Dr. ALEJANDRO REYNOSO P.

• Los fármacos denominados antiinflamatorios no esteroidales (AINE) son uno de los más usados en la práctica médica

• Para su estudio, los AINE dividen en familias:

Grupo Farmacológico Fármaco Prototipo

ÁCIDOS

Salicilatos ........................ Ácido acetilsalicílico

EnólicoPirazolonas ........................ Metamizol (Dipirona)

Pirazolidindionas ...................... Fenilbutazona Oxicams ...................... Piroxicam y Meloxicam

AcéticoIndolacético ....................... IndometacinaPirrolacético ....................... KetorolacoFenilacético ...................... Diclofenaco

Propiónico ............. Naproxeno, KetoprofenoAntranílico ............. Ácido mefenámicoNicotínico ............. Clonixina

NO ÁCIDOS

Sulfoanilidas ............... NimesulideParaaminofenoles ............... Paracetamol

COXIB

Sulfonamidas ............... Celecoxib

A I N EInhiben

CICLOOXIGENASA

PROSTAGLANDINAS

COX-1 COX-2

Síntesis (Ac. Araquidónico)

Efectos Terapéuticos Reacciones Adversas

Mecanismo de acción general

Prostaglandina sintetasa

Efectos terapéuticos generales

• Analgésico• Antipirético• Antiinflamatorio• Otros

A) ANALGÉSICO

• Las prostaglandinas liberadas localmente son mediadores del dolor por acción directa sobre terminales nerviosas nociceptivas

• activan otros mediadores locales del dolor e inflamación (Histamina)

• Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas, controlan el dolor

• Efectivos para el control de doloresperiféricos de intensidad leve a moderada

• A dosis altas, algunos AINE pueden controlar dolores más intensos, como dolor postoperatorio, cólico renal, cólico biliar

B) ANTIPIRÉTICO

• La acción de sustancias pirógenas en hipotálamo

• Estimula neuronas termorreguladoras, fiebre

• Esta función está mediada por prostaglandinas

• Los AINE bloquean este efecto, normalizando la t°(sólo si es alta)

C) ANTIINFLAMATORIO

• Las prostaglandinas son mediadores locales de los mecanismos de la inflamación

• Vasodilatación, quimiotaxis y liberación de otros mediadores ( Histamina, Bradicinina, etc.)

• Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas, controlan estos fenómenos

D) OTROS EFECTOS

• Algunas prostaglandinas están involucradas en el proceso de coagulación

• Tromboxano (vasoconstrictor, agregante plaquetario)y la Prostaciclina (vasodilatador ,antiagregante plaquetario)

• Algunos cuadros clínicos requieren cierto predominio antiagregante, logrado con el uso de AINE (ej. profilaxis del Accidente Vascular Encefálico, Cardiopatía coronaria)

Reacciones adversas:(RAM)

• Gastrointestinales• Renales• Hipersensibilidad• Hematológicas• Toxicidad hepática• Cardiovasculares

A. GASTROINTESTINALES

• Las prostaglandinas son protectoras de la mucosa gástrica, involucradas en la producción de mucus, bicarbonato, regulación de liberación de ácido

• Los AINE dejan la mucosa gástrica expuesta al ácido ( bloqueo de los mecanismos anteriores ) lo cual explica la gran cantidad de RAM a este nivel:

• menor severidad : Pirosis, Dispepsia, Gastritis, Diarrea, Constipación

• mayor severidad : Erosión de pared gástrica, Ulcera gastroduodenal (complicaciones, como Hemorragia Digestiva o Perforación )

Gran riesgo de estas lesiones en pacientes que usan:

• AINE agresivo• AINE a dosis alta• AINE más corticoides• AINE más anticoagulantes orales• Dos o más AINE

� Todos AINE pueden causar estos trastornos, pero destacan por su agresividad el Á.Acetilsalicílico, Fenilbutazona, Indometacina

� El único AINE que no produce estos efectos es el Paracetamol

B) RENALES

• Las prostaglandinas poseen muchos efectos sobre función renal

• Principalmente la mantención de la perfusión renal y la excreción del agua

• Efectos fundamentales para una adecuada Falla Renal en patologías : I. Cardiaca, I. Renal, Cirrosis Hepática

• El uso de AINE en estos pacientes puede descompensarlos y producir falla R. Aguda

C) HIPERSENSIBILIDAD

Reacciones alérgicas, por mecanismo inmune :• Erupción cutánea• Urticaria• Rinitis• Asma bronquial• Diarrea

Los AINE más relacionados: Dipirona y Á. Acetilsalicílico

D) HEMATOLÓGICAS

• Hemorragias: todos aumentan el t° de sangría por inhibición de la síntesis de tromboxano A2(efecto antiagregante plaquetario)

• Anemia Aplástica , Anemia hemolítica (Ácido Mefenámico, A. Acetilsalicílico, Dipirona)

• Agranulocitosis y Aplasia medular (Fenilbutazona, Dipirona )

E) TOXICIDAD HEPÁTICA

• Efecto exclusivo del Paracetamol ( concentración de un metabolito hepatotóxico; tóxico perros, altamente tóxico gatos)

• Producido por exceso de dosis (más de 13 gr /día) y en enf. hepática previa, se puede presentar con dosis menor

• Puede ser mortal por destrucción hepática

F) INCREMENTO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

� Con los inhibidores selectivos de la COX-2

� Estudio, diseñado para evaluar eficacia de rofecoxib 25 mg en prevenir la póliposis colorrectal

� Hubo un aumento del riesgo relativo de eventos cardiovasculares (CV)

FARMACOCINÉTICA GENERAL

Los AINES poseen:

• excelente absorción oral

• vida media < de 8 horas(excepto Oxicam poseen circuito enterohepático y VM > de 24 horas)

• alta unión a proteínas plasmáticas (excepto Paracetamol)

• metabolismo hepático, excreción renal

Vías de administración:

• Oral• Rectal• Parenteral• Tópica

A) VÍA ORAL

• Buena absorción oral, vía preferente de uso

• AINE se indican junto con los alimentos, lo que < las RAM Gastrointestinales

• Si se desea rápida analgesia, debe darse lejos de los alimentos

• Nunca usar la VO en pacientes con ulcera G.D.

B) VÍA RECTAL

• AINE poseen buena absorción rectal, pero más lenta y errática. Casi todos los AINE poseen presentación en supositorios. Usar en pacientes con Vómitos

C) VÍA PARENTERAL

• Cuando se requiere rápido y potente efecto analgésico usar Ampollas para uso IM o EV

• Los más usados: Dipirona, Ketorolaco, Diclofenaco, ketoprofeno y Tenoxicam

• Nunca usar contenido de ampolla EV por vía oral (ulcerogénico)

Especificaciones de cada grupo:

A) SALICILATOS

• Buen efecto analgésico, antiinflamatorio y antipirético

• Alto poder ulcerogénico

• Único AINE que produce síndrome de Reye (cerebro, riñón hígado) y trastornos ácido base

B) PARAAMINOFENOLES: Paracetamol

• Moderado analgésico, excelente antipirético• No posee efecto antiinflamatorio• Seguro en embarazo e infancia • Único AINE que no produce molestias G.I.• Único AINE tóxico hepático (perro-gato)

• RAM muy poco frecuentes

C) PIRAZOLÓNICOS: Fenilbutazona, Metamizol (Dipirona)

• Excelente poder analgésico, antipirético y antiinflamatorio

• Dipirona posee leves efectos gastrointestinales,se asocia a agranulocitosis

• Fenilbutazona posee alto poder ulcerogénico y muchos RAM, casi no se prescribe

Pirazolonas

• Fenilbutazona, Oxifenbutazona. extremadamente tóxicos.

- Efectos antipiréticos, antiinflamatorio, analgésico y uricosúrico.

- producen agranulocitosis, malestar GI, hepatitis, nefritis, anemia aplástica,

edema y otros.

- buena absorción GI, niveles de 30min, intramuscular la absorción es

incompleta; unión a proteínas del 90%, metabolización lenta y acumulación,

excreción renal (alcalina), gato más sensible.

- recomendado para tendinitis, sinivitis y gota.

- Dosis: perro: 20mg/kg./IV o 40mg/kg./vo. c/8hr. Gato: 20mg/kg./vo. c/8hr.

•Neomelubrina : posee los mismos efectos tóxicos del grupo, produce efecto

en 5 a 15 min..de administrada im, 20-30 vo. vida media en perro de 5 hr,

eliminación renal. ,

- Dosis: Perro y gato : 25mg/kg.. c/12hr. Equinos: 12-36mg/kg.. c/8-12hrs.

Toda vía.

D) ÁCIDOS PROPIÓNICOS: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno

• Muy buenos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios

• Baja incidencia de RAM

• Naproxeno es excelente y potente antiinflamatorio, regular analgésico, bien tolerado (reproducción) perro y gato gastritis agúda.

• Ketoprofeno indicado IM o IV

• Ibuprofeno-Naproxen = ligeramente menos potentes que aspirina.

- útiles en pacientes predispuestos a efectos gástricos (No perro y gato).

- reacciones secundarias: lesión hepática, cefalea, problemas visuales.

- absorción oral rápida, concentración en 1-2 hrs, unión a proteínas

plasmáticas del 99%; atraviesan placenta y leche, excreción urinaria .

Dosis: 10 mg/ks/día /en dos dosis.

• Indometacina y Sulindac= más potentes que aspirina.

- buena absorción GI, unión a proteína 90%, biotransformación por

oxidación 50%; conjugación 10% y sin transformar 20%. eliminación

fecal y urinaria..

- efectos colaterales: malestar GI, cefalea, mareo y confusión, neutropenia,

trombocitopenia y anemia aplástica.

Sulindac, menos de la mitad de potente que Indometacina pero menos

tóxico.

- se emplea para osteoartritis, artritis y espondilitis anquilosante.

- Dosis: perros 5-10 mg/kg. c/12hrs.

Paraaminofenoles

Acetaminofeno, Paracetamol, etc. :mejor antipirético que aspirina,

analgésico débil y no antiinflamatorio ni antirreumático.

- acción sobre tálamo y corteza cerebral.

- pueden producir erupción cutánea, necrosis hepática dosis dependiente,

necrosis tubular renal, metahemoglobinemia y anemia hemolítica.

- se absorven rápidamente, con niveles en 15-30 min. y Vm 3-5 hrs;

conjugación del 95%, colorean de rojo la orina.

- se recomiendan para fiebre, dolor postoperatorio no severo, partos

prolongados o difíciles.

- Dosis: Perro: 0.15-2gr/perro/día en dos tomas. equino y bovino: 20-

25gr/animal/vo.

E) ÁCIDOS ACÉTICOS:Fenilacéticos: Indometacina, Diclofenaco sódico,Diclofenaco potásico, Aceclofenaco,Pirrolacético: Ketorolaco

• Muy buenos analgésicos, antipiréticosy antiinflamatorios

• Indometacina uso restringido por gran cantidad de RAM (ulcerogénico)

• Ketorolaco potente analgésico (VO, IM e IV)

Diclofenaco

• Antiinflamatorio, analgésico y antipirético (20mg/kg)

• Indicado por vía oral e intramuscular para el

tratamiento de enfermedades reumáticas agudas,

artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artrosis,

lumbalgia, gota en fase aguda, inflamación

postraumática y postoperatoria, cólico renal y biliar,

migraña aguda, y como profilaxis para dolor

postoperatorio y dismenorrea.

Ketorolaco

• Tratamiento a corto plazo del dolor leve a moderado en el postoperatorio y en traumatismos musculoesqueléticos; dolor causado por el cólico nefrítico (1-3hrs).

• La biodisponibilidad después de ingerido es de 80% en promedio. Está unido casi totalmente a proteínas plasmáticas y se excreta con una vida media de eliminación de cuatro a seis horas.

• La excreción por orina comprende 90% aproximadamente del fármaco eliminado, 60% se excreta sin modificaciones y el resto en la forma de conjugado glucuronidado.

• Contraindicado en presencia de hipertensión arterial severa, insuficiencia cardiaca, renal y hepática, citopenias.

• Produce trastornos GI, SNC, Visión, piel y hematológicas.

• Acción analgésica antiin-flama-toria leve y mínima acción antipirética la logra mediante la inhibición de ciclooxigenasa-2 (COX-2).

RA:• Generales: Aumento de peso, edema, astenia, mialgias,

hiponatremia, hipercaliemia, anafilaxis, broncospasmo e hipotensión.

• Gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, rectorragia, melena, náusea, úlcera péptica, dispepsia, diarrea, dolor gastrointestinal, flatulen-cia, constipación, disfunción hepática, sensación de plenitud, estomatitis, vómito, gastritis y eructos, hepatitis, ictericia colestásica, insufi-ciencia hepática, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa.

• Respiratorias: Asma y disnea.

• Cardiovasculares: Rubor, palidez e hipertensión.

• Hematológicas: Púrpura.

• Urogenitales: Polaquiuria, oliguria y hematuria, insuficiencia renal, síndrome urémico hemolítico.

• Sentidos especiales: Alteraciones del gusto, anormalidades de lavista, tinnitus.

• Dermatológicos: Prurito, urticaria, rash.

• Sistema nervioso central: Somnolencia, mareo, sudoración, cefalea, boca seca, nerviosismo, parestesia, depresión, euforia, dificultad para concentrarse, insomnio y vértigo. Convulsiones, alucinaciones, hipercinesis, hipo-acusia, meningitis aséptica, sintomatología extrapiramidal.

• En pacientes hipovolémicos o con volumen circulante dis-minuido se puede originar insuficiencia renal aguda, por lo que la administración de ketorolaco TROMETAMINA deberáser cuidadosa.

F) ACIDOS ENOLICOS:

Oxicams: Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

• Excelentes antiinflamatorios

• Únicos con circuito enterohepático, 1 dosis diaria

• Por lo anterior, posee pocos RAM

Oxicam

Piroxicam y Meloxicam: acción prolongada para dosificar cada 24hrs; efectos analgésico, antipirético, antiinflamatoria y

antiexudativa.

- absorción vo completa con concentraciones en 2-4hrs, unión al 99% a proteínas, excreción fecal 75% resto urinaria,

- toxicidad baja, por lo que se indica para todo padecimiento

musculoesquelético.

G) Fenamatos

Acido Mefenámico, Meclofenamato, Ac. Tolfenámico.- sus potencias varían entre 0.5-1.5 veces la de

fenilbutazona, son antiinflamatorios meclofenámico y

flufenámico, débilmente Tolfenámico.

- inhiben Ciclooxigenasa y algunas Pg’s; alcanzan concentraciones .5-2hrs con vida plasmática de 2-4hr. 50% se

excretan por orina, 20% por heces y resto no metaboliza.

- su toxicidad afecta aparato GI, diarrea, esteatorrea,

anormalidades hepáticas y renales transitorias, trastornos

nerviosos , erupciones, y anemia hemolítica ocasionalmente autoinmune.

-Dosis: toda especie 2.2mg/kg. si exceder 1.5gr/animal.

Diclofenaco = analgésico, antipirético y antiinflamatorio, más

potente que naproxeno y otros.

• absorción rápida vo, alcanza concentraciones en 2-3 hrs, unión proteica al 99%, vida media 1-2hr, se acumula en liquido sinovial, se metaboliza en hígado y excreta 65% orina y 35% bilis. (voltaren).

• - toxicidad trastornos GI, hepatopatías transitorias, reacciones alérgicas y edema entre otros; pasa barrera placentaria y leche.

• - Dosis: 2mg/kg./día en 4 tomas.

• Flunixin = analgésico para cualquier vía de alta potencia, antiespasmódico, antiinflamatorio y antipirético débil.

• - Dosis: toda especie incluyendo humanos 1-2.2mg/kg..• - No posee efectos tóxicos graves.

H) COXIB: INHIBIDORES DE LA COX-2

Ciclo- oxigenasa

Enzima relacionada con múltiples procesos biológicos (ác. Araquidónico), se describen dossubgrupos:

� Cox-1: relacionada con protección de la mucosa gástrica

� Cox-2: relacionada con inflamación y dolor

Coxib’s

Celecoxib, Rofecoxib, ValdexocibParexocib, Nimesulide

Inhibidores selectivos de la Cox-2Inhibición selectiva de la Cox-2 disminuye el riesgo de gastritis y úlcera en el uso prolongado

Nombres comerciales: Celecoxib (Celebra o Celebrex)Rofecoxib (Ceoxx)Valdexocib (Bextra)Parexocib (Pro-Bextra) IM o IV

30/09/2004 Merck anuncia el retiro voluntario de CEOXXCEOXX®® ((rofecoxibrofecoxib) a nivel mundial07/04/2005 Pfizer aceptó el pedido de retirar el BextraBextra ((valdexocibvaldexocib)) del mercado "debido a que la relación riesgo-beneficio de ese medicamento es negativa", dijo la (FDA).

Etoricoxib (5-cloro-6´-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3´-

bipiridina)

• Es un miembro de una clase de medicamentos

antiartríticos/analgésicos llamados coxibs. ARCOXIA® es un

inhibidor sumamente selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

• Antiinflamatorio no esteroide que tiene actividades

antiinflamatoria, analgésica y antipirética en los animales

• El etoricoxib administrado por vía oral se absorbe bien. El

promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 100%.• 10-20 mg/kg (id-bd).

• Aproximadamente 92% del etoricoxib se une a las proteínas

plasmá-ticas dentro del rango de concentraciones de 0.05 a 5

mcg/ml, y su volumen de distribución en el estado de equilibrio

es de 120 litros aproximadamente.

• El etoricoxib pasa a través de la placenta en las ratas y las

conejas y a través de la barrera hematoencefálica en las ratas.

• Se recupera de la orina como medicamento sin modificar menos

de 1% de la dosis administrada. La vía metabólica principal

para formar el derivado 6´-hidroximetil es catalizada por las

enzimas del citocromo P-450. (70% de la radiactividad en la

orina y 20% en las heces)

RATrastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo

reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock.

Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, somnolencia.

Trastornos del sistema cardiaco: Insuficiencia cardiaca congestiva.

Trastornos vasculares: Crisis hipertensivas.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncospasmo.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, úlcera bucal, úlcera péptica incluyendo perforación y sangrado (principalmente en pacientes de edad avanzada), vómito, diarrea.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, prurito, erupción, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria.

Trastornos del sistema renal/urinario: Insuficiencia renal, incluyendo falla renal, habitualmente reversible después de suspender el tratamiento (véase Precauciones generales).

Antagonista PG-sintetasa

• Clonixinato de Lisisna (lixitin).

No altera coagulación, función renal ni mucosa gástrica.

Analgésicos Narcóticos

Opiodes

• Útiles en dolor moderado a severo sin respuesta a AINE’s.

• Enfermedad terminal, Infarto agudo, dolor postquirúrgico, politraumatizados, quemaduras de 2° y 3er grado, cólico renal y biliar.

Nalbufina HCl (Fabitec)

• Agonista-Antagonista opioide (R-µ), analgesia y duracionsimilar a morfina.

• Puede producir depresion respiratoria, sedación, retensionurinaria, hipotension, nauseas y vómito (ZQG).

• Efecto por 3-6hrs, 1-5µg/kg.

Sulfato de Morfina (Analfin)

• Agonista opioide (R-µ)

• Vm=1.5-3hrs, efecto 3-6hrs.

• Cancer pre y terminal, politraumatismos, infarto agudo miocardial, quemadras 2° y 3er grado.

• 10-30mg/individuo

• RAM. Depresión-paro respiratorio, liberacion de histamina (Rubicundez, prurito, broncoespasmo, íleo paralítico, etc).

Agonista Canabinoides

• Nabilona (Cesamet).• Agonista canabinoide (analgésico adyuvante y

antiemético-R-CB1).• Cancer, esclerosis multiple, fibromialgia, dolor

neuropático, dolor crónico).• Somnolencia, vertigo, mareo, sequedada oral,

depresion, ataxia, anorexia, cefalea, euforia, alucinaciones, depresion respiratoria.

• Vm=2hrs, 0.5-4mg/kg.

Preguntas ??????