Distribucion de Los Farmacos Def

8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def

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DISTRIBUCIÓN DE LOS

FÁRMACOS• La cantidad de fármaco que llega al plasma y su distribución

condiciona su concentración en el lugar de acción, y por tanto, la

intensidad y duración del efecto farmacológico.• La distribución de los fármacos no es uniforme en todos los

tejidos.

• Aquellos que pueden salir de los capilares, pero que no pueden

atravesar las membranas celulares, se distribuyen en el liquidointersticial y en los espacios extracelulares, pero no penetrandentro de la célula.

• Algunos fármacos se encuentran con barreras especiales endistintos lugares en el organismo, mientras que otros muestranafinidad por determinados tejidos en los que se acumulan.


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Factores que determinan ladistribución del fármaco

• Las características físico-químicas del fármaco.• El grado de fijación del fármaco a las proteínas

plasmáticas.• El tipo de capilares, la superficie capilar de un tejido

concreto y la distancia del capilar a las células.• El flujo sanguíneo que llega a los tejidos.• El pH de la zona.• El tropismo del fármaco hacia los tejidos concretos y

su unión a las proteínas tisulares.• La existencia de barreras especiales y órganos de

acceso restringido.


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UNIÓN DE FÁRMACOS A LAS

PROTÍENAS PLASMÁTICASEl fármaco puede desplazarse

por el torrente circulatoriodisuelto en el plasma o unido alas proteínas plasmáticas y a las

células de la sangre ,principalmente los eritrocitos

La capacidadpara distribuirse

y penetrar en

los tejidos

La capacidadpara eliminarse.

El grado de unión a lasproteínas plasmáticas

es un parámetro que sedetermina de forma

sistémica en lainvestigación de nuevos

fármacos

En el proceso de excreción,esta unión condiciona sobretodo la filtración glomerular

y en menos medida, lasecreción tubular.


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v


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Albúmina

• Abundante en el plasma humano (0,53-0,75mM )

Transporte de:

mediante la formación de complejos no covalentesentre fármaco y proteína

A.G Vitaminas hormonas fármacos


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• Contiene :

• Presenta dos sitios de unión para fármacos :

son “bolsillos” hidrófobos, con residuos delisina y arginina(+)

Da estabilidad y conformación a la proteína formando puentesdisulfuro

cisteína

Da Solubilidad plasmática elevada

lisina acido glutámico

Sitio I Sitio II


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• O de unión warfarina-azapropanona

• Tiene mayor afinidad para :

anticoagulantes:

antiinflamatorios no esteroideos (AINE) :

SITIO I


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• O sitio de unión a triptófano-benzodiazepinas.

•Específico para los AINE de tipo profeno:

SITIO II


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• Los fármacos se unen a la albumina de modoreversible.

• En algunos casos los ligando se unen de formacovalente a residuos de lisina o Cys34 :


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• Si un fármaco es quiral se produce unión

estereoselectiva que se liga al sitio de granafinidad.

• La unión de un ligando favorece en ocasionesla unión de otro (unión cooperativa):

warfarina lorazepam

Interaccióncooperativa

produce Favoreceunión


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Hígado

Síntesis extra hepática Células tumorales

CONCENTRACIÓN

SÍNTESIS

1g/L En condiciones fisiológicas

Aumenta hasta 100 veces Fase aguda

Procesos

inflamatorioscrónicos

GRADO DEGLUCOSIDACIÓN

Elevado(45%)

varia durante:


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AFINIDAD AFÁRMACOS

BÁSICOS

NEUTROS

Hipoalbuminemia

Aumento en laconcentración de laα1-Glucoproteína

MODIFICACIONESESTRUCTURALES

En procesosinflamatorios

Grado de fármacolibre

Monitorización defármacos básicos

en forma libre

ESTEREOSELECTIVIDAD Ligandos


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Fármacos trasportados por laα1-Glucoproteína ácida

Acidoretinoico

Fenobarbital Fluoxetina

Imipramina Mifepristona Propranolol

Tamoxifeno


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Fármacoshidrófobos

• Anfotericina B

• Nistatina

• Ciclosporina

• Halofantrina

Antidepresivostricíclicos

• Imipramina

• Amitriptilina

• Nortriptilina

Antiarrítmicos• Quinidina

• β-bloqueantes

Vitamina E


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ERITROCITOS 1.- Trasportan fármacos unidos a:

2.- Puede metabolizar fármacos y modificar su distribución

Hemoglobina Anhidrasa

carbónica

Membrana

eritrocitos

Células de

la sangre


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MODIFICACIÓN

Aumenta lafracción libre delfármaco en plasma

Importante en losfármacos con finterapéutico


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a) Situaciones patológicas

• Modificación desíntesis yestructura de lasproteínas .

• Casos derespuesta deinflamaciónaguda en los queaumenta losniveles de α1-Glucoproteínaácida.

hipoalbuminemiaSíndrome nefrótico

Hepatopatía grave


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b) La administración conjunta de otro ligando quecompita por el mismo sitio de unión en la proteína

plasmática

DESPLAZAMIENTOLa relación entre la afinidad

Concentración de ambos ligandos

INTERRACCIONES DEIMPORTANCIA

CLINICA

Proteína+

Fármaco

Ocupen la mayoría de los sitiosde unión de las proteínas

Estrecho margen terapéutico Volumen de distribución (Vd)

reducido Semivida de eliminación

prolongada

Ejemplo : Fenilbutazona + warfarina


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SC salida de losfármacos a

tejidos:

Capilares

Distancia dedifusión demoléculas

Desde sangre altejido, se reduce:

Pequeñodiámetro de cap.y delgada pared.

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Capilar formado por:

-Monocapa de célulasendoteliales

-Rodeada por membranabasal (tej. conjuntivo)denso)

Algunos capilares

Rodeados por pericitos océlulas de Rouget.

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Moléculas lipófilas:Pasan rápidamente

mediantemembranas

lipídicas (célulasendoteliales)

Sust. hidrofílicas:Difunden a través

de unionesestrechas entre

células endoteliales

Factor limitante de

difusión:Flujo sanguíneo

Factor limitante:

Capacidad dedifusión

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Paso de los fármacos a través de los capilares depende de suestructura. Tipos de capilares

Capilares continuos

Músculos, SNC, piel, pulmones

Compuestos por: Monocapa decélulas endoteliales con uniones

estrechas y pericitos

Solo permiten paso de moléculaspequeñas y lipófilas.

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Capilares fenestrados

Glándulas endócrinas

Lugares de paso de líquidos y metabolitos

Glomérulos renales, tubo digestivo,vesícula biliar o plexo coroideo.

Compuesto por: Monocapa célulasendoteliales, a veces pericitos, fenestras

Permiten intercambio entre plasma y mediointersticial.

Dejan pasar moléculas hidrófilas.


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Capilares discontinuos

(sinusoides)

Hígado, bazo, médula ósea yganglios linfáticos.

Células endoteliales congrandes hendiduras entre si

Permeabilidad elevada

Permiten el paso de moléculasgrandes.


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C di i

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Flujo

Condicionadifusión depequeñas

moléculas lipófilas

Gasto cardiaco 6L/min

Fármaco sedistribuye en pocos

min

Primero, órganos :corazón, riñón,

hígado, glándulas,etc.

Segundo, órganosbien irrigados:

músculoesquelético

Tercero, menosirrigados: tejido

adiposo o el hueso.

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Irrigación de un

tejido depende:

-superficie capilar

Depende: longitud,diámetro y número

de vasos.

Distancia entre lacélula y capilar

determinan:

-Difusión de lasmoléculas.


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Personas jóvenes -

realizan ejercicio físico:mayor superficie capilaren musculo esquelético

Personas diabéticas o

hipertensas la superficiecapilar disminuye porrarefacción


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INFLUENCIA DEL pH EN LADISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

• Los fármacos ácidos se acumulan en los lugares dondeel pH es > que su pKa.

• Los básicos en donde el pH es < que el pKa. Estefenómeno se denomina “atrapamiento iónico”

•

Las diferencias de pH en los compartimientos hace queque el fármaco se distribuya desigual Ej.

– Sangre materna y fetal: la fetal al ser más ácida que la materna, quedan

atrapadas sustancias básicas: nicotina, heroína (fumadoras odrogodependien)


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• VALORES DE pH EN DIVERSOSLÍQUIDOS Y TEJIDOS

CORPORALES

• Plasma 7,4

• LCR 7,3

• Leche 6,5 – 6,8

• Líquido renal tubular 5,8 – 8,0

• Sangre fetal 7,0 – 7,2• Tejido sano 7,0 – 7,4

• Tejido inflamado 6,0 – 7,0


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• Algunos fármacos muestran tropismo por algunos tejidos porlo que se acumulan en ellos; allí se unen a proteínas, lípidos o

ácidos nucleicos

• Los tejidos se convierten en un reservorio y de ahí se liberanlentamente aumentado la duración de su acción.

• Los fármacos liposolubles se acumulan en tejido lipídico(cerebro), o adiposo

E t d b t t i t b d t


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• Esto se debe tener en cuenta en pacientes obesos, cuando se someten aregímenes de adelgazamiento rápidos, los fármacos acumulados pasan alplasma y pueden alcanzar concentraciones sup. a las terapéuticas.

• Los bisfosfonatos y las tetraciclinas se acumulan tejidos mineralizados(oseo).

• La quinacrina se acumula en el hígado: alcanza concentraciones 1000 vecessup. a las del plasma

• La griseofulvina se acumula en la piel.

• A causa de este tropismo se produce el “fenómeno de redistribución del

fármaco”

– Se distribuye primero en los tejidos mas irrigados, tejido diana en dondeproduce la acción , luego se distribuye en los tejidos en los que se acumula.

– Como consecuencia la acción farmacológica finaliza, no por metabolismo niexcreción, si no por redistribución.


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• BARRERAS ESPECIALES

– SNC = barrera hematoencefálica

y hematocefaloraquídea.

– Placenta= barrera placentaria

– Testículo= barrera testicular


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h fáli


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Barreras hematoencefálica yhematocefaloraquídea

• La más importante es la barreraHematoencefálica (BHE), que se localiza enlos capilares cerebrales.

• La segunda se encuentra entre la sangre y el

líquido cefalorraquídeo (LCR)• La BHE es 100 veces > que la barrera

hematocefaloraquídea, por esto es másimportante

• La BHE es una estructura protectora.

– Los fármacos cuyo lugar de acción esperiférico no atraviesan la BHE, ya que sullegada al SNC , causan efectos adversos:sedación somnolencia, confusión.

• Para los fármacos que deben actuar sobre el SNC, la capacidad de atravesar


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Para los fármacos que deben actuar sobre el SNC, la capacidad de atravesarla BHE es esencial.

– (enfermedades difíciles de tratar por la escasa permeabilidad, la BHE

impide la llegada del fármaco al lugar de acción). Ej:

– En tumores cerebrales primarios (astrocitomas y glioblastomas) tienenBHE intacta, con elevada glucoproteina P y proteina de multiresistenciaa fármacos, lo que limita la eficacia del tratamiento antitumoral

– En tumores metastásicos, en los que se produce una neovascularizacióncarente de BHE, no muestran resistencia a la quimioterapia y tienenmejor pronóstico


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CARACTERÍSTICAS

ESTRUCTURALES


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LA BHCR

• PLEXOS COROIDEOS• ARACNOIDES

• ÓRGANOS CIRCUNVENTRICULARES

FUNCIÓN DEL PLEXO COROIDEO

• Mantener estable la composición del LCR(140 mL) a través del flujo continuo alespacio subaracnoideo y su salida al sistema

venoso.


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CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS

Enzimas

Microvasoscerebrales

Plexocoroideo

leptomeninges

Órganoscircumven-triculares

•Sistema CYP-450•UDP-glucoroniltransferasas•Fosfatasas alcalinas•Glutatión-transfersas

•Peroxidasas•Epóxido-hidrolasas•monoaminoxidasas

C t í ti d l fá


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Características de los fármacos queatraviesan la barrera hematocefálica

por difusión

Mientras más

lipófilo elfármaco mejor sedifunde

Relación entre lapermeabilidad de

la membrana ycoeficiente dedistribución

octanol/agua

LIPOSOLUBILIDAD

Anestésicos generalesBenzodiazepinas

opiáceos, etc

UNIÓN A LAS PROTEÍNAS


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UNIÓN A LAS PROTEÍNASPLASMÁTICAS

• Atraviesan la BHE apesar de su fuertefijación

BENZODIAZEPINAS

• Sufre cambios deconformación en susitio de unión con elfármaco

ALBUMINAS

• pH locales• Adsorción al

glucocáliz endotelial

EFECTOS


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PESO MOLECULAR

Fármacosde peso

molecular

elevado>800 Da

Noatraviesan

la BHE

Independiente-mente

Liposubilidad

Sustratos deglicoproteína

TRANSPORTADORES PRESENTES EN LA


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TRANSPORTADORES PRESENTES EN LABHE

Lostransportadoresde la periferia sehan identificado

en la BHE

Contribuyen a lascaracterísticas

farmacocinéticas

en el SNC

Muchos facilitan elacceso de

fármacos al SNC,

otros lo impiden

La sobreexpresiónde este tipo de

transportadoresen situaciones

patológicas

Epileptógenas,conlleva a un

fracasoterapéutico, losantiepilépticos

T t d d l b h t fáli


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Transportadores de la barrera hematoencefálica

De entrada y biodireccionales

• Transportadores de cationes orgánicos (OCT)• Transportadores de aniones orgánicos (OAT)

• Transportador de aminoácidos neutros

• Transportador de glucosa

• Transportador de nucleósidos

De salida

• Glucoproteína P (PGP)

• Proteína de multirresistencia a fármacos (MRP)


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OCT

Transporte deneurotoxinas y

neurotransmisores

Más abundante elOCT 3 por su afinidad

a los

Antihistamínicos(clorfeniramina odiferhidramina)

Provocanefectos

centrales(somnolencia)

El transportadorcolina OCT2transporta:

escopolamina,isoprenalina,

timina, hemicolinio


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OATP2 en menormedida, también

OAT3 Y OAT1

Transportadorcon amplia

especificidad desustrato

En la BHE y elplexo coroideo se

expresan OATP1

OAT

TRANSPORTADOR DE AMINOÁCIDOS


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TRANSPORTADOR DE AMINOÁCIDOSNEUTROS

Transporta:

L-dopa

a-metildopa

Baclofeno

gabapentina

Sistema dePermeabilidad

elevada


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GLUT 1

La glucosilación depéptidos

Lleguen al SNC

Pueden conseguirque los fármacos denaturalezapeptídica

TRANSPORTADOR DE NUCLEÓSIDOS


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TRANSPORTADOR DE NUCLEÓSIDOS

Los nucleósidos llegan alcerebro a través de unsistema de transporte

En el BHE y plexocoroideo

Transportan análogos denucleósidos

tumores cerebralesenfermedades cardíacas,

parasitarias, virícas

Adenosina

Zidovudina

Lamivudina

Didanosina

Abacavir


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PGP

Expulsaxenobióticos de las

células

Se expresa en laBHE y plexo

coroideo

Responsables quetengan un accesorestringido al SNC


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MRP

BHE

MPR1

MPR3MPR4

MPR5

MPR6

EL MEJORCARACTERIZA

DO ES ELMPR1

NO TODO EL SNC ESTÁ PROTEGIDO


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NO TODO EL SNC ESTÁ PROTEGIDOPOR LA BHE

4toVENTRÍCULO

• Situado el centro del vómito• Carece de BHE

LA AUSENCIADE BHE

• Permite la llegada de todo tipo de sustancias

• Estimulan la zona gatillo quimiorreceptora deárea postrema

REACCIÓN

• Adversas mas frecuente de los fármacos son

los vómitos

En condiciones fisiológicas, la BHE no


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En condiciones fisiológicas, la BHE noes igual de impermeable en todo el

SNC

No es impermeableen todos losnúcleos cerebrales

Determinadascircunstancias unfármaco acceda aalgunas zonas delSNC y a otras no

LA BHEDe lostransportadores dela BHE esasimétrica.

Facilitando lallegada o salida delfármaco en unasáreas más queotras.

DISTRIBUCIÓN

En Condiciones patológicas se modifica la


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En Condiciones patológicas se modifica lapermeabilidad de la BHE

• Angiopatias amiloide cerebral ( asociada a enfermedaddel Alzheimer, demencia senil, síndrome de Dow,enfermedades producidas por priones)

• Meningitis• Esclerosis múltiple

• Isquemia cerebrovascular

• SIDA

• Hipertensión

• Tumores cerebrales

• Traumatismos craneoencefálicos

Es una afección neurológica en la cual lasproteínas llamadas amiloides se acumulanen las paredes de las arterias cerebrales.

La Expresión de los transportadores se


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La Expresión de los transportadores semodifican en situaciones patológicas

Característica deexpresión de los

sistemas PGP yMRP en tumores

cerebrales

Tratamientos conantivirales inhibidores de

la proteasa del VIH1

Fracaso

terapéutico deantiepilépticos


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La placenta seforma entre las

semanas 8 y 9 degestación

sustituye alcuerpo lúteo a

partir de lasemana 12.

Por lo que

durante la 9-10 semanael embrióncarece de

protección

• fármacos

• sustanciaspotencialmente

nocivas

La sangrematerna llega a


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BARRERAPLACENTARIA

materna llega ala placenta a

través de

ramas de las arterias uterinas.

La placenta esta

irrigada por las arteriasumbilicales

drenadas por la vena umbilical.

La sangre fetalcircula por los vasos de la

microcirculación fetal (en forma devellosidades).

La sangrematernal estaalojada entre

los espaciosintervellosos

que están en contactocon esas vellosidades.


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Los fármacos atraviesan la barrera placentaria por difusión pasiva.


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Endoteliocapilar

Trofoblasto

Sincitiotrofoblasto:• en esta capa se han detectado

transportadores (MRP1 MRP2MRP 3 Y PGP)

• Enzimas metabólicas

Citotrofoblasto


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Protege a lascélulas germinalesen desarrollo

• de los efectosadversos de sustanciasnocivas especialmenteen la meiosis

dificulta la

distribución de losfármacoscitotóxicos.

En La membrana de


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Desde el punto de vistaestructural:

La barrera estaformada por:

Los capilarestesticulares queconstan de:

• Células endoteliales unidas entre sí • una capa de células de Sertoli

• una capa de células mioides querodean los túbulos seminíferos.También expresa

Desde el punto de vistafuncional:

La barrera expresatransportadores de

excreción defármacos

En La membrana decélulas endoteliales seha detectado PGP y enla cara basal de células

de Sertoli y LeydigMRP1


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COMPARTIMENTOS LIQUIDOS

DEL ORGANISMO

COMPARTIMIENTOS LÍQUIDOS DEL


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COMPARTIMIENTOS LÍQUIDOS DELORGANISMO

El agua es elprincipalcomponente de los

compartimientoslíquidos.

Se encuentrarepartida entre elplasma el líquidointracelular y el

líquidoextracelular.

El agua intercelularconstituye 2/3 del aguadel organismo y tiene unaconcentración elevada deproteínas.


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Elporcentaje

de aguavaria: ejm

Músculoesquelético

tiene un 75%de agua

El tejidoadiposostiene una

10% deagua


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El agua es el principal componente de los

compartimentos. Un adulto sano de 70 kg tieneun volumen de agua de 40-42L 60% peso

PLASMA (4,2 5,7%)

3-4 L

LIQUIDO EXTRACELULAR(17 18%)

12-13 L

Liquido intersticial

Linfa

LCR

Secreciones digestivas

Liquido peritoneal y pleural

SudorOrina

Humor acuoso

LIQUIDOINTRACELULAR

(34 36%)24-25 L

Constituye dos terciosdel agua delorganismo

Concentración elevadade proteínas

Es el volumen delliquido en el que esta


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VOLUMEN APARENTEDE DISTRIBUCION

liquido en el que estadisuelto, cuando se haalcanzado el equilibrio

de distribución

Permite calcular hastadonde se distribuye el

fármaco en elorganismo y hasta que

tejidos llega

Relaciona la dosis del

fármaco administradacon la concentraciónplasmática (L) (L/Kg)

Se determina por:hidrosolubilidad oliposolubilidad del

fármaco

Afinidad por lasproteínas plasmáticas o

tisulares, perfusióntisular y presencia debarreras especiales


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• Concentracionesplasmáticas elevadaspor su escasaliposolubilidad

• Intensa unión aproteínas plasmáticas

VOLUMENESBAJOS

• Concentracionesplasmáticas bajas por sugran liposolubilidad

•Gran afinidad por lasproteínas y los lípidostisulares o los ácidosnucleicos

VOLUMENES

ELEVADOS

ALGUNOS EJEMPLOS DE VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE DISTINTOS FARMACOS YSU INTERPRETACION


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SU INTERPRETACION

COMPARTIMIENTO Vd (L) Vd (L/Kg) ACCESO

¿COMO SE DETERMINA EL VOLUMEN


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¿COMO S T RMINA VO UM NDE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO?

• El Vd se obtiene de la relación entre la dosisdel fármaco administrada y su Co(concentración plasmática extrapolada a

tiempo cero), aplicando la siguiente formula:

• Vd=Dosis/Co

• Dosis mg

• Co mg/L

• Vd L/kg

Se administran por vía


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Co= 75mg/L. Vd= 4L

El fármaco solo sedistribuye en elplasma como la

heparina

Co= 30mg/L. Vd= 10LEl fármaco se

distribuye en elplasma y en el liquidoextracelular como enelectrolitos fuertes o

fármacos muyhidrófilos

Co= 10mg/L. Vd= 30LEl fármaco se

distribuye en elplasma, liquido

extracelular eintracelular como enfármacos lipófilos.

Co= 1mg/L. Vd= 300LEl fármaco se a

acumulado en algúntejido por el que tiene

especial afinidad

como en fármacosmuy lipófiloscloroquina

Se administran por víaintravenosa 300 mg de

una serie de fármacos, secalculan las siguientes

concentracionesplasmáticas a tiempocero, y utilizamos laecuación anterior

Distribución uniforme Distribución no uniforme


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-Los 4 casos anteriores la cantidad de fármaco en elorganismoeslamismas

-Las diferentes concentraciones plasmáticaspredice la distribución su retención

Distribución uniformeacumulación

Dosis : 300mg

Csol:75mg/LVolumen aparente: 4L

Dosis : 300mg

Csol: 1mg/LVolumen aparente: 300L


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Por lo cuanto entre menorsea la concentración

plasmática a tiempo cero,mayor será el Vd

Entre dosis yconcentraciónplasmática

El Vd es unarelación de

proporcionalidad

V

O

L

U

M

E

N

A

P

A

R

E

N

T

E

D

E

D

I

S

T

RI

B

U

C

IÓ

N

Solo serán


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Cálculo del Vd

Estosmétodos

calculan deun modobastantefiables el

Vd de lamayoría de

losfármacos

Infravaloración

aproximados enlos fármacos con

una gran fijación a

las proteínasplasmáticas

Sobrevaloración

En los que existauna importante

unión acomponentestisulares

Fármacos quetardan tiempo en

alcanzar el

equilibrio dedistribución

Fármacos quesufren circulaciónentero hepática

Una vez que se conozca el Vd se puededeterminar la dosis que hay queadministrar para obtener laconcentración plasmática determinada

D=Cp x Vd x peso corporal(Kg)

En todos loscasos en los


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El volumen dedistribución

no esparámetroconstante

queincrementa el

agua seaumenta el Vd

Depende deuna serie de

factoresrelacionados

con elpaciente

No depende dela forma

farmacéutica,vía de

administración,ni dosis.

Situacionesfisiológicas o

fisiopatológicasque se

modifican

EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN NO ES UNPARAMETRO CONSTANTE


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Situación Modificación del volumendel agua

Modificación del volumende distribución

Embarazo Agua plasmática yextracelular

Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos

Edad Con la edad Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos

Edemas Agua extracelular Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos

Procesos inflamatorios Agua extracelular Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos

Obesidad Agua extracelular eintracelular


Necrosis, quemados,deshidratación

Agua extracelular eintracelular


Baja de las proteínas En general

Situaciones fisiológicas y fisiopatológicas en las que se modifican el volumen dedistribución de los fármacos

PARAMETRO CONSTANTE


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Edad Agua corporal total %

Recién nacido pre término 85

Recién nacido a término 75

3 meses 75

1 año 60

AdultoAnciano

6055

Variación del porcentaje del agua


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1. Elaine Almeida

2. Ximena Benavides3. Oscar Cadena4. Mary Calles5. Jenny Collago6. Jorge Chantera7. Mercy Chango

8. Santiago Eras9. Ma.Fernanda Espín10. Cynthia Freire


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Farmacología humana. M. Fernández Alonso . Distribución de los

Fármacos en el Organismo Cap.5 págs..47-62

Documents

Distribucion de Los Farmacos Def