República Argentina - Poder Ejecutivo Nacional2019 - Año de la Exportación

Disposición

Número:

Referencia: 1-47-0000-6138-18-3

VISTO el Expediente Nº 1-47-0000-6138-18-3 del Registro de esta Administración Nacional; y

CONSIDERANDO:

Que por las presentes actuaciones la firma JANSSEN CILAG FARMACÉUTICA S.A. solicita que serealicen las acciones convenientes a efectos de rectificar el Prospecto para el producto DARZALEX/DARATUMUMAB, inscripto bajo el Certificado Nº 58.367.

Que los equívocos detectados recaen en el Articulo 3° de la Disposición DI-2019-323-APN-ANMAT#MSYDS.

Que dichos errores materiales se consideran subsanables en los términos del Artículo 101 del Reglamentode Procedimiento Administrativo, Decreto Nº 1759/72 (t.o.2017).

Que la Dirección de Evaluación y Control de Biológicos y Radiofármacos y la Dirección del InstitutoNacional de Medicamentos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1.490/92 y sus modificatorios.

Por ello;

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

DISPONE:

ARTÍCULO 1º- Rectifíquese el Articulo n°3 de la Disposición DI-2019-323-APN-ANMAT#MSYDS elque quedará redactado de la siguiente manera: “ARTÍCULO 3°.-Acéptase el texto de Prospecto que constaen el Anexo IF-2019-22297139-APN-DECBR#ANMAT”.

ARTICULO 2º. – Regístrese; por la Mesa de Entradas notifíquese al interesado, haciéndole entrega de la presente Disposición y Anexo, gírese a la Dirección de Gestión de Información Técnica. Cumplido,archívese.

EXPEDIENTE Nº 1-47-0000-6138-18-3

Digitally signed by BELLOSO Waldo HoracioDate: 2019.07.26 10:29:53 ARTLocation: Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Digitally signed by GESTION DOCUMENTAL ELECTRONICA - GDEDN: cn=GESTION DOCUMENTAL ELECTRONICA - GDE, c=AR, o=SECRETARIA DE GOBIERNO DE MODERNIZACION, ou=SECRETARIA DE MODERNIZACION ADMINISTRATIVA, serialNumber=CUIT 30715117564Date: 2019.07.26 10:29:57 -03'00'

Producto: DARZALEX<Il> "-Nro de registro: 58.367 Janssen!

PROYECTO DE PROSPECTO

DARZALEX®

DARATUMUMAB 100 mg/S ml y 400 mg/20 ml Concentrado para solucion para infusion

AUTORIZADO BAJO CONDICIONES ESPECIALES

Industria Alemana / Suiza Venta bajo receta archivada Uso intravenoso

• Este medicamento esta sujeto a seguimiento adicional, 10 que agilizara la deteccion de nueva informacion sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas .

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de uso unico de 5 ml contiene: Daratumumab 100 mg Excipientes: acido acetico glacial (0,9 mg), manitol (127,5 mg), polisorbato 20 (2 mg), acetato sodico trihidratado (14,8 mg), cloruro de sodio (17,5 mg) y agua para inyectables c.s.

Cada vial de uso unico de 20 ml contiene: Daratumumab 400 mg

• Excipientes: acido acetico glacial (3,7 mg), manitol (5] 0 mg), polisorbato 20 (8 mg), acetato sodico trihidratado (59,3 mg), cloruro de sodio (70,1 mg) y agua para inyectables c.s,

DESCRIPCION

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humane inmunoglobulina G1 kappa (IgG1k) contra el antigeno CD38, producido en una linea celular mamifera (ovario del hamster chino [CHOD usando tecnologia de ADN recombinante. EI peso molecular de daratumumab es de aproximadamente 148 kDa.

DARZALEX® se suministra como una solucion incolora a amarillo palido, sin conservantes, para infusion intravenosa en viales de dosis unica, EI pH es de 5,5. DARZALEX® debe ser diluido en

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM F

HA approval date: AR_DARA_INJ]LUSPI Jun-18_V2.0,.ili~tRt:cr\5

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Producto: DARZALEX'" Nro de registro: 58.367 Janssen--J I ~""..."'''

unasolucion inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, USP (ver "Posologia y modo de

administracion").

ACCION TERAPEUTICA

Grupo farmacotcrapeutico: Agentes antineoplasicos, anticuerpos monoclonales, codigo ATC:

LOIXC24.

INDICACIONES

DARZALEX® esta indicado para:

• • En combinacion con bortezomib, melfalan y prednisona para el tratamiento de pacientes con

mieloma multiple recientemente diagnosticado que no son elegibles para el trasplante autologo de celulas madre.

• En combinacion con lenalidomida y dexametasona, 0 bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes con mieloma multiple que han recibido al menos una terapia previa.

• En combinacion con pomalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma multiple que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo

lenalidomida y un inhibidor de proteasoma.

• • Como monoterapia, para el tratamiento de pacientes con mieloma multiple que han recibido

al menos tres lineas de tratamiento previas incluyendo un inhibidor de proteasoma (PI) y un .

agente inmunomodulador 0 pacientes que son doblemente refractarios a un PI y a un agente

inmunomodulador.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Mecanismo de acci6n CD38 es una glicoproteina transmembrana (48 kDa) expresada en la superficie de las celulas

hernatopoyeticas, incluyendo mieloma multiple y otros tipos de celulas y tejidos, que tiene

multiples funciones, como adhesion, sefializaci6n y modulacion mediada por receptores de la

actividad de la ciclasa y la hidrolasa. Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (mAB) IgG lk

humano que se une a CD38 e inhibe el crecimiento de las celulas tumorales que expresan el

CD38 al inducir la apoptosis directamente mediante el entrecruzamiento mediado por Fc".->"a".'.-,..,

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM Far G TS/l.NC'

HA approval date: AR DARA INJ PI USPI Jun-18 Q!)6ilti're~TORA TECNICA - - - - - APODERADA

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Producto: DARZALEX'" "-Nro de registro: 58.367 Janssen J

como lisis de celulas tumorales inrnunomediada mediante citotoxicidad dependiente complemento (CDC), citotoxicidad mediada por celulas dependientes de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en Ingles) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). Existe un subgrupo de celulas supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), celulas T reguladoras (CD38+Tregs) y celulas B reguladoras (CD38+Bregs) que disminuyen por

daratumumab.

•

Farmacodinamia Las celulas NK expresan CD38 y son susceptibles a la lisis celular mediada por daratumumab. Con el tratamiento con DARZALEX® se observaron disminuciones en los recuentos absolutos y porcentuales de celulas NK totales (CDI6+CD56+) y celulas NK activadas (CDI6+CD56dim) en sangre entera periferica y medula osea.

Electrojisiologia cardiaca

DARZALEX®, al ser una proteina grande, tiene una baja probabilidad de interacciones directas de canales ionicos. No hay evidencia de datos preclinicos 0 clinicos que sugieran que DARZALEX® tiene el potencial de retrasar la repolarizacion ventricular.

•

Farmacocinetica En el rango de dosis de I a 24 mglkg como monoterapia 0 de I a 16 mg/kg de DARZALEX® en combinacion con otros tratamientos, los aumentos en el area bajo la curva de concentracion­tiempo (AUC) fueron mas que proporcionales a la dosis. Siguiendo la dosis recomendada de 16 mglkg cuando DARZALEX® fue administrado como monoterapia 0 en terapia combinada, la concentracion serica maxima media (Cmax) al final de la dosificacion semanal, fue aproximadamente 2,7 a 3 veces mayor en cornparacion a la Cmax serica media despues de la primer dosis. La media ± desviacion estandar (SD) de la concentracion serica minima (Cmin) al final de la dosificacion semanal fue 573 ± 332 ug/ml cuando DARZALEX® se administro como monoterapia y de 502 ± 196 a 607 ± 231 ug/ml cuando DARZALEX® se administro como terapia combinada. Cuando DARZALEX® se administro como monoterapia, el estado estacionario de daratumumab se alcanzo aproximadamente a los 5 meses en el periodo de dosificacion de cada 4 semanas (en la vigesimoprimera infusion), y el cociente medio ± SD entre la Cmax en estado estacionario y la Cmax despues de la primera dosis fue 1,6 ± 0,5.

Distribucion A la dosis recomendada de 16 mglkg, la media ± SD del volumen de distribucion central fue 4,7 ± 1,3 I cuando DARZALEX® se administro como monoterapia y de 4,4 ± 1,5 I cuando DARZALEX® se adrninistro como terapia combinada.

Specialist: CPB MAF revision: IMG

OC: BDM HA approval date: AR_DARA_JNJ PI U5PIJun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" "-Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~'''.,

Eliminacion

a

EI clearance de daratumumab disminuyo con la dosis creciente y las dosis multiples. A la dosis recomendada de 16 mglkg de DARZALEX® como monoterapia, el clearance lineal medio ± SD se estimo ser 171,4 ± 95,3 ml/dia. La semivida terminal estimada media ± SD asociada con clearance lineal fue de 18 ± 9 dias cuando DARZALEX® se adrninistro como monoterapia y una media de 22-23 dias cuando DARZALEX®se administro como terapia combinada.

Poblaciones especiales

• Las siguientes caracteristicas poblacionales no poseen un efecto clinicamente significativo sobre la farmacocinetica de daratumumab en pacientes que recibieron DARZALEX® como monoterapia 0 como terapia combinada: sexo, edad (31 a 93 aiios), insuficiencia hepatica leve [bilirrubina total I a 1,5 veces por sobre el limite de 10, normal (ULN) 0 aspartato aminotransferasa (AST) > ULN] Y moderada (bilirrubina total 1,5 a 3 veces ULN y cualquier AST), 0 insuficiencia renal [clearance de creatinina (CLcr) IS - 89 ml/rnin]. Se desconoce el efecto de insuficiencia hepatica grave (bilirrubina total >3 veces ULN y cualquier AST). EI aumento de peso aumento el volumen central de distribucion y el clearance de daratumumab, respaldando la pauta posol6giea basada en el peso corporal.

Interacciones medicamentosas

Efecto de otros medicamentos sobre daratumumab: La co-administracion de lenalidomida, pomalidomida 0 bortezomib con DARZALEX® no afecto la farmacocinetica de daratumumab.

Efecto de daratumumab sobre otros medicamentos: La administracion concomitante de DARZALEX® con bortezomib 0 pomalidomida no afecto la farmacocinetica de bortezomib 0

pomalidomida.

• TOXICOLOGIA PRECLINICA

Carcinogenesis, mutagenesis, deterioro de la fertilidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad 0 genotoxicidad con daratumumab. No se han realizado estudios con animales para evaluar los potenciales efectos de daratumumab sobre la reproduccion 0 el desarrollo, 0 para determinar los potenciales efectos sobre la fertilidad en machos 0 hembras.

ESTUDIOS CLINICOS

Mieloma multiple recientemente diagnosticado r7 ~arm HUEI~NG

Specialist: CPB MAF revision: IMG C()-OIRECfORA TECNICA QC: BDM APODERADA

HA approval date: AR_DARA_INJ]I_U5PI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367

Tratamiento combinado con bortezomib melfalan

•

elegibles para trasplante aut610go de celulas madre ALCYONE (NCT02195479), un estudio abierto de fase 3, aleatarizado y controlado con activo, compar6 el tratamiento con DARZALEX® 16 mg/kg en combinacion con bortezomib, melfalan y prednisona (D-VMP), con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma multiple recientemente diagnosticado. Se adrninistr6 bortezomib par inyecci6n subcutanea (SC) a una dosis de 1,3 mg/rrr' de area de superficie corparal dos veces par semana en las Semanas I, 2, 4 Y 5 durante el primer cicio de 6 semanas (Cicio 1; 8 dosis), seguido par administraciones de una vez par semana en las Semanas 1, 2, 4 Y 5 durante ocho ciclos mas de 6 semanas (Ciclos 2-9; 4 dosis par cicio). Se administr6 melfalan a 9 mg/rrr', y prednisona a 60 mg/nr' par via oral en los Dias 1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas (Ciclos 1-9). El tratamiento con DARZALEX® continu6 hasta progresi6n de la enfermedad 0 toxicidad inaceptable .

Se aleatoriz6 un total de 706 pacientes: 350 para el brazo D-VMP y 356 para el brazo VMP. Las caracteristicas demograficas y de la enfermedad al inicio fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de la edad fue de 71 (rango: 40-93) alios, con 30% de los pacientes ?75 alios. La mayaria eran de raza blanca (85%), mujeres (54%), el 25% tuvo una puntuaci6n del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, par sus siglas en Ingles) de 0, el 50% tuvo una puntuaci6n del estado funcional ECOG de 1 y el 25% tuvo una puntuaci6n del estado funcional ECOG de 2. EI diescinueve parciento de los pacientes tuvo un Estadio I del ISS (Sistema de Estadificaci6n Internacional, International Staging System), el 42% tuvo un Estadio II del ISS y el 38% tuvo un Estadio III del ISS. La eficacia se evalu6 par supervivencia libre de progresi6n (PFS, por sus siglas en ingles) en base a los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (IMWG, par sus siglas en ingles),

• ALCYONE demostr6 una mejoria en la PFS del brazo D-VMP en comparaci6n con el brazo VMP. La mediana de PFS no se habia alcanzado en el brazo D-VMP y fue de 18,1 meses (IC del 95%: 16,53, 19,91) en el brazo VMP (cociente de riesgo [HR] = 0,5; IC del 95%: 0,38,0,65; p<O,OOO1), representando una reducci6n del 50% en el riesgo de progresi6n de la enfermedad 0 muerte en pacientes tratados con D-VMP.

Specialist: CPB

HA approval date:

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Producto: DARZALEX'" ~

Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~~

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de PFS en ALCYONE

cr 1.0 '0 'G ,~ ~-e.••'" l!:i ............ ~ l3. 0.8.$ '" § .~ :>

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N' HI,l mt!~b

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9'3%18 PCO,OOlJl~

0 0 3 6 9 12 15 18 Z1 24 l7

Meses Pacientes en riesgo

VMP 356 303 276 261 231 127 61 18 2 0 O·VMP 350 322 312 298 285 179 93 3S 10 0

• Los resultados adicionales de eficacia de ALCYONE se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Resultados adicionales de eficacia de ALCYONE

D·VMP

D-VMP (n=350) VMP(n=356)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP), 318 (90,9%) 263 (73,9%)

n (%)'

Valor pb <0,0001

Respuesta completa estricta (RCe) 63 (18,0%) 25 (7,0%)

Respuesta completa (RC) 86 (24,6%) 62 (17,4%)

Muy buena respuesta parcial (MBRP) 100 (28,6%) 90 (25,3%)

Respuesta parcial (RP) 69 (19,7%) 86 (24,2%)

Tasa de EMR negativa" 'n(%) 78 (22,3%) 22 (6,2%)

IIC del 95% (%) (18,0, 27,0) (3,9,9,2)

5pecialist: CPB MAF revision: IMG ~~ 2 QC' BDM Farm, HU .1 ,~~G

. <, r-rx r-; r- ,.' TECNICA HAa pproval date: AR DARA INJ PI USPI Jun·18_V2.u+u_es APODERADA

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Producto: DARZALEX~ "-Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~"".""'

Valor de p" <0,0001

Tasa de EMR negativa en pacientes con RC 0

mejor"n(%)

74 (49,7%) -

22 (25,3%)

IC de195%(%) (41,4,58,0) (16,6,35,7) D-VMP ~ daratumumab-bortezomlb-melfalan-predmsona; VMP - bortezomib-rnelfalan-prednisona; EMR

enfermedad mInima residual; IC ~ intervalo de contianza Basado en la poblaci6n por intenci6n de tratar.

b Valor p de la prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.

Basado en el umbral de 10". d Valor p de la prueba exacta de Fisher.

En los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana de tiempo ala respuesta fue de 0,79

mes (rango: 0,4 a 15,5 meses) en el grupo D-VMP y de 0,82 meses (rango: 0,7 a 12,6 meses) en

• el grupo VMP. La mediana de duracion de la respuesta no se habia alcanzado en el grupo D­

VMP Y fue de 21,3 meses (rango: 0,5+, 23,7+) en el grupo VMP.

Mieloma multiple recidivante/refractario

Tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona

POLLUX (NCT02076009), un ensayo abierto de fase 3, aleatorizado y controlado con activo,

compare el tratamiento con DARZALEX® 16 mglkg en combinacion con lenalidomida y

dexametasona a bajas dosis (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona a bajas

dosis (Rd) en pacientes con mieloma multiple que habian recibido al menos un tratamiento

previo. La lenalidomida (25 mg por via oral una vez al dia los Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28

dias [4 semanas]) se administro con dexametasona por via oral a bajas dosis 0 dexametasona

intravenosa de 40 mg/semana (0 una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes >75 afios 0

• con un indice de masa corporal [BMI] <18,5). Los dias de infusion de DARZALEX®, la dosis de

dexametasona de 20 mg se adrninistro como un medicamento previo a la infusion y la restante se

administro el dia posterior a la infusion. Para los pacientes con un dosis reducida de

dexametasona, la dosis entera de 20 mg se administro como un medicamento previo a la infusion de DARZALEX®. Los ajustes de dosis para lenalidomida y dexametasona se realizaron de

acuerdo a la informacion de prescripcion del fabricante. EI tratamiento continuo en ambos brazos

hasta progresion de la enfermedad 0 toxicidad inaceptable.

Se aleatorizo un total de 569 pacientes: 286 para el brazo DRd y 283 para el brazo Rd. Las caracteristicas de la enfermedad y demograficas al inicio fueron similares entre el brazo de

DARZALEX® y el de control. La mediana de edad de los pacientes fue de 65 afios (rango 34 a 89

afios), 11% tenian ":::.75 afios, 59% eran hombres; 69% caucasicos, 18% asiaticos y 3%

afroamericanos. Los pacientes habian recibido una mediana de 1 linea de tratamiento anterior. EI

sesenta y tres porciento (63%) de los pacientes habian recibido un trasplante autologo de celulas

madre (ASCT) previo. La mayoria de los pacientes (86%) recibieron un PI previo, el 55% de los Specialist: CPB MAF revision: IMG ~

QC: BDM "- F=arm H~r"' HA approval date: AR_DARA_INJ]I_USPI JUn-18_V2.~~;I1t:d6RA TECSNA!!G

APGUER"- Iv':oI-IUA

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los

Producto: DARZALEX'" '-. Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~~

pacientes habian recibido un agente inrnunomodulador previo, incluyendo el 18% de

pacientes que habian recibido lenalidomida previa; y el 44% de los pacientes habian recibido un

PI y un agente inrnunomodulador previo. Al inicio, el 27% de los pacientes fueron refractarios a

la ultima linea de tratamiento. EI diesciocho porciento (18%) de los pacientes fueron refractarios

a un PI unicamente y el 21 % fueron refractarios a bortezomib. La eficacia fue evaluada por

supervivencia libre de progresi6n (PFS, segun sus siglas en ingles) en base a los criterios del

Grupo de Trabajo Intemacional sobre el Mieloma (IMWG, par sus siglas en ingles),

• POLLUX dernostro una mejoria en la PFS del brazo DRd en cornparacion con el brazo Rd; la

mediana de PFS no se habia alcanzado en el brazo DRd y fue de 18,4 meses en el brazo Rd

(cociente de riesgo [HR] = 0,37; Ie del 95%: 0,27,0,52; p<O,OOOI), representando una reduccion

del 63% en el riesgo de progresion de la enfermedad 0 muerte en pacientes tratados con DRd.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de PFS en POLLUX

1,Or~~.....

•

0,8

0.6

0

"' I11III-.. DRd

Mediana de Supervivencia Iibre de progresi6n - meses

Cociente de riesgo pam DRd vs. Rd (Ie de 95%)

18,4

Rd (N=283)

P<O,OO01

0,37 (0,27-0,52)

NA

DR<! (N=286)

Rd

0 3 6 9 12 15 18 21

Numero en riesgo Meses

Rd 2B3 249 2115 179 139 36 5 0 DRd 286 266 248 232 189 55 8 0

Los resultados adicionales de eficacia de POLLUX se presentan en la Tabla 2.

Farm. ~N:e:;Specialist: CPB MAF revision: IMG '--CO.DI~A

QC: BDM APODERADA HA approval date: AR_DARA_INJ]I_USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX'" '-Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~""."''''

Tabla 2'. Resultados adicionales de eficacia de POLLUX· DRd (0 =286) Rd (0 -283)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP) Valor p''

Respuesta completa estricta (RCe) Respuesta completa (RC) Muy buena respuesta parcial (MBRP) Respuesta parcial (RP)

261 (91,3%) <0,0001 51 (17,8%) 70 (24,5%) 92 (32,2%) 48 (16,8%)

211 (74,6%)

20 (7,1%) 33 (11,7%) 69 (24,4%) 89 (31,4%)

DRd ~ daratumumab-Ienahdomlda-dexametasona; Rd - lenalidomida-dexametasona Basado en la poblaci6n por intenci6n de tratar,

b Valor p de la prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haensze!.

• En los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana de tiempo a la respuesta fue de I mes (rango: 0,9 a 13 meses) en el grupo DRd y de 1,1 meses (rango: 0,9 a 10 meses) en el grupo

Rd. La mediana de duracion de la respuesta no se habia alcanzado en el grupo DRd (rango: I+ a

19,8+ meses) y fue de 17,4 meses (rango: 1,4 a 18,5+ meses) en el grupo Rd.

Con una mediana de seguimiento de 13,5 meses, se observaron 75 muertes: 30 en el grupo DRd y

45 en el gropo Rd.

Tratamiento combinado con bortezomib y dexametasona

CASTOR (NCT02136134), un ensayo abierto de fase 3, aleatorizado y controlado con activo,

comparo el tratamiento con DARZALEX® 16 mg/kg en combinacion con bortezomib y dexametasona (DVd) con el tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con

mieloma multiple que habian recibido al menos un tratamiento previo. Bortezomib se administro

por inyeccion subcutanea 0 infusion IV con una dosis de 1,3 mg/m? de area de superficie corporal

dos veces por semana durante dos semanas (Dias 1,4, 8 Y II) de cielos repetidos de 21 dias [3

• semanas]) por un total de 8 cielos. La dexametasona se adrninistro por via oral con una dosis de

20 mg los Dias 1,2,4,5,8,9, II Y 12 de cada uno de los 8 cielos de bortezomib (80 mg/semana

durante dos de tres semanas del cielo de bortezomib) 0 una dosis reducida de 20 mg/semana para

pacientes >75 afios, con un indice de masa corporal [BMI] <18,5, diabetes mellitus mal

controlada 0 intolerancia previa a tratamiento con esteroides. Los dias de infusion de

DARZALEX®, la dosis de dexametasona de 20 mg se administro como un medicamento previo a

la infusion. Para los pacientes con un dosis reducida de dexametasona, la dosis entera de 20 mg

se administro como un medicamento previo a la infusion de DARZALEX®. Bortezomib y dexametasona se administraron durante 8 cielos de tres semanas en ambos brazos de tratamiento

mientras que DARZALEX® se administro hasta progresion de la enfermedad. Sin embargo, se

continuo administrando dexametasona 20 mg como un medicamento previo a la infusion de

DARZALEX® en el brazo DVd. Los ajustes de dosis para bortezomib y dexametasona se

realizaron de acuerdo a la informacion de prescripcion del fabricante.

Specialist: CPB MAF revision: IMG r-af~~-iG2 QC: BDM "-@~TE ANG

HA approval date: AR_DARA_INJ]I_U5PI JUn-18_V2.0+D_esN'QOERAD~CNICA

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367

•

Se aleatoriz6 un total de 498 pacientes: 251 para el brazo DVd y 247 para el brazo Yd. Las

caracteristicas demograficas y de la enfennedad al inicio fueron similares entre el brazo de

DARZALEX® y el de control. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 alios (rango 30 a 88

alios), 12% tenian "2:.75 alios, 57% eran hombres; 87% caucasicos, 5% asiaticos y 4%

afroamericanos. Los pacientes habian recibido una mediana de 2 lineas previas de tratamiento y

el 61% de los pacientes habian recibido un trasplante autologo de celulas madre (ASCT, por sus

siglas en ingles). EI 69% de los pacientes habian recibido un PI previo (66% recibieron

bortezomib) y el 76% de los pacientes habian recibido un agente inmunomodulador (42%

recibieron lenalidomida). Al inicio, el 32% de los pacientes fueron refractarios a la ultima linea

de tratamiento y las proporciones de pacientes refractarios a cualquier tratamiento especifico

previo se encontraron bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. EI 33% de los pacientes

fueron refractarios a un agente inmunomodulador unicamente, con el 24% de los pacientes del

brazo DVd y el 33% de los pacientes del brazo Vd, respectivamente, refractarios a lenalidomida.

La eficacia se evaluo por supervivencia libre de progresi6n (PFS, por sus siglas en ingles) en base

a los criterios del Grupo de Trabajo Intemacional sobre el Mieloma (IMWG, por sus siglas en ingles),

CASTOR demostr6 una mejeria en la PFS del brazo DVd en comparaci6n con el brazo Yd. La

mediana de PFS no se habia alcanzado en el brazo DVd y fue de 7,2 meses en el brazo Vd (HR

[IC del 95%]: 0,39 [0,28,0,53]; valor p<O,OOOl), representando una reducci6n del 61% en el

riesgo de progresi6n de la enfennedad 0 muerte en pacientes tratados con DVd versus Vd.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de PFS en CASTOR

•

. Farm HU P G fA TECNICA

APODERADA

Specialist: CPB

HA approval date:

MAF revision: IMG QC: BDM AR_DARA_INJ PI U5PI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367

1.0

...&.~ ..,.......,0.8

0.6 '" ~..-••a. DVdI

• 0.4

DVd Vd (N=2SI) (N=247) Vd0.2

NA 7.2

O~39 (O;!8-0,53)

P<O,OOOI

0 0 3 6 9 12 15

Meses

• Numero en riesgo

Vd 247 182 106 25 5 0 DVd 251 215 146 56 11 0

Los resultados adicionales de eficacia de CASTOR se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados adicionales de eficacia de CASTOR"

Medians de Supervivencia libre de progrt's.ioQ ~ meses

Coclente de rlesgo pam DVd vs. Vd rrc de 95%)

DVd (0 = 251) Vd (0 = 247)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

Valor pb

Respuesta completa estricta (RCe)

Respuesta compieta (RC)

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

Respuesta parcial (RP)

199 (79,3%)

<0,0001

II (4,4%)

35 (13,9%)

96 (38,2%)

57 (22,7%)

148 (59,9%)

5 (2,0%)

16 (6,5%)

47 (19,0%)

80 (32,4%)

DVd - daratumumab-bortezomlb-dexametasona; Vd - bortezomib-dexametasona Basado en la poblaci6n por intenci6n de tratar.

b Valor p de la prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel. = = CFarm %P~1'4> T

Specialist: CPB MAF revision: IMG ""-- CO-D_- _.~ ~ECNICA QC: BDM APODERADA

HA approval date: AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX'" '-Nro de registro: 58.367 Janssen J

En los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana de tiempo a la respuesta fue de 0,8 meses (rango: 0,7 a 4 meses) en el grupo DVd y de 1,5 meses (rango: 0,7 a 5 meses) en el grupo Yd. La mediana de duracion de la respuesta no se habia alcanzado en el grupo DVd (rango: 1,4+ a 14,1+ meses) y fue de 7,9 meses (rango: 1,4+ a 12+ meses) en el grupo Yd.

Con una mediana de seguimiento de 7,4 meses, se observaron 65 muertes: 29 en el grupo DVd y

36 en el grupo Yd.

• Tratamiento combinado con pomalidomida y dexametasona EQUULEUS (NCT01998971), un ensayo abierto en el cual103 pacientes con mieloma multiple que habian recibido un PI y un agente inmunomodulador previo, recibieron 16 mglkg de DARZALEX®en combinacion con pomalidomida y dexametasona a bajas dosis hasta progresion de la enferrnedad. La pomalidomida (4 mg una vez por dia por via oral los Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias [4 semanas]) se administro con dexametasona oral a bajas dosis 0 por via intravenosa 40 mg/semana (dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes >75 alios 0 con un indice de masa corporal [BM1] <18,5). Los dias de infusion de DARZALEX®, 1a dosis de dexametasona de 20 mg se administro como un medicamento previo a 1a infusion y la restante se administro el dia posterior a la infusion. Para los pacientes con un dosis reducida de dexametasona, 1adosis entera de 20 mg se administr6 como un medicamento previo a 1a infusion de DARZALEX®.

• La mediana de edad de los pacientes fue de 64 aiios (rango: 35 a 86 alios), 8% de los pacientes tenian "?-75 alios. Los pacientes del estudio habian recibido una mediana de 4 lineas previas de tratamiento. EI 74% de los pacientes habian recibido ASCT previo. EI 98% de los pacientes recibieron tratamiento previo con bortezomib y el 33% de los pacientes recibieron carfilzomib previo. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con lenalidomida, con el 98% de los pacientes tratados previamente con la cornbinacion de bortezomib y lenalidomida. EI ochenta y nueve porciento (89%) de los pacientes fueron refractarios a la lenalidomida y e1 71% pacientes fueron refractarios a bortezomib, el 64% de los pacientes fueron refractarios a bortezomib y lenalidomida.

Los resultados de eficacia se basaron en la tasa de respuesta global segun el Comite de Revision 1ndependiente usando los criterios del1MWG (ver Tabla 4).

Tabla 4: Resultados de eficacia de EQUULEUS N=103

Tasa de respuesta global (TRG) rc del 95%(%)

61 (59,2%) (49,I, 68,8)

MAF revision: IMG Farm.Specialist: CPS

HA approval date:

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Producto: DARZALEX<Ill ' ­Nro de registro: 58.367 I .."''''"",<c "."..., o~~\oNAJ. D~

~ II 0 S FOVO/ll' ~Janssen J U ~$1Q 0'= if ~ ....... ~

Respuesta completa estricta (RCe) Respuesta completa (RC) Muy buena respuesta parcial (MBRP) Respuesta parcial (RP)

TRG - RCe+RC+MBRP+RP IC ~ Intervale deconfianza

8 (7,8%) SO

6 (5,8%) 29 (28,2%) 18 (17,5%)

La mediana de tiempo a la respuesta fue de I mes (rango: 0,9 a 2,8 meses). La mediana de

duracion de la respuesta fue de 13,6 meses (rango: 0,9+ a 14,6+ meses).

• Monoterapia

SIRIUS (NCTOI985126), fue un ensayo abierto que evaluo la monoterapia con DARZALEX® en

pacientes con mieloma multiple recidivante 0 refractario y que habian recibido al menos 3 lineas

previas de tratamiento incluyendo un PI y un agente inmunomodulador 0 que fueron doblemente

refractarios a un PI y a un agente inmunomodulador. En 106 pacientes, DARZALEX® 16 mglkg

se administro con medicacion previa y posterior a la infusion. El tratamiento continuo hasta

toxicidad inaceptable 0 progresion de la enfermedad.

La mediana de edad de los pacientes fue de 63,5 ai'ios (rango: 31 a 84 aftos), 49% de los pacientes

eran hombres y 79% eran caucasicos, Los pacientes habian recibido una mediana de 5 lineas

previas de tratamiento. EI 80% de los pacientes habian recibido un trasplante auto logo de celulas

madre (ASCT) previo. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). Al inicio, el 97% de los pacientes fueron

refractarios a la ultima linea de tratamiento, el 95% fueron refractarios tanto a un PI como a un

agente inmunomodulador y el 77% fueron refractarios a agentes alquilantes.

• Los resultados de eficacia se basaron en la tasa de respuesta global segun el Comite de Revision

Independiente usando los criterios del IMWG (ver Tabla 5).

Tabla 5: Resultados de eficacia de SIRIUS N -106

Tasa de respuesta global (TRG) IC del 95% (%)

31 (29,2%) (20,8,38,9)

Respuestacompleta estricta (RCe) 3 (2,8%) Respuesta completa (RC) 0 Muy buena respuesta parcial (MBRP) 10 (9,4%) Respuesta parcial (RP) 18 (17,0%)

TRG - RCe+RC+MBRP+RP IC ~ Intervalo deconfianza

Far Specialist: CPB

HA approval date:

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(rango: 0,9 a 5,6 meses).

Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367

La mediana de tiempo a la respuesta fue de I mes

duracion de la respuesta fue de 7,4 meses (rango: 1,2 a 13,I+ meses).

GEN501 (NCT00574288) fue un ensayo abierto con dosis escalonadas que evaluo la monoterapia

con DARZALEX® en pacientes con mieloma multiple recidivante 0 refractario y que habian

recibido al menos 2 tratarnientos citorreductores diferentes. En 42 pacientes, DARZALEX® 16

mg/kg se adrninistro con medicacion previa y posterior a la infusion. El tratamiento continuo

hasta toxicidad inaceptable 0 progresion de la enferrnedad.

• La rnediana de edad de los pacientes fue de 64 afios (rango: 44 a 76 afios), 64% de los pacientes

eran hombres y 76% eran caucasicos. Los pacientes del estudio habian recibido una mediana de 4

lineas previas de tratamiento. EI 74% de los pacientes hahian recibido un ASCT previo. Los

tratamientos previos incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y .

carfilzomib (19%). Al inicio, el 76% de los pacientes fueron refractarios a la ultima linea de

tratamiento, el 64% fueron refractarios tanto a un PI como a un agente inmunomodulador y el

60% fueron refractarios a agentes alquilantes.

La tasa de respuesta global fue de 36% (IC del 95%: 21,6, 52,0%) con I RC y 3 MBRP. La

mediana de tiempo a la respuesta fue de I mes (rango: 0,5 a 3,2 meses). La mediana de duracion

de la respuesta no fue estimable (rango: 2,2 a 13,1+ meses).

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION

Dosis recomendada y pauta posologica

• • Administrar medicaciones previas y posteriores a la infusion (ver "Posologia y modo de

administracion - medicamentos concomitantes recomendados")

• Administrar unicamente como infusion intravenosa despues de la dilucion en cloruro de

sodio 0,9%, USP (ver "Posologia y modo de adrninistracion - Preparacion para la

administracion'' y "Administracion").

• DARZALEX® debe ser administrado por un profesional sanitario, con acceso inmediato a equipo de emergencias y soporte medico apropiado para tratar reacciones a la infusion, si se

producen (ver "Advertencias y precauciones").

Mieloma multiple recientemente diagnosticado

Specialist: CPB MAF revision: IMG APODERADA QC: BDM

HA approval date: AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D_es

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NG TSANG CTORA TECNICA

Producto: DARZALEX'"

Nrode registro: 58.367

Pauta posologica para DARZALEX® en combinacion con bortezomib, melfahin y prednisona

(Regimen de ciclos 6 semanas) para pacientes que no son elegibles para el trasplante autologo de

celulas madre .

. La dosis recomendada de DARZALEX® es 16 mg/kg de peso corporal actual, administrada como

una infusion intravenosa de acuerdo a la pauta posologica de la Tabla 6.

Tabla 6: Pauta posologica de DARZALEX® en combinacion con bortezomib, melfalan y prednisona ([VMPj, Regimen de dosiflcaclon de cicIos de 6 semanas) Seman as Pauta Semanas 1 a 6 Semanalmente (6 dosis en total) Semanas 7 a 54' Cada tres semanas (16 dosis en total) Semana 55 en adelante, hasta la progresi6n de la enfermedad"

Cada cuatro semanas

• b

Lapnmera dOSlS de la paula posologica cada 3 semanas se administra en la semana 7 La primera dosis de la paula posol6gica cada4 semanas se adrninistra en la semana 55

Para las instrucciones de agentes combinados administrados con DARZALEX®, Clinicos",

ver "Estudios

Mieloma multiple recidivante/refractario

Monoterapia y terapia combinada con lenalidomida 0 pomalidomida y dexametasona a dosis

bajas (Regimen de ciclos de 4 semanas)

La dosis recomendada de DARZALEX® es de 16 mg/kg de peso corporal, administrada como

una infusion intravenosa de acuerdo ala pauta posologica de la Tabla 7.

•

Tabla 7: Pauta pesoldglca de DARZALEX® para monoterapia y en combinaci6n

lenalidomida 0 pomalidomida (Regimen de dosltlcacien de ciclos de 4 semanas)

con

Semanas Pauta Semanas 1 a.8 Semanalmente (8 dosis en total) Semanas 9 a 24' Cada dos semanas (8 dosis en total) Semana 25 en adelante, hasta la progresion de la enfermedad"

Cada cuatro semanas

.. a La pnmera dosis de la pauta posologica carla 2 semanas se administra en la semana 9 b La primera dosis de la pauta posol6gica cada 4 semanas se administra en la semana 25

Para las instrucciones de agentes combinados con DARZALEX®, ver "Estudios Clinicos" as!

como la informacion de prescripcion del fabricante.

Tera ia combinada con bortezomib dexametasona

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM

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Producto: DARZALEX" '-Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~~

La dosis recomendada de DARZALEX® es de 16 mg/kg de peso corporal, administrada como

infusion intravenosa de acuerdo a la pauta posologica de la Tabla 8.

Tabla 8: Pauta posolcigica de DARZALEX® con bortezomib (Regimen de dosificacicin de

ciclos de 3 semanas)

Semanas Panta

Semanas 1 a 9 semanalmente (9 dosis en total)

Semanas lOa 24' cada tres semanas (5 dosis en total)

Semana 25 en adelante, hasta la progresi6n de la enfermedad"

cada cuatro semanas

..La prirnera dosisde la pauta posologica cada 3 semanas se adrninistra en la Semana 10 b La primera dosisde la paulaposol6gica cada4 semanas se administra en la Semana 25

Para las instrucciones de administracion de medicamentos combinados con DARZALEX®, ver

• seccion "Estudios clinicos" asi como la informacion de prescripcion del fabricante.

Dosis omitidas de DARZALEX®

Si se omite una dosis planificada de DARZALEX®, administrar la dosis 10 antes posible y ajustar

la pauta posologica acordemente, manteniendo el intervalo de tratamiento.

Velocidades de administracion y manejo de las reacciones a la infusion

Administrar la infusion de DARZALEX® por via intravenosa con la velocidad descrita a

continuacion en la Tabla 9. Considerar un aumento escalonado de la velocidad de infusion solo

en el caso de ausencia de reacciones a la infusion.

Tabla 9: Velocidades de Infusion para la admlnlstracion de DARZALEX®

Volnmen de diluchm

Velocidad inicial (primera

hora)

Incrementos de la velocidad"

Velocidad maxima

Primera infuslon 1.000 ml 50 mlfh 50 mlfh cada hora 200 ml/h

Segunda infusion" 500 ml 50 mlfh 50 mlfh cada hora 200 ml/h

Infnsiones subsiguientes' 500 ml 100 mlfh 50 ml/h cada hora 200 ml/h

• B Considerar un aumento escalonado de la velocidad de infusion 5610 en ausencia de reacciones a la

infusi6n. b Usarun volumen de diluci6n de 500ml solamente sl no se han produeido reacciones a la infusion durante

las 3 prirneras horas de la primera infusion. De 10 contrario, continuar Con un volumen de diluci6n de

1.000 ml y con las instrucciones para la primera infusi6n. C Usar una velocidad irncial modificada para las infusiones subsiguientes (es decir, a partir de la tercera

infusion) unicamente si no se han producido reacciones a la infusion durante una velocidad de infusion

final ~ 100 ml/h en las dos primeras infusiones. De 10 contrario, continuar con las indicaciones para la

segunda infusi6n.

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM

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la"""=-:7Para reacciones a la infusion de cualquier grado/severidad, interrumpir inrnediatamente

infusion de DARZALEX® y tratar los sintomas. EI tratamiento de las reacciones a la infusion

puede requerir una reduccion de la velocidad de infusion 0 discontinuacion del tratamiento con

DARZALEX® segun se explica mas abajo (ver "Advertencias y precauciones").

• Grado 1-2 (leve a moderado): Una vez resueltos los sintornas de la reaccion, reanudar la

infusion con una velocidad no superior a la mitad de la velocidad con la que se produjo la

reaccion, Si el paciente no presenta mas sintomas de reacciones, se puede reanudar el

aumento escalonado de la velocidad de infusion con los incrementos e intervalos

clinicamente adecuados hasta una velocidad maxima de 200 mllh (Tabla 9).

• • Grado 3 (grave): Una vez resueltos los slntomas de la reaccion, se puede considerar la

posibilidad de reanudar la infusion con una velocidad no superior a la mitad de la velocidad

con la que se produjo la reaccion, Si el paciente no presenta mas sintomas, se puede

reanudar el aumento escalonado de la velocidad de infusion con los incrementos e

intervalos oportunos (Tabla 8). Se debe repetir el procedimiento anteriormente descrito en

caso de que reaparezcan sintornas de Grado 3. Suspender de forma permanente

DARZALEX® en caso de aparicion de una tercera reaccion relacionada con la infusion de

Grado 3 0 superior.

• Grado 4 (potencialmente mortal): Suspender de forma permanente el tratamiento con DARZALEX®.

Medicamentos concomitantes recomendados Medicacion previa a la infusion

Para reducir el riesgo de reacciones a la infusion, administrar medicamentos previos a la infusion

• a todos los pacientes 1-3 horas antes de cada infusion de DARZALEX®:

• Corticosteroide (de accion prolongada 0 intermedia) Monoterapia: Metilprednisolona 100 mg, 0 equivalente, administrada por via intravenosa. Despues de la

segunda infusion, se puede reducir la dosis del corticosteroide (metilprednisolona 60, mg,

por via oral 0 intravenosa).

Tratamiento en combinacion: Dexametasona 20 mg (0 equivalente), administrada antes de cada infusion de

DARZALEX® (ver seccion "Estudios clinicos").

La dexametasona se administra por via intravenosa antes de la primera infusion de

DARZALEX®, y se puede considerar su administracion por via oral para las infusiones

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM

HA approval date: AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+u--E~~~

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subsiguientes. No se deben administrar corticosteroides especificos del regimen de base (por ejemplo, prednisona) los dias de la infusion de DARZALEX® cuando los pacientes reciben dexametasona (0 equivalente) como una medicacion previa.

• Antipiretico (paracetamol 650 mg a 1.000 mg por via oral)

• Antihistaminico (difenhidramina oral 0 intravenosa, 25 mg a 50 mg 0 equivalente).

Medicaci6n posterior a la infusi6n Administrar medicamentos posteriores a la infusi6n a todos los pacientes para reducir el riesgo de reacciones tardias relacionadas con la infusi6n, tal como se indica a continuaci6n:

• Monoterapia:

Administrar corticosteroides orales (20 mg de metilprednisolona 0 dosis equivalentes de un corticosteroide de acci6n intermedia 0 prolongada de acuerdo a estandares locales) en cada uno de los dos dias siguientes despues de todas las infusiones de DARZALEX® (empezando el dia posterior a la infusi6n).

Tratamiento combinado:

Considerar administrar metilprednisolona oral en dosis bajas (~ 20 mg) 0 equivalente el dia siguiente a la infusi6n de DARZALEX®. No obstante, es posible que no se necesiten medicaciones posteriores a la infusi6n si se administra un corticosteroide especifico del regimen de base (por ejemplo, dexametasona, prednisona) el dia posterior a la infusi6n de DARZALEX® (ver "Estudios Clinicos").

• Adicionalmente, para cualquier paciente con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, considerar el uso de medicamentos posteriores a la infusi6n tales como broncodilatadores de acci6n corta y prolongada, y corticosteroides inhalados. Despues de las primeras cuatro infusiones, si el paciente no presenta ninguna reaccion grave a la infusi6n, se pueden suspender estos medicamentos inhalados posteriores a la infusi6n adicionales.

Profilaxis por reactivaci6n de Herpes Z6ster Iniciar profilaxis antiviral para la prevenci6n de la reactivaci6n de Herpes Z6ster dentro de 1 semana de haber empezado con DARZALEX® y continuar durante 3 meses despues del tratamiento (ver "Reacciones adversas").

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de DARZALEX®. Puede ser necesario retrasar las dosis para permitir la recuperaci6n de los recuentos de celulas sanguineas en caso de toxicidad hematol6gica

Specia list: CPB MAF revision: IMG I r:: ANG

QC: BDM '-.,...02j;~~~~A TECNICA HA approval date: . AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D_es APODERADA

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Producto: DARZALEX'"

Nro de registro: 58.367 Janssen --J (ver "Advertencias y precauciones"), Para informacion sobre los medicamentos administrados en

combinacion con DARZALEX®, ver la informacion de prescripcion del fabricante.

Preparaci6n para la administraci6n DARZALEX® es para un unico uso.

Preparar la solucion para la infusion utilizando la siguiente tecnica aseptica:

• . Calcular la dosis (mg), volumen total (ml) de solucion de DARZALEX® requerida y la cantidad de viales de DARZALEX® necesarios en funcion del peso del paciente.

• • Verificar que la solucion de DARZALEX® sea incolora a amarillo palido. No usar SI

presenta particulas opacas, decoloracion 0 particulas extraiias de otro tipo .

• Extraer un volumen de solucion inyectable de cloruro de sodio 0,9%, USP de la bolsalenvase de la infusion que sea igual al volumen requerido de solucion de DARZALEX®.

• Retirar la cantidad necesaria de solucion DARZALEX® y diluir hasta el volumen apropiado aiiadiendo a la bolsalenvase que contenga solucion inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, USP segun se especifica en la Tabla 9 (Ver "Posologfa y Modo de Administracion - Dosis recomendada y pauta posologica"), Las bolsas/envases de infusion deben ser de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) 0 combinacion de poliolefinas

(PP+PE). Diluir bajo condiciones asepticas apropiadas. Descartar la parte sobrante sin usar que quede en el vial.

• Invertir cuidadosamente la bolsalenvase para mezclar la solucion, No agitar .

• • Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de particulas y decoloracion antes de administrarlos, siempre que la solucion y el envase 10 permitan. La solucion diluida puede generar particulas proteinaceas muy pequefias, translucidas a blancas, ya que daratumumab es una proteina. No usar si se observan

particulas opacas visibles, decoloracion 0 particulas extraiias.

• Debido a que DARZALEX® no contiene conservantes, administrar inmediatamente la solucion diluida a temperatura ambiente de 15°C-25°C (59 OF - 77 OF) Yen luz ambiente. La

solucion diluida se puede conservar a temperatura ambiente durante un maximo de 15 horas (incluyendo el momento de la infusion).

Specialist: CPB

HA approval date:

MAF revision: IMG ~~~~~'ffY~TfsSANG QC: BDM CO- ClORA TECNICA AR_DARA_INJ PI UsPI Jun-18_V2.0+D_es APODERADA

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Producto: DARZALEX" "-Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~.. "'.."""

antes de sut1"':=?• Si no se usa inmediatamente, la soluci6n diluida puede conservarse administraci6n durante un maximo de 24 horas en condiciones de refrigeraci6n de 2°C y SoC

(36°F - 46 OF) Yprotegida de la luz. No congelar.

Administracion

• Si se conserva en la heladera, perrmnr que la soluci6n llegue a temperatura ambiente. Administrar la soluci6n diluida mediante infusi6n intravenosa utilizando un set de infusi6n

con regulador de f1ujo y con un filtro en linea, esteril, no pirogenico, con baja uni6n a proteinas, de polietersulfona (PES) (tarnafio de los poros 0,22 0 0,2 micr6metros). Los sets de administraci6n deben estar hechos de poliuterano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP 0

PE.

• • No conservar ninguna parte sobrante de la soluci6n para infusi6n sin usar para su rc-uso . Cualquier producto no utilizado 0 de debe descartarse de acuerdo a los requerimientos locales.

• No administrar la infusi6n de DARZALEX® concomitantemente en la misma linea intravenosa con otros agentes.

CONTRAINDlCACIONES

• DARZALEX® esta contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad severa (por ejemplo, reacciones anafilacticas) a daratumumab 0 a cualquiera de los componentes de la formulaci6n (Ver "Advertencias y Precauciones" y "Reacciones Adversas - Experiencia posterior

ala comercializacion").

hll,,~CT~ CO-DIRECTORA TECNICA

APQQ@ADA

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BOM

HA approval date: AR_OARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+0_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367 Janssen

"-J I

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Reacciones a Ja infusion DARZALEX® puede causar reacciones a la infusion graves y/o serias, incluyendo reacciones anafilacticas, En ensayos clinicos, aproximadamente la mitad de todos los pacientes experimentaron una reaccion a la infusion. La mayoria de las reacciones a la infusion ocurrieron durante la primera infusion y fueron de Grado 1-2 (Ver "Reacciones Adversas- Reacciones

adversas en ensayos clinicos").

• Las reacciones a la infusion tambien pueden ocurrir en las infusiones subsiguientes. Casi todas las reacciones ocurrieron durante la infusion 0 dentro de las 4 horas de completar DARZALEX®. Antes de la introduccion de la rnedicacion posterior a la infusion en ensayos clinicos, las reacciones a la infusion ocurrieron hasta 48 horas despues de la infusion.

Han ocurrido reacciones graves, incluyendo broncoespasmos, hipoxia, disnea, hipertension,

edema laringeo y pulmonar. Los signos y sintomas pueden incluir sintomas respiratorios, tales como congestion nasal, tos, irritacion de la garganta, asi tambien como escalofrios, vomitos y nauseas, Los sintomas menos frecuentes fueron sibilancias, rinitis alergica, pirexia, malestar toracico, prurito e hipotension (ver "Reacciones adversas").

•

Medicar previamente a los pacientes con antihistaminicos, antipireticos y corticosteroides. Monitorear frecuentemente a los pacientes durante toda la infusion. 1nterrumpir la infusion de DARZALEX® ante reacciones de cualquier gravedad e iniciar tratamiento medico segun la necesidad. Discontinuar perrnanentemente la terapia con DARZALEX® si ocurre una reaccion

anafilactica 0 una reaccion potencialmente mortal (Grado 4) e instituya la atencion de emergencia apropiada. Para pacientes con reacciones de Grado 1,20 3, reducir la velocidad de infusion al reanudar la infusion (ver "Posologia y modo de adrninistracion").

Para reducir el riesgo de reacciones tardias a la infusion, administrar corticosteroides orales a todos los pacientes luego de las infusiones de DARZALEX® (ver "Posologia y modo de administracion"), Los pacientes con antecedentes de enferrnedades pulmonares obstructivas cronicas pueden requerir otras medicaciones posteriores a la infusion para controJar las complicaciones respiratorias. Considerar prescribir broncodilatadores de corta y larga duraci6n y corticosteroides para inhalacion en pacientes con enferrnedades pulmonares obstructivas cr6nicas.

Interferencia con pruebas serologicas

Specialist: CPB MAF revision: IMG ~i ISEI-;;C31~ QC: BOM CO-OIRECTORA TECNICA

HA approval date: AR_OARA_INJ]I_USPI Jun-18_V2.o+0_etPODERAOIl

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Producto: DARZALEX" "-Nro de registro: 58.367 Janssen J

Neutropenia DARZALEX® puede aumentar la neutropenia inducidas por el tratamiento de base

(ver "Reacciones adversas"),

Monitorear periodicamente los recuentos de globules rojos durante el tratamiento de acuerdo a la

informacion de prescripcion del fabricante para los tratamientos de base. Monitorear a los pacientes con neutropenia en busqueda de signos de infeccion, Puede ser necesario retrasar la

administracion de DARZALEX® para permitir la recuperacion de los recuentos de neutrofilos.

No se recomienda reducir la dosis de DARZALEX®. Considere como tratamiento de apoyo

transfusiones 0 facto res de crecimiento.

• Trombocitopenia DARZALEX® puede aumentar la trombocitopenia inducida por el tratamiento de base

(ver "Reacciones adversas"),

Monitorear periodicamente los recuentos de globulos rojos durante el tratamiento de acuerdo a la

informacion de prescripcion del fabricante para tratamientos de base. Puede ser necesario retrasar

la administracion de la dosis para permitir la recuperacion de las plaquetas. No se recomienda

reducir la dosis de DARZALEX®. Considerar tratamiento de apoyo con transfusiones.

Interferencia con la determinacion de Respuesta Completa Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humane IgG kappa que se puede ser detectado, tanto

en electroforesis (EF) como en inrnunofijacion (IF) de proteinas sericas, usados para el monitoreo clinico de la proteina monoclonal endogena (ver "Interacciones medicamentosas"), Esta

interferencia puede impactar en la determinacion de la respuesta completa y de la progresion de

la enfermedad en algunos pacientes con mieloma de proteina IgG kappa.

• INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Efectos de daratumumab en pruebas de laboratorio Interferencia con pruebas de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta)

Daratumumab se une a CD38 en los globules rojos e interfiere con las pruebas de compatibilidad,

incluyendo deteccion de anticuerpos y pruebas cruzadas. Los rnetodos de mitigacion de

interferencia de daratumumab incluyen tratar globules rojos reactivos con ditiotreitol (DTT) para

interrumpir la adhesion a daratumumab 0 genotipificar. Dado que sistema de grupo sanguineo

Kell es tambien susceptible al tratamiento con DTT, las unidades K-negativas deben proveerse

luego de descartar 0 identificar aloanticuerpos usando globules rojos tratados con DTT.

Specialist: C;PB

HA approval date:

MAF revision: IMG QC: BDM AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367 Janssen --J I ~~

Si se requiere una transfusi6n de emergencia, pueden administrarse gl6bulos rojos compatibles

con ABO/RhD sin pruebas cruzadas, segun las practicas de bancos de sangre locales.

•

Interferencia con electroforesis de proteinas en suero Vpruebas de inmunofiiaci6n Daratumumab puede detectarse en ensayos de electroforesis de proteinas en suero (SPE) y ensayos de inmunofijaci6n (IFE) usados para monitoreo de inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteina M). Esto puede conducir a un falso positivo en los resultados de los ensayos SPE e IFE en pacientes con proteina de mieloma de tipo IgG kappa impactando sobre la evaluaci6n inicial de las respuestas completas con los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG). En pacientes con muy buena respuesta parcial persistente, donde se sospecha interferencia con daratumumab, considerar usar un ensayo IFE especifico para daratumumab para distinguir daratumumab de cualquier proteina M end6gena remanente en el suero del paciente, para facilitar la determinaci6n de una respuesta completa .

usa EN POBLACIONES ESPEciFICAS

•

Embarazo Resumen de riesgos No hay datos obtenidos en humanos para informar riesgos con el usa de DARZALEX® durante el embarazo. No se han realizado estudios en animales. Sin embargo, hay consideraciones clinicas (ver "Consideraciones Clinicas"). Se desconoce el riesgo de base estimado de defectos congenitos graves y aborto espontaneo para la poblaci6n indicada. Todos los embarazos presentaron un riesgo de base de defectos congenitos, perdida u otros resultados adversos. En la poblaci6n general de Estados Unidos, el riesgo de base estimado de defectos congenitos graves y aborto espontaneo en embarazos reconocidos clinicamente es del 2-4% y 15-20% respectivamente .

Consideraciones Clinicas Reacciones adversas fetaleslneonatales Los anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina G1 (lgG 1) son transferidos a traves de la placenta. Basado en su mecanismo de accion, DARZALEX® puede causar depleci6n mieloide fetal 0 disminuci6n linfoide celular y reducci6n de densidad 6sea. Posponer la administraci6n de vacunas vivas a neonatos e infantes expuestos a DARZALEX® en el utero hasta completar una evaluaci6n hematologica,

Datos Datos en animales

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM

HA approval date: AR_DARAJNJ]I_U5PI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367 Janssen --J

Los ratones que fueron modificados geneticamente para eliminar toda expresion (ratones knockout CD38) tenian una reduccion de la densidad osea al nacer, de la cual se recuperaron a los 5 meses de edad. En monos cynomolgus expuestos durante el embarazo a otros

anticuerpos monoclonales que afectan las poblaciones de leucocitos, los monos infantes tuvieron

una reduccion reversible en los leucocitos.

Lactancia Resumen de riesgos No hay informacion en cuanto a la presencia de daratumumab en la leche humana, los efectos

sobre los infantes amamantados ni en la produccion de leche. Se sabe que la IgG humana esta presente en la leche humana. Los datos publicados sugieren que los anticuerpos presentes en la leche materna no entran en la circulacion de los neonatos e infantes en cantidades significativas.

• Los beneficios de la lactancia para el desarrollo y la salud deben considerarse junto con la necesidad clinica de DARZALEX® de la madre y cualquier efecto adverso potencial sobre el nino amamantado derivado de DARZALEX® 0 de la afeccion subyacente de la madre.

Hombres y mujeres con potencial reproductivo Anticoncepci6n

Para evitar la exposicion del feto, las mujeres con potencial reproductivo deben usar metodos de anticoncepcion efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses despues de terminar el tratamiento con DARZALEX®.

Uso pediatrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de DARZALEX® en pacientes pediatricos,

• Uso geriatrico De los 1166 pacientes que recibieron DARZALEX® con la dosis recomendada, el 46% tenia de

65 a 75 alios y e115% tenia 75 alios 0 mas. No se observaron diferencias globales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y aquellos mas jovenes (ver "Estudios clinicos").

REACCIONESADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas serias tambien se describen en otras partes del prospecto:

• Reacciones a la infusion (Ver "Advertencias y precauciones")

• Neutropenia (Ver "Advertencias y precauciones")

• Trombocitopenia (Ver "Advertencias y precauciones")

Specialist: CPB

HA approval date:

MAF revision: IMG QC: BDM AR_DARA_INJ]I_USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367

Reacciones adversas en ensayos c1inicos

Dado que los ensayos clinicos se realizan en una gran variedad de condiciones, los indices de

reacciones adversas observados en los ensayos clinicos de un medicamento no pueden ser comparados directamente con los indices de los ensayos clinicos de otro medicamento 0 pueden no reflejar los indices observados en la practica.

•

Los datos de seguridad descritos a continuacion reflejan la exposicion a DARZALEX® (16 mg/kg) en 1166 pacientes con mieloma multiple, incluyendo 872 pacientes de tres ensayos clinicos de fase 3 controlados con activo que recibieron DARZALEX® en combinaci6n con

lenalidomida y dexametasona (DRd; n=283; POLLUX), bortezomib y dexametasona (DVd; n=243; CASTOR) 0 bortezomib, melfalan y prednisona (D-VMP; n=346; ALCYONE), y de cinco ensayos clinicos abiertos en los que los pacientes recibieron DARZALEX® en combinacion con pomalidomida y dexametasona (DPd; n=103; EQUULEUS), en combinacion con lenalidomida y dexametasona (n=35) 0 en monoterapia (n=156).

Mieloma Multiple Recientemente Diagnosticado

Tratamiento combinado con bortezomib, melfalan y prednisona

•

Las reacciones adversas descritas en la Tabla 10 reflejan la exposicion a DARZALEX® (brazo D­VMP) durante una mediana de duracion del tratamiento de 14,7 meses (rango: 0 a 25,8 meses) y

una mediana de duracion del tratamiento de 12 meses (rango: 0,1 a 14,9 meses) para el grupo VMP en ALCYONE. Las reacciones adversas mas frecuentes (2:20% con una frecuencia mayor de al menos 5% en el brazo D-VMP) fueron reacciones a la infusion, infecci6n de las vias respiratorias superiores yedema periferico, Las reacciones adversas serias con una incidencia mayor de al menos 2% en el brazo D-VMP en comparaci6n con el brazo VMP fueron neumonia

(D-VMP II % vs VMP 4%), infecci6n de las vias respiratorias superiores (D-VMP 5% vs VMP 1%) yedema pulmonar (D-VMP 2% vs VMP 0%).

Tabla 10: Reacciones adversas informadas en 2:10% de los pacientes con una frecuencia mayor de al menos 5% en el brazo D-VMP de ALCYONE Clasifleacion por sistema y

organo Reacci6n adversa Reacciones a la infusion"

D-VMP (N - 346) VMP(N -354) Cualquier grade (%)

Grado 3 (%)

Grado 4 (%)

Cualquier grade (%)

Grado 3 (%)

Grado 4 (%)

28 4 1 0 0 0

Trastornos generales y afecciones dellugar de administracien Edema periferico" 21 1 <I 14 1 0

Infecciones e infestaciones lnfeccion de las vias 48 5 0 28 3 e:",~'<L,,, G.Q Specia list: CPB MAF revision: IMG C~ECT()n ~ C- Af57)i ~::.;.QC: BDM HA approval date:

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Producto: DARZALEX'" '-Nro de registro: 58.367 Janssen J

respiratorias superiores?

Neumonia" 16 12 <I 6 5 <I Trastornos respiratorios, toraclcos y mediastinicos

Tos' 16 <I 0 8 <I 0

Disnea' 13 2 I 5 I 0

Trastornos vasculares Hipertension» 10 4 <I 3 2 0 Referencia: D ~ daratumumab, VMP ~ bortezomib-rnelfalan-prednisona.

La reacci6n a la infusi6n incluye terminos determinados por los investigadores como relacionados con la infusi6n, ver descripci6n deReacciones a la infusi6n debajo.

•

b edemaperiferico, edema generalizado, inflamaci6n periferica,

infecci6n de las vias respiratorias superiores, bronquitis, bronquitis bacteriana, epiglotitis, laringitis, laringitis bacteriana, infecci6n por metapneumovirus, nasofaringitis, candidiasis orofaringea, faringitis, faringitis estreptoc6cica, infecci6n por virus sincicial respiratorio, infecci6n de las vias respiratorias, infecci6n viral de las vias respiratorias, rinitis, sinusitis, tonsilitis, traqueitis, traqueobronquitis, faringitis viral, rinitis viral, infecci6n viral de las vias respiratorias superiores. neumonia, infecci6n pulmonar, neumonia por aspiracion, neumonia bacteriana, neumonia neumococica, neumoniaestreptoc6cica, neumonla viral y sepsis pulmonar. tos, tos productiva. disnea, disnea inducida por esfuerzo

g hipertensi6n, aumento de la presi6n arterial

La Tabla II enumera las alteraciones de laboratorio que empeoran durante el tratamiento a partir

del inicio.

Tabla 11: Alteraciones hematologlcas de laboratorio emergentes del tratamiento en ALCYONE D-VMP (N = 346) % VMP (N = 354) % Cualquier grado

Grado 3 Grado 4 Cualquier grado

Grado 3 Grado 4

Anemia 47 18 0 50 21 0 Trombocitopenia 88 27 II 88 26 16 Neutropenia 86 34 10 87 32 11

Linfopenia 85 46 12 83 44 9• Referencia: D- daratumumab, VMP - bortezomib-melfalan-prednisona.

Mieloma RecidivantelRefractario

Tratamiento combinado con lenalidomida

Las reacciones adversas descritas en la Tabla 12 reflejan la exposici6n a DARZALEX® (brazo

DRd) durante una duraci6n mediana del tratamiento de 13,1 meses (rango: 0 a 20,7 meses) y una

duraci6n mediana del tratamiento de 12,3 meses (rango: 0,2 a 20,1 meses) para el grupo de

lenalidomida (Rd) en POLLUX. Las reacciones adversas mas frecuentes (:::20%) fueron

reacciones a la infusi6n, diarrea, nauseas, fatiga, pirexia, infecci6n de las vias respiratgrias.__ Specialist: CPB MAF revision: IMG

QC: BDM f;arm HA approval date: AR_DARA_INJ_PI_USPI Jun-18_V2.0+D_es OR G TSANG

U -

APODER~6XCNICA Pagina 26 de 37

Producto: DARZALEX" "-Nro de registro: 58.367

Janssen J superiores, espasmos musculares, tos y disnea. La incidencia global de reacciones adversas serias

fue del 49% para el grupo DRd en cornparacion con el 42% para el grupo Rd. Las reacciones

adversas serias con una incidencia mayor de al menos 2% en el brazo DRd en comparacion con el

brazo Rd fueron neumonia (DRd 12% vs Rd 10%), infeccion de las vias respiratorias superiores

(DRd 7% vs Rd 4%), gripe y pirexia (DRd 3% vs Rd 1% para cada una).

Las reacciones adversas provocaron la suspension del 7% (n = 19) de los pacientes del brazo

DRd versus el 8% (n = 22) del brazo Rd.

Tabla 12: Reacciones adversas informadas en 2:10% de los pacientes con una frecuencia

mayor de al menos S% en el brazo DRd de POLLUX

•

•

Reacci6n adversa DRd (N = 283) % Rd (N =281) %

Cualquier Grado 3 Grado 4

Cualquier Grado 3 Grado 4

grado grado

Reacciones a la infusion" 48 5 0 0 0 0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea 43 5 0 25 3 0

Nauseas 24 I 0 14 0 0

Vornitos 17 I 0 5 I 0

Trastornos generales y afecciones dellugar de admlnlstracton

Fatiga 35 6 <\ 28 2 0

Pirexia 20 2 0 \\ I 0

Infecciones e infestaciones

Infecci6n de las vias 65 6 <1 51 4 0 respiratorias superiores"

Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares 26 I 0 19 2 0 Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza \3 0 0 7 0 0

Trastornos respiratorios, toracicos y mediastinicos

Tos' 30 0 0 15 0 0

Disnea" 21 3 <I 12 I 0 Referencia: 0 - daratumurnab, Rd - Ienalidomida-dexametasona,

La reacci6n a la infusi6n inc1uye terminos detenninados por los investigadores como relacionados con la

infusi6n, ver descripcion de Reacciones a la infusi6n debajo. b infecci6n de las Vias respiratorias superiores, bronquitis, sinusitis, infecci6n viral de las vias respiratorias, rinitis, faringitis, infeccion de las vias respiratorias, infecci6n pOT metapneumovirus, traqueobronquitis, infeccion

viral de las vias respiratorias superiores, laringitis, infeccion por virus sincicial respiratorio, faringitis estafilococica,

tonsilitis, faringitis viral, sinusitis aguda, nasofaringitis, bronquiolitis, bronquitis viral, faringitis estreptococica,

traqueitis, infeccion bacteriana "de las vias respiratorias superiores, bronquitis bacteriana, epiglotitis, laringitis viral,

candidiasis orofaringea, moniliasis respiratoria, rinitis viral, tonsilitis aguda, infeccion por rinovirus.

tos, tos productiva, tos alergica, Farm A.NG

Specialist: CPB MAF revision: IMG ,A TECNICA QC: BDM APODERADA

HA approval date: AR_DARA_INJ]I_USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX~ "-Nro de registro: 58.367 Janssen J I ~"".".

d disnea, disnea inducida pOT esfuerzo.

La Tabla 13 enumera las alteraciones de laboratorio que empeoran durante el tratamiento a partir

del inicio.

Tabla 13: Alteraciones hematologicas de lahoratorio emergentes del tratamiento en

POLLUX DRd (N = 283) % Rd (N=281) % Cualquier grado

Grado 3 Grado 4 Cualquier grado

Grado 3 Grado 4

Anemia 52 13 0 57 19 0 Trombocitopenia 73 7 6 67 10 5 Neutropenia 92 36 17 87 32 8 Linfopenia 95 42 10 87 32 6

• Referencia: 0 - daratumumab, Rd - lenalidomida-dexametasona.

Tratamiento combinado can bortezomib Las reacciones adversas descritas en la Tabla 14 reflejan la exposicion a DARZALEX® (brazo

DVd) durante una mediana de duracion del tratamiento de 6,5 meses (rango: 0 a 14,8 meses) y

una mediana de duracion del tratamiento de 5,2 meses (rango: 0,2 a 8,0 meses) para el grupo de

bortezomib (Vd) en CASTOR. Las reacciones adversas mas frecuentes (>20%) fueron reacciones

a la infusion, diarrea, edema periferico, infecci6n de las vias respiratorias superiores, neuropatia

periferica sensitiva, tos y disnea. La incidencia global de reacciones adversas serias fue del 42%

para el grupo DVd en comparacion con el 34% para el grupo Yd. Las reacciones adversas serias

con una incidencia mayor de al menos 2% en el brazo DVd en cornparacion con el brazo Vd

fueron infeccion de las vias respiratorias superiores (DVd 5% vs Vd 2%), diarrea y fibrilacion

auricular (DVd 2% vs Vd 0% para cada una).

• Lasreacciones adversas provocaron la suspension del 7% (n = 18) de los pacientes del brazo

DVd versus e19% (n = 22) del brazo Yd.

Tabla 14: Reacciones adversas informadas en :::10% de los pacientes con una frecuencia

mayor de al menos 5% en el brazo DVd de CASTOR Reacci6n adversa DVd (N = 243) % ve (N = 237) %

Cualquier Cualquier Grado 3 Grado 4Grado 3 Grado 4

grado grade Reacciones a la infusion" 45 9 0 0 0 0 Trastornos gastrointestinales Diarrea 32 3 <I 0 V6mitos

22 I 0 0 011 4

Specialist: CPB MAF revision: IMG ;arm~cI2NG ~ =::',,,ECTORA TECNICAQC. BDM

APODERADAHA approval date: AR_DARA_INJ_PI_USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX ' ­ ti?oNALD~Nro de registro: 58.367 Janssen J ~"~'.:"''',,~I

to "' ~.. " ....... ~

Vd(N=237) %

Cualquier

Reacci6n adversa DVd (N = 243) % Cualquier

Grado 4Grado 4 Grado 3Grado 3 grado

Trastornos generales y afecciones dellugar de administraci6n

Edema periferico"

grado

0 0

Pirexia 22 I 0 13

116 I II 0 Infecciones e infestaciones Infecci6n de las vias

0

<I respiratorias superiores"

Trastornos del sistema nervioso Neuropatia periferica 47

44 0 30 36

<I sensitiva Trastornos respiratorios, toracicos y mediastinicos Tosd

5 380 6

27 140 0 0 0 Disnea" 21 4 II 10 0

• Refercncia: D = daratumumab, Vd = bortezomib-dcxametasona.

La reaccion a la infusion incluye terminos determinados por los investigadores como relacionados con 1a infusi6n, vee descripci6n de Reacciones a la infusion debajo.

b edema periferico, edema, edema generalizado, inflamaci6n periferica.

infecci6n de las vias respiratorias superiores, bronquitis, sinusitis, infecci6n viral de las vias respiratorias,

rinitis, faringitis, infecci6n de las vias respiratorias, infecci6n por metapneumovirus, traqueobronquitis, infeccion

viral de las vias respiratorias superiores, laringitis, infecci6n por virus sincicial respiratorio, faringitis estafilococica,

tonsilitis, faringitis viral, sinusitis aguda, nasofaringitis, bronquiolitis, bronquitis viral, faringitis estreptoe6ciea,

traqueftis, infecei6n baeteriana de las vias respiratorias superiores, bronquitis bacteriana, epiglotitis, laringitis viral, candidiasis orofaringea, moniliasis respiratoria, rinitis viral, tonsilitis aguda, infeeci6n por rinovirus.

d tos, tos productiva, tos alergica,

disnea, disnea indue ida poe esfuerzo.

• La Tabla 15 enumera las alteraciones de laboratorio que empeoran durante el tratamiento.

Tabla 15: Alteraciones hematol6gicas de laboratorio emergentes del tratamiento en

CASTOR

DVd (N = 243) % Vd (N=237) % Cualquier grado

Grado 3 Grado 4 Cualquier grado

Grado 3 Grado 4

Anemia 48 13 0 56 14 0 Trombocitopenia 90 28 19 85 22 13 Neutropenia 58 12 3 40 5 <I Linfopenia 89 41 7 81 24 3 Referencia: D ~ daratumumab, Vd ~ bortezomib-dexametasona.

Tratamiento combinado con pomalidomida

Las reacciones adversas descritas en la Tabla 16 reflejan la exposicion a DARZALEX®,

pomalidomida y dexametasona (DPd) durante una mediana de duracion del tratamiento de 6

Specialist: CPB MAF revision: IMG QC: BDM CO-DIR

HA approval date: AR_DARA_INJ]I_USPI JUn-18_V2.0+D_e~s:.--.@:2§':tEtlU:rf!!,

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Producto: DARZALEX~ "-Nro de registro: S8.367 Janssen J ~"".''''''"'I

meses (rango: 0,03 a 16,9 meses) en EQUULEUS. Las reacciones adversas mas frecuentes

(>20%) fueron reacciones a la infusion, diarrea, constipacion, nauseas, vornitos, fatiga, pirexia,

infeccion de las vias respiratorias superiores, espasmos musuclares, dolor de espalda, artralgia,

mareos, insomnio, tos y disnea. La incidencia global de reacciones adversas serias fue del 49%.

Las reacciones adversas serias inforrnadas en :C:5% de los pacientes incluyeron neumonia (7%).

Las reacciones adversas provocaron la suspension del 13% de los pacientes.

Tabla 16: Reacciones adversas con una incidencia >10% informadas en EQUULEUS-

•

•

Farm. ~,;;t'!!'IN~ TC' "';>

Clasificacien por sistema y organo DPd (N -103) Reacci6n adversa Cnalqnier grado

Grado 3 (%) Grado 4 (%)(%)

Reacciones a la infusion" 50 4 0

Trastornos gastrointestinales Diarrea 38 3 0

Constipaci6n 33 0 0

Nauseas 30 0 0

Vornitos 21 2 0

Trastornos generales y afecciones del lugar de admlnistraclon

Fatiga 50 10 0

Pirexia 25 I 0

Escalofrios 20 0 0

Edema periferico'' 17 4 0

Astenia 15 0 0

Dolor toracico no cardiaco IS 0 0

Dolor II 0 0

Infecciones e infestaciones Infecci6n de las vias respiratorias 50 4 I superiores"

Neumonia" 15 8 2

Trastornos del metabolismo y de la nutricion Hipopotasemia 16 3 0

Hiperglucemia 13 5 I Disminuci6n del apetito II 0 0

Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares 26 I 0

Dolor de espalda 25 6 0

Artralgia 22 2 0

Dolor de extrernidades IS 0 0

Dolor 6seo 13 4 0

Dolor de pecho musculoesqueletico 13 2 0

Trastornos del sistema nervioso

Specialist: CPB MAF revision: IMG .r.O.nIPI CNICfIT'

HA approval date:

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Producto: DARZALEX'" Nro de registro: 58.367 Janssen-­J

DPd (N= 103)

Reacci6n adversa Clasiflcacion por sistema y organo

Cualquier grade Grado 3 (%) Grado 4 (%)

(%)

Mareos 2 0

Temblor

21

19 3 0

Dolor de cabeza 0 0

Trastornos psiquiatricos

Insomnio

17

23 2 0 Ansiedad 0 0 Trastornos respiratorios, toracicos y mediastinicos Tose

13

43 1 0 Disnea' 33 6 1 Congesti6n nasal 16 0 0

• Refcrencia: 0 - daratumumab, Pd - pornalidomida-dexametasona.

La reacci6n a la infusi6n incluye terminos determinados por los investigadores como relacionados con la infusi6n, ver descripci6n de Reacciones a la infusi6n debajo. b edema, edemaperiferico, inflamaci6n periferica.

tonsilitis aguda, bronquitis, laringitis, nasofaringitis, faringitis, infecci6n por virus sincicial respiratorio, rinitis, sinusitis, tonsilitis, infecci6n de las vias respiratorias superiores. d infecci6n pulmonar, neumonia, neumonia por aspiraci6n.

tos, tos productiva, tos alergica,

disnea, disnea inducida por esfuerzo,

La Tabla 17 enumera las alteraciones de laboratorio que empeoran durante el tratamiento.

Tabla 17: Alteraciones hematologicas de laboratorio emergentes del tratamiento en

EQUULEUS DPd (N = 103) %

Cualquier grado Grado 3 Grado 4 Anemia 57 30 0 Trombocitopenia 75 10 10

Neutropenia 95 36 46

Linfopenia 94 45 26• Referencia: 0 - daratumumab, Pd - pomalidomida-dexametasona,

Monoterapia

Los datos de seguridad reflejan la exposici6n a DARZALEX® en 156 pacientes adultos con

mieloma multiple recidivante y refractario tratados con DARZALEX® 16 mg/kg en tres ensayos

clinicos abiertos. La duraci6n mediana de la exposici6n fue de 3,3 meses (rango: 0,03 a 20,04

meses). Las reacciones adversas serias se informaron en 51 (33%) pacientes. Las reacciones

adversas serias mas frecuentes fueron neumonia (6%), deterioro general de la salud fisica (3%) y

pirexia (3%).

~FarmHl~Specialist: CPB MAF revision: IMG CO-DIRECTORATECNiCA

QC: BDM APODERADA HA approval date: AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: S8.367 Janssen

'-.J Las reacciones adversas provocaron un retraso del tratamiento en 24 (15%) pacientes, mas"""=;;7

frecuentemente debido a infecciones. Las reacciones adversas provocaron la suspension del

tratamiento en 6 (4%) pacientes.

La Tabla 18 presenta las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes.

La Tabla 19 describe las alteraciones de laboratorio de Grado 3-4 informadas a una tasa de 2:10%.

Tabla 18: Reacciones adversas con una incidencia ~10% en pacientes con mieloma

multiple tratados con DARZALEX® 16 mglkg

DARZALEX® 16 mg/kg

N= 156 Incidencia (%)

Reaccion Adversa Cualquier grado Grado 3 Grado 4

Reaccion a la infusion' 48 3 0

Trastornos generales y afecciones dellugar de administracion

Fatiga 39 2 0

Pirexia 21 I 0

Escalofrios 10 0 0 Trastornos resplratorios, toracicos y mediastinicos

Tos 21 0 0 Congestion nasal 17 0 0 Disnea 15 I 0 Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda 23 2 0

Artralgia 17 0 0 Dolor de extremidades 15 I 0

Dolor de pecho rnusculoesqueletico 12 I 0

Infecciones e infestaciones

Infeccion de las vias respiratorias superiores 20 I 0

Nasofaringitis 15 0 0 Neumonia" 11 6 0

Trastornos gastrointestinales

Nauseas 27 0 0 Diarrea 16 I 0

Constipacion 15 0 0

Vomitos 14 0 0

Trastornos del metabolismo y de Ia nutricion Disminucion del apetito 15 1 0

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza 12 I 0

Trastornos vasculares

•

•

..Specialist: CPB MAF revrsion: IMG ~rm ~ING TSA~

QC:BDMOg~ECNl HA approval date: AR_DARA_INJ]I_USPI Jun-18_V2.0+D~sODERADA

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DARZALEX® 16 mg/kg N=156 Incidencia (%)

Reacckm Adversa Cualquier grado Grado 3 Grado 4 Hipertensi6n 10 S 0

Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367 '-

Janssen J I ~~

La reaccion a la infusion mcluye terminos determmados por los investigadores como relacionados con la infusion, ver mas abajo. b , Neumonia tambien incluye los terminos neumoniaestreptoc6cicay neumonia lobular

Tabla 19: Alteraciones de laboratorio de Grado 3-4 (~ 10%) emergentes del tratamiento Daratumumab 16 mg/kg (N=156) Todos los grados (%) Grado 3 (%) Grado 4 (%)

Anemia 4S 19 0 Trombocitopenia 48 10 8

Neutropenia 60 17 3 Linfopenia 72 30 10• Reacciones a la infusion En los ensayos clinicos (monoterapia y tratamientos combinados; N=1166), la incidencia de reacciones de cualquier grade a la infusion fue del 40% con la primera infusion de DARZALEX®, 2% con la segunda infusion y 4% con las siguientes infusiones. Menos del I% de los pacientes tuvo un reaccion a la infusion de Grado 3 con la segunda infusion 0 las infusiones subsiguientes. Las reacciones a la infusion se informaron en 2/1166 (0,2%) de los pacientes.

EI tiempo mediano hasta el inicio de una reaccion fue de 1,4 horas (rango: °a 72,8 horas). La incidencia de modificacion de la infusion debido a reacciones fue del 37%. La mediana de las duraciones de infusion para la Fa, 2da e infusiones subsecuentes fueron 7,0, 4,3 Y 3,4 horas, respectivamente.

• Entre las reacciones graves a la infusion se incluyen broncoespasmos, disnea, edema laringeo, edema pulmonar, hipoxia e hipertension. Otras reacciones adversas a la infusion incluyeron congestion nasal, tos, escalofrios, irritacion de la garganta, vomitos y nauseas,

Reactivacion del virus Heroes Zoster La profilaxis par reactivacion de virus de herpes zoster se recomendo para pacientes en algunos ensayos clinicos de DARZALEX®. En los estudios de monoterapia, se informo herpes zoster en el 3% de los pacientes. En los estudios de tratamiento combinado, el herpes zoster se informo en el 2-5% de los pacientes que recibieron DARZALEX®.

Infecciones

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HA approval date: AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367 Janssen --J

En los pacientes que recibieron DARZALEX® como tratamiento combinado, se informaron

infecciones de Grado 3 0 4 con combinaciones de DARZALEX® y tratamientos de base (DVd:

21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%, DPd: 28%). La neumonia fue la

infeccion grave (Grado 3 0 4) que se informo con mayor frecuencia en los estudios. Se

notificaron suspensiones del tratamiento en el 3% versus 2% de los pacientes en los grupos DRd

y Rd respectivamente, 4% versus 3% de los pacientes en los grupos DVd y Vd respectivamente,

1% cada uno en los grupos D-VMP Y VMP respectivamente y en el 5% de los pacientes que

recibieron DPd. En los estudios controlados, las infecciones mortales se encontraron mayormente

equilibradas entre los regimenes que contenian DARZALEX® y los grupos de control con activo

«2%) y se debieron principalmente a neumonia y septicemia.

Inmunogenicidad

• Al igual que con todas las proteinas terapeuticas, existe un potencial de inrnunogenicidad. La

deteccion de formacion de anti cuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y

especificidad del ensayo. Ademas, la incidencia observada de resultados positivos de anti cuerpos

(incluso anticuerpos neutralizantes) puede verse influenciada por varios factores, incluyendo la

•

metodologia del ensayo, la manipulacion de muestras, el momenta de la toma de muestras,

medicaciones concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparacion de

la incidencia de anticuerpos a daratumumab en los estudios descritos con la incidencia de

anticuerpos en otros estudios 0 para otros productos puede ser engafiosa. En los ensayos clinicos

de pacientes con mieloma multiple tratados con DARZALEX® como monoterapia 0 como

tratamientos combinados, ninguno de los III pacientes evaluables para monoterapia, y 2 de los

411 pacientes para tratamiento combinado, tuvieron un resultado positivo de anticuerpos anti­daratumumab. Un paciente que recibio DARZALEX® como tratamiento combinado desarrollo

anticuerpos neutralizantes transitorios frente a daratumumab. Sin embargo, este ensayo tiene

limitaciones para detectar anticuerpos anti-daratumumab en presencia de altas concentraciones de

daratumumab. Por 10 tanto, la incidencia del desarrollo de anticuerpos no se podria determinar de

manera fiable .

EXPERIENCIA POSTERIOR A LA COMERCIALIZACION

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacion de

DARZALEX®. Debido a que estas reacciones se reportadan voluntariamente de una poblacion de

tamafio incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia 0 establecer una

relacion causal con la expos icon a la droga.

Trastornos del sistema inmune: Reaccion anafilactica

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QC: BDM APODERADA HA approval date: AR_DARAJNJ PI U5PI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX" Nro de registro: 58.367

EXPERIENCIA POSTERIOR A LA COMERCIALIZACION

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacion de DARZALEX®. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una poblacion

de tamafio incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia 0 establecer una relacion causal con la exposicon a la droga.

Trastornos del sistema inmune: Reaccion anafilactica

SOBREDOSIFICACION

• Ante la eventualidad de una sobredosificacion, concurrir al hospital mas cercano 0 comunicarse con los Centros de Toxicologia de:

Hospital de Pediatria Dr. Ricardo Gutierrez - Tel: (011) 4962-6666 / 2247 Hospital Profesor Alejandro Posadas - Tel: (011) 4654-6648 y 4658- 7777

PRESENTACION

5 ml de concentrado en un frasco de vidrio Tipol provisto de un cierre elastomerico y un

precinto de aluminio con un tapon desprendible que contiene 100 mg de daraturnumab. Tamafio de envase de 1 frasco.

• 20 ml de concentrado en un frasco de vidrio de Tipo I provisto de un cierre elastomerico y un precinto de aluminio con un tapon desprendible que contiene 400 mg de daratumumab. Tamafio

de envase de I frasco .

CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO

Conservar en heladera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

~1i"~G CO-OIRECTORA TECNICA

APOOERAOA

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HA approval date: AR_DARA_INJ PI USPI Jun-18_V2.0+D_es

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Producto: DARZALEX~

Nro de registro: S8.367 "-Janssen J I g:;::~

Neutropenia

• Aconsejar a los pacientes que se contacten con su profesional sanitario si tienen fiebre

(ver "Advertencias y precauciones" y "Reacciones adversas").

Trombocitopenia

• Aconsejar a los pacientes que informen a su profesional sanitario si observan signos de

• hematomas 0 sangrado (ver "Advertencias y precauciones" y "Reacciones adversas).

Interferencia con pruebas de laboratorio

Aconsejar a los pacientes que informen a profesionales de la salud, centros de transfusion y su

personal, que estan tomando DARZALEX® en el caso de una transfusion planificada (ver

"Advertencias y precauciones" e "Interacciones medicamentosas"),

Informar a los pacientes que DARZALEX® puede alterar los resultados de algunos analisis

utilizados para determinar la respuesta completa en algunos pacientes y es posible que se

necesiten analisis adicionales para evaluar la respuesta (ver "Advertencias y precauciones" e

"Interacciones medicarnentosas").

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINOS

DARZALEX® 100 mg:

• Elaborado por: Vetter Pharrna Fertigung GmbH & Co. KG

Mooswiesen 2,88214 Ravensburg, Alemania

y/o

Cilag A.G.

Hochstrasse 201, CH~8200 Schaffhausen, Suiza

Empacado en:

Cilag A.G.

Hochstrasse 20 I 8200 Schaffhausen, Suiza --F~~~~~~.JJG-e ,.- ro, TECNICA

ERADA Specialist: CPB MAF revision: IMG

QC: BOM HA approval date: AR_OARAJNJ]I_USPI Jun-18_V2.0+0_es

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Producto: DARZALEX'" "'-Nro de registro: 58.367 Janssen J I

DARZALEX® 400 mg:

Elaborado por: Vetter Pharma Fertigung GmbH & Co: KG Mooswiesen 2,88214 Ravensburg, Alemania

y/o CilagA.G. Hochstrasse 201, CH·8200 Schaffhausen, Suiza

• Empacado en

Cilag A.G. Hochstrasse 201 CH-8200 Schaffhausen, Suiza

Importado por JANSSEN CILAG FARMACEUTICA S.A. Mendoza 1259 - C1428DJG - Ciudad Aut6noma de Buenos Aires - Argentina Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Venta bajo receta archivada. Certificado N" 58.367 Director Tecnico: Georgina Rodriguez, Farmaceutica-Bioquimica

Centro de Atenci6n al Cliente Por correo electr6nico: infojanssen@janar.inLcom Por telefono: 0800 1220238

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2019 - Año de la Exportación

Hoja Adicional de Firmas

Anexo

Número:

Referencia: PROSPECTOS 6138-18-3

 

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