DNA Y CÁNCER

Inmortalización

Transformación

Metástasis

Oncogenes

Protooncogenes

Genes supresores de tumores

ONCOGENES

genes causantes del cáncer, derivan de proto-

oncogenes, genes celulares que promueven el

crecimiento y diferenciación normales.

Son alteraciones (mutaciones) de los proto-

oncogenes, que llevan a un crecimiento y

multiplicación descontroladas.

PROTO-ONCOGENES.

Misma secuencia de bases que un

oncogen, pero permanece silente, sin

alcanzar su expresión fenotípica.

Forman parte de la carga genética de las

células normales y codifican para la síntesis

de moléculas polipeptídicas

CÓMO SE DESCUBRIERON LOS PROTO-

ONCOGENES.

Primeramente como “pasajeros” en genoma de retrovirus transformadores agudos.

Se descubrieron secuencias tranformadorasextrañas (oncogenes víricos o v-onc)

Estas secuencias v-onc eran casi idénticas a secuencias encontradas en el ADN celular normal.

Como se descubrieron primero en virus, los proto-oncogenes se desigansegún sus homólogos virales.

FORMAS DE ACTIVACIÓN DE UN PROTO-

ONCOGEN

Transcripción retroviral

Mutagénesis insercional

Transfección de ADN

PRODUCTOS PROTEÍCOS DE LOS

ONCOGENES.

Producción de oncoproteínas

Estas carecen de elementos

reguladores y su producción no

dependen de factores de crecimiento.

Hay una multiplicación no regulada de

células.

Unión de F.C. En el receptor de membrana.

Activación transitoria y limitada del receptor,

el cual activa otras proteínas en la

membrana.

Transmisión de las señales por el citosol al

núcleo.

Activación de factores que inician

transcripción del ADN.

CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES

Factores de crecimiento.

Receptores para factores de crecimiento.

Péptidos de señalización intracelular.

Proteínas nucleares.

FACTORES DE CRECIMIENTO.

Las mutaciones de genes que codifican

factores de crecimiento pueden volverlos

oncogénicos.

Es común que otros oncogenes (ras)

produzcan una excesiva expresión de los

genes de F.C.

Otros oncogenes (c-sis) en algunos

cánceres codifican homólogos de los

facores de crecimiento de fibroblastos

(FGF).

RECEPTORES DE FACTORES DE

CRECIMIENTO.

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de F.C.

Activación persistente de la tirosina cinasa sin que se ligue el F.C.

Las mutaciones pueden ser de dos tipos:

1) que se trunque el receptor

2) mutaciones puntuales.

Los receptores más afectados son lo para EGF.

PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE SEÑALES

Reciben señal de receptor activado por

ligando, y transmiten esta al interior celular via

2ndo mensajero que va al núcleo.

Presencia de oncoproteinas que imitan la

funcion de estas. Se ubican en la lámina

interna de la membrana celular.

Dos agrupaciones típicas:

1- Proteínas Ligadoras de GTP

2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.

PROTEINAS LIGADORAS DE GTP

Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas, representadas por oncoproteinas (ras): 30% aprox de todos los tipos de tumor generadosen el hombre.

Ras: controla mitogénesis inducida porfactores de crecimiento.

Ras normales existen en dos modalidades:

1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la señal, que activa a una cinasa-c.

2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no pasa la señal.

Para que se inactive la proteina, debe actuar

una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi

ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo

tanto la inactivación de la proteína y de la

señal.

Efectivizan la función de las GTPasas las GAP:

(Prot. Activadoras de GTPasas).

Cuando existe la oncoproteína para ras, esta

liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por

lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue

activada toda la via de la señal.

PROT. CINASAS NO ASOCIADAS A

RECEPTORES

Ubicadas tambien en lámina interna.

Fosforilan objetos intracelulares como respuesta a estímulos extracelulares para crecimiento.

Cuando aumenta su función de cinasas, es porque a ocurrido una mutación y por ende se han generado oncogenes. Proteínas con potencial transformante se han ubicado como v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entre otros...

Rara vez se han activado para generar tumores humanos. Ej: c-abl.

Modelos de acción de los genes ras

PROTEINAS REGULADORAS NUCLEARES.

Algunos oncogenes de los cuales se hanlocalizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y fos.

C-myc es el más encontrado en tumoreshumanos. Su versión normal está a cargo de la respuesta de crecimiento temprana inmediata. Al estar como oncogen hay producciónexcesiva y persistente de su proteína lo quegenera el tumor.

Ej: linfoma de Burkitt.

ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES.

Paso de proto-oncogen a oncogen.

1- Cambio estructural del gen.

2- Alteración en la regulación de la expresión del

gen. En este caso se facilita la aparición de una

proteína normal para crecimiento celular, pero

cuando no es requerida.

ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES.

1- Mutación puntual:

90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los colangiocarcinomas.

50% de los tumores de cólon, tiroides y endometrio.

2- Translocaciones cromosómicas:

Causan expresión excesiva de proto-oncogenes y podria haber mutación.

Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento 32

GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Genes que producen la síntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicación celular.

Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se inactivan sus dos copias (del gen).

Cuando están inactivados la célula genera un fenotipo tumoral.