Mecanismos moleculares involucrados en la diferenciacin celular
leucmica
MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA DIFERENCIACIN CELULAR
LEUCMICA. BSQUEDA DE NUEVOS BLANCOS TERAPUTICOS
DIRECTOR: DAVIO, CARLOS A.FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICASALUD
HUMANA
Las terapias actuales para el tratamiento del cncer resultan
altamente txicas y no especficas. En los ltimos aos ha surgido una
estrategia menos txica que consiste en la utilizacin de agentes
inductores de diferenciacin de las clulas cancerosas, anulando su
capacidad proliferativa. Desde hace varios aos estudiamos el papel
de los receptores a histamina en los procesos de proliferacin y
diferenciacin de clulas leucmicas humanas. Demostramos que la falta
de accin diferenciante de la histamina en clulas promonocticas
U-937 es debida a la rpida desensibilizacin de los receptores H2 a
histamina (rH2). Este proceso es mediado por fosforilacin del
receptor, dependiente de GRK2 y 3. Recientemente, demostramos que
la reduccin de la expresin de GRK2 en clulas U-937 atena la
desensibilizacin del rH2, permitiendo la diferenciacin promovida
por agonistas H2. Dada la importancia de la desensibilizacin de
receptores no slo en el corte de una seal sino tambin en la
determinacin de una respuesta como ser la diferenciacin celular,
nos proponemos profundizar el estudio de este mecanismo.
Analizaremos la internalizacin y reciclado de receptores, la
cascada de transduccin independiente de protena G, la intensidad de
la respuesta de AMPc y su implicancia en la transcripcin de genes
relacionados con la proliferacin y diferenciacin celular, aportando
nuevos conocimientos en el rea bsica que permitirn detectar nuevos
blancos para la terapia de diferenciacin celular. Por otro lado,
conociendo que la desregulacin de GRK2 est involucrada en numerosos
procesos patolgicos, analizaremos la relacin entre los niveles de
esta quinasa y distintos tipos de leucemias.
MOLECULAR MECHANISMS INVOLVED ON LEUKEMIA CELL DIFFERENTIATION.
APPROACH FOR NEW THERAPEUTIC TARGETS
DIRECTOR: DAVIO, CARLOS A.SCHOOL OF PHARMACY AND BIOCHEMISTRY
HUMAN HEALTH
Current cancer therapies are highly toxic and often nonspecific.
A potentially less toxic approach to treating this disease employs
agent that modify cancer cell differentiation, termed
"differentiation therapy". This approach is based on the tacit
assumption that many neoplastic cell types exhibit reversible
defects in differentiation, which upon appropriate treatment,
results in tumor reprogramming and a concomitant loss in
proliferative capacity and induction of terminal differentiation.
For a long time we have been studying the role of histamine
receptors on proliferation and cellular differentiation. Concerning
this, we have demonstrated that histamine was unable to
differentiate the promonocityc cell line U-937 due to H2 receptor
rapid desensitization. We found that G-protein coupled receptor
kinases (GRKs) type 2 and 3 mediated phosphorylation was involved
in this phenomenon. Recently, we described that reduction of GRK2
expression in U-937 cells attenuates H2 histamine receptor
desensitization and induces cell maturation. Since receptor
desensitization shows to be involved not only in signal termination
but also in the kind of response evoked, the aim of the present
work is to study deeply such mechanism. We will analyze receptor
internalization and recycling, G-protein independent pathway, cAMP
response intensity and its implications in proliferation and
differentiation genes expression. Besides, knowing that GRK2
deregulation is involved in several pathological process we will
study the relation between GRK2 levels and different leukemia's as
a possible marker and/or therapeutic target.
