admi-nistración de gammaglobulina intravenosa (iv.) a dosis sustitutiva: la ini-cial en caso de proceso infeccioso se puede iniciar a 1 g/kg y posteriormente de 400 a 600 mg/kg por dosis cada 21-28 días. Las dosis posteriores deberían ser reajustadas por el inmunólogo.

– Evitar a toda costa la transfusión de productos no radiados. En caso de que un paciente con sospecha de SCID requiera transfusión, es importante que ésta se haga con productos radiados, pues de esta manera se eliminan lo más posible los linfocitos que pudieran ocasionar enfermedad de injerto


4646

contra huésped (EICH) en el paciente. Esto resulta especialmente impor-tante en los pacientes con síndrome de Omenn5.

Cuando el paciente con sospecha de SCID llega al hospital de tercer nivel con el inmunólogo, los pasos anteriores se deben verificar e inmediatamente se realiza un abordaje del proceso infeccioso que presenta en ese momento. Es muy importante tener en cuenta que este tipo de pacientes habitualmente se infectan por microorganismos oportunistas y suelen presentar manifestaciones clínicas leves o atípicas; es decir, no esperemos encontrar a un niño con SCID que luzca séptico o febril para decidir iniciar o no antibióticos por vía iv.; es más, en cuanto se tenga la sospecha de SCID, ante la mínima sospecha de un proceso infeccioso se deberá iniciar tratamiento antimicrobiano de amplio es-pectro (incluso dos antibióticos de amplio espectro y antifúngico iv.) en forma empírica hasta obtener cultivos positivos, y ya con los resultados del antibio-grama se puede llevar a cabo una terapéutica dirigida. El dudar en iniciar un antibiótico o antifúngico iv. porque el paciente no «luce tan mal» puede llevar a un desenlace fatal.

En la figura 2 mostramos un resumen del tratamiento en los pacientes con SCID5.

Después de estabilizar al paciente, debemos referirlo oportunamente a un centro de tercer nivel de atención médica que cuente con la capacidad de

Tratamiendo SCID

Inmediato

Abordaje completo de complicaciones infecciosasTratamiendo agresivo de infección activa

CURATIVO

Referecia

inmediata

Transplante célulashematopoyéticas

Terapia génica

MedicamentosMedidas especí�cas

Aislamiento protectorGammaglobulina (iv o SC)400-600 mg/kg por dosis

cada 21 días

No vacunasTrimetoprim sulfametoxazol5 mg/kg al día sin suspender

Mejorar las condicionesnutricionales y generales

del niño

Si sospecha de madre CMVConsidera suspender

lactancia

Transfundir hemoderivados�ltrados, radiados

y libres de CMV

Fluconazol (< mes) ó Itraconazol(> 1 mes) 5 mg/kg al día

Urgencia

inmunológica

Figura 2. Abordaje del tratamiento en los pacientes con SCID.


4747

ofrecer el tratamiento definitivo y curativo para estos pacientes, como es el TCPH o la terapia génica. Esta última, a pesar de tener grandes ventajas como no requerir la espera para encontrar un donador compatible genéticamente y no tener riesgo de desarrollar EICH, todavía no está disponible en nuestro país, por lo cual nos centraremos en el TCPH.

En los pacientes con SCID que son trasplantados antes de los 3.5 meses de edad, sin procesos infecciosos activos y con un donador 100% compatible, la tasa de supervivencia es superior al 90%8. Por el contrario, la realización de TCPH a edades posteriores y con presencia de infecciones activas o secuelas infecciosas en el momento del trasplante empeoran el pronóstico. Por lo tanto, es de suma importancia poder pensar en este diagnóstico e implementar de manera inmediata los pasos iniciales de tratamiento de soporte que comenta-mos previamente y referirlos a una unidad donde se tenga el equipo multidis-ciplinario para la atención y el tratamiento definitivo.

El TCPH se debe de realizar idealmente de un donador 100% compatible, por ejemplo hermanos genéticamente idénticos, lo cual es sumamente difícil que suceda, ya que en ocasiones son familias con otros miembros afectados y fallecidos o es el primer hijo de dicha familia; así que lo más común es que nuestro paciente no tenga un donador 100% compatible en su familia, por lo que el siguiente paso es buscar donadores no relacionados compatibles (ya sea mediante búsqueda de células progenitoras hematopoyéticas [CPH] de sangre de cordón umbilical o CPH periféricas de donadores voluntarios regis-trados); sin embargo, esto en nuestro país es sumamente complicado, ya que los servicios de salud no incluyen en sus prestaciones el traslado de estas células desde otros países, ya que generalmente tienen costos muy elevados. Así que en nuestro país, si no se cuenta con ninguna de las opciones ante-riores, se puede optar por un TCPH haploidéntico en el que las CPH son do-nadas por cualquiera de los padres. Evidentemente, una de las limitantes principales del TCPH haploidéntico es el riesgo de desarrollar EICH, en la cual los LT del donador reconocen al receptor (paciente) como extraño y montan una respuesta en su contra, lo cual puede tener un desenlace fatal5,7-11.

En nuestro país se han realizado trasplantes haploidénticos en este tipo de pacientes tanto en el Instituto Nacional de Pediatría como en la Unida Médica de Alta Especialidad Número 25 del IMSS de Monterrey (N.L.) con una sobrevi-da aceptable, tomando en cuenta que los pacientes habitualmente tienen un diagnóstico tardío y complicaciones infecciosas activas12.

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4949

El niño con infecciones y un fenotipo característico

Nadia G. Ramírez Vargas

INTRODUCCIÓN

En la mayoría de las inmunodeficiencias primarias (IDP), las manifestacio-nes clínicas más frecuentes son las infecciones recurrentes, así como las com-plicaciones asociadas a los defectos de la función inmune, y en general no tie-nen anormalidades fenotípicas características. En contraste, existe un grupo de errores innatos de la inmunidad, conocidos como inmunodeficiencias sindró-micas, que presentan alteraciones en otros órganos o sistemas, además de la afección del sistema inmunológico. Estas condiciones pueden ser identificadas como síndromes genéticos y puede sospecharse el diagnóstico desde la inspec-ción1.

En esta revisión del tema, nos centraremos en las inmunodeficiencias sin-drómicas más comunes.

SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH

El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp). La tríada característica del WAS incluye: susceptibili-dad a infecciones, trombocitopenia con plaquetas pequeñas y eccema2. Sin embargo, puede asociarse a enfermedades autoinmunes en el 26-70% de los pacientes3, que incluyen anemia hemolítica, neutropenia, vasculitis de peque-ños y grandes vasos, enfermedad inflamatoria intestinal y malignidad, siendo el linfoma de células B y la leucemia los más comunes4.

Existen formas leves de la mutación del gen WASp caracterizadas por trom-bocitopenia y eccema leve, llamada trombocitopenia ligada al cromosoma X (TLX) y neutropenia ligada al cromosoma X. Se ha identificado SWA/TLX en mujeres que son heterocigotas para las mutaciones del gen WAS.

La WASp se expresa en el citoplasma de las células hematopoyéticas y desempeña un papel crucial en la remodelación del citoesqueleto de acti-na5.

Los pacientes con WAS clásico son particularmente susceptibles a organis-mos como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Las manifestaciones incluyen otitis media, sinusitis, neumonía, meningitis,

Capítulo 6


5050

sepsis y colitis. Las infecciones oportunistas con Pneumocystis jirovecii, Molluscum contagiosum, así como la infección sistémica por varicela y citomegalovirus (CMV), también son comunes. Las infecciones por hongos son relativamente ra-ras (10%) y consisten principalmente en infecciones mucocutáneas por Candida albicans4.

Como hallazgos de laboratorio podemos encontrar: – Disminución del número y la función de linfocitos T (LT). – Inmunoglobulinas (A, E, G, M) bajas o normales. – Defecto en la respuesta de anticuerpos específicos contra antígenos poli-sacáridos y proteicos.

– Número normal o aumentado de células natural killer (NK), pero citotoxi-cidad reducida.

– Disminución de la función de los LT reguladores. – Quimiotaxis deteriorada en células fagocíticas. – El número de LT y linfocitos B suele ser normal durante la infancia, pero disminuye en el transcurso de la vida.

– Disminución de proliferación de linfocitos en respuesta a mitógenos en el 50% de los pacientes.

– El diagnóstico definitivo se realiza mediante la determinación de la mu-tación genética, tanto en portadoras como en pacientes con WAS; también se puede realizar diagnóstico prenatal mediante análisis de ADN de vello-sidades coriónicas o amniocitos cultivados.

Dentro de los diagnósticos diferenciales se encuentran el síndrome de Omenn, disregulación inmune, poliendocrinopatía ligada al cromosoma X, sín-drome de Netherton, síndrome de hiper-IgE y dermatitis atópica. Y por último, la púrpura trombocitopénica inmune es un diagnóstico que se confunde fre-cuentemente con el WAS.

Se deben utilizar antibióticos profilácticos, como trimetoprima-sulfame-toxazol, para prevenir la neumonía por P. jirovecii, y aciclovir profiláctico en pacientes con infecciones recurrentes por el virus del herpes simple.

Emplear transfusión de concentrados plaquetarios para tratar episodios he-morrágicos mayores, como hemorragia aguda del sistema nervioso central o hemorragia gastrointestinal, o en caso de cirugía mayor. No se recomiendan las transfusiones de plaquetas como profilaxis de rutina o para hemorragias me-nores. Los productos sanguíneos deben irradiarse y analizarse para detectar CMV.

La inmunoglobulina intravenosa está indicada en pacientes con WAS para disminuir el riesgo de infecciones y como inmunomodulador en caso de enfermedades autoinmunes asociadas. Se puede utilizar también la in-munoglobulina subcutánea; sin embargo, esta vía de administración debe usarse con precaución, debido a la tendencia a la hemorragia de estos pa-cientes.

El tratamiento inmunosupresor puede ser necesario para las manifestacio-nes autoinmunes, como las citopenias autoinmunes que a menudo responden a rituximab (anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 de los


5151

linfocitos B [LB]), y es relativamente seguro para los pacientes que están sien-do tratados con inmunoglobulina intravenosa (IGIV).

Se ha recomendado la esplenectomía electiva en pacientes seleccionados para revertir la trombocitopenia y detener la tendencia al sangrado al aumen-tar el número de plaquetas circulantes. La esplenectomía aumenta notable-mente el riesgo de sepsis y no se recomienda de forma rutinaria, especialmen-te para aquellos pacientes que podrían someterse a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). Los pacientes que se someten a esple-nectomía requieren profilaxis antibiótica de por vida.

El TCPH es el único tratamiento curativo6. La terapia génica es una terapia alternativa, potencialmente curativa bajo investigación para el WAS.

La esperanza de vida de los pacientes con WAS no tratados con TCPH o te-rapia génica se reduce, con muerte prematura secundaria a infecciones, hemo-rragias, enfermedades autoinmunes y tumores malignos, siendo el sangrado la principal causa de muerte. En contraste, la esperanza de vida de los pacientes con TLX es cercana a la de la población masculina normal.

ATAXIA-TELANGIECTASIA

La ataxia-telangiectasia (AT) es un trastorno autosómico recesivo asociado con defectos en la reparación del ADN. Los pacientes con AT desarrollan ataxia cerebelosa progresiva, movimientos oculares anormales, otras anormalidades neurológicas, telangiectasias oculocutáneas e inmunodeficiencia. El gen defec-tuoso en la AT se ha mapeado en el cromosoma 11q22.3 y se designó al gen como ATM (para AT mutada)7.

Las características asociadas incluyen enfermedad pulmonar, una mayor incidencia de malignidad, sensibilidad a la radiación, retraso del crecimiento y diabetes mellitus causada por resistencia a la insulina. La deficiencia inmune, que afecta a la inmunidad celular y humoral, ocurre en aproximadamente el 70% de los pacientes. El defecto es bastante variable, pero a menudo se mani-fiesta como infecciones sinopulmonares recurrentes8.

Los pacientes con AT mayores de ocho meses presentan frecuentemente elevación de la a-fetoproteína sérica9, deficiencia de inmunoglobulinas, espe-cialmente ausencia o reducción marcada de inmunoglobulina A (IgA), inmuno-globulina G (IgG2) y otras subclases de inmunoglobulina G (IgG), defecto en la producción de anticuerpos específicos contra los antígenos polisacáridos y lin-fopenia con reducción predominante de LT10-12.

El diagnóstico se establece directamente con la mutación del gen AT (ATM). Actualmente, ninguna terapia mejora significativamente el curso de la en-

fermedad. El manejo se basa en tratar las manifestaciones clínicas de la enfer-medad. Las infecciones agudas deben tratarse con antibióticos apropiados. La profilaxis antibiótica se debe considerar en pacientes con infecciones bacteria-nas sinopulmonares recurrentes.

La terapia con glucocorticoides es una opción para los pacientes con enfer-medad pulmonar intersticial.


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Los pacientes con hipogammaglobulinemia, defecto en la producción de anticuerpos específicos, que requieran el uso recurrente de antibióticos deben recibir IGIV.

Los niños que tienen la capacidad de producir anticuerpos deben vacunar-se contra neumococo e influenza. Los niños menores de dos años deben recibir la vacuna conjugada neumocócica 13-valente. Los niños mayores de dos años pueden recibir la vacuna de polisacáridos neumocócico 23-valente o la conju-gada 13-valente.

Debe evitarse la exposición a rayos X o estudios que requieran radiación ioni-zante para minimizar el riesgo de mutaciones somáticas y malignidad posterior13.

SÍNDROME DE DIGEORGE

El síndrome de DiGeorge (DGS) es un conjunto de signos y síntomas asocia-dos con el desarrollo defectuoso del sistema de bolsas faríngeas. La mayoría de los casos se deben a una deleción cromosómica heterocigótica en 22q11.2. El síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 (22qDS) incluye DGS y otros sín-dromes similares, como el síndrome velocardiofacial. La tríada clásica del DGS está formada por anomalías cardíacas conotruncales, hipoplasia de timo e hi-pocalcemia secundaria a hipoplasia paratiroidea14-16.

La hipoplasia tímica en el DGS produce déficit de LT. La mayoría de los pa-cientes con DGS no son clínicamente inmunodeficientes. Sin embargo, aproxi-madamente el 1% tiene una ausencia completa del timo e inmunodeficiencia profunda. Esta forma de DGS se denomina DGS completo y es considerado un tipo de inmunodeficiencia combinada severa (SCID), siendo potencialmente mortal si no se corrige con la reconstitución inmune por trasplante de células tímicas o hematopoyéticas.

Los defectos cardíacos conotruncales ocurren en aproximadamente el 80% de los pacientes con DGS, siendo los más comunes la interrupción del arco aórtico, tronco arterioso, tetralogía de Fallot, defectos del tabique auricular y ventricular o anillo vascular15,17.

La hipocalcemia, secundaria a la hipoplasia paratiroidea, es otra manifes-tación del DGS potencialmente mortal. Se presenta hasta en el 60% de los pa-cientes y puede presentarse con irritabilidad, tetania o convulsiones, niveles bajos de calcio, fósforo sérico elevado y niveles muy bajos de hormona parati-roidea. Timo hipoplásico/aplásico: el timo está ausente en los pacientes con DGS completo. En los pacientes con DGS parcial, el timo está presente, aunque a menudo se informa como hipoplásico18.

Las alteraciones en la tolerancia central y periférica favorecen el desarrollo de enfermedades autoinmunes, siendo las más comunes: citopenias autoinmu-nes, artritis, enteropatía y enfermedad tiroidea autoinmune19-21. También puede asociarse a dermatitis atópica22.

Las anomalías faciales incluyen implantación baja de orejas con rotación pos-terior, hipertelorismo ocular y puente nasal ancho, labio y paladar hendido, insu-ficiencia velofaríngea caracterizada por habla hipernasal e insuficiencia nasal14,23.


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La gran mayoría de los pacientes con DGS completo presentan retraso del desarrollo psicomotor y retraso en el lenguaje, con capacidad intelectual nor-mal a discapacidad moderada24-26.

El DGS completo se diagnostica por la presencia de inmunodeficiencia pro-funda (LT bajos o ausentes y falta de proliferación a mitógenos) y agenesia tí-mica. Se identifica una deleción 22q11.2 en sólo el 50% de los pacientes20.

El abordaje diagnóstico debe incluir: – Evaluación cardíaca y ecocardiograma. – Niveles séricos de calcio y fósforo. – Biometría hemática completa. – Radiografía de tórax o ultrasonido para evaluar la ausencia de una som-bra tímica. Ultrasonido renal para evaluar anomalías estructurales del tracto genitourinario.

– Subpoblaciones de LT y LB. – Niveles de inmunoglobulinas G, M, A y E. – Respuesta de anticuerpos contra antígenos proteicos y polisacáridos. – Análisis genético, como hibridación fluorescente in situ, amplificación de sonda dependiente de la ligadura múltiple, matriz de polimorfismo de nucleótido único o microarreglo de hibridación genómica compara-tiva.

– El análisis de los T-cell receptor excision circles (TREC) es útil para los bebés sospechosos de tener DGS completo. El análisis TREC cuantifica la pro-ducción tímica de los LT27.

El tratamiento agudo de los recién nacidos con sospecha de DGS o 22qDS se centra en la evaluación y manejo de la posible hipocalcemia y defectos car-díacos congénitos, y en la identificación y el tratamiento de lactantes con DGS completo, como forma de SCID.

El manejo inmunológico del DGS completo incluye aislamiento protector. Las infecciones sinopulmonares son comunes y deben tratarse agresivamente con antibióticos, así como el uso de antibióticos profilácticos en caso necesario. La administración de vacunas vivas está contraindicada en los pacientes con DGS completo.

Si se necesitan hemoderivados, deben ser desleucocitados e irradiados. Si el paciente ha recibido transfusiones de sangre no irradiada, se deben realizar pruebas de CMV y quimerismo linfoide antes del trasplante, infusión de IGIV y profilaxis antiinfecciosa, seguida de trasplante de células tímicas o hemato-poyéticas28.

La esperanza de vida de los lactantes con DGS completo que no se someten a un procedimiento de TCPH es inferior a un año. Idealmente, los pacientes deben ser trasplantados antes del inicio de infecciones significativas para op-timizar sus posibilidades de injerto y supervivencia exitosos.

Aunque se cree que el 90% de las deleciones del cromosoma 22q11.2 ocu-rren espontáneamente, es importante que los padres se sometan a pruebas y brindar asesoramiento genético. Si se descubre que un padre tiene la misma mutación, entonces el riesgo de futuros niños afectados es del 50%.


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SÍNDROME DE GRISCELLI

El síndrome de Griscelli es un síndrome autosómico recesivo que presenta hipopigmentación y puede incluir inmunodeficiencia y/o déficits neurológicos, dependiendo del defecto genético específico.

Esta afección se caracteriza por albinismo parcial, neutropenia, trombocito-penia y linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). La afectación neurológica pue-de ser progresiva, posiblemente debido a la infiltración linfohistiocítica cerebral.

Los melanosomas se acumulan en los melanocitos, causando grumos de pigmento en los tallos del cabello. La ausencia de gránulos gigantes y las ca-racterísticas histológicas de la hipopigmentación diferencian esta condición del síndrome de Chediak-Higashi (CHS)29.

La hemofagocitosis puede estar asociada con una infección viral. Las com-plicaciones neurológicas pueden ser causadas por linfohistiocitosis del sistema nervioso central. Los pacientes son susceptibles a infecciones fúngicas, virales y bacterianas. Las anomalías inmunitarias pueden afectar tanto a la respuesta inmune celular como a la humoral, y también se observa neutropenia30.

Se debe considerar el síndrome de Griscelli en bebés con cabello gris pla-teado, hepatoesplenomegalia e inmunodeficiencia. El examen microscópico del tallo del cabello se puede utilizar para confirmar el diagnóstico.

Se han encontrado varias mutaciones en pacientes afectados. Se detectaron mutaciones en la miosina 5A (MYO5A), que codifica una miosina no conven-cional, en pacientes afectados únicamente con síntomas neurológicos y albi-nismo oculocutáneo. Esto se conoce como síndrome de Griscelli tipo 1.

Mutaciones en RAB27A, miembro de la familia del oncogén RAS (RAB27A), que codifica una proteína de unión a trifosfato de guanosina de la familia Ras, en pacientes que presentan síndrome hemofagocítico, activación anormal de células T y macrófagos y afección neurológica variable. Esto se denomina sín-drome de Griscelli tipo 2.

El síndrome de Griscelli tipo 3 se caracteriza sólo por albinismo parcial, sin complicaciones inmunes o neurológicas, y este tipo puede deberse a una mu-tación en MYO5A o en el gen que codifica la melanofilina (MLPH).

La mayoría de los pacientes con síndrome de Griscelli tipo 1 (GS1) o síndro-me de Griscelli tipo 2 (GS2) mueren en la infancia, generalmente a causa de secuelas neurológicas graves o infección recurrente. El trasplante de células hematopoyéticas es la única terapia curativa disponible que ha mostrado cier-to éxito en pacientes con GS2 con linfohistiocitosis e inmunodeficiencia hemo-fagocítica Los pacientes con síndrome de Griscelli tipo 3 (GS3) tienen un mejor pronóstico, ya que carecen de complicaciones inmunes y neurológicas30.

SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI

El CHS es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por infecciones bacterianas recurrentes que incluyen infecciones piógenas, albinismo oculocu-táneo, anormalidades neurológicas progresivas, defectos leves de la coagulación


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y algunos pacientes pueden presentar una fase acelerada denominada linfo-histiocitosis hemofagocítica31.

El defecto subyacente en el CHS es el tráfico anormal de proteínas que con-duce a una fusión aberrante de vesículas y a la imposibilidad de transportar los lisosomas al sitio de acción apropiado. Este defecto se debe a una mutación en el gen CHS1/LYST32.

Infecciones piógenas frecuentes y graves. Los sitios más comunes de infec-ción son la piel, el tracto respiratorio y las mucosas. El organismo causal más común es Staphylococcus aureus, seguido de especies de Streptococcus pyogenes y Pneumococcus.

Los pacientes tienen un defecto de coagulación leve que resulta en hema-tomas y sangrado anormal, especialmente de las mucosas. Pueden presentar gingivitis, úlceras orales, enfermedad periodontal y enterocolitis. El 10-15% de los pacientes que sobreviven a la primera infancia posterior a un TCPH desa-rrollan manifestaciones neurológicas graves y debilitantes33.

Los pacientes que no mueren a causa de la infección finalmente ingresan en la «fase acelerada» de la enfermedad, caracterizada por HLH con infiltración linfocítica masiva en prácticamente todos los órganos y sistemas e inmunode-ficiencia aún más profunda, que generalmente ocurre en la infancia o la pri-mera década de la vida34.

El diagnóstico del CHS se realiza mediante un frotis de sangre periférica observando gránulos azurofilos gigantes clásicos en neutrófilos, eosinófilos y otros granulocitos. Estos gránulos gigantes se encuentran en todas las células que contienen gránulos, incluidas las células de sangre periférica y médula ósea, melanocitos, tejido nervioso periférico y central, epitelio tubular renal, fibroblastos y mucosa gástrica.

El diagnóstico definitivo se basa en la derección de mutaciones en el gen CHS1/LYST.

Los criterios diagnósticos para la fase acelerada de la enfermedad son los mismos que para la HLH debido a otros defectos genéticos primarios, por lo me-nos cinco de los siguientes ocho: fiebre, esplenomegalia, citopenia (bicitopenia o pancitopenia) hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia, hemofagocitosis (médula ósea, bazo o ganglios linfáticos), baja o ausente actividad de las células NK, hiperferritinemia y altos niveles de receptor soluble de interleucina 235.

Dentro del diagnóstico diferencial se encuentran otros trastornos que com-binan el albinismo parcial y la inmunodeficiencia, que incluyen el síndrome de Griscelli y síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS).

El tratamiento inicial del CHS incluye antibióticos profilácticos y terapia agresiva para infecciones bacterianas agudas. Otras terapias previas al tras-plante incluyen factor estimulante de colonias de granulocitos para corregir la neutropenia y disminuir la infección8 e interferón g, que puede restaurar parcialmente la función de las células NK. El TCPH es el tratamiento de elec-ción para corregir las manifestaciones inmunológicas y hematológicas del CHS, aunque no previene el deterioro neurológico progresivo ni el albinismo oculo-cutáneo36.


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Las dosis altas de glucocorticoides y la esplenectomía se han utilizado con cierto éxito para inducir una remisión transitoria en la fase acelerada/HLH. La gammaglobulina intravenosa, los antivirales (p. ej., aciclovir) y la quimioterapia (p. ej., etopósido, metotrexato, vincristina) también se han utilizado para indu-cir la remisión transitoria del HLH; sin embargo, el tratamiento con estos agen-tes no es curativo, y la fase acelerada generalmente se repite en una forma más agresiva y difícil de manejar37,38.

La mayoría de los pacientes con CHS mueren por infección piógena antes de los siete años de edad si no se trasplantan. La probabilidad de supervivencia tras el trasplante a cinco años es aproximadamente del 62%. Sin embargo, la mayoría de los pacientes trasplantados y aquellos pacientes que sobreviven a la infancia sin trasplante desarrollan déficits neurológicos cuando alcanzan los 20 años, inclu-yendo ataxia cerebelosa, temblor, neuropatía periférica y baja capacidad cognitiva.

SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK

El HPS denota un grupo de trastornos autosómicos recesivos raros caracte-rizados por albinismo oculocutáneo parcial y una deficiencia de agrupación de almacenamiento de plaquetas. Las mutaciones en 10 genes diferentes están asociadas con HPS. Estas mutaciones conducen a defectos en los organelos ci-toplasmáticos involucrados en la clasificación y el tráfico de proteínas. Tres de estos tipos de HPS también tienen una inmunodeficiencia asociada33.

SÍNDROME DE BLOOM

El síndrome de Bloom es uno de los síndromes de rotura cromosómica que está asociado con la inmunodeficiencia, que es causado por mutaciones en el gen BLM en 15q26.139. Se caracteriza por estatura baja con microcefalia leve, tejido adiposo subcutáneo escaso, erupción eritematosa en la nariz y las meji-llas, manchas café con leche o lesiones cutáneas hipopigmentadas, predispo-sición al desarrollo temprano de una amplia variedad de cánceres, anomalías faciales y eritema facial sensible al sol, infertilidad en hombres, fertilidad se-veramente deteriorada en mujeres, inteligencia/habilidad intelectual variable e inmunodeficiencia40.

SÍNDROME DE RUPTURA DE NIJMEGEN

El síndrome de ruptura de Nijmegen (NBS) es una enfermedad de ruptura cromosómica asociada con inmunodeficiencia. Es un trastorno de inestabilidad cromosómica autosómica recesiva causado por mutaciones en el gen de la ni-brina (NBN) en 8q21 que codifica la proteína nibrina. El NBS se caracteriza por una microcefalia progresiva y severa y una cara «parecida a un pájaro», retra-so del crecimiento intrauterino y baja estatura, inmunodeficiencia con infec-ciones sinopulmonares recurrentes, predisposición a malignidad, predominan-temente malignidad linfoide, e insuficiencia ovárica primaria en mujeres41.

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/acyclovir-drug-information?search=chediak+higashi&topicRef=3926&source=see_link

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Paciente con infecciones por un único germen

María Edith González Serrano

INTRODUCCIÓN

Las infecciones por un único germen hacen sospechar inmunodeficiencia primaria cuando se presentan las siguientes situaciones:

– Que sea un germen no habitual o de baja virulencia. – Infecciones recurrentes por el mismo agente, aunque si se cumple la pre-misa del punto anterior, la recurrencia no es un requisito.

– Que sea refractario al tratamiento. – El tipo de agente no justifica la gravedad del cuadro infeccioso. – A diferencia de los otros fenotipos de inmunodeficiencia, este grupo de pacientes no tiene otras manifestaciones.

– Los estudios inmunológicos del abordaje inicial son normales. – Algunos casos se acompañan de poca inflamación y ausencia de fiebre.

Las consideraciones anteriores indican que por alguna razón el paciente tiene mayor susceptibilidad hacia un agente en particular en comparación con el resto de la población, ya que, a pesar de tratarse de un microorganismo poco virulento, el paciente presenta un cuadro clínico que no se justifica por el tipo de agente en cuestión1.

INFECCIONES INVASIVAS POR NEISSERIA SECUNDARIA A DEFICIENCIA DEL COMPLEMENTO

El sistema de complemento consta de proteínas séricas que se activan en cascada y amplifican la respuesta. Se activa por tres vías: la clásica, la alterna y la de las lectinas.

En los pacientes que tienen infecciones por Neisseria o bacterias encapsu-ladas se debe sospechar alteración en el sistema del complemento, ya que en las infecciones por agentes microbianos encapsulados se requiere de la forma-ción del complejo de ataque de membrana (CAM), parte final de la cascada del complemento, para poder erradicarlo (Fig. 1).

Cualquier defecto de algunos de los componentes del CAM, o algunos de otros factores, como deficiencia de la properdina o deficiencia del factor D, dan lugar a mayor susceptibilidad a infecciones por Neisseria.

Para medir el funcionamiento del sistema del complemento se realiza la determinación del complemento hemolítico 50, que de estar disminuido corro-bora el diagnóstico.

Capítulo 7


6060

En estos pacientes se requiere del inicio temprano de antibióticos, ya que pueden tener un desenlace fatal. Los pacientes se han visto beneficiados tras la aplicación de la vacuna del meningococo.

SUSCEPTIBILIDAD MENDELIANA A MICOBACTERIAS Y SALMONELLA

La susceptibilidad mendeliana a micobacterias y Salmonella (MSMD) fue des-crita en un grupo de pacientes que eran particularmente susceptibles a infec-ción por estos dos patógenos3. Se han reportado otros agentes involucrados en esta entidad, como Nocardia, Listeria, Paracocidomyces, Coccidioidomyces, Histoplas-ma, Leishmania, Klebsiella y virus del herpes simple 8, y lo común entre ellos es que son microorganismos intracelulares4.

La clave en la erradicación de agentes intracelulares, aparte de la quimio-taxis, adhesión, migración y estallido respiratorio, es la comunicación entre el linfocito T (LT) y el macrófago. Durante la presentación del antígeno, además del reconocimiento de éste unido al complejo mayor de histocompatibilidad a través del T cell receptor (TCR) LT, se requiere que ambas células (LT y célula presentadora de antígeno, como el macrófago, célula dendrítica, etc.) interac-túen mediante moléculas coestimuladoras y citocinas (interleucinas [IL] 12 y 23 e interferón g [IFN-g]). Para que la comunicación dada por estas citocinas se lleve a cabo satisfactoriamente, se requiere que la producción de éstas, los receptores de IFN-g sobre el macrófago y los receptores de IL-12 sobre el LT, así como la vía de señalización que dichas citocinas activan al unirse a su re-ceptor, se encuentren íntegros. Si la comunicación está dañada o incompleta

Poli-C9

Membrana plasmática

Complejo de ataque de membrana

C6 C5b

C8C7

Figura 1. Formación del CAM. La formación del CAM se produce durante la activación del complemento en cualquiera de las tres vías (clásica, alterna y de lectinas). Secuencialmente se activan C5b, C6, C7, C8 y apro-ximadamente 15 moléculas de C9, que al polimerizar forman el CAM, lo que lleva a la lisis celular al formar poros en la membrana (adaptado de Abbas, et al.2).


6161en cualquiera de los niveles previamente mencionados, el macrófago no podrá eliminar el patógeno.

Figura 2. Coestimulación entre LT y célula presentadora de antígeno (den-drítica, macrófago) para la eliminación de agentes microbianos intracelulares.

Hasta el momento se han descrito 11 genes involucrados en la MSMD que están incluidos en el eje de IL-12 e IFN-g (Fig. 2). Existen defectos con patrón autosómico recesivo o dominante, se han descrito dos entidades con herencia ligada al cromosoma X y el defecto funcional puede ser parcial o completo. La expresión genética influye en un fenotipo variable: si es una forma completa, son más graves y se presenta en edades más tempranas, generalmente en me-nores de tres años, y se puede observar desde la aplicación de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), ya que desarrollan BCGitis4.

El tipo de expresión parcial o completa definirá el tratamiento y el pronós-tico. Dependiendo del defecto, el paciente puede ser candidato a la administra-ción de IFN-g recombinante subcutáneo. El tratamiento definitivo es el tras-plante de células progenitoras hematopoyéticas.

CANDIDIASIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA

La candidiasis mucocutánea crónica (CMC) es un grupo heterogéneo de en-fermedades caracterizado por mayor susceptibilidad a infecciones fúngicas en tegumentos.

La CMC es una inmunodeficiencia primaria que tiene poca capacidad de erra-dicar las infecciones por hongos, y consecuentemente los pacientes presentan

ISG15

IL-12

IL-23

CD40

p35IL-12Rβ1

TYK2JAK2

JAK2

JAK1

IFN-γR2IFN-γR2

IFN-γR1IFN-γR1

JAK1

NEMO

SPPL2a

gp91phox

JAK2

STAT1(Gananciade función)

IFN-γIFN-γ

TYK2

JAK2

CD40L

IL-23

IL-12Rβ1IL-12Rβ2

p19

Micobacteria

Célula dendrítica/macrófago Linfocito T/célula NK

p40

IRF8

IRF1

Figura 2. Coestimulación entre LT y célula presentadora de antígeno (dendrítica, macrófago) para la elimina-ción de agentes microbianos intracelulares. El esquema representa la producción de citocinas y la cooperación entre células dendríticas/macrófagos y células NK/T. Se muestran las proteínas que pueden verse afectadas en la MSMD según la tabla 1. La MSMD se debe a una baja producción de IFN-g, volviéndose deficiente en la erradicación del microorganismo intracelular (adaptado de Rosain, et al.5).


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infecciones recurrentes y persistentes en la piel y mucosas. En el 80% de los ca-sos el agente causal es Candida. La CMC es un síndrome clínico heterogéneo que regularmente se presenta en la infancia (60-80%) y tiene diferentes patrones de herencia6.

El cuadro clínico es muy variable, ya que pueden observarse lesiones sólo en uñas o placas cutáneas en cuero cabelludo, periorificiales e interdigitales y hasta llegar a tener lesiones en el esófago. La gravedad puede variar de lesiones recurrentes intratables a escasas placas eritematosas descamativas. Estos pa-cientes tienen las afecciones cutáneas y de mucosas muy aparatosas; sin em-bargo, no presentan afección sistémica por el proceso infeccioso6.

Tabla 1. Heterogeneidad genética de la MSMD

Proteína afectada Tipo de herencia

Alteración funcional

Proteína

Cadena de unión al ligando del receptor del IFN-g (IFNGR1)

ARARARAD

CompletaCompleta

ParcialParcial

E–*E+†

E+E+++

Cadena de traducción de señales del receptor del IFN-g (IFNGR2)

ADARARARAR

ParcialCompletaCompleta

ParcialParcial

E+E+E–

E+ de proteína mutadaE+ de proteína WT

Subunidad p40 de la IL-12 (IL12B) AR Completa E–

Subunidad b del receptor de la IL-12 ARAR

Completa Completa

E–E+

Transductor de señal y activador de la transcripción 1 (Stat1)

ADADAD

ParcialParcialParcial

E+ B–‡

E+ P–§

E+ P– B–

Factor de transcripción inducible por IFN-g 8 (IRF8)

AD Parcial E+

Modulador esencial del factor nuclear kB(NEMO)

XR Parcial E+

ISG15 AR Completa E-

SPPL2A AR Completa E– o E+

TYK2 AR Completa E–

Polipéptido B del citocromo b-245 (CYBB) XR Parcial E+

*E–: la proteína no se expresa.†E+: la proteína se expresa. ‡B–: falta de unión al ADN.

§P–: ausencia de fosforilación.

AD: herencia autosómica dominante; AR: herencia autosómica recesiva; XR: herencia ligada al cromosoma X.

Adaptado de Rosain, et al.5.


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Su espectro varía mucho, el cual se ha clasificado de acuerdo a la manifesta-ción clínica descrita inicialmente por Kirkpatrick7. Generalmente se presenta como parte de un síndrome o en asociación con otras manifestaciones clínicas, como infecciosas y/o autoinmunes. Hay grupos de CMC que tienen cierta predis-posición familiar, otras que se encuentran asociadas con poliendocrinopatías au-toinmunes, timoma, queratitis localizada crónica e incluso unas asociadas al síndrome de hiper-IgE (Tabla 2). En pocos tipos de CMC se ha podido identificar la causa genética. En la poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y displa-sia ectodérmica (APECED) ya se identificó el gen afectado, que se llama AIRE. Este gen regula la expresión de autoantígenos, lo cual es muy importante para que se lleve a cabo la tolerancia inmunológica de los linfocitos. Al no haber una adecua-da expresión de los antígenos propios en el timo, se impide la tolerancia y se pro-mueve el desarrollo de enfermedades autoinmunes endocrinológicas. Dentro de las manifestaciones autoinmunes en esta enfermedad se encuentra la producción de autoanticuerpos frente a IL-17A, IL-17F e IL-22, las cuales son importantes en la respuesta inmune contra los hongos6-10. Es importante la vigilancia de los pa-cientes con APECED, ya que tienen riesgo de desarrollar insuficiencia adrenal.

La CMC suele presentarse en pacientes con deficiencia de LT como la inmu-nodeficiencia combinada (de sus siglas en inglés combined immunodeficiency).11.

La respuesta inmune ante una infección por hongos es muy compleja, ya que participan tanto las barreras naturales (mucosas, secreción de moco, pép-tidos antimicrobianos, fagocitos, etc.) como las células de la respuesta inmune innata (células dendríticas, macrófagos, neutrófilos, etc.) y adaptativa (LT coo-peradores Th17) por múltiples mecanismos. Ésta es la razón por la cual existe un gran espectro dentro de las enfermedades de CMC y resulta difícil esclare-cer la fisiopatología de este espectro clínico.

Debido a la persistencia de infecciones por hongos, aunque no ponen en riesgo la vida, es importante su identificación para mejorar la calidad de vida del paciente.

Tabla 2. Inmunodeficiencias primarias en las que se ha identificado CMC

Enfermedad Gen o alteración

APECED AIRE, producción de autoanticuerpos frente a IL-17A, IL-17F e IL-22

SHIgE-AR DOCK8, TYK2

MSMD IL-12B, IL12RB1, STAT1 (ganancia de función de STAT1)

Deficiencia de IL-17 IL-17F, IL17RA

Susceptibilidad a Candida únicamente CARD9

Deficiencia de ZNF341 ZNF341

Candidiasis con SHIgE-AD STAT3


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La CMC es refractaria al tratamiento tópico, por lo que el antibiótico se debe administrar por vía oral (itraconazol, fluconazol y terbinafina). El uso del factor de transferencia es muy recomendable12.

PREDISPOSICIÓN A INFECCIONES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

Un evento muy importante en la respuesta inmune contra agentes encap-sulados, como Streptococcus, es la opsonización. Los elementos que la llevan a cabo son los anticuerpos y el complemento, que, al unirse a la superficie de la bacteria, facilitan la fagocitosis por parte de los fagocitos. Por lo tanto, en pa-cientes con infección recurrente por bacterias encapsuladas como Streptococcus es obligatorio descartar deficiencias de anticuerpos y complemento. La asplenia es otra entidad causante de infecciones por bacterias encapsuladas, por lo que en ausencia de eventos quirúrgicos se deberá considerar la asplenia funcional, como es el caso de los pacientes con anemia de células falciformes, que fre-cuentemente desarrollan infartos esplénicos y secundariamente inmunodefi-ciencia contra polisacáridos, estructura química fundamental de la cápsula de bacterias como Streptococcus. En el caso de haber descartado todas las entidades anteriormente mencionadas y cuando los pacientes cursen afebriles o con fie-bre leve-moderada durante los procesos infecciosos, entonces debemos pensar en la deficiencia de IRAK-4 (IL-1 asociada al receptor de cinasa) o de MyD88.

Cuando los receptores tipo Toll (TLR) se unen a su ligando, se activa la vía de señalización que da lugar a la producción de citocinas proinflamatorias y/o interferones tipo I, dependiendo del TLR activado. Cuando la vía de señalización de los TLR se activa, se inicia una cascada que incluye diferentes moléculas adaptadoras, entre las que se encuentran MyD88 e IRAK-413.

En ausencia de MyD88 e IRAK-4 los pacientes son incapaces de producir una respuesta inflamatoria a pesar de la gravedad de la infección, por lo que cur-san afebriles durante los procesos infecciosos y son más susceptibles a infec-ciones por bacterias encapsuladas como Streptococcus14. Un tercio de estos pa-cientes cursa con deficiencia en la producción de isohemaglutininas14.

Los pacientes con deficiencia de IRAK-4 y MyD88 característicamente inician a los dos años con episodios recurrentes de celulitis, artritis, meningitis, osteo-mielitis, abscesos en órganos y sepsis, causados la mayoría por Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, aunque pueden ocurrir infecciones graves causadas por otras bacterias, principalmente Pseudomona aeruginosa14. También se han reportado infecciones por Shigella, Neisseria meningitidis, Haemophilus in-fluenzae, Salmonella, Klebsiella, E. coli, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis, Clostridium septicum, Citrobacter freundii y Mycobacterium avium14. La deficiencia de IRAK-4 predispone a los pacientes a infecciones bacterianas que ponen en peligro su vida, en particular enfermedades invasivas neumocócicas durante la niñez o la infancia con signos débiles de inflamación14.

En estos pacientes se recomiendan antibióticos profilácticos, vacunar contra neumococo utilizando tanto la vacuna conjugada como la no conjugada;


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vacuna conjugada de Haemophilus influenzae y vacuna conjugada y no conjuga-da de Neisseria meningitidis14. Al haber un proceso infeccioso, es importante iniciar precozmente el tratamiento empírico14. Dependiendo de la gravedad de los cuadros y de la producción de anticuerpos del paciente, se recomienda la administración de gammaglobulina hasta la edad de 10 años14. Existen reportes de mejoría espontánea en la adolescencia, lo cual es un reflejo del desarrollo de la respuesta inmune adaptativa tanto en linfocitos T como B14.

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Uso de inmunoglobulina sustitutiva en

inmunodeficiencias primariasMarco Antonio Yamazaki Nakashimada

INTRODUCCIÓN

En los pacientes con inmunodeficiencias primarias, la terapéutica de reem-plazo con inmunoglobulina humana (o gammaglobulina) ha sido esencial tan-to en el tratamiento como en la sobrevida de los pacientes. Este reemplazo puede ser por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea, cada una con sus características especiales. En 2006, la Food and Drug Administration (FDA) apro-bó la formulación subcutánea para la administración de inmunoglobulina hu-mana, con la que contamos ya en México1,2. Hoy en día, se considera que esta vía de administración es efectiva, segura y bien tolerada en el tratamiento de los pacientes con inmunodeficiencias primarias.

En 1952, el coronel Ogden Bruton reportó un paciente con múltiples infec-ciones en el cual se documenta ausencia de inmunoglobulinas por electrofo-resis del suero3. La terapéutica de reemplazo con inmunoglobulina humana fue introducida por el propio Bruton en este mismo paciente, curiosamente de ma-nera subcutánea3. En los primeros años el uso de las modalidades subcutánea e intramuscular era la norma debido a que la infusión intravenosa condicio-naba importantes efectos secundarios1. En las décadas de 1960 y 1970 se inició el uso de la gammaglobulina intravenosa, demostrándose superioridad sobre la intramuscular. En EE.UU., la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se introdu-jo en el año 1981 para el manejo de las inmunodeficiencias primarias, con la ventaja de ser una alternativa menos dolorosa y que a su vez permite la ad-ministración de cantidades mayores con menores efectos adversos1. En la dé-cada de 1980 la propiedad inmunomoduladora de la gammaglobulina intrave-nosa fue demostrada por Imbach en pacientes con púrpura trombocitopénica autoinmune e hipogammaglobulinemia4,5.

DEFINICIÓN

La inmunoglobulina policlonal o estándar consiste en una preparación de inmunoglobulinas (la mayoría inmunoglobulina G [IgG]) purificadas de plasma humano. El tratamiento con IGIV o subcutánea (IGSC) se ha convertido en par-te fundamental del tratamiento de una gran variedad de inmunodeficiencias primarias.

Capítulo 8


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En un inicio, la principal indicación del tratamiento con inmunoglobulina era para el reemplazo terapéutico en pacientes con inmunodeficiencias primarias y secundarias. Actualmente se utiliza como parte del arsenal terapéutico en el amplio campo de las enfermedades inflamatorias sistémicas, incluyendo un gran número de enfermedades reumatológicas y neurológicas.

INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

La inmunoglobulina humana sérica se obtiene de un gran número de dona-dores (rango reportado de 3,000 a más de 60,000 donadores). Las diferencias entre las preparaciones con importancia clínica incluyen la concentración de inmunoglobulina A (IgA) en el producto final y el vehículo utilizado para la es-tabilización de la inmunoglobulina. Los productos de IGIV depletados de IgA podrían ser más seguros para los pacientes con deficiencia de IgA y los produc-tos estabilizados con sacarosa podrían ser riesgosos en aquellos pacientes con insuficiencia renal6,7.

Eficacia

Actualmente existe suficiente evidencia que indica que el uso de la inmuno-globulina disminuye la frecuencia de infecciones y hospitalizaciones en pacientes con inmunodeficiencias primarias, en especial de anticuerpos, lo cual se traduce en menor mortalidad y mejoría en la calidad de vida1. Por otro lado, se conside-ra que la inmunoglobulina intramuscular no es tan eficaz como la IGIV o la IGSC8. Mientras que las infecciones bacterianas sistémicas como sepsis o meningitis son claramente más raras en aquellos pacientes con tratamiento con IGIV o IGSC, algunas infecciones permanecen siendo un problema clínico, como la sinusitis y ocasionalmente las neumonías9. Muchas inmunodeficiencias primarias se acom-pañan de autoinmunidad simultáneamente, y la IGIV ofrece una opción terapéu-tica inigualable ante esta situación. Existen dos reportes observacionales de 66 pacientes con enfermedad hematológica autoinmune e inmunodeficiencia común variable. Se ha sugerido que los pacientes con anemia hemolítica auto-inmune tienen menos recurrencias al recibir IGIV de mantenimiento. Por otro lado, las manifestaciones autoinmunes no se previenen con la terapia con IGIV10.

Método de administración

La primera infusión de IGIV debe administrarse lentamente para evitar re-acciones adversas. La infusión puede iniciarse a razón de 0.01 ml/kg por minu-to y se incrementa 0.01 ml/kg por minuto cada 30 min, hasta una infusión máxima de 0.08 ml/kg por minuto. Los signos vitales se vigilan cada 15 min los primeros 30 min; cada 30 min la siguiente hora y posteriormente cada hora hasta terminar la infusión11,12. En los pacientes con infección activa se reco-mienda una infusión más lenta, ya que este factor puede condicionar mayor frecuencia de efectos adversos11.

Uso de inmunoglobulina sustitutiva en inmunodeficiencias primarias

6969

Cuando se ha tolerado un producto, se recomienda continuar con el mismo. Las reacciones adversas a una determinada presentación farmacéutica deben condicionar su cambio; sin embargo, la aparición de un evento adverso rela-cionado con la inmunoglobulina en el pasado no necesariamente predice una reacción con su administración subsecuente.

Efectos adversos

Las reacciones adversas son infrecuentes, con una prevalencia del 5% o me-nos (rango de 1-15%). Los más comunes asociadas con la administración de IGIV incluyen mialgias, fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos12.

Se han descrito complicaciones renales desde la década de 1980; usualmente, pero no exclusivamente, ocurren con dosis altas del medicamento. Los mecanis-mos que explican estos efectos secundarios se atribuyen a la sacarosa y maltosa del producto. Los factores de riesgo para el desarrollo de esta complicación son la edad (> 60), uso de diuréticos, diabetes y enfermedad renal subyacente13.

También se han descrito eventos tromboembólicos con el uso amplio de la IGIV, particularmente con dosis altas. Se han descrito más frecuentemente eventos tromboembólicos12. Se han reconocido factores de riesgo para presen-tar esta complicación, como hipertensión, enfermedad cardiovascular, diabetes o enfermedad renal subyacente. Dentro de los mecanismos propuestos están la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en el producto y la viscosidad. Al-gunos autores lo han asociado a infusiones rápidas12.

Respecto a los eventos asociados a la IgA, se han detectado anticuerpos IgG anti-IgA en el 30-40% de los pacientes con deficiencia selectiva de IgA y en el 10-25% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable14. Se cree que los pacientes con deficiencia de IgA y anticuerpos anti-IgA en títulos altos o títulos que se están elevando se encuentran en mayor riesgo de eventos adver-sos a la IGIV14.

Dosis

El reemplazo continuo de IgG en pacientes con inmunodeficiencias prima-rias disminuye la severidad y frecuencia de las infecciones, con lo que mejora la morbimortalidad de estos pacientes. En un inicio, cuando la IGIV fue apro-bada para uso clínico, se recomendaban dosis de 100 a 400 mg/kg; sin embar-go, esta cifra se fue incrementando con el paso del tiempo al evidenciarse que alcanzando niveles mayores de IgG sérica se tenía un efecto inversamente pro-porcional al número de procesos infecciosos presentados9. La cifra mínima de IgG de 500 mg/dl emergió de los primeros estudios realizados; la evidencia clí-nica subsecuente recomendó mantener niveles de IgG séricos límite similares a los valores normales de IgG para edad o incluso más altos9.

Mientras que el nivel óptimo de IgG debe individualizarse a cada paciente con inmunodeficiencia primaria, en los primeros estudios se encontró que man-tener una cifra mínima de 500 mg/dl reduce el número y la severidad de los


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procesos infecciosos; sin embargo, recientemente se ha hecho la observación que mantener niveles más altos resulta más eficaz en la prevención del desa-rrollo de daño pulmonar por neumonías severas, uno de los procesos infecciosos más prevalentes y con mayor secuelas en estos pacientes9.

El primer metaanálisis realizado por Orange, et al.9 para medir la relación que existe entre la incidencia de neumonía y los niveles alcanzados de IgG du-rante la terapéutica de reemplazo en pacientes con inmunodeficiencia prima-ria mostró que la incidencia de neumonía disminuía en un 27% por cada 100 mg/dl de incremento de la IgG sérica. La incidencia de neumonía con ni-veles de mantenimiento de 500 mg/dl de IgG sérica fue cinco veces mayor que cuando se alcanzaban niveles de 1,000 mg/dl. Este metaanálisis provee eviden-cia de que el riesgo de neumonía puede reducirse progresivamente alcanzando niveles más altos de IgG sérica. Se debe individualizar el tratamiento a cada paciente para encontrar el nivel protector óptimo de IgG (nivel biológico de IgG) que requiere para encontrarse libre de procesos infecciosos. En casos severos con sinusitis crónica o daño pulmonar con la presencia de bronquiectasias se recomiendan dosis de 600-800 mg/kg al mes.

INMUNOGLOBULINA SUBCUTÁNEA

La fórmula de IGSC es una solución del 16 al 20% manufacturada a partir de grandes cantidades de plasma humano a través del fraccionamiento con alcohol frío. La IGSC es simple de administrar y la mayoría de los pacientes son capaces de dominar la técnica rápidamente15.

Farmacocinética de la inmunoglobulina subcutánea

La administración subcutánea de inmunoglobulina difiere en gran medida en su farmacocinética de la descrita para la vía intravenosa. La dosis adminis-trada por vía subcutánea se absorbe de manera lenta, sin depender de una fase de catabolismo. Esta liberación lenta desde el tejido celular subcutáneo al es-pacio intravascular alcanza su pico máximo de concentración sérica en 4-6 días después de su infusión15.

Por vía subcutánea no es posible administrar la misma cantidad de inmunog-lobulina que se administraría por vía intravenosa, debido a la relativamente limi-tada cantidad que se puede infundir de manera subcutánea (aproximadamente de 5 a 30 ml por sitio dependiendo del peso/índice de masa corporal), por lo que los tratamientos terapéuticos de ambas vías no son equiparables. La frecuencia de administración para la vía subcutánea varía de semanal a, en ocasiones, dos veces por semana, y en conclusión la cantidad de IgG administrada en el tiempo es generalmente equivalente a la administrada de 3 a 4 semanas por vía intrave-nosa. Generalmente la IGSC se administra semanalmente o cada dos semanas.

Desde la aprobación de la IGSC, la FDA dictó recomendaciones para su uso. Debido a que la biodisponibilidad de la vía subcutánea es menor a la de la vía intravenosa, se sugiere incrementar la dosis en un 37% cuando se realice la


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transición de IGIV a IGSC, administrándose en 4 dosis semanales. Este esquema terapéutico permite alcanzar niveles más altos de IgG sérica, entre 786 mg/dl y 1,046 mg/dl. En cuanto a la Unión Europea, se utiliza 1:1 (100%) la dosis de conversión de IGIV a IGSC y con la misma periodicidad de administración16,17.

La meta del reemplazo de IgG debe ser mejorar los parámetros clínicos (p. ej., reducción del número y severidad de infecciones) en lugar de mantener niveles específicos de IgG.

La principal desventaja de la IGSC es la resistencia inherente a la matriz extracelular, que limita el volumen infundido en un único sitio (usualmente 15-30 ml), con lo que se requieren múltiples sitios de infusión. Otra desventa-ja leve sería un mayor número de punciones al mes. La alta resistencia de la matriz extracelular a grandes volúmenes de infusión subcutánea es parcial-mente debida a multímeros de alto peso molecular de ácido hialurónico, el principal el glicosaminoglicano de la hipodermis. El hialuronano causa resis-tencia al flujo de los líquidos en el tejido subcutáneo. El rompimiento del hia-luronano por medio de la hialuronidasa genera un aumento en la permeabili-dad. La hialuronidasa recombinante humana es segura y eficaz y ha sido aprobada por la FDA, con una vida media muy corta inferior a 30 min y sin absorción sistémica, de tal manera que existe la llamada inmunoglobulina fa-cilitada, que con la hialuronidasa permite la administración de mayores volú-menes espaciando el periodo de administración de forma mensual.

Método de administración

Se realiza una preparación de la piel del sitio a infundir, puede ser con alcohol o isodine, y en algunos centros se aplica anestésico local antes de insertar la aguja.

Se recomienda utilizar una aguja tipo mariposa de 1.9 cm, la cual se inser-ta en la piel en un ángulo de 60 a 90º. Para evitar una posible aplicación intra-dérmica, se puede utilizar la pared anterior o lateral del abdomen; sin embar-go, también pueden utilizarse la región infraescapular y la parte superior de los brazos. Debido a la viscosidad de las concentraciones de la IGSC, las agujas de calibre 25-27 proveen un adecuado flujo para una rápida administración.

El método convencional para la administración de IGSC ha sido a través de bomba de infusión, programada para liberar 5-20 ml por sitio de infusión en un lapso de 1-2 h18. Se pueden utilizar varios sitios de infusión si el volumen de IGSC a administrar es alto durante una misma sesión.

Una alternativa para la aplicación de la IGSC es su administración a través de infusión manual con jeringa (método conocido como PUSH), en el que no se necesita utilizar un perfusor programado. Esta forma libera la IGSC en inter-valos de tiempo más cortos, dependiendo de la tolerancia del paciente. En es-tudios retrospectivos de cohorte que comparan la administración a través de bomba de infusión versus infusión con jeringa manual se establece que la se-guridad y la tolerabilidad de ambas técnicas es equiparable16.

El volumen a administrar por sitio en la técnica de infusión manual con je-ringa típicamente es de 3 a 20 ml en un periodo de tiempo de 5 a 20 min18, sin


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incrementar los efectos adversos locales esperados por la sola administración de IGSC, independientemente de la técnica utilizada. Hay reportes de una ve-locidad de infusión mayor, de hasta 40 ml/h, con volúmenes mayores por sitio de hasta 25 ml por sitio de infusión18.

La mayoría de las pautas recomiendan no infundir más de 20 ml en cada sitio, pues dosis mayores se asocian a mayor frecuencia de efectos adversos locales. Una alternativa es utilizar varios sitios de punción.

Efectos adversos

Las infusiones de IGSC se utilizaron inicialmente en pacientes que no tole-raban la administración de IGIV o inmunoglobulina intramuscular (IGIM), es decir, que tenían reacciones adversas severas, pero su uso se ha incrementado recientemente debido a que produce menos efectos adversos sistémicos y no se requiere un acceso venoso. Por otro lado, mejora la calidad de vida de los pacientes, con programas de autoadministración en casa.

La diferencia farmacocinética entre la vía de administración intravenosa frente a la subcutánea de la inmunoglobulina ilustra una de las más impor-tantes explicaciones de la mayoría de los efectos adversos inmediatos asocia-dos a la IGIV. Estos efectos adversos sistémicos, como cefalea, fiebre, reaccio-nes anafilactoides y anafilácticas, ocurren durante las primeras 48 h de la infusión, cuando los niveles séricos de IgG se incrementan rápidamente con su administración intravenosa, observándose un aumento de mediadores in-flamatorios como citocinas y prostaglandinas. La eliminación de esta alza sú-bita de niveles de IgG al administrar la inmunoglobulina por vía subcutánea permite que los efectos sistémicos adversos antes descritos disminuyan de forma importante18.

Las reacciones adversas locales son las más frecuentes observadas en la terapéutica con IGSC; la mayoría de los pacientes experimentan algo de dolor, aparición de eritema local, aumento de volumen y prurito en el sitio de la in-fusión del medicamento. Estas reacciones locales se presentan generalmente al inicio del tratamiento y su frecuencia declina durante las siguientes 8-10 semanas de terapéutica18.

Una preocupación con el uso de preparados comerciales de inmunoglobu-lina, independientemente de la vía de administración, son los pacientes con inmunodeficiencia primaria de IgA, aunque el riesgo de anafilaxia para los pro-ductos que contienen IgA es extremadamente bajo. Se han reportado pacientes con presencia de anticuerpos anti-IgA que reciben IGSC con adecuada toleran-cia, por lo que, aunque el riesgo teóricamente está presente, se sugiere que es más bajo que con la administración de IGIV.

CONCLUSIONES

La inmunoglobulina ha revolucionado de manera positiva la sobrevida y el pronóstico de los pacientes con inmunodeficiencias primarias.


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Actualmente se acepta que la IGSC es igual de eficaz que la IGIV en la reducción de los procesos infecciosos que ponen en riesgo la vida de pacien-tes con IDP, con una tolerancia equiparable y menor frecuencia de efectos adversos sistémicos. En un inicio se utilizó como alternativa a la vía intra-venosa en pacientes que presentaban reacciones adversas severas, pero ac-tualmente se está ampliando su uso, sobre todo en pacientes con pobre ac-ceso venoso. Además, al poder ser administrada por el propio paciente, se convierte en una vía de administración mejor aceptada y con menos costos hospitalarios, lo cual tiene un impacto positivo en la calidad de vida de los pacientes.

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Tabla 1. Ventajas de la administración de IGIV e IGSC

Intravenosa Subcutánea

– Efecto inmunomodulador – Niveles altos de forma rápida (mecanismos de acción)

– Abundancia de estudios de eficacia – Un único sitio de punción

– No necesidad de canalización (paciente con acceso difícil)

– Limitantes para manejar grandes volúmenes – Comodidad – Menor costo – Pocos efectos secundarios sistémicos – Autonomía – Niveles más estables de IgG

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Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

y terapia génica en inmunodeficiencias primarias

Rosa María Nideshda Ramírez Uribe y Juan Carlos Bustamante Ogando

INTRODUCCIÓN

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) representan un grupo heterogéneo de defectos en el sistema inmunológico con origen genético, en su mayoría mo-nogénico, que ocasionan un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Así, el tratamiento actual de las IDP es muy variable y complejo, pero los avances recientes en el conocimiento sobre diagnóstico, genética y fisiopatología, y el desarrollo de terapéuticas novedosas están cambiando el panorama de las IDP, permitiendo una mayor supervivencia y mejor calidad de vida para los pacien-tes. En forma general, podemos dividir los tratamientos en: a) medidas de sos-tén y prevención de complicaciones; b) tratamiento sintomático y de compli-caciones, y c) tratamientos curativos o definitivos.

En este capítulo abordaremos las opciones de tratamiento potencialmen-te curativas para las IDP, haciendo hincapié en que con un diagnóstico opor-tuno y tratamiento inicial adecuado hoy en día muchas de las IDP más gra-ves y letales son potencialmente curables mediante trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) y, en algunos casos, mediante terapia génica (TG).

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS

El TCPH es una modalidad terapéutica que hoy en día se considera como el manejo estándar para diversas enfermedades tales como padecimientos onco-lógicos, hematológicos, metabólicos e inmunológicos1. Consiste en la infusión de precursores hematopoyéticos provenientes de la médula ósea (MO), sangre periférica o sangre de cordón umbilical (SCU) de un «donador» a un paciente «receptor» que ha sido previamente acondicionado para recibir el injerto (Fig.1).

Capítulo 9


7676

Existen dos tipos de TCPH: el autólogo, en el que se infunden las células progenitoras hematopoyéticas (CPH) del propio paciente, y el alogénico, en el que el paciente recibe CPH de un donador sano con el fin de sustituir, dar sos-tén, erradicar una enfermedad y/o reconstituir el sistema inmunológico del receptor2 (Fig.2).

El origen de las CPH alogénicas puede ser un hermano(a) o familiar donador relacionado 100% compatible en human leukocyte antigen (HLA), o un donador relacionado parcialmente compatible o haploidéntico. Además, actualmente existe la posibilidad de buscar donadores altruistas no relacionados compati-bles de SCU (Tabla 1).

Las primeras experiencias de TCPH en la historia se realizaron durante las década de 1950, motivadas por accidentes de radiación masiva y enfermedad leucémica, TCPH realizados por G. Mathé y E. Donnall Thomas, respectivamente.

En 1968 se reportaron los primeros dos éxitos de TCPH a nivel mundial, am-bos en pacientes con IDP: uno con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) y el otro con síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), procedimientos liderados por R. Good y R. Gatti, respectivamente3,4.

Han pasado ya más de 50 años desde el primer TCPH exitoso, y desde entonces existen grandes avances en la comprensión de la biología de la hematopoyesis

MO

CPH (CD34+)

Progenitormieloide

Progenitorlinfoide

MegacariocitoEosinó�lo

Basó�lo Eritrocitos Linfocito T Linfocito B NKMonocito Neutró�lo

Céluladendrítica

Macrófago Célulaplasmática

Plaquetas

Figura 1. La MO es un tejido esponjoso rico en nutrientes situado principalmente en las partes huecas de los huesos planos como el esternón y los huesos de las caderas. En estos sitios sucede la hematopoyesis (proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos sanguíneos). La célula CD34+ o célula madre hema-topoyética tiene como característica ser multipotente, con capacidades de autorrenovación y diferenciación en serie mieloide y linfoide. La mayoría de células inmunológicas derivan de la célula madre hematopoyética.

Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y terapia génica en inmunodeficiencias primarias

7777

que permiten implementar el TCPH como una terapia exitosa de primera línea en un sin número de enfermedades.

La mejora en los resultados del TCPH se debe por mucho a los siguientes avances:

– La disponibilidad de la tipificación de HLA de alta resolución, permitiendo de esta manera utilizar donadores alternativos y creación de registros de donadores altruistas.

– Mayor conocimiento en el uso de medicamentos para la etapa de acondi-cionamiento (aplicación de quimioterapia previa al trasplante), desarro-llando tratamientos menos tóxicos y permitiendo reducir la intensidad del acondicionamiento.

– Desarrollo de técnicas en ingeniería celular para la manipulación del injerto. – Mecanismos terapéuticos de la infusión de CPH, los cuales incluyen se-lección de diversos componentes de células inmunológicas del donador previa a la infusión para mejorar el injerto o reducir la enfermedad injer-to contra hospedero (EICH), entre otros5.

Todo esto junto, con la comprensión de las IDP y nuevas herramientas diag-nósticas tales como el tamizaje neonatal para SCID o estudios funcionales de los diferentes componentes del sistema inmunológico, ha permitido un diag-nóstico temprano y referencia cada vez más oportuna a centros especializados, reflejándose en una mayor supervivencia y un considerable número de pacien-tes con oportunidad de tratamiento curativo.

La mayoría de las IDP se deben a un defecto intrínseco de la hematopoyesis celular. Por esto mismo, el reemplazo de células con el defecto genético por CPH de un donador sano representa un enfoque terapéutico racional. De ma-nera particular, en pacientes con SCID la infusión de CPH representa una ur-gencia médica, ya que estos pacientes son susceptibles a infecciones que ame-nazan su vida. En estos casos, el TCPH provee un tratamiento que cura y salva vidas5.

Tabla 1. Origen de CPH

Origen Acceso al donador

Tiempo de injerto

Otros

Donador relacionado

Rápido Corto Considerado como el estándar terapéuticoSólo el 25% de los pacientes podrán disponer de la fuente

Haploidéntico Rápido Corto Oportunidad de depleción in vivo o ex vivo

Donador no relacionado

Lento Rápido Probabilidad de compatibilidad hasta de un 80%Aumento en la frecuencia de infecciones

SCU Rápido Lento Aumento en la frecuencia de infeccionesLimitación en el contenido celular


7878

El uso del TCPH en las IDP debe ser individualizado no sólo tomando en cuenta el tipo de IDP (Tabla 2)5,6, sino también las características de cada pa-ciente, considerando la edad, infecciones activas, así como los riesgos asociados al tratamiento, tales como la presencia de EICH, rechazo de injerto, toxicidad asociada al acondicionamiento y propensión a infecciones.

Hoy en día se ha logrado una supervivencia global de IDP tratadas con TCPH superior al 80%. Particularmente en las SCID existe una supervivencia superior al 90% independientemente del origen o fuente de las CPH cuando el trata-miento se realiza en ausencia de infecciones activas7 (Fig. 2)

TERAPIA GÉNICA

La TG consiste en la administración terapéutica de ácidos nucleicos (ADNc, ARN, etc.) con la finalidad de tratar una enfermedad. Con el avance de los co-nocimientos y la tecnología en biología molecular, así como el acceso a nuevas técnicas de selección, cultivo y manipulación celular, se puede modificar gené-ticamente un grupo de células de interés para corregir una enfermedad o para dar una función específica a las células o tejidos8,9.

La TG puede adecuarse dependiendo de la enfermedad a tratar y es motivo de investigación constante en el mundo. El conocimiento de la fisiopatología, de las causas genéticas y moleculares de las enfermedades, permite diseñar

Tabla 2. Indicaciones de TCPH en IDP

Tipo de IDP Ejemplos

SCID SCID T-B– NK+SCID T-B– NK–SCID T-B+ NK+

Inmunodeficiencia combinada con características asociadas o sindromáticas

WASDeficiencia de CD40 ligandoHipoplasia de cartílago-cabelloDisqueratosis congénitaDeficiencia de GATA 2Síndrome de hiper-IgE AD (mutación de STAT3)NEMOIPEXDeficiencia de LRBA Deficiencia de CTLA-4Deficiencia de Dock-8

Desregulación inmunológica Chediak HigashiSíndrome de Griscelli tipo 2Síndrome de Hermansky Pudlak tipo 2Síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Defectos en número y/o función de los fagocitos

EGCDeficiencia de adhesión leucocitariaNeutropenia congénitaSíndrome de Schwachman-Diamond


7979

estrategias terapéuticas específicas tomando en cuenta: tipo de mutación, tipo de ácidos nucleicos de interés, célula de interés que requiere ser modificada, tipo de vector ideal, modo de administración, etc. Múltiples estrategias de TG se encuentran en fases clínicas de investigación e incluso ya hay productos comercialmente disponibles, aunque sólo en pocos centros especializados, prin-cipalmente en EE.UU. y Europa8. La TG constituye posiblemente una de las máximas expresiones de lo que conocemos como medicina personalizada.

La mayoría de las estrategias en fases clínicas de investigación hasta ahora utilizan vectores virales para introducir la secuencia de ácidos nucleicos tera-péuticos en la célula de interés. Un vector puede definirse como un organismo o agente que se utiliza para transferir material genético exógeno a una célula, y diferentes virus están siendo investigados con este fin (gammaretrovirus, len-tivirus, adenovirus, virus adenoasociados, entre otros). También existen vectores no virales para la transferencia de ácidos nucleicos (nanopartículas, liposomas, etc.) en fases preclínicas de investigación, y medios físico-químicos de trans-fección celular8. Más recientemente, se han empezado a estudiar mecanismos

Donador haploidéntico

MO

CPH (CD34+)Compatibilidad

HLA

Receptor

CPH, LT, LB, NK

CPH (CD34+)

1. Separación celular- Selección positiva- Selección negativa

Figura 2. Técnica de separación celular en TCPH de tipo haploidéntico. Posterior a la cosecha (extracción mediante leucoaféresis), se realiza manipulación ex vivo del injerto, mediante un sistema que utiliza anticuerpos monoclonales con microperlas electromagnéticas, que se pegarán a la célula de interés permitiendo separarla y seleccionarla, por ejemplo, CD34+ (selección positiva o enriquecimiento), TCR a/b (selección negativa o depleción), y posteriormente estas células seleccionadas se infundirán al paciente que previamente recibió acondicionamiento (quimioterapia).


8080

de edición génica (TALEN, ZFN, CRISPR-Cas9) que permiten modificar secuen-cias genéticas in situ10.

De modo general, las estrategias de TG pueden dividirse en modificación ex vivo o in vivo. En la TG in vivo, el vector, junto con la secuencia terapéutica de ácidos nucleicos, se administra directamente a las células o tejidos de interés ya sea vía intravascular, intraocular, intraarticular, etc. En la TG ex vivo, las cé-lulas de interés son extraídas del individuo, se cultivan y se modifican genéti-camente (transducción) en el laboratorio, para posteriormente ser reinfundidas al sujeto enfermo; esta TG ex vivo puede ser autóloga o alogénica.

Terapia génica en las inmunodeficiencias primarias

Las IDP son en su mayoría causadas por un defecto monogénico. Dado que muchas de las células que participan en las funciones del sistema inmunoló-gico derivan de las CPH presentes en la MO y que la restitución inmunológica mediante TCPH ha sido una estrategia efectiva en el tratamiento de IDP graves y otras enfermedades monogénicas, surgió la idea de poder modificar genéti-camente las CPH del propio paciente insertando una copia correcta del gen defectuoso, para posteriormente reinfundir estas CPH modificadas genética-mente al paciente que no cuenta con un donador de CPH compatible11 (Fig.3). El mismo proceso puede utilizarse para modificar células inmunológicas dife-renciadas de interés como linfocitos T (LT), linfocitos B (LB), células natural killer (NK), entre otras12.

El modelo de TG autóloga ex vivo con CPH ofrece algunas ventajas teóricas sobre el TCPH:

– Acorta el tiempo de espera, ya que no se requiere encontrar un donador compatible en HLA.

– Dado que se utilizan las CPH del propio paciente, no existe el riesgo de EICH, una de las principales complicaciones post-TCPH alogénico.

Los primeros ensayos clínicos con TG en IDP se realizaron a principios de la década de 1990 utilizando vectores gammaretrovirales13. Se demostró con éxito que este tratamiento puede corregir el fenotipo clínico de la enfermedad; sin embargo, varios pacientes desarrollaron leucemia o mielodisplasia posterior al tratamiento. El mecanismo de esta complicación se identificó y se conoce como mutagénesis insercional, debido a la activación de protooncogenes cer-canos al sitio de integración del vector retroviral, lo cual permitió hacer modi-ficaciones en los promotores del vector y mejorar el perfil de seguridad de este tratamiento14. Más recientemente, se empezaron a sustituir los gammaretrovi-rus por vectores lentivirales, que han demostrado ya en ensayos clínicos ser efectivos y a la vez seguros11.

La TG en CPH ha sido estudiada clínicamente en cuatro IDP principalmen-te: SCID ligada a cromosoma X, SCID por deficiencia de adenosina-desaminasa (ADA), WAS y enfermedad granulomatosa crónica (EGC). Existen además estudios de investigación en fases preclínicas para desarrollar estrategias de TG en otras IDP, como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, síndrome linfoproliferativo


8181

ligado al cromosoma X, deficiencia de adhesión leucocitaria, defectos de RAG1/RAG2, síndromes de hiper-IgM y trastornos de desregulación inmunoló-gica15. Es importante mencionar que cada enfermedad tiene mecanismos ge-néticos y moleculares únicos y plantea retos particulares para lograr una TG exitosa y segura.

Terapia génica en inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X

El primer ensayo clínico se publicó en 1995, y en el se utilizó un vector gam-maretroviral y se trataron 20 pacientes. Se logró la reconstitución inmunológica en la mayoría, pero 5 pacientes desarrollaron leucemia posterior al tratamien-to. Se han publicado ensayos clínicos utilizando gammaretrovirus modificados, mostrando eficacia con mayor seguridad y sin malignidad asociada16. Más re-cientemente, se realizan ensayos clínicos utilizando vectores lentivirales con resultados alentadores17. En un estudio reciente se ha demostrado una recons-titución inmunológica más rápida con TG que con TCPH haploidéntico18.

Terapia génica en IDCG por deficiencia de adenosina-desaminasa IDCG-ADA

Fue la primera IDP tratada con TG a principios de 1990. En los primeros en-sayos clínicos, se realizó la infusión de CPH sin acondicionamiento y sin sus-pender el reemplazo enzimático, obteniendo resultados poco exitosos13. Poste-riormente, se agregó acondicionamiento con busulfán a dosis bajas, lo cual mejoró los resultados, y también se ha propuesto suspender el reemplazo en-zimático previo al tratamiento19. A diferencia de otras IDP, en la deficiencia de adenosina desaminasa (IDCG-ADA) se ha utilizado el vector gammaretroviral sin evidencia de mutagénesis insercional. Hasta la fecha, se han tratado más de 100 pacientes con buenos resultados y se ha reportado una sobrevida de hasta el 100% sin evidencia de genotoxicidad. Recientemente se han iniciado también ensayos clínicos utilizando vectores lentivirales con similares resulta-dos. Existe un producto terapéutico, comercialmente disponible, que es el pri-mero en aprobarse como tal para tratar una IDP (Strimvelis, Orchard Therapeu-tics)20. En las guías de manejo más recientes, se propone ya la TG como tratamiento de elección sobre el TCPH si ésta se encuentra disponible21.

Terapia génica en el síndrome de Wiskott-Aldrich

El primer ensayo clínico reportado demostró efectividad clínica en 20 pa-cientes utilizando un vector gammaretroviral y acondicionamiento con busul-fán a dosis bajas; sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrollaron leu-cemia postratamiento. Actualmente se han reportado pacientes tratados con gammaretrovirus modificados y con lentivirus, con buenos resultados clínicos y sin evidencia de genotoxicidad a corto y largo plazo15,22.


8282

Terapia génica en enfermedad granulomatosa crónica

Se han realizado ensayos clínicos para el tratamiento de la EGC ligada al cromosoma X (CYBB) utilizando tanto vectores gammaretrovirales como len-tivirales. En particular, esta enfermedad presenta algunos retos agregados para el desarrollo de TG efectiva y los resultados hasta ahora no han sido tan consistentes como en otras IDP23. Se han propuesto algunas explicacio-nes para estas dificultades, principalmente relacionadas con el estado proin-flamatorio crónico de estos pacientes, tanto a nivel sistémico como en la MO24. En la actualidad hay varios ensayos clínicos activos y se están reclu-tando pacientes (https://www.clinicaltrials.gov/). Se realiza también investi-gación preclínica para el desarrollo de TG en EGC autosómica recesiva por defecto en p47phox15.

Si bien la TG ofrece potenciales ventajas para el tratamiento de las IDP, aún existen muchos retos a vencer desde el punto de vista clínico, técnico,

CPH (CD34+)

CPH, LT, LB, NK

CPH (CD34+)

1. Separación celular- Selección positiva- Selección negativa

MO

Secuencia genética terapeútica

Secuencia genética terapeútica

U5U5Ψ

U3 RR SD SA

wPRE

∆

Vector viral(gammaretrovirus

o lentivirus)

Transducción ex vivo

Cultivoexpansión

Figura 3. Terapia génica autóloga ex vivo en CPH CD34+. Se realiza cosecha celular del propio paciente mediante leucoaféresis, posteriormente se seleccionan las células de interés, en este caso CPH CD34+, las cuales se colocan en cultivo (en algunos casos pueden expandirse para incrementar la cantidad de células disponibles) y se realiza un procedimiento de transducción celular al poner en contacto el vector viral con las CPH. Los vectores virales permiten introducir la copia correcta del gen defectuoso (p. ej., ADA, WAS, CYBB, etc.), obteniendo así una fracción de CPH CD34+ modificadas genéticamente, las cuales son reinfundidas al propio paciente (puede o no requerir acondicionamiento dependiendo de la enfermedad de base).


8383

regulatorio, de infraestructura, capacidad de manufactura y formación de re-cursos humanos que permitan facilitar el acceso a estos tratamientos global-mente, y no sólo en algunos pocos centros especializados. Otro gran reto para lograr esto será conseguir la disminución de costos en este tipo de tratamien-tos durante los próximos años.

CONCLUSIONES

Hoy en día, un número creciente de IDP pueden recibir un tratamiento cu-rativo mediante TCPH o TG a nivel mundial. En México, la única opción de tra-tamiento curativo disponible por ahora es el TCPH, y se realiza con éxito en varios centros. Además de los avances inherentes al procedimiento de TCPH como tal, sigue resultando indispensable un diagnóstico oportuno que permita a los pacientes llegar al tratamiento curativo en las mejores condiciones clíni-cas posibles, por lo que es indispensable que todo médico que atienda a pa-cientes con IDP inicie el tratamiento de sostén adecuado y refiera oportuna-mente a los pacientes. El proceso de TCPH empieza en el momento en que se diagnostica la IDP y todos los eslabones son importantes para el desenlace final.

Aún existen retos pendientes para mejorar el éxito de los tratamiento cu-rativos, y en los próximos años se debe seguir trabajando en mejorar la infraes-tructura y el acceso al tratamiento, capacitación de recursos humanos espe-cializados, mejorar la capacidad de diagnóstico genético y ampliar la cantidad de donadores potenciales en los registros nacionales e internacionales.

La posibilidad de ofrecer un tratamiento curativo y de por vida a nuestros pacientes con IDP justifica seguir en la búsqueda de superar dichos retos.

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8585

Casos clínicosSaúl Oswaldo Lugo Reyes

CASO 1

Varón preescolar de tres años que es referido por historia de sangrado. Al nacer, a término por parto eutócico, tenía caput succedaneum, y una semana después debió ser hospitalizado y transfundido tras haber sido sometido a cir-cuncisión. Desde las primeras semanas se refiere, además, dermatitis atópica: eccema extenso, severo y recalcitrante. En sus primeros dos años acudió a ur-gencias no menos de 15 veces por episodios de epistaxis o diarrea sanguino-lenta; a veces también sangrado de encías o petequias en extremidades. Desde que empezó a caminar exhibe frecuentemente moretones por caídas de su propia altura. En la familia hay antecedente de un primo materno con un cua-dro similar y de un tío materno fallecido por neumonía y sepsis a los seis años.

En una de las tantas visitas a urgencias se detectó esplenomegalia y trom-bocitopenia, por lo que ha recibido cuatro transfusiones. Se inició metilpredni-solona y se está considerando realizar esplenectomía, con un diagnóstico pre-suntivo de trombocitopenia idiopática. Su madre acude con más de 10 recetas y resultados de biometría hemática (BH) en un legajo. Algunas recetas son por antibióticos b-lactámicos por otitis media recurrente.

En el examen físico se corrobora eccema diseminado con huellas de rasca-do, cara de luna llena, obesidad central (cushingoide), bazo palpable a la mitad del costado izquierdo y petequias finas en piernas. Las BH reportan anemia alrededor de 10 g/dl, serie blanca en rangos aceptables y trombocitopenia per-sistente entre 20,000 y 60,000 plaquetas/mm3. Se solicitan inmunoglobulinas séricas: inmunoglobulina G (IgG), 1,800; inmunoglobulina A (IgA), 110; inmuno-globulina M (IgM), 149 mg/dl, e inmunolobulina E (IgE), 282 IU/ml.

Se solicita una citometría de flujo para detectar la expresión de la proteína WASP. Se inicia profilaxis antibiótica oral ambulatoria con trimetoprima/sulfa-metoxazol (TMP/SMZ) y administración mensual de gammaglobulina intrave-nosa (IVIG) a 400 mg/kg por dosis.

Diagnóstico: síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).

Comentario

Sólo la tercera parte de los pacientes con WAS presenta la tríada clásica: ec-cema, infecciones y microtrombocitopenia con diátesis hemorrágica. El 50% de

Capítulo 10


8686

los pacientes tienen un antecedente familiar que sugiere la heredabilidad liga-da al cromosoma X. Muchos de ellos atraviesan una odisea diagnóstica de visi-tas a urgencias y consultorios por sangrado, eccema e infecciones antes de que alguien los estudie y sospeche el diagnóstico correcto. No siempre es posible demostrar volumen plaquetario bajo (< 7 femtolitros) en contadores automáti-cos. El diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmunitaria debería ser de ex-clusión, pero se abusa del mismo; se debe mantener un alto índice de sospecha y considerar siempre diagnósticos alternativos, especialmente cuando no hay una adecuada respuesta al manejo, y en todo paciente varón con trombocito-penia y antecedentes familiares. Las prevalencias de autoinmunidad (40%) y linfoma (13%) en WAS son elevadas. El único tratamiento curativo es el tras-plante de células progenitoras hematopoyéticas. La esplenectomía ensombrece el pronóstico postrasplante por riesgo incrementado de sepsis.

CASO 2

Paciente varón preescolar de cinco años hospitalizado por neumonía. His-toria familiar de un tío materno fallecido en la adolescencia; sin consanguini-dad entre los padres, con un hermano y una hermana mayores sanos. Ante-cedente personal de reacción adversa a la vacuna bacilo Calmette-Guérin (BCG): una úlcera en el sitio de aplicación y linfadenopatía cervical ipsilateral que persistieron unos meses. Durante el primer año fue hospitalizado dos ve-ces por un absceso perianal y por bronconeumonía con candidiasis bucal. Des-de entonces ha vuelto a otro hospital por osteítis y absceso en cuello, y en esta ocasión por neumonía bilateral.

En el examen físico se encuentra alerta, con dificultad respiratoria, fiebre, taquipnea y taquicardia, con hidratación y coloración adecuadas; peso y talla bajos, en percentil 10. Campos pulmonares con estertores finos bilaterales de predominio basal. La placa de tórax revela infiltrado parahilar. Se cultiva Burkholderia cepacia a partir de aspirado bronquial. La BH reporta leucocitosis con neutrofilia, inmunoglobulinas séricas con IgG e IgA elevadas, IgM normal e IgE mayor de 1,000 IU/ml. La prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT) muestra una reducción del 33% comparada con el 68% del testigo sano.

Diagnóstico: enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (EGC por deficiencia de gp91phox).

Comentario

En México y occidente, entre el 66 y el 80% de los casos de EGC se dan en varones, ligados al cromosoma X. El 65% de los pacientes se diagnostican antes de los seis años. La mayoría se presenta durante el primer año de vida con abs-cesos. Como en otras deficiencias de fagocitos, los pacientes padecen infeccio-nes causadas por bacterias y hongos en piel (incluyendo muñón umbilical y genitales/región perianal), boca, huesos, ganglios linfáticos, vísceras y pulmones. En la EGC, además, la primera manifestación puede ser BCG-itis local o regional,

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con una tasa de «ataque» de alrededor del 30%, en países donde la aplicación de la vacuna es mandatoria al nacer. Un sello de EGC es el desarrollo de abs-cesos y los aislamientos de unos cuantos microbios intracelulares: Aspergillus, Burkholderia, Candida, Staphylococcus, Salmonella, Serratia y Pseudomonas.

El testigo de la prueba no debería de ser la madre, de quien se espera sea portadora y exhiba una reducción de NBT disminuida. Además de NBT, se puede hacer oxidación de 1,2,3-dihidrorrodamina, citometría de flujo o western blot para expresión de las subunidades proteicas, y secuenciación de los seis genes cono-cidos (CYBB, NCF1, CYBA, NCF2, NCF4 y CYBC1). El tratamiento consiste princi-palmente en antibióticos profilácticos orales (TMP/SMZ e itraconazol) para pre-venir las infecciones serias. El papel del interferón g subcutáneo es menos claro.

CASO 3

Mujer de 38 años con historia reciente de molusco contagioso, candidiasis oral y tuberculosis ganglionar con pérdida considerable de peso. Acude a con-sulta por verrugas planas en los labios.

En el examen físico se encuentra una mujer delgada con verrugas planas y manchas hipocrómicas en labios, mentón y mejilla izquierda. Las BH de los últimos cinco años muestran monocitos bajos, entre 400 y 100/mm3. Las con-centraciones de inmunoglobulinas séricas son normales. Una citometría de flujo reporta células B y natural killer (NK) disminuidas (CD19+ 5%, 19 cél/mm3, CD16/56+ 2%, 14 cél/mm3).

Se sospecha haploinsuficiencia de GATA2. Mientras se espera el diagnóstico genético se continúa el tratamiento con profilaxis antifúngica (itraconazol) y azitromicina para prevenir infecciones por micobacterias. Se administra la va-cuna anti-virus papiloma humano (HPV) contra cuatro serotipos, y se recomien-da trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Diagnóstico: haploinsuficiencia de GATA2, «MonoMAC».

Comentario

La aploinsuficiencia de GATA2 es una de las inmunodeficiencias primarias que pueden presentarse en adultos. Los pacientes más jóvenes incluidos en las series de casos tenían ocho años. GATA2 es un factor de transcripción endote-lial involucrado en la maduración celular y la regulación de hematopoyesis; el defecto subyacente es una falla medular progresiva. Además de infecciones vi-rales cutáneas (HPV, molusco, herpes), fúngicas y micobacterianas (por mico-bacterias ambientales poco patógenas) con monocitopenia, los pacientes con deficiencia de GATA2 pueden sufrir linfedema, proteinosis alveolar (por defi-ciencia de macrófagos alveolares procedentes de la médula ósea), citopenias de otros linajes hematopoyéticos, síndrome mielodisplásico y leucemia. Con fre-cuencia hay un antecedente de cáncer o leucemia en la familia. La vacuna con-tra el papiloma humano ha demostrado eficacia no sólo para prevenir, sino también para revertir lesiones, displasia cervical inclusive, causadas por el virus.


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CASO 4

Adolescente de 14 años hospitalizada por osteomielitis. Previamente sana, desde hace dos años ha sufrido múltiples abscesos de manera recurrente en tronco y extremidades, así como anorexia, náusea y pérdida de peso de mane-ra dramática, sin fiebre y sin aislamiento en cultivos. Por sospecha de tubercu-losis abdominal se ha manejado un año con esquema cuádruple antifímico, y se sometió a esplenectomía. La cicatrización de dicha cirugía ha sido lenta y defectuosa, con el desarrollo de una fístula cutánea.

En el examen físico se encuentra emaciada, deprimida, con signos vitales normales. La inspección y la placa de rayos X permiten corroborar osteomieli-tis en maléolo tibial derecho, y una muestra de colección purulenta reporta amplificación de Mycobacterium sp mediante reacción en cadena de la polime-rasa en tiempo real (RT-PCR). Las BH muestran leucocitosis persistente, con monocitosis y trombocitosis transitorias; las inmunoglobulinas séricas, panhi-pergammaglobulinemia. En la citometría de flujo para subpoblaciones de lin-focitos, todas las subpoblaciones (CD3+, CD19+, CD16/56+) están disminuidas pero presentes.

Mediante enzyme-linked immunobsorbent assay (ELISA) se demuestra interleu-cina 12 (IL-12) elevada en suero. Un estudio de neutralización de anticuerpos reporta fosforilación disminuida de STAT4 en suero de la paciente con células de donador sano estimuladas con IL-12 a concentraciones crecientes. Cuando se agrega rituximab al tratamiento de la paciente (375 mg/m2 por semana por 4 semanas), se observa mejoría espectacular con ganancia de peso, resolución de la osteomielitis, cicatrización adecuada y desarrollo de fiebre.

Diagnóstico: autoanticuerpos contra IL-12.

Comentario

En adolescentes y adultos previamente sanos se puede presentar un cuadro insidioso que asemeja un defecto monogénico de susceptibilidad a micobacte-rias, causado por autoanticuerpos contra interferón g, IL-12 o factor estimulan-te de granulocitos. A esto se llama fenocopia. No suele haber antecedente fa-miliar, y si se manda secuenciar todo el exoma, no hay un defecto monogénico identificable. Los aislamientos incluyen micobacterias ambientales poco pató-genas, Salmonella y Burkholderia. Las micobacterias pueden ser difíciles de do-cumentar por sus características bioquímicas. Puede ser necesario prolongar el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal contra CD20) para mantener la bue-na respuesta.

CASO 5

Varón escolar de nueve años hospitalizado por dificultad respiratoria. Pro-viene de una familia no consanguínea del centro del país; toleró la vacuna BCG y tiene un hermano mayor de ocho años sano. Inició al mes de vida con fiebre

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recurrente, atribuida a otitis media e infección urinaria, sin aislamiento. A los seis meses de edad fue hospitalizado por neumonía parahilar bilateral causada por Pneumocystis jirovecii, con fiebre persistente. Se refiere por sospecha de in-munodeficiencia combinada grave (SCID).

En el examen físico (a los seis meses de edad) se encontraba taquipneico, de aspecto cansado, con dificultad respiratoria, por lo que se manejó con oxí-geno suplementario en casco cefálico; además, piel pálida y marmórea, con una ulceración en la pierna derecha. La BH reveló anemia leve, linfopenia leve y trombocitosis (501,000/mm3) con plaquetas grandes (12 fL). Además, se repor-tó reactantes de fase aguda elevados (velocidad de sedimentación globular [VSG], 48 mm/h; proteína C reactiva [PCR], 13.8 mg/dl); las inmunoglobulinas séricas y las subpoblaciones de linfocitos se encontraron normales.

En los siguientes años persistió fiebre de bajo grado de manera intermiten-te, reactantes de fase aguda elevados, y se agregó epistaxis, vómito, perforación del tabique nasal, poliartritis y neumopatía crónica. Una tomografía computa-rizada de tórax reveló fibrosis pulmonar e infiltrado intersticial, corroborada por pruebas de función pulmonar. Un estudio de secuenciación de todo el exo-ma identifica una variante heterocigota con ganancia de función en STING1 (TMEM173). Se inicia tratamiento con ruxolitinib oral, con buena respuesta.

Diagnóstico: STING-1 associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI).

Comentario

Un síntoma clásico de las enfermedades autoinflamatorias es la fiebre re-currente o periódica, que se puede atribuir a infección, sobre todo en lactantes y niños pequeños. Otras manifestaciones de autoinflamación incluyen exante-mas y erupciones cutáneas; artritis, nefritis, neumonitis, y reactantes de fase aguda elevados (PCR, VSG, ferritina, leucocitosis, trombocitosis, IgG). La poca familiaridad de la comunidad médica, junto con su relativa novedad y «exotis-mo», hacen que las enfermedades autoinflamatorias e interferonopatías no se sospechen de manera temprana. Para los pacientes con SAVI esto significa un progreso de la neumopatía intersticial a fibrosis, que puede resultar en falla respiratoria, la causa más frecuente de muerte en estos pacientes adolescentes o adultos jóvenes. Los inhibidores de janus kinases (JAK) orales son eficaces al reducir la producción de interferón tipo 1 y la inflamación asociada.

CASO 6

Paciente varón de dos años que acude a consulta por infecciones respirato-rias desde que ingresó en la guardería a los 6 meses. Al principio fueron rinofa-ringitis y diarrea, pero a partir de los 11 meses de edad se agregó neumonía y otitis media recurrente; recientemente, su cuarta hospitalización fue por artri-tis séptica de rodilla izquierda.

En el examen físico se encuentra un preescolar alerta, delgado, dentro de la curva de crecimiento en percentil 25; la orofaringe de aspecto hiperémico


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sin amígdalas visibles. No se palpan ganglios en cuello, axilas o ingles. El exu-dado aspirado de rodilla cultivó Streptococcus pneumoniae. La BH con diferencial, sin alteraciones. Inmunoglobulinas séricas reportan: IgG, 282; IgM, 23; IgA < 7 mg/dl, e IgE, 12 IU/ml (todas bajas).

Se solicita una citometría de flujo para subpoblaciones de linfocitos, que detecta una virtual ausencia de células B (20 células, 1%), con células T y NK normales. Se indica IVIG a dosis de 500 mg/kg y repetir IgG en tres semanas.

Diagnóstico: agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (históricamente llamada enfermedad de Bruton).

Comentario

Los puntos clave en la historia clínica del paciente con agammaglobuline-mia congénita son: inicio de infecciones sinopulmonares causadas por bacte-rias encapsuladas entre los 6 y los 12 meses de vida, ausencia de amígdalas (donde residen las células B), panhipogammaglobulinemia y células CD19+ por debajo del 2%. La mayoría de los pacientes son masculinos, por deficiencia de bruton tyrosine kinase (BTK) codificada en el cromosoma X, y el 50% de ellos tendrán un antecedente familiar de cuadros similares en hermanos, primos o tíos varones del lado materno del árbol. La vida media de la IVIG es de tres semanas. La dosis de reemplazo (400-600 mg/kg por dosis) se puede ajustar, más que por la concentración de IgG, por la evolución clínica, con la meta de prevenir infecciones serias: aquéllas que ameritan hospitalización y antibióti-cos intravenosos (IV).

CASO 7

Niña de seis años hospitalizada por linfadenitis crónica. Debutó a los dos meses de vida con BCG-itis regional. Desde el primer año ha sufrido candidia-sis bucal, ungueal y genital, con remisiones y exacerbaciones, de respuesta irregular al tratamiento tópico u oral. Además, infecciones respiratorias recu-rrentes con otitis media de repetición durante la etapa preescolar y dos episo-dios de estomatitis herpética. En la familia, un tío y una prima también refieren candidiasis mucocutánea crónica que afecta a uñas, boca y genitales.

En el examen físico, se encuentra una escolar de estatura y peso bajos, as-pecto pálido, sin dificultad respiratoria. Se corrobora candidiasis ungueal y dermatofitosis interdigital en pies y manos. La BH revela anemia (hemoglobi-na [Hb]: 8.7 g/dl) hemolítica (DHL, bilirrubina y reticulocitos elevados) autoin-mune (Coombs directo positivo ++). La IgG sérica total se encuentra elevada (1,350 mg/dl).

Se biopsia un ganglio axilar y se confirma Mycobacterium sp mediante tin-ción Ziehl-Neelsen y GeneXpert (RT-PCR). Las pruebas de ELISA para VIH y re-ducción de NBT son normales o negativas. Se solicita una prueba de ELISA para producción de IL-12 e interferón g en sangre total estimulada con vacuna BCG (Mycobacterium bovis), y se extrae ADN para enviar a secuenciar. La paciente

Casos clínicos

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continúa en tratamiento con antifúngico sistémico (fluconazol) y esquema cuá-druple antifímico, así como profilaxis antibacteriana con TMP/SMZ.

Diagnóstico: ganancia de función de signal transductor and activator of trans-cription 1 (STAT1-GOF). Susceptibilidad mendeliana a micobacterias por ganan-cia de función de STAT1.

Comentario

La susceptibilidad a micobacterias (BCG-itis), bacterias (otitis media), hongos (candidiasis mucocutánea) y virus (estomatitis herpética), con linfoproliferación y manifestaciones autoinmunes, es casi indicativa de STAT1-GOF, la causa más frecuente de candidiasis mucocutánea crónica. Otras manifestaciones descritas en estos pacientes incluyen infecciones virales cutáneas (molusco, verrugas, etc.), tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1, lupus eritematoso, aneurismas, in-fecciones invasivas y cáncer. La mayoría de los pacientes responden al trata-miento y profilaxis antimicrobianos. El trasplante de células madre con un buen donador y en las mejores condiciones posibles puede ser curativo.

CASO 8

Adolescente de 12 años hospitalizada por neumonía complicada con empie-ma, al menos su octavo cuadro de neumonía y bronconeumonía. De familia no consanguínea, con dos hermanos mayores sanos, inició el primer año de vida con dermatitis atópica extensa, severa, recalcitrante; infecciones respiratorias recurrentes, linfadenopatía, infecciones virales cutáneas (verrugas planas, mo-lusco) y estomatitis herpética con queilitis angular (boqueras).

Se encuentra una paciente pequeña y delgada, con estertores crepitantes y gruesos de predominio basal bilateral, así como cicatrices de abscesos en axilas e ingles, y manchas puntiformes hipocrómicas diseminadas. La tomografía evi-dencia destrucción pulmonar, con bronquiectasias bilaterales extensas. En la BH hay eosinofilia (23% o 3,110/mm3), linfopenia leve (1,100 linfocitos) y trom-bocitosis. La IgG sérica en límites bajos (650 mg/dl), con IgM e IgA normales, e IgE sérica total de 1,980 IU/ml. La citometría de flujo reporta CD3+, CD4+ y CD8+ bajas pero presentes.

Diagnóstico: deficiencia de dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8).

Comentario

Los pacientes con deficiencia autosómica recesiva de DOCK8 necesitan un trasplante de células madre por el riesgo acumulado de aneurisma cerebral, encefalopatía viral, linfoma y carcinoma, asociados a infección viral crónica. En espera del trasplante pueden responder bien a profilaxis antifúngica y an-tibacteriana, y gammaglobulina IV mensual. Las manifestaciones característi-cas de esta actinopatía o deficiencia combinada son: eccema, eosinofilia, IgE elevada, alergia alimentaria e infecciones virales cutáneas.

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