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Anticuerpos monoclonales en dislipidemias y enfermedad cardiovascular
Dr. en C. Erwin Chiquete Neurología
Medicina Interna Biología Molecular en Medicina
Potenciales conflictos de interés • Ponente: Novartis, Sanofi, Genzyme, Ferrer, EVER.
• Asesor/investigador: Novartis, Sanofi, Ferrer, EVER, TEVA, Genzyme.
No poseedor de acciones o beneficios económicos derivados de la comercialización de medicamentos o dispositivos médicos.
Contenido • Anticuerpos monoclonales • Desarrollo de mAbs para hipercolesterolemia • Evidencia clínica • Conclusión
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos monoespecíficos que derivan de una clona única (original), es decir, derivan de una sola célula y sus clonas (copias idénticas).
De esta forma, al ser producidos por una célula específica, todos los anticuerpos se dirigen contra un antígeno (y su epítope) específico.
Epítope = Parte del antígeno que es reconocida por el anticuerpo (fracción Fab).
Los anticuerpos monoclonales (mAbs, por su abreviación en inglés) se producen naturalmente en el humano en respuesta a exposición a antígenos ajenos y propios, como es el caso de infecciones.
A B C
Así, los anticuerpos policlonales pueden ir dirigidos contra diferentes epítopes de un mismo antígeno (“específicos”).
En cambio, los anticuerpos monoclonales van dirigidos contra un mismo epítope, de un mismo antígeno (“ultraespecíficos”).
Este conocimiento trajo como consecuencia que se materializara el sueño del bacteriólogo alemán Paul Ehrlich, de contar con esa “bala mágica” que atacara sólo al agente nocivo, dejando ilesas a células propias.
Ahora se producen mAbs contra diversas enfermedades, como:
• Cáncer • Artritis reumatoide • Enfermedad de Crohn • Aterotrombosis • Enfermedades desmielinizantes • Asma • Psoriasis • Migraña • Envenenamientos • Enfermedades infecciosas
Los mAbs se usan con mucho mayor frecuencia en el área de diagnóstico e investigación mediante inmunoensayos, o cuando los investigadores básicos quieren inhibir en sus experimentos el efecto de alguna proteína (incluso si ésta es intracelular).
De esta forma existen incluso compañías que hacen mAbs por encargo para la investigación básica.
Técnica de hibridoma
(mieloma)
Se cuenta ahora con técnicas más avanzadas que el paradigma del hibridoma para la producción de mAbs, de tal forma que ahora se cuenta con mAbs de uso clínico, que, según su origen, se les clasifica en:
• Origen murino • Quiméricos (fusión murino/humano) • Humanizados • Completamente humanos
Nomenclatura
Nomenclatura 2009 (DCI)
La “faboterapia”
Desarrollo de mAbs para hipercolesterolemia
La enzima proproteína-convertasa de subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) fue identificada inicialmente como una convertasa reguladora de apoptosis en neuronas del cerebelo.
No obstante, en 2003 Abifadel et al. describieron dos mutaciones con ganancia de función en el gen PCSK9, lo que causaba hipercolesterolemia autosómica dominante en dos familias francesas sin mutaciones en los genes candidatos típicos responsables de la hipercolesterolemia familiar (LDL-R y APOB).
Esta observación detonó la generación de intensa investigación para revelar los mecanismos por los que PCSK9 regula los niveles de colesterol LDL (LDL-c).
PCSK9 es una glicoproteína de 692 aminoácidos, que se expresa principalmente en el hígado, pero también en el intestino delgado, riñón y sistema nervioso central.
PCSK9 se activa autocatalíticamente para unirse al receptor de LDL (LDL-R) y favorecer así su degradación en los lisosomas. Así, la actividad de PCSK9 reduce el número de LDL-R en el hígado, lo que eleva consecuentemente los niveles de LDL en plasma.
Cuando la función de PCSK9 está abolida, aumenta la disponibilidad de LDL-R en el hepatocito, lo que aumenta la captación de LDL y disminuye consecuentemente la concentración de LDL-c.
En poco tiempo PCSK9 se estableció como un potencial blanco terapéutico para el manejo de la hipercolesterolemia. Así, la estrategia mediante anticuerpos monoclonales que bloquean la acción de PCSK9 ha sido la más exitosa.
La estrategia con biológicos (entre ellos inhibición de PCSK9) no se limita a los mAbs. Actualmente se encuentran aprobados o en investigación:
• Alirocumab (humano, Sanofi/Regeneron) • Evolocumab (humano, Amgen) • Bococizumab (humanizado, Pfizer) • 1D05-IgG2 (Merck) • RG-7652 • LY3015014 • RNAi (ALN-PCS02)
Evidencia clínica de mAbs en hipercolesterolemia
La dislipidemia representa uno de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales con mayor influencia en el riesgo de eventos de aterotrombosis.
En su conjunto estos eventos de aterotrombosis forman a su vez la principal causa de muerte a nivel mundial.
Dependiendo del grupo bioétnico, hasta un 70% de los adultos podría presentar alguna forma de dislipidemia.
Las indicaciones actuales de los mAbs aprobados para el tratamiento de hipercolesterolemia incluyen principalmente (pero no exclusivamente):
• Adultos en alto riesgo CV • Refractarios a dosis altas de estatinas • Pacientes con hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad monogénica autosómica dominante, cuyo fenotipo se explica por mutaciones en 3 genes principalmente:
• LDL-R (52 a 76% de los casos) • Apolipoproteína B (2-10% de los casos) • PCSK9 (2%)
Cuando una sola mutación ocurre en el individuo (estado heterocigoto), sus niveles de colesterol suelen estar entre 300-500 mg/dl y pueden no cursar con datos clínicos característicos (v.g., xantomas, xantelasmas).
Cuando dos mutaciones ocurren en el individuo (estado homocigoto), sus niveles de colesterol suelen ser de >500 mg/dl y casi siempre tienen datos clínicos característicos.
Más de 20,000 pacientes se han estudiado en las fases clínicas de los programas de desarrollo de mAbs para el tratamiento de pacientes de alto riesgo y con hipercolesterolemia de difícil control.
Los ensayos clínicos completados o por completarse son ahora más de 20.
-60
-30
0
ODYSSEY COMBO II
• La concentración de LDL-‐C se mantuvo a 52 semanas: 53 mg/dl con alirocumab vs. 85 mg/dl con ezeImiba.
• Afectos adversos que moIvaron suspender la medicación: 7.5% para alirocumab vs. 5.4% en ezeImiba (P>0.05).
Diseño: ParIcipantes con alto riesgo CV y dosis máximas de estaIna fueron asignados al azar a alirocumab 75 mg (con Itulación hasta 150 mg) con inyección SQ cada 2 semanas + ezeImiba placebo (n=479) vs. inyección SQ placebo cada 2 semanas + ezeImiba 10 mg daily (n=241).
P < 0.0001
Alirocumab
%
-‐50.6%
-‐20.7%
Eze>miba
Cambio porcentual de LDL-‐C a 24 semanas
A. No tratamiento B. Alirocumab 3 mg/kg C. Alirocumab 10 mg/kg D. Atorvastatina E. Aliro 3 mg/kg + Atorvas F. Aliro 10 mg/kg + Atorvas
Dado que tanto la hipercolesterolemia, como la expresión y metabolismo de PCSK9 pueden verse influenciados por la ancestría genética poblacional, algunas agencias regulatorias han instado a los desarrolladores para que presenten información sobre la experiencia en grupos bioétnicos particulares.
La población latinoamericana ha sido incluida en los ensayos clínicos que forman parte del desarrollo de alirocumab, por lo que la información sobre eficacia y seguridad en este grupo merece un análisis particular.
Características demográficas y clínicas
basales de la subpoblación
perteneciente a países de América Latina, o
población de ascendencia latina que
habitaba en EUA, Europa, África o Israel.
n = 321
Características demográficas y clínicas
basales de la subpoblación
perteneciente a países de América Latina, o
población de ascendencia latina que
habitaba en EUA, Europa, África o Israel.
Tipo de dislipidemia de la subpoblación perteneciente a países de América Latina, o población de ascendencia latina que habitaba en EUA, Europa, África o Israel.
Tratamiento para dislipidemia (LMT, lipid-
management therapy) en la población latina
analizada.
Gráfica de bosque que resume las comparaciones de eficacia de la población latina frente a otros grupos. Se muestra la reducción promedio del porcentaje de la
concentración de LDL-c a la semana 24 de tratamiento.
La población mestiza latinoamericana (259 pacientes en que se constó la ascendencia latina) presenta una reducción de la concentración de LDL-c que va de entre 33.9% a 56.4% respecto a la concentración basal.
Salvo para los estudios COMBO-II y OPTIONS-II, la reducción de LDL-c respecto al basal es significativa y comparable a la de otros grupos bioétnicos.
Es importante señalar que los estudios COMBO-II y OPTIONS-II fueron los que incluyeron un menor número de latinos (20 y 23 pacientes, respectivamente).
Análisis de seguridad comparando el grupo de pacientes mestizos latinoamericanos.
Se aprecia una alta proporción de efecto nocebo.
Efecto nocebo: empeoramiento de los síntomas o signos de una enfermedad por la expectativa, consciente o no, de efectos negativos.
• La terapia con mAbs para hipercolesterolemia de difícil control en el paciente de alto riesgo es una estrategia eficaz y segura.
• La población hispana, pobremente representada en los ensayos clínicos pivotales, muestra una respuesta que es comparable a la observada en otras poblaciones, aunque éstos no ha sido abordado específicamente en los ensayos clínicos.
• Falta más información sobre desenlaces clínicos aterotrombóticos a largo plazo (años).
• Los análisis económicos (v.g., costo-efectividad) ayudarán a determinar si esta alternativa es clínicamente eficiente en la reducción de riesgo CV.
