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Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos
Dr. Carlos E. Goicochea
KCMedKCMedKCMedKCMedKey Consulting in Medical Research
BPL
BPM
BPC
El proceso de Desarrollo de Medicamentos
Investigación no Clínica Ensayos clínicos Posterior a la aprobación
Pruebas en animales e
in vitro
Fase III
Fase IV
Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento
Nuevo medicamentoen investigación
Fase II
Fase I
DescubrimientoSíntesis y formasfarmacéuticas
Corto plazo
Largo plazo
Los tiempos del proceso de Desarrollo de Medicamentos
Ensayos clínicos en seres humanos
Estudios no clínicos
Estabilidad y desarrollo de la forma farmacéutica
Escalamiento del proceso de síntesis química
Optimización de compuestos
Clasificación de compuestos
Comercialización
Identificación de objetivos 1
Años Compuestos
químicosCosto
100,0000
1US$ 1000
millones12
Historia del Desarrollo de las Normas de BPC
1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU.
1947 – Código de Nuremberg
1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND]
1964–2000 – Declaración de Helsinki
1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI
1997 – Normas CIA de BPC
2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos
1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC
1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX]
1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones delos patrocinadores, monitores e investigadores
Elixir de sulfanilamida – 1937
Talidomida – 1960
Juicios de Nuremberg – 1940
Inspecciones de investigadores,
FDA, EE.UU., 1972–74
2006-2007 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)
Diseños de Ensayos Clínicos
• a. Investigación clínica: Aspectos básicos
• b. Fases de los ensayos clínicos
• c. Consideraciones en el diseño de un ensayo clínico
• d. Secuencias de tratamiento tipo
• e. Enmascaramiento
• f. Tipos de controles en ensayos clínicos
• g. Métodos de asignación de tratamientos
• h. La documentación en los ensayos clínicos
Dr. Carlos E. Goicochea
KCMed
b. Investigación Clínica: Aspectos Básicos
Fase del
ensayoObjetivo
Población
del ensayo
Número de
sujetos
Duración
aproximada
(años)
Fase I
Primera
prueba en
humanos
Voluntarios
sanos50–100 1
Fase II
Establecer la
relación
dosis–
respuesta
Pacientes 100–300 2
Fase III Eficacia
Pacientes que
requieren del
tratamiento
1,000–5,000 3
Fase IVPosterior a la
aprobaciónPacientes Variable Variable
Fase I• Biodisponibilidad
• Concentración plasmática máxima (Cmax)
• Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax)
• Area bajo la curva
• Tolerabilidad y seguridad
• Efectos sobre los signos vitales
• Vida media
• Farmacocinética
• Farmacodinámia
• Unión a proteínas
• Forma farmacéutica
• Efectos de los alimentos
• Interacción medicamentosa
Fase II• Perfil de seguridad en pacientes
• Establecimiento de la relación dosis-respuesta
• Rango de la dosis
• Frecuencia de las dosis
• Seguridad y tolerabilidad
Fase III
• Eficacia
• Ensayos multicéntricos, multinacionales
• Seguridad a largo plazo
• Estudios comparativos
• Ampliación de formas farmacéuticas
• Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados
Fase IV
• Posterior a la aprobación, uso terapéutico
• Datos de seguridad adicionales
• Uso a largo plazo/crónico
• Diferencias con otros medicamentos de su tipo
• Rentabilidad
• Objetivos de fase IV
Elementos Básicos a considerar en un EC
• Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias
• Puntos centrales:– Población del ensayo
– Criterios de valoración
– Elección del tratamiento de comparación
– Criterios de inclusión y exclusión
– Consideraciones estadísticas
– Número de sujetos
– Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego
Elementos Comunes en el Diseño de EC
– Secuencia de los tratamientos
– Enmascaramiento
– Control
– Metodología para la asignación de tratamientos
Secuencias de tratamiento tipo (1)
• Tratamiento único
Cruzado
Grupos paralelos
A* = Momento de la aleatorización
línea basal criterios de valoración
A*
A*
Secuencias de tratamiento tipo (2)
Factorial
Tratamiento I
ac ad
bdbc
Dosis a
Dosis b
Dosis c Dosis d
criterio de valoración
= morbilidad
línea de referencia
criterio de valoración
= mortalidad
sujetos sin
morbilidad o mortalidad
RetiroA*
sujetos sin respuesta
Supervivencia
A* = Momento de la aleatorización
ac ad
e. Enmascaramiento
– Abierto
– Simple ciego
– Doble ciego
– Doble simulación/enmascaramiento
• Grupo que recibe el medicamento de investigación
• Grupo que recibe el control activo
Placebo
+PlaceboControl
activo
Medicamento
de investigación +
f. Tipos de controles en ECs
Dosis–respuesta
Externo(incluidos los controles históricos)
Sin tratamiento
Activo
frente a
frente a
frente a
frente a
frente a
5 mg
5 mg 10 mg
5 mg
Placebo
Placebo
g. Métodos de Asignación de Tratamientos
Estratificación
• Los sujetos que tiene úlcera péptica son
estratificados según criterios de hábito
de fumar y son asignados aleatoriamente
a los grupos que reciben el medicamento
A o el medicamento B
Número de sujeto
1S
2S
3S
4S
5S
Fumadores
A
B
A
A
A
No fumadores
B
A
A
B
A
1N
2N
3N
4N
5N
Número de sujeto
Número de sujeto
Asignación aleatoria
1 B
2 A
3 A
4 B
5 A
Aleatorización– aleatorizados
– no aleatorizados
Los sujetos que tienen úlcera péptica son
asignados aleatoriamente a los grupos que
reciben el medicamento A o el
medicamento B
La Documentación en los ECs
• El Protocolo:
– Bases/fundamentos del ensayo
– Objetivos
– Procedimientos y mediciones
– Estadística y análisis
– Tratamiento
– Cumplimiento de regulaciones
• El Brochure/Manual del Investigador:
– Resumen de las propiedades del producto
– Resultados de estudios no clínicos
– Efectos conocidos en seres humanos
– Resumen de datos y lineamientos parael investigador
Buenas Practicas Clínicas
• “Normas para el diseño, ejecución, realización,
monitoreo, auditoría, registro, análisis e informes
de ensayos clínicos, que garantizan que los datos
y los resultados informados son verdaderos y
exactos, y que se protegen los derechos, la
integridad y la confidencialidad de los sujetos del
ensayo.”
• CIA–BPC [1.24]
REGULACIONES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA
I&Dfarmacéutico
BPC
Autoridades reguladoras
I&DCo. Farmacéutica
BPC
Investigador
+
Regulaciones y Lineamientos
ProtocoloPara un ensayo
específico
Normas CIA de BPCPara todos los ensayos
Manual / Brochure del investigadorPara todos los ensayos
sobre el producto
Reglamentaciones locales/
protección de la privacidady la información
Para todos los ensayosen su área
Actividades al finalizar el ECMuestras• Proceder según el protocolo
Producto de investigación• Contabilidad final del fármaco; devolución/ destrucción
Datos• Verifique que se hayan obtenido y reportado todos los datos y que todos
los formularios de registro de datos fueron remitidos al patrocinador
Documentación• Clasificación/archivo; informe final al CE según los requisitos locales
Sujetos• Seguimiento, si corresponde; seguimiento de EA
Personal y equipo• Organice un encuentro de intercambio de opiniones, devuelva el equipo
prestado