Dieta Cetogénica en Epilepsia: Un debate abierto

Síndrome Epilépticos Infantiles que pueden

beneficiarse de un Tratamiento Precoz

con Dieta Cetogénica

Dr. Juan-José García Peñas

Sección de Neurología Pediátrica

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Unidad de Epilepsia

Hospital San Rafael. Madrid

Symposium Plenario Nutricia

Dieta Cetogénica en Epilepsia Refractaria

XXXVIII Reunión Anual SENEP. Logroño. 21/05/2015

¿Por qué seguir hablando de Dieta Cetogénica en el siglo XXI

donde tenemos ya más de 20 FAEs?

Epilepsia Fármacorresistente

Epilepsia Refractaria

Epilepsia de Difícil Control con FAEs

Las crisis persisten intratables tras usar 2-3 FAEs.

La utilización de nuevos FAEs no ha disminuido

la incidencia global de Epilepsia Refractaria.

Persiste un 20-30% de casos de difícil control.

Todo ello a pesar de tener unos 20 FAEs en el mercado.




Epilepsias que debutan en niños < 2 años de edad.

Tipo de crisis: espasmos, mioclonías, ausencias…

Tipo de epilepsia: encefalopatías epilépticas.

Tipo de etiología: genéticas, CET, DCF…

Tipo de síndrome epiléptico (EE precoz, SW, SLG...).

Por la evolución precoz de la epilepsia.

Mala selección inicial de FAEs.

Deficiente balance eficacia-tolerabilidad de FAEs.




Epilepsias que debutan en niños < 2 años de edad.

Tipo de crisis: espasmos, mioclonías, ausencias…

Tipo de epilepsia: encefalopatías epilépticas.

Tipo de etiología: genéticas, CET, DCF…

Tipo de síndrome epiléptico (EE precoz, SW, SLG...).

Por la evolución precoz de la epilepsia.

Mala selección inicial de FAEs.

Deficiente balance eficacia-tolerabilidad de FAEs.

Es fundamental Conocer precozmente

Qué grupo de pacientes Pueden ser refractarios.

Es fundamental Definir correctamente el tipo de

síndrome epiléptico.

¿Y cómo tratamos todo esto?

Herramientas

terapéuticas

• Fármacos antiepilépticos

– FAEs clásicos

– Nuevos FAEs

– FAEs de última generación

• Fármacos Inmunomoduladores

– Corticoides y ACTH

– Inmunoglobulinas intravenosas

• Vitaminas y Cofactores

• Dieta cetogénica

• Estimulador del Nervio Vago

• Cirugía resectiva / cirugía resolutiva

• Cirugía paliativa

“Cenicientas terapéuticas”

“Medicamentos huérfanos”

¿Cuándo?

¿A quién?

¿Cómo?

¿Con qué?

25-35%

de las epilepsias no se controlan

con una correcta utilización de FAEs

50% Cirugía resectiva

50% Dieta cetógena

VNS

Callosotomía

Libres de crisis tras la cirugía: 60%

45-55%

respuestas

PROGRAMA CIRUGÍA Nuevos FAEs 5-15% libres de crisis

Dietas Cetogénicas (DCs)

Dieta Cetogénica (DC) Tipos de DC disponibles

• DCs clásicas (3:1); (4:1).

• DC con triglicéridos de cadena media (TCM).

• Dieta con TCM modificada (John Radcliffe Hospital).

• Dieta de Atkins.

• Dieta de Atkins modificada.

• DC con carbohidratos de bajo índice glucémico.

• DC con suplementación de ácidos grasos omega 3.

Atkins modificada

+

Ketocal

Dieta Cetogénica (DC) Indicaciones de tratamiento

Indicación general: Fallo de tratamiento con 2-3 FAEs

Tratamiento de elección:

Déficit de GLUT1

Déficit de PDH

Particularmente útil:

Síndrome de Lennox-Gastaut

Síndrome de Dravet

Síndrome de Doose

Síndrome de West / Espasmos

Esclerosis tuberosa

Síndrome de Rett

FIRES

Se sugiere su utilidad (pocos estudios):

Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial (I, IV, I y IV, y II)

Glucogenosis tipo V

Deficiencia de fosfofructoquinasa

Síndrome Landau-Kleffner y otros síndromes con POCS

Enfermedad con cuerpos de Lafora

Panencefalitis esclerosante subaguda

Dieta Cetogénica (DC) Indicaciones de tratamiento

Indicación general: Fallo de tratamiento con 2-3 FAEs

Tratamiento de elección:

Déficit de GLUT1

Déficit de PDH

Particularmente útil:


Síndrome de Dravet

Síndrome de Doose

Síndrome de West / Espasmos

Esclerosis tuberosa

Síndrome de Rett

FIRES

Se sugiere su utilidad (pocos estudios):

Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial (I, IV, I y IV, y II)

Glucogenosis tipo V

Deficiencia de fosfofructoquinasa

Síndrome Landau-Kleffner y otros síndromes con POCS

Enfermedad con cuerpos de Lafora

Panencefalitis esclerosante subaguda

¿Cuándo?

¿Precozmente?

¿¿Hacemos caso al nuevo concepto

de refractariedad de la ILAE??

Datos generales de Eficacia

Dieta Cetogénica (DC)

Eficacia Global

• Respondedores totales: 50-80%

• Libres de crisis / >90% reducción crisis: 15-25%

• Considerar síndromes epilépticos específicos.

• Mejor respuesta en epilepsias generalizadas secundarias.

Kossoff-2013, Auvin-2012, Levy-2012, Lee-2011, Caraballo-2011, Freeman-2010, Kossoff-2009

Definiendo las poblaciones “diana”

Epilepsias Generalizadas

Grupo Epilepsias Generalizadas

• CRISIS:

Tónico-clónicas.

Tónicas.

Mioclónicas.

Atónicas.

Ausencias típicas.

Ausencias atípicas.

• SÍNDROMES:

Idiopáticos.

Criptogénicos.

Sintomáticos.

Grupo

Heterogéneo

Grupo Epilepsias Generalizadas

• CRISIS:

Tónico-clónicas.

Tónicas.

Mioclónicas.

Atónicas.

Ausencias típicas.

Ausencias atípicas.

• SÍNDROMES:

Idiopáticos.

Criptogénicos.

Sintomáticos.

Doose

Dravet

Mioclónicas

Epilepsia

Ausencia

Infantil

Excelente respuesta en Epilepsias

Generalizadas Secundarias (EHI)

Nuestras opciones para CTCG

De elección:

VPA

LTG

LEV

Segunda opción:

TPM

CBZ (+/-)

OXC (+/-)

Opcionales:

ZNS

PB

PRM

CLB

CNZ

PHT

PRP

FBM

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

DC en Epilepsias Generalizadas

• Grupo muy heterogéneo.

• Mejor en epilepsias generalizadas secundarias.

• Mejor en CTCG, MC, SEC recurrentes y Ausencias.

• Mejor en pacientes con EHI.

• Considerar KD por gastrostomía en PCI.

• Mejor momento: primer año tras diagnóstico.

• Después de usar: VPA. LEV. LTG.

• Respondedores: 40-55% (media: 45%).

• Libres de crisis / >90% reducción: 30-35%.

• Se valoran los efectos a los 3 meses de iniciar KD.

• Pautas de al menos 6 meses.

Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Maydell-2001, Groomes-2011

Síndrome de Dravet

Nuestras opciones para tratar síndrome de Dravet

De elección:

VPA

CLB

TPM

STP (“Orphan drug”)

Segunda opción:

LEV

ZNS

ESM

AZM

Opcionales: CNZ

FBM

Corticoides / ACTH / IGIV

PRP

Bromuros

Verapamilo

Hidrato de Cloral

ENV

Cannabinoides.

NO USAR: LTG !!!

CBZ / OXC / ESL

VGB / GBP / TGB / PRG

VPA+TPM+CLB

VPA+STP+CLB

VPA+STP+TPM

DC en el síndrome de Dravet y Dravet-like

• Tratamiento emergente.

• Mejor momento: edades en torno a 3-4 años.

– Fase de “tormenta de crisis”.

• Después de usar:

– Tras fallo pauta VPA+STP+CLB.

– Tras fallo pauta VPA+TPM+CLB.

• Respondedores: 60-70%

• Libres de crisis / >90% reducción: 10-30%

• No recurrencia de SE ni crisis prolongadas.

• Excelente respuesta CTCG, Ausencias y MC.

• Mejoría patrón EEG: en el 100% de los respondedores (1 año).

• Respuesta evidente tras 1-3 meses.

• Probar pautas de al menos 1 año.

• No diferencias según genotipo.

Dressler-2015, Laux-2013, Dutton-2011, Nabbout-2011, Caraballo-2005

Respondedores:

VPA+STP+CLB: 89%

Bromuros: 78%

VPA: 48%

TPM: 35%

VNS: 37%

LEV: 30%

Epilepsia Mioclónico-Astática

Síndrome de Doose

Nuestras opciones para tratar síndrome de Doose

De elección:

VPA

ESM

LTG

CLB / CNZ

Segunda opción:

LEV

ZNS

TPM

Opcionales: RFM

NTZ

FBM

STM

Corticoides / ACTH

IGIV

ENV

NO USAR: CBZ / OXC / ESL

VGB / GBP / TGB / PRG

VPA+LTG

VPA+ESM

VPA+LTG+CLB

VPA+ESM+CLB

VPA+ESM+LTG

Politerapia

DC en Epilepsias Mioclónicas

DC en el síndrome de Doose

(Epilepsia Mioclónico-Astática)


• Síndrome heterogéneo.

• Valorar excluir GLUT1-DS (LCR / Genética??).

• Mejor momento: < 1 año tras diagnóstico.

• Después de usar: VPA. ESM. LTG. CLB/CNZ.

• Eficacia contrastada en fase precoz y en fase tardía.


• Libres de crisis / >90% reducción: 40-78% (50%).

• Mejoría patrón EEG: 40-60%


• Mantener al menos 1 año.

Respondedores:

VPA: 50%

ESM: 64%

CNZ / CLB: 37%

LTG: 60%

Simard-Tremblay-2014, Caraballo-2013, Bergqvist-2012, Mulligan-2011, Caraballo-2006, Oguni-2002

Epilepsia Ausencia Infantil

Nuestras opciones para Ausencias

De elección:

VPA

ESM

Segunda opción:

LTG

Opcionales: ZNS

TPM

LEV

CLB

CNZ

AZM

PRM

STM

NTZ

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

NO USAR: CBZ / OXC / ESL

PHT / PB

VGB / TGB / GBP

LCM

DC en Epilepsia Ausencia Infantil

• Tratamiento emergente, no muy considerado previamente.

• Considerar principalmente en EAI precoz (edades < 3 años).

• Valorar excluir GLUT1-DS (LCR / Genética??).

• Mejor momento: < 1 año tras diagnóstico.

• Después de usar: VPA. ESM. LTG.



• Normalización del EEG en el 75-100% tras 1 año de KD.


• Mantener al menos 1 año.

Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Maydell-2001, Groomes-2011

Epilepsias Focales

Nuestras opciones para Crisis Focales

De elección: OXC LEV VPA CBZ

Segunda opción: LCM LTG ZNS TPM

Opcionales: ESL PRP CLB VGB PHT PRM PB RFM STP STM GBP TGB PRG FBM RTG

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

Cirugía

ENV

DC en Epilepsias Focales

• Grupo muy heterogéneo.

• Mejor en multifocales y en DCF.

• Mejor en pacientes con alta tasa de crisis y diversos tipos de crisis.

• Peor en epilepsia del lóbulo temporal aislada.

• Mejor momento: primer año tras diagnóstico.

• Después de usar: CBZ /OXC, VPA, LEV.

• Respondedores: 25 -62% (media: 50%).

• Libres de crisis / >90% reducción: 25-44%.

• Se valoran los efectos a los 3 meses de iniciar KD.

• Pautas de al menos 6 meses.

• Excelentes respuestas en DCF: “puente” para considerar cirugía.

– Respondedores: 50-62%

– Libres de crisis / >90% reducción: 30-44%.

Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Thammongkol-2012, Villenueve-2009, Benicky-2009, Jung-2008, Maydell-2001

Grupo Encefalopatías Epilépticas

Encefalopatías Epilépticas Precoces

(Ohtahara / Aicardi / Otras)

Nuestras opciones para tratar Encefalopatías Epilépticas Precoces

De elección: Piridoxina / Piridoxal fosfato

B6/PP + Biotina + Folínico

Dosis altas PB + CNZ

Segunda opción: • ZNS

• VGB

• VPA

• TPM

• ACTH / Corticoides

Opcionales: LEV

CLB

NTZ

TRH

LTG

IGIV

Bromuros

Hidrato de Cloral

Cirugía

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

Vitaminas+PB+CNZ

VGB+ZNS

ACTH+VGB+ZNS

Tratamiento

etiológico

metabólico

DC en el grupo de EE precoces

• Grupo heterogéneo muy refractario.

• Tratamiento poco protocolizado en este grupo.

• Necesidad de tomar decisiones precozmente.

• “Ventana de acción terapéutica” más corta.

• Fundamental definir precozmente la etiología!!!

• Potencial utilidad en HGNC y mitocondriales.

• Utilidad definida y clara para GLUT1-DS.

• Después de usar: Cocktails vitaminas / PB+CNZ / ZNS.

• Considerar iniciar precozmente DC (2-3 semanas de evolución).


• Libres de crisis / >90% reducción: casos aislados.

• Se valoran los efectos al mes de iniciar KD.

• Pautas de 6 meses.

Mejores

respuestas DC

si ZNS

Sharma-2013, Cusmai-2012, Ishii-2011, Yamatogi-2002

Espasmos Epilépticos / Síndrome de West

Nuestras opciones para tratar Espasmos y síndrome de West

De elección:

ACTH (SW)

Corticoides (SW)

VGB (CET, SW, espasmos)

ZNS (SW, espasmos)

Vitamina B6

Segunda opción:

TPM dosis altas

VPA dosis altas

Opcionales:

LEV

LTG

RFM

CNZ

CLB

NTZ

FBM

TGB

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

DC en Espasmos Epilépticos / SW

• Tratamiento poco protocolizado en este grupo.

• Necesidad de tomar decisiones precozmente.

• “Ventana de acción terapéutica” más corta.

• Después de usar: B6; ACTH / Hidrocortisona; VGB / ZNS.

• Mejor momento: antes de 1 mes de evolución.


• Libres de crisis / >90% reducción: 20-56% (primera línea: 56-62%).

• Control total hipsarritmia: 60-83% (puede aparecer >1 mes tras control crisis).

• Se valoran los efectos entre 1-3 meses tras iniciar KD.

• Pautas de 6 meses.

Hirano-2015, Kayyali-2014, Pires-2013, Kang-2011, Hong-2010, Kossoff-2008, Seo-2007, Eun-2006, Kossoff-2002

ACTH/Corticoides:

60-70% LC

VGB:

40-60% LC


Nuestras opciones para tratar el síndrome de Lennox

De elección: VPA RFM (“Orphan drug”)

CLB / CNZ TPM LTG

Opcionales: ZNS ESM FBM PHT PB LEV VGB PRP ACTH IGIV ENV Callosotomía

VPA+CLB

VPA+LTG+CLB

TPM+LTG

VPA+TPM+LTG

VPA+RFM

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

Frecuente

Politerapia

DC en el SLG y situaciones relacionadas

• Dificultades nosológicas de selección de pacientes.

• Tratamiento evolutivo muy tardío.

• Mejor momento: <1 año tras diagnóstico.


– VPA. RFM. TPM. LTG. CLB /CNZ. ESM.



• Mejoría patrón EEG: 75-100% de los respondedores entre 3-18 meses.

• Valorar eficacia a los 3-6 meses.

• Pautas sugeridas de 1-2 años.

Kossoff-2014, Caraballo-2014, Sharma-2014, Cross-2012, Lemmon-2012, Freeman-2009

FAE:

30-40%

respondedores

RFM:

35-40%

respondedores

Síndromes con POCS

ESES / SLK

De elección:

VPA

LEV

CLB / CNZ

ESM

Segunda opción:

Corticoides / ACTH

STM

IGIV

Opcionales: LTG ZNS TPM AZM ENV Cirugía resectiva, cirugía TSM

NO USAR: PB

PHT

CBZ

OXC /ESL / LCM

VGB

TGB

GBP / PRG

Nuestras opciones para tratar POCS

VPA+LEV+ESM

VPA+LEV+CLB

VPA+ESM+CLB

DC en síndromes con POCS

• Tratamiento evolutivo muy tardío.

• Objetivo: control del patrón de POCS en el EEG.

• Mejor momento: < 1 año de evolución de POCS.


– POCS “aguda”: considerar corticoides y/o IGIV Cocktails FAEs.

– POCS “evolutiva”: Cocktails FAEs si fallo en 3 meses corticoides.

• Respondedores de POCS: 40%

• Libres de POCS / >90% reducción POCS: 20%

• Valorar efectos sobre EEG sueño en 3 meses.

• Pautas sugeridas: 1-2 años.

Veggiotti-2012, Nikanorova-2009, Lagae-2009, Bergqvist-1999

Respondedores

Esteroides: 75%

LEV: 60%

Complejo Esclerosis Tuberosa

Nuestras opciones para tratar Complejo Esclerosis Tuberosa

De elección:

VGB

Segunda opción:

• ZNS

• OXC

• VPA

• TPM

• Cirugía

Opcionales: CBZ

CLB / CNZ

LEV

ACTH / Corticoides

ENV

Everolimus

LTG

PRP

Guías clínicas

Protocolos

Expertos

VGB+ZNS

OXC+VGB

VPA+VGB

Politerapias

dirigidas

• Tratamiento secuencial por protocolizar.

• Mejor momento: < 3 años de edad.

• Después de usar: VGB. OXC. VPA. TPM.



• Mejor si espasmos o epilepsia multifocal.

• Mejoría patrón EEG: 75-90% respondedores.

• Respuesta evidente en 2-3 meses.

• Pautas sugeridas de 1-3 años.

• DC como puente a cirugía evolutiva??

• DC + ENV?? DC + Everolimus??

Dieta Cetogénica en CET

Wang-2014, Larson-2012, Chu-Shore-2010, Hartman-2008, Coppola-2006, Kossoff-2005

Respondedores:

VGB: 73-96%

ACTH: 42-87%

Cirugía: 60-75%

ENV: 50-72%

FIRES y SE refractarios

Nuestras opciones para tratar FIRES y SE refractario

De elección:

Primera línea de SE:

• BZD perfusión MDZ-IV

Segunda línea de SE:

• PHT. VPA. LEV. PB. LCM

Segunda opción:

• Dosis altas PB

• Coma Barbitúrico

• Corticoides

• IGIV

Opcionales: Plasmaféresis

Otros anestésicos: Ketamina

Propofol

TPM-SNG

PRP-SNG

Cirugía

ENV

Rituximab

Guías clínicas

Protocolos

Expertos


• Excluir trastornos de β-oxidación de AG y déficit de PC.

• Mejor momento: primera semana de evolución.

• Después de usar: MDZ. PHT. VPA. LEV. PB.

• Mejor que anestésicos barbitúricos y/o propofol.

• Mejora morbi-mortalidad.

• Control total / subtotal del SE: 50-80%

• Mejoría patrón EEG: 75-100% (puede ser diferido!!!).

• Respuesta tras 4-7 días de iniciar la DC proporción 4:1.

• Respuesta tras 2-4 días de conseguir cetonuria.

• Comprobar que no hay aportes extra de glúcidos.

• Ojo con corticoides!!

• Mantener entre 6 meses y 2 años.

Dieta Cetogénica en FIRES

Respondedores:

Esteroides: 20%

IGIV: 25%

Singh-2014, Caraballo-2013, Dulac-2012, Kramer-2011, Nabbout-2011, Caraballo-2011, Nabbout-2010

Otros síndromes

Otros síndromes

• Síndrome de Rett: (Liebhaber-2003, Haas-1986).


– Considerar tras CBZ. LTG. LEV. VPA.

• Binomio autismo-epilepsia: (Napoli-2014, Herbert-2013, Evangeliou-2003).


– ¿Incluso mejoría aunque no exista epilepsia?

– Considerar tras VPA. LTG. LEV. TPM.

• Hamartomas hipotalámicos: (Chapman-2011).


– Como puente a cirugía / radiocirugía.

A modo de Resumen

La importancia de seleccionar los mejores

candidatos para la DC:

• Thammongkol S, Vears DF, Bicknell-Royle J, et al.

Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond?

Epilepsia 2012; 53 (3): e55-59.

• Nangia S, Caraballo RH, Kang HC, Nordli DR, Scheffer

IE. Is the ketogenic diet effective in specific epilepsy

syndromes? Epilepsy Res 2012; 100 (3): 252-257.

• Caraballo R, Vaccarezza M, Cersósimo R, et al. Long-

term follow-up of the ketogenic diet for refractory

epilepsy: multicenter Argentinean experience in 216

pediatric patients. Seizure 2011; 20 (8): 640-645.

Los mejores candidatos para

iniciar una DC precozmente

• The diet can be considered earlier for some epilepsy and

genetic syndromes where it has shown particular

usefulness. These include Dravet syndrome, infantile

spasms and West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome,

myoclonic-astatic epilepsy (Doose syndrome), FIRES

syndrome and tuberous sclerosis complex.

• The response to KD treatment is predicted by type of

epilepsy syndrome. Accurate characterization of the

electroclinical epilepsy syndrome is the key to deciding

when to consider early the KD.

Thammongkol-2012, Nangia-2012, Caraballo-2011

Conclusiones

Dieta Cetogénica

• Identificar precozmente refractariedad.

• Intentar definir bien los síndromes.

• Conocer así los mejores candidatos.

• No esperar demasiado tiempo.

• No apurar todas las posibles opciones de FAEs.

• Estrecha colaboración con Nutrición / Dietistas.

• Protocolizar seguimiento.

• Importancia de los controles de EEG.

• Conocer mejor evolución cognitiva y conductual.

Documents

Dieta Cetogénica en Epilepsia: Un debate abierto