Dosificación en anestesia IV –Cálculo de infusiones · microgotas x minuto = igual cantidad de mL/hr macrogotas x ... La mejoría en las técnicas de administración IV de drogas

Guillermo Galeotti Hospital Privado de Córdoba [email protected]

Dosificación en anestesia IV –Cálculo de perfusiones en TIVA: Introducción: Los anestesiólogos para alcanzar el “estado de anestesia general” administran drogas para producir hipnosis, amnesia, analgesia y relajación muscular y la finalidad es alcanzar este objetivo terapéutico mientras se minimizan sus efectos adversos o toxicidad. Además se administran drogas para farmacológicamente mantener la homeostasis y prevenir la injuria. El anestesiólogo debe seleccionar y administrar las drogas adecuadas para producir concentraciones a nivel del sitio efector y lograr el efecto deseado mientras se permanece dentro de la ventana terapéutica de dicha droga. Las ventanas terapéuticas representan aquellas concentraciones plasmáticas que definen el rango de una droga y su piso está dado por el efecto mínimo de una droga, por debajo del cual no hay efecto y el techo a partir del cual comienzan los efectos adversos. Uno de los elementos más importantes en la TIVA es planear una estrategia adecuada, especialmente en el manejo de la sinergia (ventanas terapéuticas relativas).

La dosificación en anestesia intravenosa es un proceso interactivo. Inicialmente el anestesiólogo determina la concentración del anestésico que se requiere para un efecto determinado y de esa manera se combina una dosis en forma de bolo con un ritmo de perfusión para que se alcance una concentración predeterminada lo antes posible, sin que esto signifique sobre-estimar la dosis del fármaco. Cuando se consigue dicha concentración, el anestesiólogo valora el efecto y decide si es apropiada o debe ajustarse en función de las necesidades del procedimiento. Existe una gran variabilidad en la respuesta individual a una dosis dada de una droga o a una concentración plasmática y por lo tanto es necesario mantener un adecuado nivel de droga para cada paciente individual. Ventajas y objetivos de la TIVA: 1) Uso de drogas para cada componente de la anestesia general 2) Buscar objetivos clínicos evaluables para cada componente 3) Usar las interacciones medicamentosas (ventanas terapéuticas relativas) 4) Priorizar las drogas con el mejor perfil farmacocinético1 5) Cirugías diversas que exigen conductas específicas 6) Adaptarse rápidamente a los distintos estímulos quirúrgicos 7) Es la anestesia ecológica (no produce contaminación ambiental) 8) No desencadena la hipertermia maligna Mapa de estrés quirúrgico: Las concentraciones requeridas para una adecuada anestesia varían según el tipo de cirugía (cirugía superficial versus cirugía abdominal alta) y también según el momento de la cirugía2 (por ejemplo, laringoscopía, IOT, incisión de piel, retracción peritoneo) y de esa manera los regímenes de infusión

1 La farmacocinética es la base que sustenta al TIVA 2 El estímulo más intenso es la IOT; la retracción del peritoneo es un estímulo 1,3 a 1,5 veces más intenso que la incisión de piel.

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deberían tratar de lograr concentraciones mayores o menores dependiendo del tipo de cirugía y del momento quirúrgico.

El enfoque empírico para la administración de las drogas IV3, consiste en seleccionar una dosis inicial y luego ir titulando las dosis subsiguientes basados en las respuesta clínicas del paciente. La habilidad del anestesiólogo para predecir la respuesta clínica y seleccionar la dosis óptima es, en parte, el arte de la anestesia; sin embargo las investigaciones en la farmacología básica y clínica de las drogas anestésicas han dado lugar a la aparición de guías y dispositivos por medio de la cual la “ciencia anestesiológica” puede mejorar el “arte de la anestesiología”. Un conocimiento básico de los principios PK-PD de las drogas permite al anestesiólogo tener las herramientas básicas para alcanzar los objetivos terapéuticos; estos principios constituyen la base para la aplicación de la ciencia farmacológica a la práctica anestésica. Regímenes de administración de las drogas IV: Las drogas anestésicas intravenosas pueden administrarse de cuatro maneras: bolos únicos; bolos intermitentes, perfusiones continuas, modo TCI4

bolos únicos microgoteos bolos intermitentes métodos gravimétricos macrogoteos Drogas anestésicas perfusiones continuas bombas de infusión modo TCI volumétricas jeringa Bolos intermitentes: Los modelos farmacocinéticos (modelos PK) asumen que luego de un bolo se produce un pico plasmático en forma casi inmediata para luego la concentración caer rápidamente hasta el siguiente bolo y excepto por estímulos perioperatorios transitorios (IOT, incisión de piel, tracción intestinal), es poco probable que los requerimientos anestésicos de un paciente sigan este patrón irregular de picos y valles que se producen cuando se utilizan bolos intermitentes.

excesivo efecto luego del bolo Técnica de bolos intermitentes patrón de picos y valles inadecuado efecto antes siguiente bolo El diseño de reinyección en esta técnica no resulta sencillo y si utilizamos productos de acción corta como el propofol, los bolos deberán ser frecuentes si no queremos despertar intra-operatorio; por otro 3 Los residentes de anestesia de alguna manera han heredado ese empirismo 4 TCI (target controlled infusion): infusiones controladas por ordenador

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lado hay una mayor inestabilidad hemodinámica y tiempos de recuperación más prolongados en función del número de bolos. La técnica de dar la totalidad del agente anestésico durante el bolo inicial, que fue popular en la década de 1970’ y 1980’ para cirugía cardíaca representaba la reducción al absurdo de la técnica de los bolos intermitentes. Esta técnica producía un innecesariamente enorme pico inicial, dependiendo de la dosis y posteriormente dosis excesivamente altas o niveles sub-terapéuticos según el caso. Afortunadamente los opioides son drogas de alto margen terapéutico cuando se lo administra a pacientes relajados (bajo acción de relajantes musculares) cuyos pulmones están siendo ventilados mecánicamente. Los efectos oscilantes producidos por los bolos intermitentes pueden ser clínicamente indeseables cuando las drogas usadas deprimen la hemodinamia o cuando el rápido despertar de la anestesia es aconsejable al finalizar el procedimiento quirúrgico.

Fenómeno que se produce durante el bolo único inicial y los bolos IV intermitentes: - El bolo único inicial, de gran tamaño, resulta en concentraciones plasmáticas que superan en exceso el nivel deseado. - El esquema de bolos intermitentes resulta en concentraciones plasmáticas que periódicamente caen por debajo nivel terapéutico deseado Idealmente la concentración plasmática de una droga debería mantenerse dentro de su rango terapéutico, el cual se logra por medio de una infusión continua de una droga. Perfusiones continuas de drogas IV: Las perfusiones continuas de drogas IV permiten obtener una concentración estable en sangre o plasma cuando se alcanza el estado de equilibrio; sin embargo esto sucede muy tardíamente, aproximadamente en 4-5 vidas medias de eliminación del fármaco y para evitar esa demora generalmente un bolo inicial para llenar el compartimento central (V1) y de esa manera llegar antes al estado de equilibrio. En comparación con la administración de bolos IV intermitentes, las perfusiones continuas evitan las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas (picos y valles) y permiten alcanzar Cp más estables.

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Las ventajas de las infusiones continuas incluyen: 1) Un mejor control de la profundidad anestésica 2) Una menor incidencia de alteraciones hemodinámicas 3) Una reducción en la dosis total de la droga usada (20-30%i) 4) Una más rápida recuperación anestésica 5) Una reducción en los costos En 1983 Paul White ya había descripto la necesidad de administrar los fármacos intravenosos en forma continua1 y luego son varios los investigadores que también sostuvieron y promovieron dicha posturaii- iii. Dispositivos disponibles para las perfusiones continuas: 1) Métodos gravimétricos: Los métodos gravimétricos consisten en el empleo de los micro y los macrogoteos, son los más antiguos en el uso en la práctica anestésica y si bien funcionan y son baratos, presentan una falencia inherente a su propio funcionamiento dado que al funcionar por gravedad tienen fluctuaciones permanentes5. microgoteo Métodos gravimétricos macrogoteo Es importante conocer las conversiones entre macro y microgotas con respecto a mililitors (mL): 20 macrogotas = 1 mL 60 microgotas = 1 mL

1 ml 20 macrogotas 1 macro 0,05 mL1 mL 60 microgotas 1 micro 0,017 mL

Preparación de perfusiones para macro y microgoteoConversión de mL a macro y micro Conversión de macro y micr

Por otro lado si queremos convertir de microgotas/minuto y macrogotas/minuto a mL/hora: microgotas x minuto = igual cantidad de mL/hr macrogotas x minuto = multiplicar x 3 El paso de mL/hr en una bomba volumétrica al microgoteo es muy fácil dado que el número de microgotas x minuto será exactamente el mismo que el de mL/hr Por ejemplo 17 mL/hr serán 17 micorgotas x minuto

macro a mL x hora multiplicar x 3 peso x 3 mL x horamicro a mL x hora son iguales 1 micro x min =1 mL x hora

Conversiones

Por ejemplo si colocamos 500 mg de propofol en 500 mL de solución fisiológica nos queda una concentración de 1 mg/mL y si a un paciente le administramos 1 gota/Kg/min le estaremos infundiendo 3 mg/Kg/hora. Para un paciente de 70 Kg serían 70 gotas x minuto = 210 mL/hora = 3 mg/Kg/hora

500 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

3 mg/Kg/hora

Propofol

5 Como moraleja podríamos decir que siempre que sea posible usar bombas de perfusión

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Preparación de diluciones de drogas en macrogoteos y en un volumen de 500 mL:

Preparación de diluciones para drog

Bombas de perfusión IV: Las bombas de perfusión IV disponibles en el mercado pueden ser de 2 tipos de jeringa y volumétricas. Las bombas de jeringa presentan la ventaja de su portabilidad y bajo costo y son las que tienen una mejor relación costo-beneficio. Su inconveniente es el relativamente bajo volumen (50 mL como máximo en su gran mayoría) y una tasa máxima de infusión que es menor que las volumétricas. La bombas volumétricas presentan el inconveniente de sus insumos (el set de infusión) pero permiten la infusión de volúmenes mucho mayores sin necesidad de recargar la droga y una tasa máxima de infusión mucho más alta que las bombas de jeringa. volumétricas (permiten la infusión de volúmenes mayores6) Bombas de infusión jeringa7 (presentan portabilidad y bajo costo) La fórmula tradicional para el cálculo en mL/hora de una droga es: mL/hr = peso x 60 x dosis dosis = mL/hr x concentración concentración peso x 60 La mejoría en las técnicas de administración IV de drogas combinadas con el uso de nuevos agentes IV han dado un importante impulso para el uso de la anestesia IV en la práctica clínica. Los dispositivos para la administración de drogas anestésicas IV se encuentran en rápida evolución y un importante avance, gracias a la tecnología moderna, ha sido la introducción de bombas con ciertas características de calculadora8 y que permiten introducir:

6 Volumétricas: 999 mL/hora 7 Jeringa: 99 mL/hora

5 mg 500 mL 1 gota/Kg/min2,5 mg 500 mL 1 gota/Kg/min1 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

asRemifentanilo

Prop500 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

3 mg/Kg/hora400 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

2,4 mg/Kg/hora300 mg 500 mL 1 gota/Kg/min



0,6 mg/Kg/hora

20 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

ofol

Midazolam

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- peso del paciente - el tipo de droga y su concentración - la tasa de perfusión que deseamos de la droga en “mg/Kg/hora” o “μg/Kg/minuto” y de esa manera la bomba calcula en forma automática los mL/hora a injectar. Otras perfusoras, un poco más evolucionadas aún, permiten la administración de un bolo seguido de una infusión y los datos que se deben introducir son: - peso del paciente - tipo de droga y su concentración - el tamaño del bolo (dosis/Kg peso) (por ejemplo, mg/Kg) - la tasa de perfusión continua (dosis/peso/unidad de tiempo) (por ejemplo, mg/Kg/hora o μg/Kg/minuto) y la perfusora automáticamente calculará el volumen de la droga a infundir, en forma generalmente de mL/hora. Sistemas de perfusión de tipo TCI: La anestesia inhalatoria tuvo durante el comienzo de la segunda mitad del siglo XX9un avance vertiginoso con técnicas de administración sofisticadas con vaporizadores específicos para cada gas y finalmente análisis de gases espirados. La anestesia intravenosa en cambio se mantuvo en la administración “por goteo” (método gravimétrico) , en base a cálculos de administración por Kg de peso. Esta situación es equiparable a la de la anestesia inhalatoria de los años 30 (1930’). En la década del 70 (1970’) aparecen las bombas de perfusión, inicialmente volumétricas, y usadas para nutrición parenteral y para infusión de drogas inotrópicas y vasopresoras. Luego su uso se extiende la la administración de drogas peridurales, intravenosas y su uso en UTI. En una etapa posterior aparecen las bombas de perfusión a jeringa. Una vez vista la imprecisión de los métodos de administración de anestésicos IV por bolos intermitentes y luego por perfusión, la fase siguiente fue implementar equipos automatizados, controlados por una computadora, que permitieran seleccionar una concentración plasmática o a sitio efector (diana) para un efecto particular y entonces controlar la profundidad hipnótica o analgésica ajustando la concentración según el requerimiento clínico y esto dio origen a la aparición de los sistemas de perfusión de tipo TCI. Antecedentes del TCI: A fines de la década del 60 (1960’) aparecen los primeros modelos farmacocinéticos y las ecuaciones para la administración de drogas intravenosas. En 1968, Kruger-Thiemeriv es el primero en sugerir la posibilidad del TCI, al desarrollar un modelo teórico para alcanzar y mantener una concentración plasmática estable de una droga cuya farmacocinética correspondía a un modelo bicompartimental. Este modelo se conoció mundialmente como esquema de infusión BET (bolo, eliminación, transferencia). Estos autores mostraron que para alcanzar una concentración plasmática estable, era necesario: 1) administrar una dosis de carga (bolo) para llenar el compartimento central (V1) Bolo = Ctarget 10 x V1 bolo = Cdeseada x V1 Este diseño de perfusión demostró que la dosis calculada de bolo resultaba inadecuada para alcanzar la concentración necesaria a nivel del sitio efector. 2) Mantener una perfusión que equipare el clearance o eliminación sistémica de la droga: infusión mantenimiento para eliminación = Ctarget x Clsistémico Cuando la concentración plasmática de una droga alcanza su estado de equilibrio, la cantidad de droga eliminada por unidad de tiempo (clearance) es constante, de tal manera que puede reemplazarse por una infusión fija de una droga. 3) Una perfusión sobre-impuesta, con una declinación exponencial para compensar la transferencia de la droga del compartimento central (V1) a los compartimentos periféricos (V2 y V3): perfusión compensar transferencia = Ctarget x V1 x (K10 + K12e -k21t + K13e –k31t ) Es decir que a diferencia de la cantidad eliminada por el clearance que es constante en el tiempo, la cantidad de droga que se redistribuye a los tejidos periféricos declina en forma exponencial, a medida que el gradiente entre el compartimento central (V1) y los periféricos (V2 y V3) disminuye.

8 Este tipo de bombas recibe la denominación de “perfusoras inteligentes” 9 El nacimiento (en realidad primera demostración pública) de la anestesia fue el 16 octubre 1846. 10 Ctarget = concentración plasmática target (deseada)

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Es decir que el esquema BET propone un bolo y una tasa de infusión inicialmente alta para mantener la concentración plasmática deseada (diana) y con el tiempo disminuir la tasa de perfusión, hasta que la tasa se reduce a lo eliminado exclusivamente por el metabolismo o clerance: tasa de infusión = Ctarget x V1 x K10 = Ctarget x Clsistémico Tiempo después se reconoce que en realidad la mayoría de los modelos PK de las drogas anestésicas corresponden a modelos tricompartimentales. Luego del trabajo de Kruger-Thiemer, hubo que esperar más de 10 años para que el regimen de infusión BET, incorporado a un modelo PK, fuera implementado en la práctica clínica y de esa manera en el año 1981 Helmut Schwildenv, en Bonn (Alemania) demuestra la posibilidad de mantener una concentración plasmática deseada de un agente anestésico por medio del uso de una bomba de infusión (volumétrica) controlada por una computadora (notebook) que contenía los modelos PK de las drogas. En la revista Anaesthesia del año 1983 aparecen 2 artículos muy interesantes de la experiencia clínica de Schwilden, Schuttler y Stockelvi-vii con el uso del TCI y también describen los fundamentos teóricos de los modelos PK que constituyen la base que da sustento a la aplicación de las técnicas de TIVA y de TCI. Muchos otros grupos implementaron, ya sea el algorritmo BET o modificaciones de ese algoritmo en computadoras conectadas a bombas de perfusión. Todos estos esfuerzos culminaron en el desarrollo del primer dispositivo comercial para TCI en Europa, desarrollado por Astra, bajo directivas de Gavin Kenny, especialmente designado para la perfusión de propofol, el Diprifusor®. Desarrollo del primer sistema de TCI cerrado: (Diprifusor®) El profesor Gavin Kenny de la Universidad de Glasgow (Escocia) fue el desarrollador del prototipo del sistema TCI que se utilizó para el desarrollo posterior del Diprifusor. El sistema original TCI fue licenciado por la Universidad de Glasgow en 1992 a Zeneca inicialmente y luego a Astra-Zéneca cuando se fusionan, quien lo introduce comercialmente con el nombre de “Diprifusor”11 en septiembre 1996 en el mercado Europeo. El Diprifusor® era un sistema de TCI cerrado, esto es, el microprocesador sólo reconocía las jeringas de vidrio prellenadas con propofol adquiridas a Astra-Zéneca. Estas jeringas poseían un chip (tira metálica) programable, que cuando la jeringa se vaciaba, el chip se desprogramaba y no podía volver a usarse. Sin embargo surgió la “picardía” de llenar la jeringa con propofol antes que se vaciara y de esa manera no se desprogramaba y podía usarse la misma jeringa de vidrio varias veces. El Diprifusor® se lo empleó en todas partes del mundo, con excepción de USA, donde debido a la “carencia de precedentes regulatorios”, no fue aprobado por la FDA. Precisamente el suplemento de la revista Anaesthesia de abril 1998 fue dedicado en su totalidad para la revisión de los dispositivos de tipo TCI, con especial énfasis en el Diprifusor® y el rol del TCI en la práctica clínicaviii- -ix x. Desarrollo de los sistemas de TCI abiertos: En el año 2001, la expiración de la patente del propofol (Diprivan®), permitió la aparición de propofol genérico más barato también el surgimiento de “sistemas de TCI abiertos” (es decir que permitían el uso de cualquier jeringa y marca de propofol) del tipo de: - Base Primea (Fresenius-Kabi) - Alaris Asena PK® (Alaris Medical Systems) - Perfusor fm® y el Perfusor with PCA mode® (B Braun); que emplea el denominado OTCI (optimized target controlled infusion) - Terumo TE 372 TCI (Diprifusor) La máquina de anestesia Zeus de Drager (en realidad es una estación de trabajo) ya tiene incorporada en su estructura dispositivos que permiten realizar TCI. Componentes y funcionamiento del TCI: El TCI es básicamente una computadora conectada a una bomba de infusión con una interfase del usuario donde se ingresan los datos del pacientes y las Cp o CE que se desean administrar. La computadora maneja la perfusora y en vez de calcular la dosis en mg/Kg/hora o μg/Kg/minuto, el anestesista ingresa los datos de paciente necesarios para el programa farmacocinético (edad, sexo, peso,altura) y luego selecciona la concentración plasmática o a sitio efector requerida (diana) y la

11 El desarrollo del hardware original del Diprifusor fue de Becton Dickinson (BD Master TCI) y el software que permitía su funcionamiento era el Diprifusor; en 1997 el grupo Alaris Medical Inc firma un acuerdo para incorporar el módulo Diprifusor TCI a sus bombas de infusión de jeringa

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infusora inyecta la cantidad de droga necesaria para alcanzar y mantener esa concentración en el tiempo. El microprocesador tiene incorporado en su software complejos modelos PK poliexponenciales, que le permiten realizar los ajustes necesarios para evitar los ascensos o descensos en las Cp, al calcular en cada momento la transferencia entre los compartimentos, la cual es dinámica a medida que se inyecta más droga al sistema, por producirse simultáneamente la distribución y la eliminación en el organismo. Es decir que el sistema de TCI se compone de una computadora (ordenador) que se une a un equipo de perfusión de jeringa mediante un puerto de comunicación. El software contiene un simulador PK y un algoritmo de infusión (de tipo BET). El anestesiólogo deberá introducir la Cp o CE deseada y algunos parámetros biométricos (edad sexo, peso, altura) y a partir de entonces el programa informático realiza una simulación basada en las propiedades PK del fármaco y administra la dosis para conseguir la concentración pre-establecida por el anestesiólogo. El sistema dispone de un modelo matemático o algoritmo de precisión que establece con un margen de error aceptable, la Cp diana y la CE prácticamente a tiempo real. La Cp que nos entrega el TCI, corresponde a una concentración calculada por el microprocesador que usa un modelo matemático ajustado para cada droga; no es por lo tanto necesariamente la concentración real de ese momento, sino que se aproxima estadísticamente en base a los estudios clínicos que generaron el modelo matemático utilizado. El TCI no es un sistema anestésico completo controlado por una computadora, porque es el anestesiólogo el que, en base a la evaluación clínica, toma las decisiones de aumentar o disminuir la concentración calculada. Modelos PK más comunes disponibles para TCI: - Modelo de Marsh para propofol (es el que está disponible en el Diprifusor) - Modelo de Schnider para propofol - Modelo de Schuttler y White-Kenny para propofol - Modelo de Kataria y el Paedfusor para propofol en niños - Modelo de Minto para el remifentanilo Ventajas de la TIVA con TCI:

1- Inducción y mantenimiento anestésico rápido, simple y seguro 2- Rápido control de la profundidad anestésica 3- Inducción lenta que permite reducir la hipotensión y la apnea en pacientes ancianos 4- Simplifica la utilización de técnicas anestésicas endovenosas 5- Tiempos de recuperación más rápidos (ideal cirugía ambulatoria) 6- Menor incidencia de náuseas y vómitos 7- Segura en pacientes susceptibles en pacientes susceptibles de hipertermia maligna

Estos últimas dos ventajas son comunes a todas las técnicas de TIVA. Concentraciones terapéuticas de sedantes-hipnóticos y opioides analgésicos: El anestesiólogo es el que selecciona la Cp o CE (concentración diana) de un agente hipnótico o analgésico para un determinado efecto clínico y las tasas de infusión son modificadas en forma automática según los modelos PK validados presentes en la computadora. Para el anestesiólogo que realiza TIVA y en particular TCI es fundamental conocer las Cp de los sedantes-hipnóticos y analgésicos opioides para los distintos efectos clínicos.

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Drogas CEMA * Ventilación Despertar Sedación Hipnosis Cierre de pielCirugía <

Incisión pielCirugía >

Propofol **

Midazolam < 125 ng/mL 125-200 ng/mL 250 ng/mL > 250 ng/mL 250-350 ng/mL

Etomidato

Fentanilo 0,5-1 ng/mL 1-2 ng/mL 2-5 ng/mL 4-10 ng/mL

Remifentanilo0,5-1 ng/mL 2-3 ng/mL 1-2 ng/mL 2-4 ng/mL 4-8 ng/mL 8-12 ng/mL

Sufentanilo 0,05 ng/mL 0,15-0,2 ng/mL 0,1-0,2 ng/mL 0,1-0,2 ng/mL 0,2-0,3 ng/mL 0,3-0,5 ng/mL

Alfentanilo 10-30 ng/mL 150-200 ng/mL 100-200 ng/mL 200-300 ng/mL 300-400 ng/mL 400-600 ng/mL

Concentraciones terapéuticas de sedantes-hipnóticos y opioides analgésicos

CEMA (concentración efectiva mínima analgésica para el postoperatorio)


Diseño de un régimen de dosificación para TIVA manual: El TIVA manual es una técnica que se utiliza diariamente y que tiene pautas generales de dosificación que serán ajustadas según el paciente y el tipo de procedimiento quirúrgico. 1) Inyectar un bolo inicial para rellenar el compartimento central (V1): El objetivo es alcanzar una concentración efectiva para el efecto deseado, esto es: - pérdida de la conciencia en el caso de los hipnóticos - abolición del dolor y de la respuesta autonómica a la IOT en el caso de los opioides - relajación muscular si se requiere 2) Iniciar una perfusión de mantenimiento 3) Suspender la perfusión en forma anticipada para que nuestro enfermo finalice el procedimiento sin efectos residuales de la anestesia en base al tiempo de decaimiento contextual. Es necesario por otro lado diferenciar cada uno de los componentes de la anestesia general y de ser necesario ir corrigiendo un componente por vez y si no responde, ir por el otro componente. Por ejemplo, la taquicardia y la hipertensión que se presenta luego de una IOT puede ser debido a:

- falta de analgesia - inadecuada hipnosis - taquicardia refleja y vasoconstricción por hipovolemia

Para el mantenimiento de la anestesia intravenosa hay varias posibilidades y las mismas son: Mantenimiento por medio de bolos: Esta técnica presenta el inconveniente de los picos y valles en las concentraciones de la droga, lo cual puede resultar por una lado en efectos tóxicos indeseables y por otro lado en un dosificación insuficiente. Mantenimiento por medio de perfusiones continuas fijas: El mantenimiento por medio de perfusiones continuas presenta el inconveniente de la demora en alcanzar concentraciones plasmáticas estables, las cuales se producen luego de 4-5 vidas medias de eliminación de una droga. Dosis de carga inicial seguida de una perfusión de mantenimiento: Si se administra una dosis de carga inicial al inicio de una infusión continua fija, se puede alcanzar el estado de equilibrio estacionario en forma mucho más rápida, pero hay una disminución en la concentración en el momento de transición entre la dosis de carga y el mantenimiento, debido a la redistribución inicial de la droga y esto introduce nuevamente la posibilidad de sub-dosificación. Dosis de carga inicial + tasa alta de perfusión inicial + perfusión fija de mantenimiento: En un intento de mimetizar esa transición, los regímenes de infusión manual de drogas deberían basarse en el esquema de BET propuesto por Kruger-Thiemer allá por 1968 y un ejemplo de este tipo de dosificación fue propuesto por Roberts y colaboradoresxi en 1988 para la inducción y el mantenimiento de la anestesia con propofol y que consiste: Esquema de Roberts: Dosis de inducción: 1 mg/Kg 10 mg/Kg/hr (primeros 10 minutos) (± 70 mL/hr) Mantenimiento: 8 mg/Kg/hr (siguientes 10 minutos) (± 55 mL/hr) 6 mg/kg/hr (el resto del procedimiento) (± 40 mL/hr) Con este esquema Roberts alcanzó una Cp promedio de propofol de 3,4 μg/mL dosis bolo Es decir que este esquema propone perfusión alta inicial (compensar el fenómeno redistribución) reducción en la tasa de infusión hasta alcanzar el equilibrio estable, en donde la tasa de mantenimiento debería ser igual al Clsistémico del propofol

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Si la perfusión es insuficiente para mantener una adecuada anestesia, debería darse un bolo e incrementar la tasa de infusión, para rápidamente aumentar la Cp y la concentración en biofase. Por otro lado varias etapas requieren concentraciones más altas de las drogas, usualmente durante períodos breves, como la laringoscopía y la IOT o la incisión de piel y de esa manera el esquema de infusión debería adecuarse para proveer picos de concentraciones durante estos breves períodos de intensa estimulación. Cálculo del bolo inicial en un modelo monocompartimental: En el análisis clínico del modelo monocompartimental la concentración que se alcanza de una droga se define por la cantidad o masa de droga dividida por el volumen en el cual se distribuirá. Aquí no ay transferencia a compartimentos secundarios y entonces si queremos alcanzar una concentración determinada usaremos un bolo inicial de carga para que rellene el Vd que es en realidad el volumen central (V1) dosis de carga = concentración deseada x Vd dosis de carga = Ctarget x Vd dosis de carga = concentración deseada x V1 dosis de carga = Ctarget x V1 Luego de rellenar el Vd, la concentración de la droga decaerá como consecuencia del aclaramiento (clearance) y si el objetivo es mantener una concentración estable, debemos infundir la droga a una velocidad que supla el efecto del metabolismo y la eliminación y por lo tanto: perfusión de mantenimiento = concentración deseada x clearance = Ctarget x Clsistémico Cálculo del bolo inicial en un modelo multicompartimental: Lamentablemente ninguna de las drogas que usamos en anestesia se comporta como en un modelo de un solo compartimento y por ello se han creado modelos de dos o tres compartimentos que reflejan mejor el comportamiento de las drogas en el organismo. Según la fórmula del modelo monocompartimental, la dosis de carga es igual a: dosis de carga = concentración deseada x Vd dosis de carga = Ctarget x Vd El problema de aplicar este concepto a las drogas anestésicas es que hay varios volúmenes de distribución:

- V1 o VC (volúmen o compartimento central) - V2 y V3 (volúmenes o compartimentos periféricos, secundario y terciario respectivamente) - VdSS (Volúmen de distribución en estado estable); es la suma de todos los volúmenes

(VdSS = V1 + V2 + V3) El V1 es usualmente mucho más chico que el VdSS y de esa manera podría decirse que la dosis de carga en los modelos multicompartimentales es algo entre: dosis de carga = Ctarget x V1 esto daría resultados muy diferentes dosis de carga = Ctarget x VdSS En realidad ninguna de estas aproximaciones es adecuada, dado que si usamos el V1, la concentración plasmática será muy pequeña y sub-dosificará la concentración en sitio efector y si se usa el VdSS se producirá una excesiva concentración en el sitio efector por un período prolongado. Por ejemplo, una concentración plasmática de fentanilo de 3 ng/mL12 atenúa moderadamente la respuesta hemodinámica a la intubación con 4 mg/Kg de TPSxii-xiii, y el V1 del fentanilo es de 13 litros en tanto que el VdSS es de 360 litros y al aplicar las ecuaciones tendremos: 3 ng/mL x 13 litros = 39 μg (si aplicamos el modelo con V1) 3 ng/mL x 360 litros = 1080 μg (si aplicamos el modelo con VdSS)

12 La respuesta hemodinámica a la laringoscopía y a la IOT se suprime en forma variable con una dosis de fentanilo de 4-5 μg/Kg y con esto se lograrían concentraciones plasmáticas de entre 2-2,5 ng/mL

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Puede observarse de esta manera una diferencia de 25 veces entre una y otra dosis. Todo anestesiólogo con alguna experiencia sabrá por intuición que una cantidad es demasiado pequeña y la otra muy grande para el propósito clínico. Debido a que el plasma no es el sitio de acción de las drogas13, es ilógico basar el cálculo del bolo inicial teniendo en cuenta solamente la concentración plasmática, es decir solamente el volumen inicial de distribución (V1) sino que el bolo inicial debe incluir el Vd que incorpora a la biofase. Además la concentración plasmática no representará una medida del efecto clínico de una droga hasta que el plasma y la biofase se hayan equilibrado. Este concepto determina la necesidad de conocer e incorporar la KE0 a nuestra práctica clínica, dado que resulta de gran importancia en nuestra:

- estrategia de dosificación - determinación del intervalo entre dosis de una droga - latencia y fin del efecto clínico

Un término conceptualmente más fácil de entender que es la vida media KE0 (t1/2 KE0

14); que resulta de dividir el logaritmo natural de 2 (0,693) por la KE0: t1/2 KE0 = 0,693 KE0Si no queremos subdosificar o sobredosificar a un paciente, es necesario elegir un bolo que produzca la concentración pico deseada a nivel del sitio efector. Tiempo de efecto máximo y t1/2KE0 de drogas comúmente empleadas en la práctica anestésica

efecto máximo T1/2 Keo

morfina 15 min 17.7 minfentanilo 3.6 min 5.8 minsufentanilo 5.6 min 5.8 minmidazolam 2.8 min 5.6 minpropofol 2.2 min 2.3 minetomidato 2 min 1.5 mintiopental 1.7 min 1.5 minalfentanilo 1.4 min 1.1 minremifentanilo 1.6 min 1.17 min

La declinación en la concentración plasmática entre la concentración inicial después de un bolo Cinicial = dosis droga y la concentración al momento del efecto pico Cinicial = dosis droga V1 Vd efecto pico Introduce un factor dilucional en el bolo dado que se trata de un Vd mayor que el Vd del compartimento central (V1) y es el volumen de distribución al momento del efecto pico (Vd efecto pico) o pseudoequilibrio entre el plasma y el sitio efector. Para encontrar el volumen adecuado es necesario recurrir al concepto de tiempo de efecto máximo y al llamado volumen de distribución de efecto picoxiv-xv. El tamaño de este volumen puede ser fácilmente calculado de la observación que las concentraciones a nivel del plasma y del sitio efector son las mismas en el momento del efecto pico; para ello es

13 En el caso de los opioides e hipnóticos corresponde al SNC 14 La t1/2 KE0c está en íntima relación con el tiempo de efecto máximo de una droga

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necesario conocer la t1/2KE0 de una droga para de esa manera estimar la histéresis (retardo) para alcanzar el efecto máximo en el sitio efecto. Si en ese momento lo correlacionamos con el porcentaje del descenso de la concentración plasmática al finalizar el bolo (tiempo cero), podremos conocer el volumen en el cual la droga se ha distribuido; de esa manera el Vd efecto pico es un volumen intermedio entre el V1 y el VdSS y que coincide con el tiempo de efecto máximo. Efecto pico: El efecto pico es el tiempo en el que empieza a manifestarse el efecto clínico de un fármaco después de dosis submáximas y coincide con el momento en que la gráfica de descenso de la concentración plasmática se encuentra con la gráfica de ascenso de la concentración en el sitio efector, después de la aplicación de un bolo IV.

Efecto Pico Volumen de distribución de efecto pico: (Vd efecto pico) Es el volumen aparente en el que se ha diluido el fármaco al momento de la aparición del efecto clínico y se calcula como la dosis dividida por la concentración plasmática al momento del efecto pico: Vd efecto pico = V1 x Cplasmática inicial Vd efecto pico = V1 Cplasmática del efecto pico porcentaje de decaimiento plasmático Es decir que el volumen de disribución del efecto pico (Vd efecto pico) puede resulta de dividir el volumen de distribución inicial del fármaco (V1) por el porcentaje de decaimiento de la concentración plasmática desde su valor pico inicial (hora cero).

Efecto Pico

Vdefecto pico

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Finalmente el cálculo de la dosis de carga en los modelos multicompartimentales surge de la fórmula: Modelos multicompartimentales dosis de carga = C deseada x Vd efecto pico (bolo inicial) Teniendo en cuenta dicha fórmula, si queremos alcanzar un pico de fentanilo en biofase de 3 ng/mL, y sabemos que el Vdefecto pico es de 75 litros, se necesitarán 225 μg de fentanilo (3 x 75 = 225). Para calcular el Vd efecto pico del fentanilo teniendo en cuenta el porcentaje de disminución de la concentración plasmática desde su valor pico inicial (hora cero) tenemos: Vd efecto pico = 13 litros/17% = 75 litros

Droga V1 (litros)Tiempo efecto pico (minutos)

% de la concentración pico

Vd efecto pico

(litros)

Fentanilo 13 3,6 17% 75Alfentanilo 2 1,4 37% 5,6Sufentanilo 18 5,6 20% 89Remifentanilo 5 1,6 30% 17Propofol 20 2,2 50% 40

Datos farmacocinéticos-dinámicos para realizar una dosis de carga

Resumen para el cálculo del bolo inicial en modelos multicompartimentales: 1- Conocer los rangos de la concentración efectiva (CE) que buscamos 2- Usar la dosis necesaria para rellenar el volumen de distribución de efecto pico (Vdefecto pico) 3- Esperar al menos una t1/2KE0 o tiempo de efecto máximo 4- Evaluar nuestro efecto clínico y de ser necesario repetir la mitad de la dosis inicial Algunos otros datos importantes acerca del tiempo para efecto pico y t1/2KE0: Es muy importante para los anestesiólogos el conocimiento del efecto pico y de la t1/2KE0 de las drogas anestésicas intravenosas para la estrategia de dosificación y para el intervalo entre dosis. Estrategia de dosificación: En una secuencia rápida de inducción, es aconsejable el uso de drogas con rápido comienzo, del tipo del tiopental sódico (el tiempo efecto pico: 1,7 min) y del alfentanilo (tiempo efecto pico: 1,4 min); de tal manera de lograr una rápida pérdida de la conciencia y que ambas drogas tengan el efecto pico al mismo tiempo y así abolir la respuesta hemodinámica a la laringoscopía y a la IOT. Si se usa fentanilo (tiempo efecto pico: 3,6 min) en lugar de alfentanilo y si es administrado al mismo tiempo que el TPS y la succinilcolina, su efecto no será máximo en el momento del máximo estímulo (IOT) y es probable que resulte en una inicial HTA y luego en hipotensión cuando el fentanilo alcanza su pico y el estímulo es mínimo. Intervalo entre las dosis: Cuando se administran drogas por medio de bolos intermitentes, el intervalo entre dosis tiene que ser de suficiente duración para poder apreciar el efecto pico de la droga previo a la administración de la siguiente dosis. Por ejemplo, dado que el midazolam tiene un efecto pico relativamente largo (2,8 min), se debe esperar al menos 4-5 minutos para permitir que el efecto pico de la droga sea clínicamente apreciado antes de administrar la siguiente dosis y así evitar una inadecuada sobredosificación. Cálculo de la tasa de mantenimiento en un modelo monocompartimental: En un modelo monocompartimental en el que la disminución de la concentración plasmática de una droga se produce solo por procesos de clearance sistémico, la tasa de mantenimiento resulta de: tasa de mantenimiento = C deseada x Clsistémico (μg/mL ng/mL) (mL/Kg/minuto)

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Es que mantener una concentración plasmática estable, la droga debe ser administrada a la misma tasa que se elimina del organismo. Cálculo de la tasa de mantenimiento en un modelo multicompartimental: La mayoría de las drogas empleadas en anestesia poseen modelos multicompartimentales, en los cuales además de los efectos del aclaramiento sistémico, debe incorporarse la tasa de transferenica del compartimento central (V1) a los compartimentos periféricos (V2 y V3) y que corresponde a una infusión exponencialmente decreciente, a medida que los tejidos periféricos se equilibran con el plasma. De tal manera que la ecuación: tasa de perfusión = Cdeseada x Clsistémico será correcta sólo después que los tejidos periféricos se hayan equilibrado totalmente con el plasma y esto puede llevar varias horas. Debido a que el flujo neto de drogas a los tejidos periféricos disminuye con el tiempo, la tasa de infusión requerida para mantener una concentración deseada, también debe disminuir con el tiempo. Si el bolo inicial se basó en el Vd efecto pico, no es necesario iniciar la infusión hasta que la concentración alcance su efecto pico a nivel de la biofase; luego la tasa de infusión debería ser: Modelos muticompartimentales (tasa de mantenimiento) tasa de mantenimiento = Cdeseada x V1 x (K10 + K12e –K21t + K13e –K31t) Esta ecuación indica que es necesario una tasa de infusión alta inicialmente para mantener una concentración diana (para compensar la transferencia) y luego con el tiempo la tasa de infusión gradualmente se reduce hasta que se llega al estado de equilibrio estable en el volumen a infundir solo cubra la influencia de la depuración (clearance sistémico): tasa de mantenimiento = Cdeseada x V1 x K10 = Cdeseada x Clsistémico (μg/mL – ng/mL) (mL/Kg/min) Muy pocos anestesiólogos eligirán resolver mentalmente dicha ecuación durante la administración de una anestesia intravenosa. Afortunadamente hay algunas técnicas simples que pueden emplearse para resolver dichas expresiones complejas y para este caso se recomiendas las tablas denominadas MIR (minimum infusion rate) (velocidad mínima de infusión); las cuales definen una tasa de perfusión para mantenerse dentro de una ventana terapéutica. Sin embargo estas tablas MIR requieren un ajuste mínimo para evitar los procesos acumulativos y que pueden ser de dos tipos:

1- Ajustes de velocidad de perfusión en tiempos fijos 2- Ajustes de velocidad de perfusión en tiempos variables

Dosis de carga Mantenimiento Dosis de carga Mantenimiento

Propofol 0,2-0,5 mg/Kg 1-3 mg/Kg/hr 1-2 mg/Kg 6-9 mg/Kg/hr

Midazolam 0,015-0,06 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg

Ketamina 0,5-1 mg/Kg 1,5-2 mg/Kg

Remifentanilo

Alfentanilo

Sufentanilo

Fentanilo

* Adaptado del libro Miller - Capítulo 11 - Dispositivos para la administración de drogas intravenosas

Esquemas de perfusión de drogas empleadas en anestesia *

Droga Sedación o Analgesia Anestesia

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Bolo Bolo Infusión Concentración plasmática

Antiemético

Antiprurítico

Sedación 20-40 mg 0,2-0,5 mg/Kg 1-3 mg/Kg/hr

Amnesia

Ventilación espontánea

Despertar (adultos)

Despertar (niños)

Orientación

Hipnosis (adultos)

Hipnosis (niños)

Bolo Infusión 1ros 10 min Infusión 2ros 10 min Infusión resto Cx

1 mg/Kg 10 mg/Kg/hr 8 mg/Kg/hr 6 mg/Kg/hr

Bolo Bolo Infusión

Cierre de piel

Incisión de piel

Cirugías menores

Cirugías mayores 1-2 mg/Kg 9 mg/Kg/hr

incisión piel

IOTCuando el propofol se emplea como agente único

Piso de la ventana terapéutica de la hipnosis (aún en presencia de opioides)

Esquema de Roberts (Anaesthesia 1988; 43:14-17)

1-2 mg/Kg 6 mg/Kg/hr

Regímenes de perfusión de propofol para sedación-anestesia

10-20 mg 0,2-0,3 mg/Kg 0,5-1 mg/Kg/hr

Bibliografía: i White PF. Use of continuous infusion versus intermitent bolus administration of fentanyl or ketamine during outpatient anesthesia. Anesthesiology 1983; 59:294-300 ii Ausems ME, Vuyk J, Hug CC et al. Comparison of a computer-assisted infusion versus intermittent bolus administration of alfentanil as a supplement to nitrous oxide for lower abdominal surgery. Anesthesiology 1988; 68:851-861 iii White PL et al. Clinical uses of anesthetic and analgesic infusions. Anesth Analg 1989;68:161-171 iv Kruger-Thiemer E: Continuous intravenous infusion and multicompartment accumulation. European Journal of Pharmacology 1968;4:317-324 v Schwilden H. A general method for calculating the dosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20:379-386 vi Schwilden H, Schuttler J, Stoeckel H. Pharmacokinetics as applied to applied to total intravenous anesthesia: Theoretical considerations. Anaesthesia 1983; 38:51-52 vii Schuttler J, Schwilden H, Stoeckel H. Pharmacokinetics as applied to total intravenous anesthesia: Practical implications. Anaesthesia 1983; 38:53-56 viii Glen JB. The development of Diprifusor: A TCI system for propofol. Anaesthesia 1998;53 (supplement 1):13-21 ix Gray JM, Kenny GN. Development of the technology of Diprifusor TCI systems: Target controlled intravenous anaesthesia using Diprifusor. Anaesthesia 1998;53 (supplement 1):22-27 x Swinhoe CF, Peacock JE, Glen JB, Reilly CS. Evaluation of the predictive performance of a Diprifusor TCI system. Anaesthesia 1998; 53 (supplement 1):61-67 xi Roberts FL, Dixon J, Lewis GTR, Tackley RM, Prys-Roberts C. Induction and maintenance of propofol anaesthesia: A manual infusion scheme. Anaesthesia 1988; 43:14-17 xii Kautto UM. Attenuation of the circulatory response to laringoscopy and intubation by fenatnyl. Acta Anaesth Scand 1982; 26:217-221 xiii Iyerk V, Russell WJ. Induction using fenatnyl to suppress the intubation response in the cardiac patient: What is the optimal dose? Anaesth Intensive Care 1988; 16:411-417

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