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$lmWf4 ~tWsRIglf4d6tl t IrsliillltM

)IWlT

2017 - ANtildeO DE [AS ENERGiAS NOVABIES

DISPOSICiOacuteN Ndeg 3736

BUENOSAIRES19 DE ABRIL DE 2017-

CONSIDERANDO

VISTO el Expediente NO 1-0047-2000-000154-15-7 del Regiexclistrode

esta ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE MEDICAMENTOS ALIMEJTOS yU TECNOLOGIAMEDICA y

I

Que por las referidas actuaciones la firma GP PHARMSA solicita

s~ autorice la inscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) deji Iesta ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y

T~CNOLOGIacuteAMEacuteDICAde una nueva especialidad medicinal que seraacute elJborada11

en la Republica Argentina

Que de la mencionada especialidad medicinal existe un p~oducto

similar registrado en la RepuacuteblicaArgentinaI Que las actividades de elaboracioacuten y comercialiZaCijn de

especialidades medicinales se encuentran contempladas en la Ley 16466 y en

oJI DecretosNros 976364 y 15092 (to 1993) Y sus trmas

cO~PlementariasI Que la solicitud efectuada encuadra en el Artiacuteculo 30 del Decreto Ndeg

15092 (to 1993)

1

Paacutegina 1 de 4

~ ~1I 8 pre~te d~um~~ eectr6~icohaacute ~id~fi~mad~ dig~~l~nt~n I~~~eacute~inos de la ley N- i5506el D~~~~t~N 262812002 Yel DecretoN2~312003bull1

i

I11

61

ltinistn) sarufStmt4rf4~~dltn 111UIacuteiJtlttl

AA~(qT I

11

I2017 - ANtildeO DE LAS ENERGtAS RENOVABLES

DISPOSICiOacuteN Ndeg 3736

Que el INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS (INAME~ emitioacute

los informes teacutecnicos pertinentes en- los que constan los Datos

IdentificatoriosCaracteriacutesticos aprobados por cada una de las referidas aacutereas para

la especialidad medicinal cuya inscripcioacuten se solicita los que se encLentran

tJnscriPtos en el certificado que obra en el Anexo de la presente diSPosicibn

Que asimismo de acuerdo con lo informado ellos

Que por lo expuesto corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM

Que se actuacutea en ejercicio de las facultades conferidas por los

Iestablecimientos que realizaraacuten la elaboracioacuten y el control de calidad de la

especialidad medicinal en cuestioacuten demuestran aptitud a esos efectos

iexclI Que se aprobaron los proyectos de roacutetulos y prospectos y el Plan de

Gestioacuten de Riesgo correspondientes

1 Que la DIRECCIOacuteN GENERALDE ASUNTOS JURIacuteDICOS ha tornado la

intervencioacuten de su competenciaj

de la especialidad medicinal solicitadaiexclI

DecretosNros 149092 y101del 16 de diciembre de 20151

Por ello

I1

I

II

jj

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA

DISPONE

Paacutegina 2 de 4

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS NOVABLpoundSW

DISPOSICIOacuteN Ndeg 6736

II1

i(iniJurio $4fu1

Slaquomarf4 1PCfitU~d6n 1nmlllW

A~T

ARTIacuteCULO 1deg- Autorizase a la firma GP PHARM SA la inscripcioacuten en el 1

Registro de Especialidades Medicinales (REM) de IaAD~INISTRACION NAfIONAL

DE MEDICAMENTOSALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA de la especialidad I

medicinal de nombre comercial KINNED y nombres geneacutericos ABIRATiexclERONA1

ACETATO la que seraacute elaborada en la Repuacuteblica Argentinaseguacuten los Datos

Identificatorios Caracteriacutesticosincluidos en el Certificado que como Anexol forma parte integrante de la presente disposicioacuten

i ARTICULO 2deg-Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetulos y de

prospectos que obran en los documentos denominados INFORMACIOacuteNPARAEL IPA~IENTE_VERSION03PDF O - 14022017 163411 PROYEiexclO DE

PROSPECTO_VERSION04PDF O - 14022017 163411 PROYECTO DE

ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION03PDF O - 14022017 1664 11

PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION03PDF~ O -I

14022017163411

ARTIacuteCULO3deg- En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la leyenda

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE kALUD

C8RTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no contemplada en la

norma legal vigente

ARTIacuteCULO 4deg- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten dela especialidad

medicinal cuya inscripcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten el titula~

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de inicio de la

elaboracioacuten del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verifi acioacuten

1

Paacutegina 3 de 4

1

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS RENOVABLES

DISP~SICIOacuteNNoh736IlIIinUt~ tUacute $aful

$laquortt4tf4 tUacute Nld=~d4tl dlUlittmu

)1~(Il11 teacutecnica consistente en la constatacioacuten de la capacidad de produccioacuten y de control

Icorrespondiente

1ARTIacuteCULO5deg- Estableacutecese que la firma GP PHARMSA deberaacute cumplir con el

1

Plan de Gestioacuten de Riesgo (PGR) que obra en el documento denominado

CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113

contados a partir de la fecha

NO1-0047-2000-000154-15-7

1anmat

PLAN DE GESTIOacuteN DE RIESGO_VERSION02PDF O - 14022017 1634111I

aprobadoI

ARTICULO6deg- En caso de incumplimiento de la obligacioacuten prevista en el artiacuteculo11

precedente esta Administracioacuten Nacional podraacute suspender la comercializacioacutenI I

del producto autorizado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de1

salud puacuteblica asiacute lo ameriten11

ARTICULO 70- La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 1deg de laI

presente disposicioacuten seraacute de cinco (5) antildeos1

impresa en eacutel1 bull

ARTICULO 8deg- Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro de

E~pecialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesLdo la

pr~sente disposicioacuten los proyectos de roacutetulos y prospectos y el Plan de bestioacuten1 I

de Riesgo (PGR) aprobados Giacuterese al Departamento de Registro a los fines de11

confeccionar el legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

I~I

EXPEDIENTE

Paacutegina 4 de 4

~ ~ El presente docum~nto ~Iectroacutenicohasid~ firmado djgitalmen~een los teacuterminos de a ley W 25506 el Decret~W 262812002 y el Decreto W~2B3I2003bull

INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento~ Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo~ Si tiene alguna duda consulte a su meacutedico~ Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe daacuterselo a otras personas

aunque tengan los mismos siacutentomas ya que puede perjudicarles~ Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia

cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico ofarmaceacuteutico

bull QUEacute ES KINNED y PARA QUEacute SE UTILIZA

KINNED contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona KINNED hace que suorganismo deje de producir testosterona de esta forma puede retrasar el crecimiento delcaacutencer de proacutestata Se utiliza para el tratamiento del caacutencer de proacutestata que se ha extendidoa otras partes del cuerpoCuando tome este medicamento su meacutedico le recetaraacute ademaacutes otro medicamento llamadoprednisona o prednisolona para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensioacutenarterial que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retencioacuten de liacutequidos) o

que disminuya los niveles de una sustancia quiacutemica llamada potasio en su sangre

bullANTES DE TOMAR KINNED

No tomeKINNED si~es aleacutergico (hipersensible) al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demaacutescomponentes de la foacutermula de KINNED~ Si esta embarazada o cree que pudiera estarlo

No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted Si tiene dudas consulte asu meacutedico antes de tomar este medicamento

Tenga especial cuidado con KINNEDAntes de iniciar el tratamiento con este medicamento consulte a su meacutedico

~ si tiene problemas de hiacutegado~ si ha tenido la tensioacuten arterial alta o insuficiencia cardiacuteaca o niveles bajos de

potasio en sangre~ si ha tenido otros problemas de corazoacuten o de los vasos sanguiacuteneos

21

11~

Si no estaacute seguro si algo de lo anterior le aplica a usted consulte a su meacutedico ofarmaceacuteutico antes de tomar este medicamento

Anaacutelisis de sangreKINNED puede afectar a su higado aunque no tenga ninguacuten sintoma Mientras esteacutetomando este medicamento su meacutedico le haraacute anaacutelisis de sangre para controlar los efectosen su hiacutegado

Uso de otros medicamentosConsulte a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de tomar ninguacuten medicamentoInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentosincluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas

Toma de KINNED con los alimentos y bebidas

~ Este medicamento no se debe tomar con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes de tomarlos comprimidos La toma de KINNED con alimentos puede provocar efectos adversos

Embarazo y lactanciaKINNED no estaacute indicado en las mujeres~ Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada yno se debe administrar a mujeres durante el periacuteodo de lactancia del nintildeo~ Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes sinecesitan tocar o manipular KINNED~ Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad feacutertil debe utilizar unpreservativo y otro meacutetodo anticonceptivo eficaz Si mantiene relaciones sexuales con unamujer embarazada debe utilizar un preservativo para proteger al feto

Conduccioacuten y uso de maacutequinasEs poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir o utilizarherramientas o maacutequinas

Informacioacuten importante sobre algunos de los componentes de KINNED~ KINNED contiene lactosa (un tipo de azuacutecar) Si su meacutedico le ha indicado que padeceuna intolerancia a ciertos azuacutecares consulte con eacutel antes de tomar este medicamento~ Este medicamento tambieacuten contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosisdiaria de cuatro comprimidos algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan unadieta pobre en sodio

COacuteMO TOMAR KINNEDSiga siempre exactamente las instrucciones de administracioacuten de este medicamentoindicadas por su meacutedico Consulte a su meacutedico si tiene dudas

Cuaacutento debe tomarLa dosis habitual es de 1000 mg (cuatro comprimidos) una vez al diacutea

22

Paacutegina 2 de 4

J~i~~~~~~~~~~~~~~~~~I_~~~~~~~~~~~~-~iexcl~fi~_~~~~~~~~~I~~t~_Q~~f~~~~i~~~~d~jliexcl~~~~~F~~5~9~i~~d~~r6~~~2~~~~~~~l~_~~i~~~I~~o~~~~=~ _

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

I11

61

ltinistn) sarufStmt4rf4~~dltn 111UIacuteiJtlttl

AA~(qT I

11

I2017 - ANtildeO DE LAS ENERGtAS RENOVABLES

DISPOSICiOacuteN Ndeg 3736

Que el INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS (INAME~ emitioacute

los informes teacutecnicos pertinentes en- los que constan los Datos

IdentificatoriosCaracteriacutesticos aprobados por cada una de las referidas aacutereas para

la especialidad medicinal cuya inscripcioacuten se solicita los que se encLentran

tJnscriPtos en el certificado que obra en el Anexo de la presente diSPosicibn

Que asimismo de acuerdo con lo informado ellos

Que por lo expuesto corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM

Que se actuacutea en ejercicio de las facultades conferidas por los

Iestablecimientos que realizaraacuten la elaboracioacuten y el control de calidad de la

especialidad medicinal en cuestioacuten demuestran aptitud a esos efectos

iexclI Que se aprobaron los proyectos de roacutetulos y prospectos y el Plan de

Gestioacuten de Riesgo correspondientes

1 Que la DIRECCIOacuteN GENERALDE ASUNTOS JURIacuteDICOS ha tornado la

intervencioacuten de su competenciaj

de la especialidad medicinal solicitadaiexclI

DecretosNros 149092 y101del 16 de diciembre de 20151

Por ello

I1

I

II

jj

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA

DISPONE

Paacutegina 2 de 4

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS NOVABLpoundSW

DISPOSICIOacuteN Ndeg 6736

II1

i(iniJurio $4fu1

Slaquomarf4 1PCfitU~d6n 1nmlllW

A~T

ARTIacuteCULO 1deg- Autorizase a la firma GP PHARM SA la inscripcioacuten en el 1

Registro de Especialidades Medicinales (REM) de IaAD~INISTRACION NAfIONAL

DE MEDICAMENTOSALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA de la especialidad I

medicinal de nombre comercial KINNED y nombres geneacutericos ABIRATiexclERONA1

ACETATO la que seraacute elaborada en la Repuacuteblica Argentinaseguacuten los Datos

Identificatorios Caracteriacutesticosincluidos en el Certificado que como Anexol forma parte integrante de la presente disposicioacuten

i ARTICULO 2deg-Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetulos y de

prospectos que obran en los documentos denominados INFORMACIOacuteNPARAEL IPA~IENTE_VERSION03PDF O - 14022017 163411 PROYEiexclO DE

PROSPECTO_VERSION04PDF O - 14022017 163411 PROYECTO DE

ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION03PDF O - 14022017 1664 11

PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION03PDF~ O -I

14022017163411

ARTIacuteCULO3deg- En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la leyenda

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE kALUD

C8RTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no contemplada en la

norma legal vigente

ARTIacuteCULO 4deg- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten dela especialidad

medicinal cuya inscripcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten el titula~

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de inicio de la

elaboracioacuten del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verifi acioacuten

1

Paacutegina 3 de 4

1

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS RENOVABLES

DISP~SICIOacuteNNoh736IlIIinUt~ tUacute $aful

$laquortt4tf4 tUacute Nld=~d4tl dlUlittmu

)1~(Il11 teacutecnica consistente en la constatacioacuten de la capacidad de produccioacuten y de control

Icorrespondiente

1ARTIacuteCULO5deg- Estableacutecese que la firma GP PHARMSA deberaacute cumplir con el

1

Plan de Gestioacuten de Riesgo (PGR) que obra en el documento denominado

CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113

contados a partir de la fecha

NO1-0047-2000-000154-15-7

1anmat

PLAN DE GESTIOacuteN DE RIESGO_VERSION02PDF O - 14022017 1634111I

aprobadoI

ARTICULO6deg- En caso de incumplimiento de la obligacioacuten prevista en el artiacuteculo11

precedente esta Administracioacuten Nacional podraacute suspender la comercializacioacutenI I

del producto autorizado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de1

salud puacuteblica asiacute lo ameriten11

ARTICULO 70- La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 1deg de laI

presente disposicioacuten seraacute de cinco (5) antildeos1

impresa en eacutel1 bull

ARTICULO 8deg- Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro de

E~pecialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesLdo la

pr~sente disposicioacuten los proyectos de roacutetulos y prospectos y el Plan de bestioacuten1 I

de Riesgo (PGR) aprobados Giacuterese al Departamento de Registro a los fines de11

confeccionar el legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

I~I

EXPEDIENTE

Paacutegina 4 de 4

~ ~ El presente docum~nto ~Iectroacutenicohasid~ firmado djgitalmen~een los teacuterminos de a ley W 25506 el Decret~W 262812002 y el Decreto W~2B3I2003bull

INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento~ Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo~ Si tiene alguna duda consulte a su meacutedico~ Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe daacuterselo a otras personas

aunque tengan los mismos siacutentomas ya que puede perjudicarles~ Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia

cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico ofarmaceacuteutico

bull QUEacute ES KINNED y PARA QUEacute SE UTILIZA

KINNED contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona KINNED hace que suorganismo deje de producir testosterona de esta forma puede retrasar el crecimiento delcaacutencer de proacutestata Se utiliza para el tratamiento del caacutencer de proacutestata que se ha extendidoa otras partes del cuerpoCuando tome este medicamento su meacutedico le recetaraacute ademaacutes otro medicamento llamadoprednisona o prednisolona para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensioacutenarterial que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retencioacuten de liacutequidos) o

que disminuya los niveles de una sustancia quiacutemica llamada potasio en su sangre

bullANTES DE TOMAR KINNED

No tomeKINNED si~es aleacutergico (hipersensible) al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demaacutescomponentes de la foacutermula de KINNED~ Si esta embarazada o cree que pudiera estarlo

No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted Si tiene dudas consulte asu meacutedico antes de tomar este medicamento

Tenga especial cuidado con KINNEDAntes de iniciar el tratamiento con este medicamento consulte a su meacutedico

~ si tiene problemas de hiacutegado~ si ha tenido la tensioacuten arterial alta o insuficiencia cardiacuteaca o niveles bajos de

potasio en sangre~ si ha tenido otros problemas de corazoacuten o de los vasos sanguiacuteneos

21

11~

Si no estaacute seguro si algo de lo anterior le aplica a usted consulte a su meacutedico ofarmaceacuteutico antes de tomar este medicamento

Anaacutelisis de sangreKINNED puede afectar a su higado aunque no tenga ninguacuten sintoma Mientras esteacutetomando este medicamento su meacutedico le haraacute anaacutelisis de sangre para controlar los efectosen su hiacutegado

Uso de otros medicamentosConsulte a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de tomar ninguacuten medicamentoInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentosincluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas

Toma de KINNED con los alimentos y bebidas

~ Este medicamento no se debe tomar con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes de tomarlos comprimidos La toma de KINNED con alimentos puede provocar efectos adversos

Embarazo y lactanciaKINNED no estaacute indicado en las mujeres~ Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada yno se debe administrar a mujeres durante el periacuteodo de lactancia del nintildeo~ Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes sinecesitan tocar o manipular KINNED~ Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad feacutertil debe utilizar unpreservativo y otro meacutetodo anticonceptivo eficaz Si mantiene relaciones sexuales con unamujer embarazada debe utilizar un preservativo para proteger al feto

Conduccioacuten y uso de maacutequinasEs poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir o utilizarherramientas o maacutequinas

Informacioacuten importante sobre algunos de los componentes de KINNED~ KINNED contiene lactosa (un tipo de azuacutecar) Si su meacutedico le ha indicado que padeceuna intolerancia a ciertos azuacutecares consulte con eacutel antes de tomar este medicamento~ Este medicamento tambieacuten contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosisdiaria de cuatro comprimidos algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan unadieta pobre en sodio

COacuteMO TOMAR KINNEDSiga siempre exactamente las instrucciones de administracioacuten de este medicamentoindicadas por su meacutedico Consulte a su meacutedico si tiene dudas

Cuaacutento debe tomarLa dosis habitual es de 1000 mg (cuatro comprimidos) una vez al diacutea

22

Paacutegina 2 de 4

J~i~~~~~~~~~~~~~~~~~I_~~~~~~~~~~~~-~iexcl~fi~_~~~~~~~~~I~~t~_Q~~f~~~~i~~~~d~jliexcl~~~~~F~~5~9~i~~d~~r6~~~2~~~~~~~l~_~~i~~~I~~o~~~~=~ _

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

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I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

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rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

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~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

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[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

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lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS NOVABLpoundSW

DISPOSICIOacuteN Ndeg 6736

II1

i(iniJurio $4fu1

Slaquomarf4 1PCfitU~d6n 1nmlllW

A~T

ARTIacuteCULO 1deg- Autorizase a la firma GP PHARM SA la inscripcioacuten en el 1

Registro de Especialidades Medicinales (REM) de IaAD~INISTRACION NAfIONAL

DE MEDICAMENTOSALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA de la especialidad I

medicinal de nombre comercial KINNED y nombres geneacutericos ABIRATiexclERONA1

ACETATO la que seraacute elaborada en la Repuacuteblica Argentinaseguacuten los Datos

Identificatorios Caracteriacutesticosincluidos en el Certificado que como Anexol forma parte integrante de la presente disposicioacuten

i ARTICULO 2deg-Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetulos y de

prospectos que obran en los documentos denominados INFORMACIOacuteNPARAEL IPA~IENTE_VERSION03PDF O - 14022017 163411 PROYEiexclO DE

PROSPECTO_VERSION04PDF O - 14022017 163411 PROYECTO DE

ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION03PDF O - 14022017 1664 11

PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION03PDF~ O -I

14022017163411

ARTIacuteCULO3deg- En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la leyenda

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE kALUD

C8RTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no contemplada en la

norma legal vigente

ARTIacuteCULO 4deg- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten dela especialidad

medicinal cuya inscripcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten el titula~

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de inicio de la

elaboracioacuten del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verifi acioacuten

1

Paacutegina 3 de 4

1

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS RENOVABLES

DISP~SICIOacuteNNoh736IlIIinUt~ tUacute $aful

$laquortt4tf4 tUacute Nld=~d4tl dlUlittmu

)1~(Il11 teacutecnica consistente en la constatacioacuten de la capacidad de produccioacuten y de control

Icorrespondiente

1ARTIacuteCULO5deg- Estableacutecese que la firma GP PHARMSA deberaacute cumplir con el

1

Plan de Gestioacuten de Riesgo (PGR) que obra en el documento denominado

CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113

contados a partir de la fecha

NO1-0047-2000-000154-15-7

1anmat

PLAN DE GESTIOacuteN DE RIESGO_VERSION02PDF O - 14022017 1634111I

aprobadoI

ARTICULO6deg- En caso de incumplimiento de la obligacioacuten prevista en el artiacuteculo11

precedente esta Administracioacuten Nacional podraacute suspender la comercializacioacutenI I

del producto autorizado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de1

salud puacuteblica asiacute lo ameriten11

ARTICULO 70- La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 1deg de laI

presente disposicioacuten seraacute de cinco (5) antildeos1

impresa en eacutel1 bull

ARTICULO 8deg- Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro de

E~pecialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesLdo la

pr~sente disposicioacuten los proyectos de roacutetulos y prospectos y el Plan de bestioacuten1 I

de Riesgo (PGR) aprobados Giacuterese al Departamento de Registro a los fines de11

confeccionar el legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

I~I

EXPEDIENTE

Paacutegina 4 de 4

~ ~ El presente docum~nto ~Iectroacutenicohasid~ firmado djgitalmen~een los teacuterminos de a ley W 25506 el Decret~W 262812002 y el Decreto W~2B3I2003bull

INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento~ Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo~ Si tiene alguna duda consulte a su meacutedico~ Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe daacuterselo a otras personas

aunque tengan los mismos siacutentomas ya que puede perjudicarles~ Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia

cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico ofarmaceacuteutico

bull QUEacute ES KINNED y PARA QUEacute SE UTILIZA

KINNED contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona KINNED hace que suorganismo deje de producir testosterona de esta forma puede retrasar el crecimiento delcaacutencer de proacutestata Se utiliza para el tratamiento del caacutencer de proacutestata que se ha extendidoa otras partes del cuerpoCuando tome este medicamento su meacutedico le recetaraacute ademaacutes otro medicamento llamadoprednisona o prednisolona para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensioacutenarterial que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retencioacuten de liacutequidos) o

que disminuya los niveles de una sustancia quiacutemica llamada potasio en su sangre

bullANTES DE TOMAR KINNED

No tomeKINNED si~es aleacutergico (hipersensible) al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demaacutescomponentes de la foacutermula de KINNED~ Si esta embarazada o cree que pudiera estarlo

No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted Si tiene dudas consulte asu meacutedico antes de tomar este medicamento

Tenga especial cuidado con KINNEDAntes de iniciar el tratamiento con este medicamento consulte a su meacutedico

~ si tiene problemas de hiacutegado~ si ha tenido la tensioacuten arterial alta o insuficiencia cardiacuteaca o niveles bajos de

potasio en sangre~ si ha tenido otros problemas de corazoacuten o de los vasos sanguiacuteneos

21

11~

Si no estaacute seguro si algo de lo anterior le aplica a usted consulte a su meacutedico ofarmaceacuteutico antes de tomar este medicamento

Anaacutelisis de sangreKINNED puede afectar a su higado aunque no tenga ninguacuten sintoma Mientras esteacutetomando este medicamento su meacutedico le haraacute anaacutelisis de sangre para controlar los efectosen su hiacutegado

Uso de otros medicamentosConsulte a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de tomar ninguacuten medicamentoInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentosincluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas

Toma de KINNED con los alimentos y bebidas

~ Este medicamento no se debe tomar con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes de tomarlos comprimidos La toma de KINNED con alimentos puede provocar efectos adversos

Embarazo y lactanciaKINNED no estaacute indicado en las mujeres~ Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada yno se debe administrar a mujeres durante el periacuteodo de lactancia del nintildeo~ Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes sinecesitan tocar o manipular KINNED~ Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad feacutertil debe utilizar unpreservativo y otro meacutetodo anticonceptivo eficaz Si mantiene relaciones sexuales con unamujer embarazada debe utilizar un preservativo para proteger al feto

Conduccioacuten y uso de maacutequinasEs poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir o utilizarherramientas o maacutequinas

Informacioacuten importante sobre algunos de los componentes de KINNED~ KINNED contiene lactosa (un tipo de azuacutecar) Si su meacutedico le ha indicado que padeceuna intolerancia a ciertos azuacutecares consulte con eacutel antes de tomar este medicamento~ Este medicamento tambieacuten contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosisdiaria de cuatro comprimidos algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan unadieta pobre en sodio

COacuteMO TOMAR KINNEDSiga siempre exactamente las instrucciones de administracioacuten de este medicamentoindicadas por su meacutedico Consulte a su meacutedico si tiene dudas

Cuaacutento debe tomarLa dosis habitual es de 1000 mg (cuatro comprimidos) una vez al diacutea

22

Paacutegina 2 de 4

J~i~~~~~~~~~~~~~~~~~I_~~~~~~~~~~~~-~iexcl~fi~_~~~~~~~~~I~~t~_Q~~f~~~~i~~~~d~jliexcl~~~~~F~~5~9~i~~d~~r6~~~2~~~~~~~l~_~~i~~~I~~o~~~~=~ _

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

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rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

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I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

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rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

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~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

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[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

1

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGlAS RENOVABLES

DISP~SICIOacuteNNoh736IlIIinUt~ tUacute $aful

$laquortt4tf4 tUacute Nld=~d4tl dlUlittmu

)1~(Il11 teacutecnica consistente en la constatacioacuten de la capacidad de produccioacuten y de control

Icorrespondiente

1ARTIacuteCULO5deg- Estableacutecese que la firma GP PHARMSA deberaacute cumplir con el

1

Plan de Gestioacuten de Riesgo (PGR) que obra en el documento denominado

CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113

contados a partir de la fecha

NO1-0047-2000-000154-15-7

1anmat

PLAN DE GESTIOacuteN DE RIESGO_VERSION02PDF O - 14022017 1634111I

aprobadoI

ARTICULO6deg- En caso de incumplimiento de la obligacioacuten prevista en el artiacuteculo11

precedente esta Administracioacuten Nacional podraacute suspender la comercializacioacutenI I

del producto autorizado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de1

salud puacuteblica asiacute lo ameriten11

ARTICULO 70- La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 1deg de laI

presente disposicioacuten seraacute de cinco (5) antildeos1

impresa en eacutel1 bull

ARTICULO 8deg- Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro de

E~pecialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesLdo la

pr~sente disposicioacuten los proyectos de roacutetulos y prospectos y el Plan de bestioacuten1 I

de Riesgo (PGR) aprobados Giacuterese al Departamento de Registro a los fines de11

confeccionar el legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

I~I

EXPEDIENTE

Paacutegina 4 de 4

~ ~ El presente docum~nto ~Iectroacutenicohasid~ firmado djgitalmen~een los teacuterminos de a ley W 25506 el Decret~W 262812002 y el Decreto W~2B3I2003bull

INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento~ Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo~ Si tiene alguna duda consulte a su meacutedico~ Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe daacuterselo a otras personas

aunque tengan los mismos siacutentomas ya que puede perjudicarles~ Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia

cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico ofarmaceacuteutico

bull QUEacute ES KINNED y PARA QUEacute SE UTILIZA

KINNED contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona KINNED hace que suorganismo deje de producir testosterona de esta forma puede retrasar el crecimiento delcaacutencer de proacutestata Se utiliza para el tratamiento del caacutencer de proacutestata que se ha extendidoa otras partes del cuerpoCuando tome este medicamento su meacutedico le recetaraacute ademaacutes otro medicamento llamadoprednisona o prednisolona para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensioacutenarterial que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retencioacuten de liacutequidos) o

que disminuya los niveles de una sustancia quiacutemica llamada potasio en su sangre

bullANTES DE TOMAR KINNED

No tomeKINNED si~es aleacutergico (hipersensible) al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demaacutescomponentes de la foacutermula de KINNED~ Si esta embarazada o cree que pudiera estarlo

No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted Si tiene dudas consulte asu meacutedico antes de tomar este medicamento

Tenga especial cuidado con KINNEDAntes de iniciar el tratamiento con este medicamento consulte a su meacutedico

~ si tiene problemas de hiacutegado~ si ha tenido la tensioacuten arterial alta o insuficiencia cardiacuteaca o niveles bajos de

potasio en sangre~ si ha tenido otros problemas de corazoacuten o de los vasos sanguiacuteneos

21

11~

Si no estaacute seguro si algo de lo anterior le aplica a usted consulte a su meacutedico ofarmaceacuteutico antes de tomar este medicamento

Anaacutelisis de sangreKINNED puede afectar a su higado aunque no tenga ninguacuten sintoma Mientras esteacutetomando este medicamento su meacutedico le haraacute anaacutelisis de sangre para controlar los efectosen su hiacutegado

Uso de otros medicamentosConsulte a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de tomar ninguacuten medicamentoInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentosincluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas

Toma de KINNED con los alimentos y bebidas

~ Este medicamento no se debe tomar con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes de tomarlos comprimidos La toma de KINNED con alimentos puede provocar efectos adversos

Embarazo y lactanciaKINNED no estaacute indicado en las mujeres~ Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada yno se debe administrar a mujeres durante el periacuteodo de lactancia del nintildeo~ Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes sinecesitan tocar o manipular KINNED~ Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad feacutertil debe utilizar unpreservativo y otro meacutetodo anticonceptivo eficaz Si mantiene relaciones sexuales con unamujer embarazada debe utilizar un preservativo para proteger al feto

Conduccioacuten y uso de maacutequinasEs poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir o utilizarherramientas o maacutequinas

Informacioacuten importante sobre algunos de los componentes de KINNED~ KINNED contiene lactosa (un tipo de azuacutecar) Si su meacutedico le ha indicado que padeceuna intolerancia a ciertos azuacutecares consulte con eacutel antes de tomar este medicamento~ Este medicamento tambieacuten contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosisdiaria de cuatro comprimidos algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan unadieta pobre en sodio

COacuteMO TOMAR KINNEDSiga siempre exactamente las instrucciones de administracioacuten de este medicamentoindicadas por su meacutedico Consulte a su meacutedico si tiene dudas

Cuaacutento debe tomarLa dosis habitual es de 1000 mg (cuatro comprimidos) una vez al diacutea

22

Paacutegina 2 de 4

J~i~~~~~~~~~~~~~~~~~I_~~~~~~~~~~~~-~iexcl~fi~_~~~~~~~~~I~~t~_Q~~f~~~~i~~~~d~jliexcl~~~~~F~~5~9~i~~d~~r6~~~2~~~~~~~l~_~~i~~~I~~o~~~~=~ _

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento~ Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo~ Si tiene alguna duda consulte a su meacutedico~ Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe daacuterselo a otras personas

aunque tengan los mismos siacutentomas ya que puede perjudicarles~ Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia

cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico ofarmaceacuteutico

bull QUEacute ES KINNED y PARA QUEacute SE UTILIZA

KINNED contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona KINNED hace que suorganismo deje de producir testosterona de esta forma puede retrasar el crecimiento delcaacutencer de proacutestata Se utiliza para el tratamiento del caacutencer de proacutestata que se ha extendidoa otras partes del cuerpoCuando tome este medicamento su meacutedico le recetaraacute ademaacutes otro medicamento llamadoprednisona o prednisolona para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensioacutenarterial que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retencioacuten de liacutequidos) o

que disminuya los niveles de una sustancia quiacutemica llamada potasio en su sangre

bullANTES DE TOMAR KINNED

No tomeKINNED si~es aleacutergico (hipersensible) al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demaacutescomponentes de la foacutermula de KINNED~ Si esta embarazada o cree que pudiera estarlo

No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted Si tiene dudas consulte asu meacutedico antes de tomar este medicamento

Tenga especial cuidado con KINNEDAntes de iniciar el tratamiento con este medicamento consulte a su meacutedico

~ si tiene problemas de hiacutegado~ si ha tenido la tensioacuten arterial alta o insuficiencia cardiacuteaca o niveles bajos de

potasio en sangre~ si ha tenido otros problemas de corazoacuten o de los vasos sanguiacuteneos

21

11~

Si no estaacute seguro si algo de lo anterior le aplica a usted consulte a su meacutedico ofarmaceacuteutico antes de tomar este medicamento

Anaacutelisis de sangreKINNED puede afectar a su higado aunque no tenga ninguacuten sintoma Mientras esteacutetomando este medicamento su meacutedico le haraacute anaacutelisis de sangre para controlar los efectosen su hiacutegado

Uso de otros medicamentosConsulte a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de tomar ninguacuten medicamentoInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentosincluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas

Toma de KINNED con los alimentos y bebidas

~ Este medicamento no se debe tomar con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes de tomarlos comprimidos La toma de KINNED con alimentos puede provocar efectos adversos

Embarazo y lactanciaKINNED no estaacute indicado en las mujeres~ Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada yno se debe administrar a mujeres durante el periacuteodo de lactancia del nintildeo~ Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes sinecesitan tocar o manipular KINNED~ Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad feacutertil debe utilizar unpreservativo y otro meacutetodo anticonceptivo eficaz Si mantiene relaciones sexuales con unamujer embarazada debe utilizar un preservativo para proteger al feto

Conduccioacuten y uso de maacutequinasEs poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir o utilizarherramientas o maacutequinas

Informacioacuten importante sobre algunos de los componentes de KINNED~ KINNED contiene lactosa (un tipo de azuacutecar) Si su meacutedico le ha indicado que padeceuna intolerancia a ciertos azuacutecares consulte con eacutel antes de tomar este medicamento~ Este medicamento tambieacuten contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosisdiaria de cuatro comprimidos algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan unadieta pobre en sodio

COacuteMO TOMAR KINNEDSiga siempre exactamente las instrucciones de administracioacuten de este medicamentoindicadas por su meacutedico Consulte a su meacutedico si tiene dudas

Cuaacutento debe tomarLa dosis habitual es de 1000 mg (cuatro comprimidos) una vez al diacutea

22

Paacutegina 2 de 4

J~i~~~~~~~~~~~~~~~~~I_~~~~~~~~~~~~-~iexcl~fi~_~~~~~~~~~I~~t~_Q~~f~~~~i~~~~d~jliexcl~~~~~F~~5~9~i~~d~~r6~~~2~~~~~~~l~_~~i~~~I~~o~~~~=~ _

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

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~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

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[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

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lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

11~

Si no estaacute seguro si algo de lo anterior le aplica a usted consulte a su meacutedico ofarmaceacuteutico antes de tomar este medicamento

Anaacutelisis de sangreKINNED puede afectar a su higado aunque no tenga ninguacuten sintoma Mientras esteacutetomando este medicamento su meacutedico le haraacute anaacutelisis de sangre para controlar los efectosen su hiacutegado

Uso de otros medicamentosConsulte a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de tomar ninguacuten medicamentoInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentosincluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas

Toma de KINNED con los alimentos y bebidas

~ Este medicamento no se debe tomar con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes de tomarlos comprimidos La toma de KINNED con alimentos puede provocar efectos adversos

Embarazo y lactanciaKINNED no estaacute indicado en las mujeres~ Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada yno se debe administrar a mujeres durante el periacuteodo de lactancia del nintildeo~ Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes sinecesitan tocar o manipular KINNED~ Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad feacutertil debe utilizar unpreservativo y otro meacutetodo anticonceptivo eficaz Si mantiene relaciones sexuales con unamujer embarazada debe utilizar un preservativo para proteger al feto

Conduccioacuten y uso de maacutequinasEs poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir o utilizarherramientas o maacutequinas

Informacioacuten importante sobre algunos de los componentes de KINNED~ KINNED contiene lactosa (un tipo de azuacutecar) Si su meacutedico le ha indicado que padeceuna intolerancia a ciertos azuacutecares consulte con eacutel antes de tomar este medicamento~ Este medicamento tambieacuten contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosisdiaria de cuatro comprimidos algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan unadieta pobre en sodio

COacuteMO TOMAR KINNEDSiga siempre exactamente las instrucciones de administracioacuten de este medicamentoindicadas por su meacutedico Consulte a su meacutedico si tiene dudas

Cuaacutento debe tomarLa dosis habitual es de 1000 mg (cuatro comprimidos) una vez al diacutea

22

Paacutegina 2 de 4

J~i~~~~~~~~~~~~~~~~~I_~~~~~~~~~~~~-~iexcl~fi~_~~~~~~~~~I~~t~_Q~~f~~~~i~~~~d~jliexcl~~~~~F~~5~9~i~~d~~r6~~~2~~~~~~~l~_~~i~~~I~~o~~~~=~ _

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

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[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Coacutemo tomar este medicamento~Tome este medicamento por via oral~ No tome KINNED con alimentos~ No tome ninguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes de tomar KINNED y al menosuna hora despueacutes de tomar los comprimidos~ Trague los comprimidos enteros con agua~ No parta los comprimidos~ KINNED se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolonaTome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su meacutedico~ Tendraacute que tomar prednisona o prednisolona todos los dias mientras esteacute tomandoKINNED~ Si tiene una urgencia meacutedica es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona oprednisolona que toma Su meacutedico le indicaraacute si es necesario modificar la cantidad deprednisona o prednisolona que toma No deje de tomar prednisona o prednisolona a menosque se lo indique su meacutedico

Es posible tambieacuten que su meacutedico le recete otros medicamentos mientras esteacute tomandoKINNED y prednisona o prednisolona

Uso en nintildeosEste medicamento no se debe administrar a nintildeos ni adolescentes

Si toma maacutes KINNED del que debieraSi toma maacutes del que debiera consulte a su meacutedico o acuda al hospital inmediatamente

Si olvidoacute tomar KINNED~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona tome la dosis habitual al diacuteasiguiente~ Si olvidoacute tomar KINNED o prednisona o prednisolona durante maacutes de un diacutea consulte asu meacutedico inmediatamente

Si interrumpe el tratamiento con KINNEDNo deje de tomar KINNED o prednisona o prednisolona a menos que su meacutedico se loindique

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento pregunte a sumeacutedico

POSIBLES EFECTOS ADVERSOSAl igual que todos los medicamentos KINNED puede producir efectos adversos aunqueno todas las personas los sufranDeje de tomar KINNED y acuda a su meacutedico inmediatameute si presenta algunos delos efectos siguientes~ Debilidad muscular contracciones musculares o aceleracioacuten del latido cardiacuteaco(palpitaciones) Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre

23

Paacutegina 3 de 4 bull 1liexclijjiexcliexclmiexcliexclfieiliiexcliiexclrluumliexcl _4iexcliiiexcliexcliexclIiexclAJlIDiexcliexcliexcliexcl(~IiiexclittgtIacuteiifIflfijiiexcltiexcli0-JilJ1ligtiacuteiiexcliexclriiexcl~Iiexcliacuteiiiiiexclfi~it~-jiiexclj111i~~hliexcl-f1iexcliexcliiexcliexclljJ~~IiexcliexcliexcliexcllflllMiexcliexclr~iacutejij)J(i~liexcliexclltjiexclj)1 iexcliexclIi~1 gt114jiexclj~iI~iIiexclil~ Ji- iexclr -lil1 ~fpr~~eQ~e~documen~oiexcl~~~tr6Di=~a -siexcl~C~rm~~o~igitalrreacutenJeen Ip~ t~rrrins_ Cl6Iat~eYi~~lj~5~0661O~pret~~12~282902yellqC~Elt(~~i2832003~~Iiexcl 1 - - -- - ---- - 1 - - -- l-~---

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Otros efectos adversos sonMuy frecuentes (pueden afectar a maacutes de I de cada lO personas)Retencioacuten de liacutequidos en las piernas o los pies disminucioacuten del nivel de potasio en sangretensioacuten arterial alta infeccioacuten urinariaFrecuentes (pueden afectar hasta I de cada lO personas)Niveles altos de grasas en sangre elevaciones en las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica doloren el pecho trastornos del ritmo cardiaco insuficiencia cardiacuteaca taquicardiaPoco frecuente (pueden afectar hasta I de cada 100 personas)Problemas de las glaacutendulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua)Puede producirse peacuterdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para elcaacutencer de proacutestata KINNED en combinacioacuten con prednisona o prednisolona puedeaumentar esta peacuterdida de densidad huesoSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico

CONSERVACIOacuteN DE KINNED~ Mantener fuera del alcance y de la vista de los nintildeos~ No utilice KINNED despueacutes de la fecha de caducidad que aparece en el envase La fechade caducidad es el uacuteltimo diacutea del mes que se indica~ Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de luz en suestuche original~ No tire los medicamentos por los desaguumles ni a la basura Pregunte a su farmaceacuteuticodoacutende tirar los medicamentos que ya no utiliza De esta forma ayudaraacute a proteger el medioambiente

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SAIrala 1575 C1I64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

Elaborado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos ires

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos AirI1esFecha ultima revisioacuten

-v_ CHIALE Carlos Albe of I~ CUIL 20120911113

~anmot~CEacutedeacuteHETTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

1

I

PROYECTO DE PROSPECTO

KINNED

ABlRATERONA

1 11

Venta Bajo Receta Archivada

Comprimidos 250 mgUso Oral

Industria Argentina

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAI

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa micro cristalina pH 10I 7061 mg

Celulosa microcristalina pH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

ACCION TERAPEUTICA

1Inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

ATC L02BX03

INDICACIONES Y USO

KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para

bull El traikmiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fracaso

del tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la quimioterapia no

estaacute aun cliacutenicamente indicada

1II

1

Paacutegina 1 de 19

1i~iexclI~i~piexcl~W~~~d~~~riexclJl~~iquest~t~iexcl~~~~Of~0i~~b_diexclg~~i~~iacute~E~_~~riiii~td~i~lt~~~j5~86~iacuteD~~~iexcl~N262h2~02y~~D~~~r~83~~-2~

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

bull El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten en

hombres adultos suya enfermedad ha progresado durante o tras un reacutegimen de

quimioterapia basado en docetaxel

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades farmacodinaacutemicas

Mecanismo de accioacuten

El acetato de abiraterona (ABIRA TERO NA) se convierte in vivo a Abiraterona un

inhibidor de la biosintesis de los androacutegenos En concreto Abiraterona es un

inhibidor selectivo de la enzima 17a hidroxilasaC1720-liasa (CYP17) La

expresioacuten de esta enzima es necesaria para la biosintesis de androacutegenos en los

tejidos testiculares suprarrenales y tejidos prostaacuteticos tumorales El CYP17

cataliza la conversioacuten de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona DHEA y androstenediona respectivamente por 17a-hidroxilacioacuten y

rotura del enlace C1720 La inhibicioacuten del CYP17 produce tambieacuten un aumento

de la produccioacuten de mineralocorticoides por las glaacutendulas suprarrenales

El carcinoma de proacutestata sensible a los androacutegenos responde al tratamiento

que reduce los niveles de androacutegenos Los tratamientos de privacioacuten de

androacutegenos como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la

orquiectomia disminuyen la produccioacuten de androacutegenos en los testiacuteculos

pero no afectan a la produccioacuten de androacutegenos en las glaacutendulas

suprarrenales o en el tumor El tratamiento con ABIRATERONA reduce la

testosterona seacuterica hasta niveles indetectables (utilizando anaacutelisis

comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH

(u orquiectomiacutea)

Efectos farmacodinaacutemicos

ABIRATERONA reduce la concentracioacuten seacuterica de testosterona y otros

androacutegenos hasta niveles inferiores a los logrados con solo agonistas de la

2

Paacutegina 2 de 19

1 _ ~--=presenle_docume~lo ~lec~6nicohasidfia~~di9i~al~enleenJ~s~eacuterminosdI~LN550~ elPecrelbN 2628200~Y~ll=cretrN2831200~_~11

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

LHRH o con orquiectomiacutea Esteacute es consecuencia de la inhibicioacuten selectiva de la

enzima CYP17 necesaria para la biosintesis de androacutegenos El antigeno

prostaacutetico especiacutefico (PSA) actuacutea como un biomarcador en pacientes con caacutencer

de proacutestata En un estudio c1inico fase 111con pacientes en los que habiacutea

fracasado la quimioterapia previa con taxanos el 38 de los pacientes tratados

con ABIRATERONA frente al10 de los que recibieron placebo registraron

una reduccioacuten de al menos el 50 respecto a los valores basales del PSA

Eficacia cliacutenica y seguridad

La eficacia quedoacute demostrada en un ensayo cliacutenico fase 111multiceacutentrico

aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con caacutencer de

proacutestata avanzado metastaacutesico (caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten)

que habiacutean recibido quimioterapia previa que conteniacutea un taxano Los

pacientes incluidos habiacutean recibido previamente docetaxel Los pacientes no

requirieron haber demostrado progresioacuten en la enfermedad durante el

tratamiento con docetaxel pues la retirada podria haberse debido a la

toxicidad a esta quimioterapia Los pacientes estaban recibiendo un agonista

de la LHRH o se habian sometido previamente a una orquiectomiacutea (N=1195)

En el grupo de tratamiento activo se administroacute ABIRATERONA a dosis de

1000 mg al diacutea en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a dosis bajas

5 mg dos veces al diacutea (N=797) Los pacientes del grupo control recibieron

placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas 5 mg dos veces al diacutea

(N=398)

Los cambios en los hallazgos radioloacutegicos o en la concentracioacuten seacuterica de PSA

de forma independiente no siempre predicen un beneficio cliacutenico Por lo tanto

en este ensayo se recomendoacute que los pacientes siguieran tomando los

tratamientos del estudio hasta la progresioacuten del PSA (aumento confirmado del

25 con respecto al valor basalmiacutenimo del paciente) conjuntamente con

progresioacuten radioloacutegica y progresioacuten sintomaacutetica o cliacutenica seguacuten definicioacuten del

protocolo En este ensayo se excluyoacute a los pacientes que ya habiacutean recibido

3

Paacutegina 3 de 19

tillilr~~~~lll~ffc~~iexclampAuuml~~~~yenlldjfiexcl~~~ifJl1iUumlI1iexcl$ttaacute~mi~i~UYi~1~iexcl~~ti-~1~~lltt5m1l~~~~~~W~oacute~~iexclr+~iexcliexcl~amp~1tlltrtJ~~Y1~o~ljitiexcllilliexcliiMi lTI 1 11lMl~giexcl~ii-g~~W~Pl~J~I~1fiexclfg~~I~lt~IR0i~~~~g~_II113~~~n~~(~~-~~0~~~I~n~1~~~C~_Qiexcl ~1 1 ~ ~__r _~iexcl~it_ ~Ii~--J

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

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[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

tratamiento previo con ketoconazol para el caacutencer de proacutestata La variable

principal de eficacia fue la supervivencia global

En un anaacutelisis previo realizado despueacutes de observar 552 fallecimientos el 42

(333 de 797) de los pacientes tratados con ABIRATERONA en comparacioacuten con

el 55 (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo habiacutean fallecido En

los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute una mejora

estadiacutesticamente siacutegnificativa en la mediana de supervivencia global (ver Tabla

2)

Tabla 2 Supervivencia global de los pacientes tratados con ABIRA TERONA oplacebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutes agonistas dela LHRH u orquiectomiacutea previa

En todos los puntos temporales evaluados despueacutes de los primeros meses de tratamiento una mayorproporcioacuten de los pacientes tratados con ABlRA TERONA seguiacutean vivos en comparacioacuten con lospacientes que recibieron placebo (ver Figura 1)

aEl valor-p se deriva de una prueba de rangos logariacutetmicos estratificada seguacuten el Iacutendice del estado funcional ECOG (0-1 vs2) la valoracioacuten del dolor (ausente vs presente) el nuacutemero de esquemas previos de quimioterapia (J vs 2) y el tipo deprogresioacuten de la enfermedad (pSA solo vs radioloacutegica)bE hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de Riesgos Hazard ratio lt1 favorece a

ABlRATERONA

Anaacutelisis Principal de la SupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia(meses)(IC del 95)valor paHazard ratio (IC del 95) bAnaacutelisis Actualizado de la AupervivenciaMuertes ()Mediana de la supervivencia (meses)(lC del 95)Hazard ratio le del 95 b

ABlRATERONA (N=797)

333 (42)148 (141 154)

lt 000010646 (0543 0768)

SOl (63)158 (148 170)

Placebo l(N=398)

219 (5 )109 (10 120)

274 (69)112 (104 ll)

I

I

IIIIIIII

IIIII

4

Paacutegina 4 de 19

rj~~iEl~t~s~~iexcl~~~J~~~t~~~~~6~iexcl~~~j~eurofiiiexcl~~~~i~iexcliexcli~e3~_~~i~~~~iexcl~~~~~iexclat~Y~~S~~6)r~iexcld5~ef~r262eiexclioOacute~~eiexcl~eietN8312003~_~_iexclI

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Figura 1 Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados conABIRA TERONA o placebo en combinacioacuten con prednisona o prednisolona maacutesagonistas de la LHRH n orquiectomia previa

IacuteQ-

oO

IV 1S7PI~~ iexcll~ii

1iacute~35~

1 1 I-9 121~-TIempobaslala-muerteiexcl meses

lgt5t 5~ ~st M-~2Hl 1~ 30

~~pi~abo-AA

18 21

AA~ABlRA TERONALos anaacutelisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en lasupervivencia con el tratamiento con ABIRATERONA (ver Figura 2)

5

Paacutegina 5 de 19

I __ ~OI~re-nte~ocume~to electroacutenicohbullbull id6firrndoacutedi9il~enteriI~teacute~in~s del~ L~YN~25506~DEicretoN2628120~2 y el D~creto128312003 I__l

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Figura 2 Supervivencia global por subgrupos hazard ratio e intervalo de confianza del 95

variable sbgtUjgtoMediana (~ses) 1iR 1Camp(95 -NAA Placebo

Todoacuteslos~ctos TqDOS 1~8 109 iexcl-iexcl o~6ti (0S6 079) 1195

ECOGbasal 0-1 153 -117 1-+1 O~ (053 Q78) 1068

-~ 73 7 081 (053 124) 127

BPlbasal lt4 161 13- r-+-t 0164 (050 aacute82) ~S9

gt4 12~ 89 I~ 068 (053 O8s) 53~

N-de~s I 154 -115 I~ 063 (051 078) 833pniosde

014 (055 099) 362quiuiacuteioteRpil 2 14 lQ3 rTipo deiexcl)rogresiQu PSA solo NE 123 I-+-- 059 (042 082) J~3

Radi01~giacuteca 142 104 ~ 069 (056 084) -832

EnfesmeacutedadVisCer31en Siacute 126 84 ~ 070 (052 094) -353ehnoinentodela -Uacute1c1USioacuten - NO 154 -112 I~ 0~2 (050 076) 842

05075 iexcl- 15AbVor bull AfaOrdcAA Placebo

AA =ABIRA TERONA BPI = Cuestionario de dolor abreviado le = Intervalo de Confianza ECOG = Valoracioacuten delestado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group HR= hazard ratio NE = no evaluable

Ademaacutes de la mejoriacutea observada en la supervivencia global todos los criterios de

valoracioacuten secundarios del estudio favorecieron a ABIRATERONA y fueron

estadiacutesticamente significativos despueacutes de realizar los ajustes necesarios para los

distintos anaacutelisis tal y como se describe a continuacioacuten

Los pacientes tratados con ABIRATERONA obtuvieron una tasa de respuesta del

PSA total significativamente mayor (definida como una reduccioacuten 2 50 con

respecto al valor basal) en comparacioacuten con los que recibieron placebo 38

frente al10 p lt 00001

La mediana del tiempo hasta la progresioacuten del PSA fue de 102 meses en los

pacientes tratados con ABIRATERONA y de 66 meses en los pacientes tratados

con placebo (HR = 0580 le del 95 [0462 0728] P lt 00001)

6

Paacutegina 6 de 19

rriu~i~Eijpreseiite documenM ee6uacute~6riiexclho ha ~iexcldo firmaii6cUacutegitalm~riteenlosteacute~i~6s de la LeyNdeg 25~506el De~reto N 26282002 y ~I De6reto Ndeg 2832003-~---------------- -- -- - -- -- -- - - - - - - I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten radioloacutegica fue de 56 meses

en los pacientes tratados con ABIRATERONA y de 36 meses en los pacientes

que recibieron placebo (HR= 0673 le del 95 [0585 0776] p lt 00001)

~

La proporcioacuten de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el

grupo de ABIRATERONA que en el grupo de placebo (44 frente al 27

p=00002) La respuesta de alivio del dolor se definioacute como una reduccioacuten de al

menos un 30 con respecto al valor basal de la puntuacioacuten BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas sin un aumento de la

puntuacioacuten del uso de analgeacutesicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas En el anaacutelisis del alivio del dolor se

incluyoacute uacutenicamente a pacientes con una puntuacioacuten del dolor basal ~ 4 Y con al

menos otra puntuacioacuten del dolor posterior a la basal (N=512)

Un menor porcentaje de pacientes tratados con ABIRATERONA presentaron

progresioacuten del dolor en comparacioacuten con los pacientes tratados con placebo al

cabo de 6 meses (22 frente al 28 )

12 meses (30 frente al 38 ) y 18 meses (35 frente al 46 ) La progresioacuten

del dolor se definioacute como un aumento con respecto al valor basal ~ 30 en la

puntuacioacuten BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las uacuteltimas 24 horas

sin una disminucioacuten de la puntuacioacuten de uso de analgeacutesicos observado en dos

visitas consecutivas o un aumento ~ 30 en la puntuacioacuten del uso de

analgeacutesicos observado en dos visitas consecutivas El tiempo hasta la progresioacuten

del dolor en el percentil 25 fue de 74 meses en el grupo de ABIRATERONA y de

47 meses en el grupo placebo

PROPIEDADES FARMACOCINEacuteTICAS

Tras la administracioacuten de Acetato de Abiraterona se ha estudiado la

farmacocineacutetica de Abiraterona y del acetato de Abiraterona en sujetos sanos

pacientes con caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico y sujetos sin caacutencer con

insuficiencia hepaacutetica o renal El acetato de Abiraterona se convierte raacutepidamente

7

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

in vivo a Abiraterona un inhibidor de la biosiacutentesis de androacutegenos

Absorcioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de Abiraterona en ayunas se tarda

aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima de

Abiraterona

La administracioacuten de acetato de Abiraterona con alimentos en comparacioacuten con la

administracioacuten en ayunas aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces(Cmax) la exposicioacuten sisteacutemica media de Abiraterona dependiendo del contenido

graso de la comida Si se considera la variacioacuten normal en el contenido y la

composicioacuten de las comidas la administracioacuten de Abiraterona con las comidas

puede dar lugar a exposiciones muy variables Por lo tanto Abiraterona no se

debe tomar con alimentos Se debe tomar al menos dos horas despueacutes de las

comidas y no se debe ingerir ninguacuten alimento por lo menos hasta una hora

despueacutes de su administracioacuten Los comprimidos se deben tragar enteros con agua

Distribucioacuten

La unioacuten a proteinas plasmaacuteticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del

998 El volumen aparente de distribucioacuten es de aproximadamente 5630 1 lo

que indica que la Abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos perifeacutericos

Biotransformacioacuten

Tras la administracioacuten oral de acetato de 14C-Abiraterona en caacutepsulas el acetato

de Abiraterona se hidroliza a Abiraterona que experimenta un metabolismo que

incluye sulfatacioacuten hidroxilacioacuten y oxidacioacuten principalmente en el hiacutegado La

mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 ) se

encuentra en forma de metabolilos de Abiraterona De los 15 meta bolitas

detectables dos meta bolitas principales el sulfato de Abiraterona y el N-oacutexido de

sulfato de Abiraterona representan cada uno de ellos aproximadamente el 43

de la radiactividad total

8

I

IIIIIII

Paacutegina 8 de 19

~ Hiacutevbulllfyiliexcl H~ 1iditM41- )I-Iiexcllii~I-~HifjrJiliiexcllltiiexcliexcli~iexcliexcliexcliexcliltiexcliexcliexcltyltIriexclI nill~lvi bull ~iIitJ-1i-fiY JI iexclh~IUacuteiJIld if h 1 ~ j bullbullbullbullbull _ I lth ~IPr~J~~ntedcuacuterpentoJeiquest~~~i1~~~sid~~~~ado ~I~it~mette-enlo~ ttlrmrno~~d~1aLeyW~506eJDecteto N~t262~~002yelpecretN~282003~l 1 bull bull~ ~~-- bullbull _____ _ L _ _ bullbullbull_~~ __ bull __bull__ bullbullbull bullbull e _ bullbullbullbull iexcl-- __ _

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Eliminacioacuten

La semivida media de la Abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15

horas seguacuten los datos obtenidos en sujetos sanos Tras la administracioacuten oral de

1000 mg de acetato de 14C- Abiraterona aproximadamente el 88 de la dosis

radiactiva se recupera en las heces y el 5 aproximadamente en la orina Los

principales compuestos presentes en las heces son acetato de Abiraterona

inalterado y Abiraterona (aproximadamente el 55 Y el 22 de la dosis

administrada respectivamente)

Pacientes con insuficiencia hepaacutetica

La farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona se ha evaluado en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh

respectivamente) y en sujetos control sanos La exposicioacuten sisteacutemica a la

Abiraterona despueacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg aumentoacute en

aproximadamente un 11 Y un 260 en pacientes con insuficiencia hepaacutetica

preexistente leve y moderada respectivamente La semivida media de la

Abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica leve ya aproximadamente 19 horas en pacientes con

insuficiencia hepaacutetica moderada No es necesario ajustar la dosis en pacientes

con insuficiencia hepaacutetica preexistente leve ABIRATERONA no se debe utilizar en

pacientes con insuficiencia hepaacutetica preexistente moderada o grave

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento es

posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis

Pacientes con insuficiencia renal

Se comparoacute la farmacocineacutetica del acetato de Abiraterona en pacientes con

enfermedad renal croacutenica terminal en tratamiento estable con hemodiaacutelisis con

sujetos control pareados que tenian una funcioacuten renal normal La exposicioacuten

sisteacutemica a la Abiraterona despUeacutes de una dosis oral uacutenica de 1000 mg no

aumentoacute en sujetos con enfermedad renal croacutenica en diaacutelisis La administracioacuten en

pacientes con insuficiencia renal incluso grave no precisa una reduccioacuten de la

9

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

10

Paacutegina 10 de 19

[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

Paacutegina 11 de 19

~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

dosis Sin embargo no hay experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de

proacutestata e insuficiencia renal grave Se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Datos precliacutenicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo o la reproduccioacuten con

acetato de Abiraterona sin embargo en todos los estudios de toxicidad realizados

en animales las concentraciones circulantes de testosterona disminuyeron

significativamente Como resultado se observoacute una reduccioacuten del peso de los

oacuterganos y cambios morfoloacutegicos yo histopatoloacutegicos en los oacuterganos

reproductores las glaacutendulas suprarrenales la hipoacutefisis y las glaacutendulas mamarias

Todos los cambios fueron completa o parcialmente reversibles Los cambios en los

oacuterganos reproductores y los oacuterganos sensibles a los androacutegenos son compatibles

con la farmacologiacutea de abiraterona Todos los cambios hormonales relacionados

con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un periacuteodo de recuperacioacuten

de 4 semanas Abiraterona estaacute contraindicado en el embarazo

Ademaacutes de los cambios en los oacuterganos reproductores observados en todos los

estudios toxicoloacutegicos realizados en animales los datos de los estudios no

cliacutenicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seguacuten los

estudios convencionales de farmacologiacutea de seguridad toxicidad a dosis

repetidas y genotoxicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad

DOSIS Y ADMINISTRACIOacuteNPosologia

La dosis recomendada es de 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una

sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos La toma de los comprimidos

con alimentos aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a Abiraterona

ABIRATERONA se debe tomar en combinacioacuten con prednisona o prednisolona a

dosis bajas La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al

dia

Se debe medir las concentraciones seacute ricas de transaminasas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

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[~~~lr~~~t~~iexcl~~~~~~~~~f~~2F~~~~i~(i1~~~I~ioacutejiexcl~iexcl~~~iexcl~~~lt~~iexcleacute[~L~~~+ipoundJ~~r~~5(iexcllfjY~1~e~~~~jJeacute2M~o02~~iexcl~~C~i6~2~3f03~~~__

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

11

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

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lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

posteriormente una vez al mes Se debe controlar la presioacuten arterial el potasio

seacuterico y la retencioacuten de liacutequidos una vez al mes

Si olvidase de tomar la dosis diaria de ABIRATERONA prednisona o

prednisolona deberaacute reanudar el tratamiento al diacutea siguiente con las dosis diarias

habituales

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevacioacuten de

la alanina aminotransferasa [ALT] maacutes de 5 veces por encima del liacutemite superior

de la normalidad [LSN]) se debe suspender el tratamiento inmediatamente Una

vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan a los valores basales del

paciente el tratamiento podraacute reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos

comprimidos) una vez al diacutea En los pacientes que reanuden el tratamiento se

debe monitorizar las transaminasas seacutericas como miacutenimo una vez cada dos

semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes Si la

hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al diacutea se debe

interrumpir el tratamiento

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Insuficiencia hepaacutetica

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepaacutetica levepreexistente Clase A de Child-Pugh

La insuficiencia hepaacutetica moderada (Clase B de Child-Pugh) ha mostrado que

aumenta la exposicioacuten sisteacutemica a abiraterona aproximadamente cuatro veces

despueacutes de una dosis uacutenica oral de 1000 mg de acetato de abiraterona No hay

datos cliacutenicos de seguridad ni eficacia de dosis muacuteltiples de acetato de abiraterona

administrados a pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (Child-

Pugh CiaseS o C) No se pueden predecir ajustes de dosis y se debe evitar

ABIRATERONA en estos pacientes

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~0W~~~s~~ed~~~~fe~~~~~iexcl~~_6~~iexcl~j~yen~t~~~~0J~~~~~~i~~~~~~6lo~-t~~~_n~s_~~~~~~~~~~~-5~5aacute6~i~~~~~t~~~~~~82_02~ej~~~~~t~~~~83~3- 1

I

I

I

III

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

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lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Sin embargo

no existe experiencia cliacutenica en pacientes con caacutencer de proacutestata e insuficiencia

renal grave por lo que se recomienda precaucioacuten en estos pacientes

Pacientes pediaacutetricos

No existe una indicacioacuten especiacutefica para este medicamento en la poblacioacuten

pediaacutetrica puesto que el caacutencer de proacutestata no estaacute presente en nintildeos ni

adolescentes

Forma de administracioacuten

ABIRATERONA se debe tomar por lo menos dos horas despueacutes de las comidas y

no ingerir ninguacuten alimento hasta por lo menos una hora despueacutes Los comprimidos

se deben tragar enteros con agua

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo

-Insuficiencia hepaacutetica grave ( Clase C de Child-Pugh)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos por exceso de

mineralocorticoides

El ensayo Fase 111realizado con ABIRATERONA excluyoacute a pacientes con

hipertensioacuten no controlada cardiopatiacutea cliacutenicamente significatiacuteva evidenciada por

infarto de miocardio o episodios tromboacutetiacutecos arteriales en los uacuteltimos 6 meses

angina grave o inestable cardiopatiacutea de clase 111o IV de la New York Heart

Association o fraccioacuten de eyeccioacuten cardiaca lt 50 ABIRATERONA se debe

utilizar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de enfermedad

I

I

I

II

II

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

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jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

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_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

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lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

cardiovascular No se ha establecido la seguridad en pacientes con fraccioacuten de

eyeccioacuten ventricular izquierda lt 50 o insuficiencia cardiacuteaca de Clase 111 o IV de

la NYHA Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensioacuten y corregir la

hipopotasemia

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de

liacutequidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de

mineralocorticoides resultantes de la inhibicioacuten del CYP17 La administracioacuten

simultaacutenea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas Este medicamento se debe administrar con precaucioacuten

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por

elevaciones de la presioacuten arterial hipopotasemia (p ej pacientes que esteacuten

tomando glucoacutesidos cardiacuteacos) o retencioacuten de liacutequidos (pej pacientes con

insuficiencia cardiaca) angina de pecho grave o inestable infarto de miocardio

reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave Se debe

monitorizar la presioacuten arterial la potasemia y la retencioacuten de liacutequidos antes del

tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes

Hepatotoxicidad

En ensayos cliacutenicos controlados se observaron importantes elevaciones de las

enzimas hepaacuteticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis

Se debe medir las concentraciones de transaminasas seacutericas antes de iniciar el

tratamiento cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y

posteriormente una vez al mes Si aparecen siacutentomas o signos cliacutenicos iacutendicativos

de hepatotoxicidad se debe medir inmediatamente las transaminasas seacutericas

especialmente la AL T seacuterica Si en cualquier momento la ALT aumenta maacutes de 5

veces por encima del liacutemite superior de la normalidad se debe interrumpir

inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la funcioacuten

hepaacutetica Una vez que las pruebas de la funcioacuten hepaacutetica vuelvan al valor basal

del paciente se podraacute reanudar el tratamiento a dosis reducidas

13

Paacutegina 13 de 19

jiexclp~Ip~~~Iaacuteooiij~316~I~~r681~h~s1~~f~a~~i~(tii~~~~K~iacuteiiexcliquestriri~iquest~iexcl~~laacuteCiquestf~125~566~IE~~19~2628iexcl200iy~j~~c~t[N~28j21~3

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

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CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

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2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

fI

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (AL T 20 veces por encima del

liacutemite superior de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento se

debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes

Los pacientes con hepatitis vtrica activa o sintomaacutetica fueron excluidos de los

ensayos cliacutenicos en consecuencia no existen datos que respalden el uso de

ABIRATERONA en esta poblacioacuten

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estreacutes

Se recomienda precaucioacuten y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los

pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona Si se mantiene el tratamiento

con ABIRATERONA despueacutes de retirar los corticosteroides se debe controlar en

los pacientes la aparicioacuten de siacutentomas por exceso de mineralocorticoides

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a

maacutes estreacutes de lo habitual puede estar indicado un aumento de la dosis de

corticosteroides antes durante y despueacutes de la situacioacuten estresante

Densidad oacutesea

En los hombres con caacutencer de proacutestata metastaacutesico avanzado (caacutencer de proacutestata

resistente a castracioacuten) la densidad oacutesea puede estar reducida El uso de

ABIRA TERONA en combinacioacuten con un glucocorticoide puede aumentar este

efecto

Uso previo con ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para caacutencer de proacutestata se

pueden esperar menores tasas de respuesta

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcioacuten de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento Este medicamento tambieacuten contiene maacutes de

14

Paacutegina 14 de 19

_fziexclriexcliexcl Elpresente document6 elctr6nico hasido firmado~igitalm~nte en lo teacuterriexclno de la ~ey 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto 12632003-

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

15

Paacutegina 15 de 19

1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

1 mmol (o 272 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos lo que deberaacute

tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio

Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertil

No hay datos relativos al uso de ABIRATERONA en mujeres embarazadas por lo

que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad feacutertil Se espera

que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en las

concentraciones de hormonas que podrian afectar al desarrollo del feto

Anticoncepcioacuten en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos estaacuten presentes en el semen Si

el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada debe utilizar

un preservativo Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en

edad feacutertil debe utilizar preservativo conjuntamente con otro meacutetodo

anticonceptivo eficaz

Embarazo

ABIRATERONA no se debe utilizar en mujeres El Acetato de Abiraterona estaacute

contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo

Lactancia

ABIRATERONA no estaacute indicado en mujeres Se desconoce si el acetato de

Abiraterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproduccioacuten con acetato de

Abiraterona No se dispone de datos de fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracioacuten con alimentos aumenta significativamente la absorcioacuten del

acetato de Abiraterona No se ha establecido la eficacia y la seguridad de

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1J~~~iii~eacuteri~d6iquestJ~~iiacutetoeacuter~~~6iexclcof_~I~iexcl~~~~iquestoiquestiexcltiiiexcl~eacuterii~Iacute1]I~Siexclimiri6i~~I~C_eacute~N~255()~~iD~Creo~2628i2002iD~rloIN283i2003~__

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

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lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

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Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

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CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

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PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

ABIRATERONA cuando se administra con alimentos ABIRATERONA no se debe

tomar con alimentos

En un estudio publicado realizado para evaluar los efectos del acetato de

abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de

dextrometorfano un sustrato del CYP2D6 la exposicioacuten sisteacutemica (AUC) de

dextrometorfano aumentoacute en aproximadamente 29 veces El AUC24 del

dextrorfano el metabolito activo de dextrometorfano aumentoacute aproximadamente

un 33

Se recomienda precaucioacuten cuando se administre ABIRATERONA conjuntamente

con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6 en especial

medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho Se debe considerar la

reduccioacuten de la dosis de medicamentos con un iacutendice terapeacuteutico estrecho que

sean meta bol izados por el CYP2D6 Algunos ejemplos de medicamentos

metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol propranolol desipramina

venlafaxina haloperidol risperidona propafenona flecanida codeiacutena oxicodona y

tramadol (estos tres uacuteltimos medicamentos requieren el CYP2D6 para formar sus

metabolitos analgeacutesicos activos)

Seguacuten los datos obtenidos in vitro ABIRATERONA es un sustrato del CYP3A4

Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (pej ketoconazol itraconazol

claritromicina atazanavir nefazodona saquinavir telitromicina ritonavir indinavir

nelfinavir voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (pej fenitoina

carbamazepina rifampicina rifabutina rifapentina fenobarbital) en la

farmacocineacutetica de Abiraterona no se han evaluado in vivo Se recomienda evitar o

usar con precaucioacuten inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el

tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas son edema perifeacuterico

hipopotasemia hipertensioacuten e infeccioacuten urinaria

16

Paacutegina 16 de 19

lWi bull -- -iiexclIhiiexclI~i lttJk1MtIAjiexcliliJt]iexclf~1Jj-iexclm iexcliexcll1jII~ifI~iiiexcliexclIfibull wiihltJdiw nl(iexcliexcliacutelbull ~IIiI f-tlliexclliexcl~ ~1J11Wj)h1IIVit4~~ iexclIiexclp nhii bullbull~)-Ij)ii-IlitiiexcliHih bull1 t i1 j~fl~ pEIP~~~i~ntelJ~CiexclHm~ryt~eleclt9-n9~~~gtdOfi~a~dl~I~lt~m~rteiacuteenIOSiexcl~trlJll~~~ide)alieY~iexcl~5O6eloeCf~toN~iexcl~62W~OO~yelOecr~o Ndeg 283J2003~

_ L_ - _ C ___ _- bull _ __ bull __ bullbull __ bull __bull _

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

Paacutegina 18 de 19

~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

ABIRATERONA puede causar hipertensioacuten hipopotasemia y retencioacuten de liacutequidos

como consecuencia farmacodinaacutemica de su mecanismo de accioacuten En un ensayo

fase 111 las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se

observaron con maacutes frecuencia en los pacientes tratados con ABIRATERONA que

en los que recibieron placebo hipopotasemia 17 frente ala hipertensioacuten 9 frente al7 y retencioacuten de liacutequidos (edema perifeacuterico) 25 frente al17 respectivamente En los pacientes tratados con ABIRATERONA se observoacute

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE e hipertensioacuten arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE en el 4 y el 1 de los pacientes respectivamente Las reacciones a

los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento meacutedico

El uso simultaacuteneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de

estas reacciones adversas

Resumen tabulado de reacciones adversas

En los estudios de pacientes caacutencer de proacutestata avanzado metastaacutesico que

estaban tomando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante

(LHRH) o que se habian sometido a una orquiectomiacutea se administroacute

ABIRATERONA a una dosis de 1000 mg diarios en combinacioacuten con prednisona

o prednisolona a dosis bajas (10 mg al diacutea) Los pacientes habiacutean mostrado

intolerancia o falta de respuesta hasta dos regimenes de quimioterapia previos

uno de los cuales conteniacutea un taxano

Las reacciones adversas observadas en ensayos cliacutenicos se enumeran a

continuacioacuten en orden de frecuencia Las categoriacuteas de frecuencia se definen de

la siguiente manera muy frecuentes (~ 110) frecuentes (~1100 a lt 110) poco

frecuentes (~ 11000 a lt 1100) raras (~ 110000 a lt 11000) muy raras laquo

110000)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro

de cada intervalo de frecuencia

17

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

18

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

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PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

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2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Tabla 1 Reacciones adversas identificadas en ensavos cliacutenicosInfecciones e infestaciones muy frecuentes infeccioacuten urinariaTrastornos endocrinos poco frecuentes insuficiencia adrenalTrastornos del metabolismo y de la nutricioacuten muy frecuentes hipopotasemia

frecuentes hipertrigliceridemiaTrastornos cardiacuteacos frecuentes insuficiencia cardiacuteaca angina de

pecho arritmia fibrilacioacuten auriculartaquicardia

Trastornos vasculares muy frecuentes hipertensioacutenTrastornos hepatobiliares frecuentes elevacioacuten de la alanina

aminolransferasaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de muy frecuentes edema perifeacutericoadministracioacuten

La insuficiencia cardiacuteaca incluye insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda ydisminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten

En pacientes tratados con ABIRATERONA se observaron las siguientes

reacciones adversas Grado 3 de CTCAE 3 hipopotasemia 2 infecciones

urinarias edema perifeacuterico elevacioacuten de la alanina aminotransferasa

hiperlensioacuten insuficiencia cardiacuteaca y fibrilacioacuten ventricular un 1 en cada caso

En lt 1 de los pacientes se observoacute hiperlrigliceridemia Grado 3 de CTCAE yangina de pecho En lt 1 de los pacientes se observoacute edema perifeacuterico Grado 4

de CTCAE hipopotasemia infeccioacuten urinaria e insuficiencia cardiaca

Precauciones especiales de eliminacioacuten y otras manipulacionesDebido a su mecanismo de accioacuten ABlRA TERONA puede perjudicar el desarrollo fetalpor consiguiente las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularABlRATERONA sin proteccioacuten pej guantesLa eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

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~~j~~1iexcl~~~i~~t~~~~u~~iexcl~~W~I~~i~AY~i~~41d~cif~~~~~~iexcl~t~r~~~ie~~i~~ilreacute~rrijg~_~_~~~~~Y~~~5_~_~~Feacutet~~~~toNdeg 2628~2o02iyeacutei~b~c~k~oNO~8~iacuteoot~_

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

271

IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

Paacutegina 2 de 2

~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

CHIALE Carlos ~ IbeCUIL 20120911 13)vincia Buenos ires

SOBREDOSIFICACION

No se ha notificado ninguacuten caso de sobredosis en los ensayos cliacutenicos

No existe ninguacuten antidoto especifico En caso de sobredosis se debe interrumpir

la administracioacuten y adoptar medidas de apoyo general incluyendo la

monitorizacioacuten de arritmias hipopotasemia y signos y sintomas debidos a la

retencioacuten de liacutequidos Se debe evaluar tambieacuten la funcioacuten hepaacutetica

Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al hospital maacutes cercano o

comunicarse con los centros de toxicologia

Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 962-66662247

Hospital A Posadas (011) 654-6648658-7777

Conservacioacuten

Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30C en ausencia de luz

en su estuche original

Presentacioacuten Frascos con 120 comprimidos

Este medicamento debe ser administrado soacutelo bajo prescripclon y

vigilancia meacutedica y no puede repetirse sin una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOSESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARMSA

Irala 1575C1l64ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacute Elaborado y acondicionado primario en Laprida 43 bullbull

ACO~O se~~~dario GP PHARM SA panailj t rovincia Buenos AireFe alf lclon I I () off anmaI In ~-cniDal ~-~---~-_~7~ CEdCHETTO Walter Adrian

t ) Jt-v7t4()9 CO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA [- v(J G P PHARM SADirectorio 30709694223

Paacutegina 19 de 19

gtiexclJ~~LEli~~es~~ied~i~ii~~~~i~btd~iexcl~iexcl~~iexcl~~rii~~df~iexcl~it~~~rii~~~i1~~iexcleacute[~iRci~I~~~~Ni~5506i~iacutebeci~idN62_iexcliexcl12~d2iquest~r[Iacute~etoN283toO~

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

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IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

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~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

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20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

PROYECTO DE ESTUCHE

KINNED

ABIRATERONA

Comprimidos 250 mgUso Oral

Venta Bajo Receta Archivada1

COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido 250 mg de acetato de abiraterona contiene

Industria Argentina

Abiraterona Acetato 25000 mI

Celulosa microcristalina oH 101 7061 mg

Celulosa microcristalina oH 102 7061 mg

Lactosa monohidrato 19865 mg

Croscarmelosa Soacutedica 4290 mgPovidona K-30 3575 mgLauril sulfato de sodio 2860mgDioacutexido de silicio coloidal 715 mgEstearato de Magnesio 1073 mg

l

Presentacioacuten Frascos blancos de Pead con tapoacuten de polipropileno conteniendo 120

comprimidos

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

Contiene lactosa y sodioNo tome ilinguacuten alimento como miacutenimo dos horas antes y al menos una hora despueacutes

de tomar los comprimidosLas mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular KINNED sin

1 guantesLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento

l

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IiPaacutegina 1 de 2

1 ~WlaquoElpreserit~d~~u~eacutento~ltiexcl~ctr6ni~~haSidCjfi~~doacuteiexcldiexclgiialm-~~te~n19Steacuteiexclni~O~d~ la L~YN~2~5CiEiexcl~iDec~~t~Nltj628~Ob2 y elOecretoNdeg 2832003-r -_- - ----- ---------------[---

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

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~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

Conservacioacuten Debe mantenerse a temperatura ambiente entre 15 y 30degC en ausencia de

luz en su estuche original

Lote Nro Vencimiento

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo supervisioacuten meacutedica y no

puede repetirse sin mediar una nueva receta meacutedica

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE

LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO Ndeg

LABORATORIOS GP PHARM SA

Irala 1575 C1164ACI CABA

Direccioacuten Teacutecnica Adriana Bava- Farmaceacuteutica

El borado y Acondicionado primario en Laprida 43 Avellaneda Provincia Buenos Aire

Acondicionado secundario GP PHARM SA Panama 2121 Martinez Provincia Buenos Aires

-t-j-t CHIALE Carlos Albertof iexcl~ CUIL 20120911113

ijonmat~TTO Walter AdrianCO-DIRECTOR TECNICOG P PHARM SA30709694223

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~iexcl~~~~Eiacute~I~~~~~f~~~~f~~~~LI~~~~~_~~~~~~Miexcld~~~~~~~~~~~~iexcl~~i~~~~~_~lt~_f01~~~~iexcl~~~1~iexcl~~~j~~~~~f5~~~tD~~~~~~~~~~~~~~_~~~_~~[t~A~~~~~83_o~~~~iexcliexcl_

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

2017 - ANtildeO DE LAS ENERGfAS JNOVABLESH

A bull- bullbullbullbullbullbulli8 PresidenCi~de la Nacioacuten

20 de atl de 2017

Ii DISPOSICIOacuteN Ndeg 3736I

ICERTIFICADO DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg 58350

TROQUELESEXPEDIENTENdeg 1-0047-2000-000154-15-7

Datos Identifica torios Caracteriacutesticos de la forma Farmaceacuteutica Troquel

ABIRATERONAACETATO ~50 mg - COMPRIMIDO 646171

r

7onmat

SORRENTINO LLADO YamilaAyeleacutenCUIL 27319639956

003-

Sede CentralAv de Mayo 869

(CI0B4AAD) CABA

Sede AlslnllAlsfna 665671

(CI087AAI) CABA

]NAlEstados UnIdos 25

Paacutegiexcl~fWt)CABA

]NAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CABA

Te (+54-11) 4340-0800 httpwwwlInmatgovar- Repuacuteblica ArgentinaoI

Productos M~dlcosAv Belgrano 1480(CI093AAP) cASA

~~7~El p~Sentedocum~nt~el~lrOacutenicoha-Sid~firmado digitcilment~e~ 16steacute~i~OSde la LeyW 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 283

I

anmatrldiacuteampodO N)dcnf 60 r _ bullbullbullbullbullbullbulllITlIl1OIy~~

~ Minlsttlntildeo de Salud~ Presldanci de la Nacioacuten

Buenos Aires 19 DE ABRIL DE 2017-

DISPOSICiOacuteN N 3736

ANEXO

CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)

CERTIFICADO Ndeg

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute li

inscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueJ

producto con los siguientes datos identificatorios caracteriacutesticos

1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO

Razoacuten Social GP PHARMSA

Ndeg de Legajo de la empresa 7045

2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL

Nombre comercial KINNED

Nombre Geneacuterico (IFAs) ABIRATERONAACETATO

Concentracioacuten 250 mg

Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO

Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica o

Te (+54~11) 4340-0800 httpwwwanmatgova RepuacuteblicaArgentina

Productos MeacutedicosAv Betgrano 1480(CI093AAP~ CA~

INAMEAv caSlros 2161(C1264AAD) CABA

lMALEstados Unidos 25

(Cl101AAA) CABA

sede AlslnaAlslna 665671

(CI087AAI) CABA

Sede centralAv de Mavo 869

(CIQS4AAO) CABA

Paacutegina 1 de 4

~ ~ El presente docume~to eiectroacuterlito ha sido fi~dddigiIacutealmente en I~Steacuterminds de ia Ley N 25506 el ~ecteto N 262812002 Yel Decrelo N 283123

~2iJi7- ANtildeO DE-AS ENERGIacuteAS JNOVABLpoundSH

l~ Minislentildeo ti Salud1 Preacutesldencl do laNacioacuten

porcentual

ExciDiente TsT CELULOSA MICROCRISTAUNA (AVICEL PH 101) 7061 mg NUCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA (AVICEL PH 102) 7061 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 19865 mg NUacuteCLEO 1CROSCARMELOSA SODlCA 429 mg NUacuteCLEO 1POVIDDNA (PVP K-30) 3575 mg NUacuteCLEO 1LAURIL SULFATO DE SODIO 286 mg NUacuteCLEO 1OIOXIDO DE SIUCIO COLOIDAL (AEROSIL 200) 7IS mg NUacuteCLEO 1ESTEARATO DE MAGNESIO 10 73 mQ NUacuteCLEO 1

Origen y fuente delde los Ingredientes Farmaceacuteuticos Activos SINTEacuteTIC I OSEMISINTEacuteTICO

Envase Primario FRASCOPEADBLANCOCON DESECANTE

Contenido por envase primario FRASCOCON 120 COMPRIMIDOS

Accesorios No corresponde

Contenido por envase secundario 1 FRASCO

Presentaciones 120

Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES

Forma de conservacioacuten Desde 150 C hasta 30deg C

Otras condiciones de conservacioacuten EN SU ENVASEORIGINAL ENAUSENCIA OlELUZ Y HUMEDAD

FORMA RECONSTITUIDA

Tiempo de conservacioacuten No corresponde

Forma de conservacioacuten desde No corresponde Hasta No corresponde

Otras condiciones de conservacioacuten No corresponde

Condicioacuten de expendio BAJO RECETAARCHIVADA

Tel (+S4-11) 4340-0800 httpwwwanmatgovar- Repuacuteblica Argentina

Productos MeacutedicosAv Belgrano 1480(Cl093AAP) CABA

JAMEAv Caseros 2161(C1264AAO) CABA

IMALEstados UnIdos 25(Cl101AAA) CASA

Sedll AlslnllAlslna 665671

(Cl087AAI) CABA

Sede CentralAv de Mavo 869

(Cl0S4AAD) CASA

Paacutegina 2 de 4

~ ~ El presente documento elwico ha sidom~d~di~~Ie~t~en loteacuteinosdeacute I~L~ N 25506~1 Oecreto N 2628rUacutelO2 y el Decrelo ~3

~ MlnlsterioS~fudI1fJ P(llsldenei ele fa Naeien

Coacutedigo ATC L02BX03

AcCioacutenterapeacuteutica AGENTESANTINEOPLAacuteSICOS

Viacuteas de administracioacuten ORAL

Indicaciones KINNED estaacute indicado con prednisona o prednisolona para Itratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesico resistente a la castracioacuten enlhombres adultos que sean asintomaacuteticos o levemente sintomaacuteticos tras el fr casodel tratamiento de deprivacioacuten de androacutegenos en los cuales la qUimioteraPianoestaacute aun cliacutenicamente indicada El tratamiento del caacutencer de proacutestata metastaacutesicoresistente a la castracioacuten en hombres adultos suya enfermedad ha progresadodurante o tras un reacutegimen de quimioterapia basado en docetaxel

3 DATOS DELELABORADORESAUTORIZADOS

Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal

a)Elaboracioacuten hasta el granel Vo semielaborado

Razoacuten Social Nuacutemero de Disposicioacuten Domicilio de la Localidad Paiacutes

autorizante vIo BPF planta1

LABORATORIO ECZANE 154517 LAPRIDA 43 AVELLANEDA - REPUBLIjPHARMA SA BUENOS ARGENTI

AIRES

i

b)Acondicionamiento primarioI

Razoacuten Social

Nuacutemero de Disposicioacuten

autorizante yo BPF

Domicilio de laplanta

Localidad Paiacutes

LABORATORIO ECZANEPHARMA SA

154517 LAPRIDA 43 AVELLANEDA - REPUBUCABUENOS ARGENTINAAIRES

c)Acondicionamiento secundario

Razoacuten Social Nuacutemero de Disposicioacuten

autorizante yo BPF

Domicilio de laplanta

Localidad Paiacutes

Tel (+54~11) 4340-0800 http bullbullbullbullbullwwanmatgov 1IrRepuacuteblicaArgentinaacute

Sedlil CentralAv de Mayo 669

(CIOS4AAO) CABA

Sede AlslnaAlsina 665671

(CIOB7AAI) CABA

INALEstados Unidos 25(CllOlAAA) CABA

JNAMEAv caseros 2161(C1264AAD) CASA

Productos MeacutedicosAv Belgrano 1480(CI093AAP) CABA

11

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~ Elpresen~~do~umento el~~~~~~i~~~~~~fdi~~_~~~~~~~~_~~~Seacutem~~~ea~~~~2~~5~i~~~~~~e~~~4~62812_~2~efD_e~re~~~83~_~~_on~

El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5)

fecha del mismo

LABORATORIOGP PHARM 1041016SA

PANAMA 2121

NOVABLES

~_L~i$l Presldencl8 de ta Neei6n

MARTINEZ ~BUENOSAIRES

antildeosa partir de Il

Expediente NO 1-0047-2000-000154-15-7

tIanmat

CHIALECarlosAlbertoCUIL20120911113

Tel (+54-11) 4340-0800 - httpwwwanmatgovar - Repuacuteblica Argentina

Sede centralAv de Mayo 869

(C10SAAO) CABA

5eCIe AlstnaAlslna 665671

(CI087AAI) CASA

INAlEstados UnIdos 2S(Cil01AAA) CASA

lNAMEAv caseros 2161(C1264AAO) CASA

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-~I El presente documento eleCI~ni~ ~ sido firmado digitalm~nteen Jos teacuterminosde la ley N 25500 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 283120 t ~

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