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Dr. Gustavo Ramos BurbanoCoordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional
ARP- Seguro Social, Cali
Profesor de Neurología Universidad del Valle y Universidad Libre
Miembro Clínica del Dolor de la Clínica Rafael Uribe Uribe
Dr. Gustavo Ramos BurbanoCoordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional
ARP- Seguro Social, Cali
Profesor de Neurología Universidad del Valle y Universidad Libre
Miembro Clínica del Dolor de la Clínica Rafael Uribe Uribe
Dolor Neuropático Dolor Neuropático
SINDROME DE DOLOR CRONICO INICIADO O CAUSADO POR
UNA LESION O DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO O CENTRAL
SINDROME DE DOLOR CRONICO INICIADO O CAUSADO POR
UNA LESION O DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO O CENTRAL
C. Wolfe 3/01
trauma metab isquémico tox compresión inmune infec.
excitabilidad periférica, sensibilización central, reorg sináptica/ fenotípica desinhibición
Dolor espontáneo Dolor evocado
Dolor Neuropático
Enfermedad
Mecanismos
Síntomas
Síndrome
Enfoque del Dolor NeuropáticoEnfoque del Dolor Neuropático
Enfoques para el Tratamiento del Dolor Neuropático
Enfoques para el Tratamiento del Dolor Neuropático
• Eficacia contra la causa subyacente
• Eficacia contra las características del dolor
• Eficacia contra los mecanismos fisiopatológicos putativos
• Eficacia contra la causa subyacente
• Eficacia contra las características del dolor
• Eficacia contra los mecanismos fisiopatológicos putativos
Ej:neuropatías dolorosas, neuralgia postherpética, dolor de radiculopatía
Ej: lancinante, paroxístico, ardoroso, constante,
acalambrado, doloroso, hiperalgesia, alodinia, hiperpatía
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DEL DOLOR NEUROPÁTICO
Antidepresivos Amitriptilina, imipramina, desipramina,
nortriptilina, ISRNs, ISRSs
Anticonvulsivos Carbamazepina, oxcarbazepina
gabapentina, lamotrigina, fenitoína,
topiramato, levetiracetam
Antiarrítmicos Mexiletina
Formulaciones tópicas Capsaicina, lidocaína, aspirina
Analgésicos AINEs, Cox-i, tramadol, opiáceos
Otros Levodopa, ketamina, dextrometorfano
Antidepresivos Amitriptilina, imipramina, desipramina,
nortriptilina, ISRNs, ISRSs
Anticonvulsivos Carbamazepina, oxcarbazepina
gabapentina, lamotrigina, fenitoína,
topiramato, levetiracetam
Antiarrítmicos Mexiletina
Formulaciones tópicas Capsaicina, lidocaína, aspirina
Analgésicos AINEs, Cox-i, tramadol, opiáceos
Otros Levodopa, ketamina, dextrometorfano
PORQUÉ EL NOMBRE DE
NEUROMODULADORES
EN VEZ DE
ANTIEPILÉPTICOS?
GABAGABA GlutamatoGlutamato Canales Na+e
Canales Na+e
EpilepsiaEpilepsia
MigrañaMigraña
Enfermedad BipolarEnfermedad Bipolar
EpilepsiaEpilepsia
Dolor NeuropáticoDolor Neuropático
MigrañaMigraña
Trastornos Neurodegenerativos
Trastornos Neurodegenerativos
EpilepsiaEpilepsia
Dolor NeuropáticoDolor Neuropático
Enfermedad BipolarEnfermedad Bipolar
Anticonvulsivantes o Moduladores de Neurotransmisores?
Anticonvulsivantes o Moduladores de Neurotransmisores?
Dolor NeuropáticoDolor Neuropático
PORQUÉ
NEUROMODULADORES
EN EL TRATAMIENTO
DEL DOLOR
NEUROPÁTICO?
PORQUÉ
NEUROMODULADORES
EN EL TRATAMIENTO
DEL DOLOR
NEUROPÁTICO?
Epilepsy and neuropathic pain
• Epilepsy
– paroxysmal burst discharges
– kindling involves NMDA receptors and Ca++ entry
– synaptic plasticity
– immediate early gene changes
• Neuropathic pain
– ectopic discharges
– wind-up involves NMDA receptors and Ca++ entry
– synaptic plasticity
– immediate early gene changes
Common pathophysiology and pharmacologyCommon pathophysiology and pharmacology
¿ DONDE ACTUAN?¿ DONDE ACTUAN?
SNPSNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+Na+
CEREBROCEREBROInhibición DescendenteInhibición Descendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.
ESTRATIFICACIÓN MECANICISTADE LOS ANTINEURÁLGICOS
Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización
Periférica
Sensibilización
Periférica
: NE/5HT
: Receptores opioides
: NE/5HT
: Receptores opioides
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL
¿COMO ACTUAN?¿COMO ACTUAN?
CANALES IÓNICOS:CANALES IÓNICOS:
Alan Hodgkin y Andrew Huxley investigaron la fisiología del axón gigante del calamar.
Publicaron hace 52 años en The Journal of physiology:
"A quantitatíve description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve".
Alan Hodgkin y Andrew Huxley investigaron la fisiología del axón gigante del calamar.
Publicaron hace 52 años en The Journal of physiology:
"A quantitatíve description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve".
ECUACIÓN DE HODGKIN- HUXLEYECUACIÓN DE HODGKIN- HUXLEY
Corriente iónica=
m3.h.GNa.(E-ENa)+n4.Gk.(E-Ek)+GL.(E-EL)
Premio Nobel 1963
Postularon la presencia de canales iónicos en las membranas del nervio y músculo
Hipótesis probada en 1976 (técnica del patch- clamp: Erwin Enher and Bert Sakmann, premios nobel 1991)
Corriente iónica=
m3.h.GNa.(E-ENa)+n4.Gk.(E-Ek)+GL.(E-EL)
Premio Nobel 1963
Postularon la presencia de canales iónicos en las membranas del nervio y músculo
Hipótesis probada en 1976 (técnica del patch- clamp: Erwin Enher and Bert Sakmann, premios nobel 1991)
CANALES IÓNICOSCANALES IÓNICOS
Agregados proteicos presentes en membranas celulares
Tienen un poro central acuoso que permite el paso de iones
Fundamentales en la generación del potencial de membrana
Generación del potencial de acción
Agregados proteicos presentes en membranas celulares
Tienen un poro central acuoso que permite el paso de iones
Fundamentales en la generación del potencial de membrana
Generación del potencial de acción
TIPOS DE CANALES IONICOSTIPOS DE CANALES IONICOS1. Canales iónicos dependientes de voltaje que responden a cambios en el potencial de membrana:
Canal de Ca++ dependiente de coltaje
Canal de Na+ dependiente de voltaje
Canal de K+ dependiente de voltaje
2. Canales iónicos relacionado con ligandos extracelulares: Con el receptor nicotínico colinérgico: canal de Na+
Con receptores gabaérgicos canal de Cl- del receptor GABA-A
Con receptores gabaérgicos canal de Na+ del receptor AMPA, canal de Na+ del receptor KA, canal de Ca++ del receptor NMDA
3. Canales iónicos ligados a segundos mensajeros Canal de Ca++ ligado a inositol trifosfato
Canal de K+ del receptor GABA-B ligado a proteína G
1. Canales iónicos dependientes de voltaje que responden a cambios en el potencial de membrana:
Canal de Ca++ dependiente de coltaje
Canal de Na+ dependiente de voltaje
Canal de K+ dependiente de voltaje
2. Canales iónicos relacionado con ligandos extracelulares: Con el receptor nicotínico colinérgico: canal de Na+
Con receptores gabaérgicos canal de Cl- del receptor GABA-A
Con receptores gabaérgicos canal de Na+ del receptor AMPA, canal de Na+ del receptor KA, canal de Ca++ del receptor NMDA
3. Canales iónicos ligados a segundos mensajeros Canal de Ca++ ligado a inositol trifosfato
Canal de K+ del receptor GABA-B ligado a proteína G
CANALES DE SODIOCANALES DE SODIO
Aumenta la expresión de RNAm para Aumenta la expresión de RNAm para canales de sodio voltaje dependientes canales de sodio voltaje dependientes Aumenta la expresión de RNAm para Aumenta la expresión de RNAm para
canales de sodio voltaje dependientes canales de sodio voltaje dependientes
Sensibilización y generación de impulsos ectópicos
Sensibilidad aumentada a estímulos químicos, mecánicos y térmicos
Sensibilidad aumentada a estímulos químicos, mecánicos y térmicos
Descargas ectópicas espontáneas en sitios de regeneración y cerca al GRDDescargas ectópicas espontáneas en sitios de regeneración y cerca al GRD
Sensibilizaciónperiférica
Sensibilizaciónperiférica
Sensibilizaciónperiférica
Sensibilizaciónperiférica
Dolor NeuropáticoDolor Neuropático
Hiperalgesiaal calor ymecánica
estática
Dolor espontáneo
Fibras C anormalmente
activas
Disminuye umbral para el potencial
de acción
Resultado Resultado FinalFinal
Sensibilización central Sensibilización central
Debida a hiperactividad del nociceptor
SENSIBILIZACIONSENSIBILIZACION
CENTRALCENTRALEl campo receptivo de las neuronas del asta dorsal crece
Aumento prolongado de las respuestas al estímulo nocivo
Cambios anatómicos, neuroplasticidad Cambios anatómicos, neuroplasticidad
ReorganizaciónReorganización
CentralCentral
SinápticaSináptica
Degeneración
del nociceptor
BLOQUEADORES DE CANALES DE SODIOBLOQUEADORES DE CANALES DE SODIO
SNPSNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+Na+
CEREBROCEREBROInhibición DescendenteInhibición Descendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.
ESTRATIFICACIÓN MECANICISTADE LOS ANTINEURÁLGICOS
Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización
Periférica
Sensibilización
Periférica
: NE/5HT
: Receptores opioides
: NE/5HT
: Receptores opioides
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL
Afferent fibers Afferent fibers
C fiber
Abeta fiber
Nerve injury
PhenotypicalChanges
Spinal cord Spinal cord
Neuro-plasticity
Central sensitization
Alteration of modulatory
systems
Ectopic discharge
Ectopic discharge
Woolf & Mannion, Lancet 1999Attal & Bouhassira, Acta Neurol Scand 1999Woolf & Mannion, Lancet 1999Attal & Bouhassira, Acta Neurol Scand 1999
CARBAMAZEPINA EN LA NEURALGIA
DEL TRIGÉMINO Estudios cruzados, controlados con
placebo
Autor
Campbell et al 1966
Killian & Fromm 1968
Nicol 1969
No. pacientes
70
30
61
Mejoría (%)
Carbamazepina100-2400 mg/día
58*
70
75
Placebo
26
Mínima
25
*p<0.01 contra placebo
CARBAMACEPINACARBAMACEPINA3 estudios randomizados, doble ciego, en neuropatía diabética. Dos controlados con placebo (fue superior al placebo)
1 estudio con control activo (nortriptilina y flufenazina): resultado similares. Mayores efectos colaterales en el control activo.
1 estudio en dolor central post ACV: no diferencia significativa en relación al placebo.
1 estudio: CBZ + clomipramina en neuralgia postherpética fue superior a TENS
1 estudio sugiere eficacia en: diferentes tipos de neuralgia (trigeminal, postherpética, tabética)
3 estudios randomizados, doble ciego, en neuropatía diabética. Dos controlados con placebo (fue superior al placebo)
1 estudio con control activo (nortriptilina y flufenazina): resultado similares. Mayores efectos colaterales en el control activo.
1 estudio en dolor central post ACV: no diferencia significativa en relación al placebo.
1 estudio: CBZ + clomipramina en neuralgia postherpética fue superior a TENS
1 estudio sugiere eficacia en: diferentes tipos de neuralgia (trigeminal, postherpética, tabética)
Rull JA, et al. DiabetologÍa. 1969;5:215–218.
CARBAMAZEPINA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
CARBAMAZEPINA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas (3 periodos de dos semanas); 30 pacientes
Alivio del dolor en una escala categórica
63% de los pacientes bajo CBZ tuvieron alivio de moderado a completo contra 20% de los pacientes bajo placebo (P <0.05)
Dosis media de carbamazepina: 600 mg
Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas (3 periodos de dos semanas); 30 pacientes
Alivio del dolor en una escala categórica
63% de los pacientes bajo CBZ tuvieron alivio de moderado a completo contra 20% de los pacientes bajo placebo (P <0.05)
Dosis media de carbamazepina: 600 mg
CARBAMACEPINACARBAMACEPINA
Entidad NNT
Neuralgia trigeminal 2,6 (rango:2.2 -3.3)
Neuropatía diabética dolorosa 3.3 (2-9.4)
Entidad NNT
Neuralgia trigeminal 2,6 (rango:2.2 -3.3)
Neuropatía diabética dolorosa 3.3 (2-9.4)
Eficacia excelente (sin dolor o >50% de reducción de los ataques de dolor) en la mayoría de los pacientes en 24 h, a dosis de 600-2400 mg/día
Eficaz en pacientes refractarios a carbamazepina
Bien tolerada, incluso en pacientes que no toleraron antes la carbamazepina
Eficacia excelente (sin dolor o >50% de reducción de los ataques de dolor) en la mayoría de los pacientes en 24 h, a dosis de 600-2400 mg/día
Eficaz en pacientes refractarios a carbamazepina
Bien tolerada, incluso en pacientes que no toleraron antes la carbamazepina
Zakrzewska & Patsalos, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989Farago, Eur Neurol 1987
Remillard, Pharmacotherapy 1994
Zakrzewska & Patsalos, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989Farago, Eur Neurol 1987
Remillard, Pharmacotherapy 1994
Estudios sistemáticos abiertos iniciales Estudios sistemáticos abiertos iniciales
OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO : ESTUDIOS CLÍNICOS
OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO : ESTUDIOS CLÍNICOS
Zakrzewska 6 600-2400 6 meses
Remillard 15 900-4200 3- 48 + meses
Farago 15 900-2100 1- 43 meses
Lindstrom 15 900-2100 3 semanas
Beydoun 130 900-1200 6-8 semanas
Zakrzewska 6 600-2400 6 meses
Remillard 15 900-4200 3- 48 + meses
Farago 15 900-2100 1- 43 meses
Lindstrom 15 900-2100 3 semanas
Beydoun 130 900-1200 6-8 semanas
Estudios #pacientes rango de dosis duraciónEstudios #pacientes rango de dosis duración
OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO:
ESTUDIOS CLÍNICOS OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO:
ESTUDIOS CLÍNICOS
Zakrzewska et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;Remillard G, Epilepsia 1994; Lindström P, Pain 1987;Beydoun A, Pain 2002 (A); Farago, Eur Neurol 1987
Dos estudios clínicos, europeos multicéntricos, doble ciego, grupo paralelo de 80 pacientes aproximadamente (6-8 semanas de duración)
2-4 semanas de titulación seguido de un periodo de 4 semanas de mantenimiento
Dosis de oxcarbazepina eficaz media: 1050-1200 mg/día
Oxcarbazepina tiene una eficacia comparable con la carbamazepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino
Dos estudios clínicos, europeos multicéntricos, doble ciego, grupo paralelo de 80 pacientes aproximadamente (6-8 semanas de duración)
2-4 semanas de titulación seguido de un periodo de 4 semanas de mantenimiento
Dosis de oxcarbazepina eficaz media: 1050-1200 mg/día
Oxcarbazepina tiene una eficacia comparable con la carbamazepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino
Meta-análisis de oxcarbazepina contra carbamazepina en 2 estudios sobre neuralgia del trigémino refractaria
Meta-análisis de oxcarbazepina contra carbamazepina en 2 estudios sobre neuralgia del trigémino refractaria
Beydoun et al, J Pain 2002;3(S1):38. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Oxcarbazepina Neuralgia del Trigémino Refractaria: Meta-análisis
Oxcarbazepina Neuralgia del Trigémino Refractaria: Meta-análisis
Oxcarbazepina en la Neuralgia del Trigémino
Oxcarbazepina en la Neuralgia del Trigémino
3 estudios doble ciego, aleatorizados en pacientes con neuralgia del trigémino recientemente diagnosticada y refractarios
Dosis OXC: 750-1200 mg/día; dosis CBZ:500-900 mg/día
Eficacia comparable en los tres estudios
Tolerabilidad sustancialmente mejor para OXC
3 estudios doble ciego, aleatorizados en pacientes con neuralgia del trigémino recientemente diagnosticada y refractarios
Dosis OXC: 750-1200 mg/día; dosis CBZ:500-900 mg/día
Eficacia comparable en los tres estudios
Tolerabilidad sustancialmente mejor para OXC
Beydoun et al, APS 2002
Carrazana et al. APS 2002
Oxcarbazepina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Oxcarbazepina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Mejoría promedio de 48% en puntuaciones EAV (p = 0.0001)
Mejoría promedio de 45% en puntuaciones totales McGill (p = 0.0001)
50% de pacientes experimentó un 50% o más de mejoría en las puntuaciones EAV
Mejoría en la mayoría de los incisos del cuestionario de CdV
Mejoría promedio de 48% en puntuaciones EAV (p = 0.0001)
Mejoría promedio de 45% en puntuaciones totales McGill (p = 0.0001)
50% de pacientes experimentó un 50% o más de mejoría en las puntuaciones EAV
Mejoría en la mayoría de los incisos del cuestionario de CdV
Los resultados de estudios sugieren fuertemente un papel de la oxcarbazepina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa
La eficacia se observó en un rango de dosis relativamente bajas para oxcarbazepina en comparación con estudios de epilepsia
Los efectos adversos más frecuentes son similares a los observados en estudios de epilepsia, es decir, mareo, náusea / vómito, cefaleas
Los efectos adversos fueron más frecuentes y de mayor severidad a dosis más elevadas; pero predominantemente durante la fase de titulación de la dosis
Estudios decisivos, doble ciego, controlados con placebo, en camino
Los resultados de estudios sugieren fuertemente un papel de la oxcarbazepina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa
La eficacia se observó en un rango de dosis relativamente bajas para oxcarbazepina en comparación con estudios de epilepsia
Los efectos adversos más frecuentes son similares a los observados en estudios de epilepsia, es decir, mareo, náusea / vómito, cefaleas
Los efectos adversos fueron más frecuentes y de mayor severidad a dosis más elevadas; pero predominantemente durante la fase de titulación de la dosis
Estudios decisivos, doble ciego, controlados con placebo, en camino
Oxcarbazepina: Estudio Abierto en Neuropatía Diabética Dolorosa
Conclusiones
Oxcarbazepina: Estudio Abierto en Neuropatía Diabética Dolorosa
Conclusiones
Carrazana E et al. J Pain 2002;3(S1):38A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Neuropatías Periféricas Dolorosas
Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Neuropatías Periféricas Dolorosas
Hamza et al describieron 2 casos de mononeuropatías dolorosas traumáticas exitosamente tratadas con oxcarbazepina (2002). La dosis se inició a 150 mg BID y se aumentó a 300 mg BID en 3 días.
Dreyer et al reportaron 2 casos de mononeuropatías dolorosas idiopáticas (femoral & ilioinguinal) con excelente respuesta a dosis de 900 & 300 mg/día, respectivamente (2002).
3 de los cuatro casos presentados arriba con alodinia severa, respondieron bien al tratamiento con oxcarbazepina.
Royal et al reportaron que 10 de 11 casos de neuropatías periféricas dolorosas que no respondieron a gabapentina, sí presentaron > 50 % de reducción de dolor con el tratamiento con oxcarbazepina (rango de dosis: 150 - 1200 mg/día)
Hamza et al describieron 2 casos de mononeuropatías dolorosas traumáticas exitosamente tratadas con oxcarbazepina (2002). La dosis se inició a 150 mg BID y se aumentó a 300 mg BID en 3 días.
Dreyer et al reportaron 2 casos de mononeuropatías dolorosas idiopáticas (femoral & ilioinguinal) con excelente respuesta a dosis de 900 & 300 mg/día, respectivamente (2002).
3 de los cuatro casos presentados arriba con alodinia severa, respondieron bien al tratamiento con oxcarbazepina.
Royal et al reportaron que 10 de 11 casos de neuropatías periféricas dolorosas que no respondieron a gabapentina, sí presentaron > 50 % de reducción de dolor con el tratamiento con oxcarbazepina (rango de dosis: 150 - 1200 mg/día)
Royal MA et al. Abstract presented at 2nd World Congress of World Institute of Pain, June 27-30, 2001, Istanbul, Turkey
Hamsa M et al. J Pain 2002;3(S1):40A; Dreyer M et al.J Pain 2002;3(S1):39A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Oxcarbazepina: Serie de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo
Oxcarbazepina: Serie de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo
• 18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (14 mujeres / 4 varones)
• Todos los pacientes habían fallado a un ensayo previo con gabapentina
• La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.
• Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad.
• Dosis máxima de OXC: 1200 mg/día.
• Resultados finales:
50 % recibieron OXC durante 10 meses (rango 1 -10 meses)
44 % estaban tomando 600 mg/día (rango 150-1200 mg/día )
• 18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (14 mujeres / 4 varones)
• Todos los pacientes habían fallado a un ensayo previo con gabapentina
• La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.
• Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad.
• Dosis máxima de OXC: 1200 mg/día.
• Resultados finales:
50 % recibieron OXC durante 10 meses (rango 1 -10 meses)
44 % estaban tomando 600 mg/día (rango 150-1200 mg/día )
Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Oxcarbazepina: Series de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo
Oxcarbazepina: Series de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo
Royal MA et al.J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUARoyal MA et al.J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Respuesta subjetiva del pacienteRespuesta subjetiva del paciente
Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Radiculopatías Dolorosas
Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Radiculopatías Dolorosas
Reportes de casos de alivio significativo de dolor radicular con rangos de dosis de 150 - 600 mg/día
Los pacientes habían fracasado a ensayos previos con ADTs, gabapentina, cirugía y un analgésico opiáceo diario.
Suspensión o reducción de la dosis del opioide fue posible en algunos de los pacientes.
Se reportaron eventos adversos leves como somnolencia, visión borrosa, problemas de memoria. Estos eventos fueron transitorios y mejoraron con el transcurso de las semanas de tratamiento.
Reportes de casos de alivio significativo de dolor radicular con rangos de dosis de 150 - 600 mg/día
Los pacientes habían fracasado a ensayos previos con ADTs, gabapentina, cirugía y un analgésico opiáceo diario.
Suspensión o reducción de la dosis del opioide fue posible en algunos de los pacientes.
Se reportaron eventos adversos leves como somnolencia, visión borrosa, problemas de memoria. Estos eventos fueron transitorios y mejoraron con el transcurso de las semanas de tratamiento.
Hamsa M et al. J Pain 2002;3(S1):40A;
Dreyer M et al. J Pain 2002;3(S1):39A.
Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Oxcarbazepina: Serie de Casos de Radiculopatía Dolorosa
Oxcarbazepina: Serie de Casos de Radiculopatía Dolorosa
18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (10 mujeres / 8 varones).
13 Lumbar, 3 Cervical, 1 Torácico, 1 Varios niveles.
Todos los pacientes fracasaron a un ensayo previo con gabapentina.
La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en la titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.
Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad; estudio abierto.
Dosis máxima de OXC: 900 mg/día.
En las medidas de resultados finales: 39 % estaba tomando 600 mg/día ( rango 150 - 900 mg/día )
18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (10 mujeres / 8 varones).
13 Lumbar, 3 Cervical, 1 Torácico, 1 Varios niveles.
Todos los pacientes fracasaron a un ensayo previo con gabapentina.
La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en la titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.
Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad; estudio abierto.
Dosis máxima de OXC: 900 mg/día.
En las medidas de resultados finales: 39 % estaba tomando 600 mg/día ( rango 150 - 900 mg/día )
Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Respuestas Subjetivas de Pacientes
N = 5
N = 10
N = 2
N = 1
Oxcarbazepina: Series de Casos de Radiculopatía Dolorosa
Oxcarbazepina: Series de Casos de Radiculopatía Dolorosa
Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUARoyal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
Oxcarbazepina:Dolor Central & Lesión de Médula
Espinal: Estudio Abierto
Oxcarbazepina:Dolor Central & Lesión de Médula
Espinal: Estudio Abierto
10 pacientes con dolor central secundario a lesión de médula espinal se les dio seguimiento en un estudio abierto de dos fases que evaluó las dos dosis de OXC (900 & 1500 mg/día).
La Fase 1 consistió en 16 días de ajuste de la dosis a una dosis tope de 900 mg/día; seguido por 30 días a la dosis máxima tolerada.
Los pacientes con un alivio del dolor por lo menos moderado (8/10) en la Fase 1 continuaron a la Fase 2, en la que la dosis de OXC se ajustó a 1500 mg/día y los pacientes se mantuvieron a la dosis máxima tolerada durante otros 21 días.
La medida primaria fue la intensidad promedio del dolor utilizando la escala Gracely
10 pacientes con dolor central secundario a lesión de médula espinal se les dio seguimiento en un estudio abierto de dos fases que evaluó las dos dosis de OXC (900 & 1500 mg/día).
La Fase 1 consistió en 16 días de ajuste de la dosis a una dosis tope de 900 mg/día; seguido por 30 días a la dosis máxima tolerada.
Los pacientes con un alivio del dolor por lo menos moderado (8/10) en la Fase 1 continuaron a la Fase 2, en la que la dosis de OXC se ajustó a 1500 mg/día y los pacientes se mantuvieron a la dosis máxima tolerada durante otros 21 días.
La medida primaria fue la intensidad promedio del dolor utilizando la escala Gracely
Sang C et al. J Pain 2002;3(S1):10A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUASang C et al. J Pain 2002;3(S1):10A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA
FENITOINAFENITOINA
3 estudios clínicos randomizados
2 Para neurapatía diabética dolorosa (resultados contradictorios)
3 estudios clínicos randomizados
2 Para neurapatía diabética dolorosa (resultados contradictorios)
FENITOÍNA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
FENITOÍNA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
DATOS CONTRADICTORIOS
• Saudek, et al. 1977• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 4
semanas; 12 pacientes
• Alivio del dolor en una escala análoga lineal
• No hubo diferencia significativas entre fenitoína y placebo
• Chadda y Mathur 1978• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 5
semanas; 38 pacientes
• Escala categórica de mejoría
• Mejoría significativa bajo fenitoína
DATOS CONTRADICTORIOS
• Saudek, et al. 1977• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 4
semanas; 12 pacientes
• Alivio del dolor en una escala análoga lineal
• No hubo diferencia significativas entre fenitoína y placebo
• Chadda y Mathur 1978• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 5
semanas; 38 pacientes
• Escala categórica de mejoría
• Mejoría significativa bajo fenitoína
• Estudio uso D.F.H. En varios síndromes neuropático: 15 mg/kilo IV administrado en 2 horas (randomizado, doble ciego, controlado con placebo).
Ma Cleane G.J. Anesth Analg 1999; 89:985-988
• Aún faltan mayores datos sobre su utilidad.
• Estudio uso D.F.H. En varios síndromes neuropático: 15 mg/kilo IV administrado en 2 horas (randomizado, doble ciego, controlado con placebo).
Ma Cleane G.J. Anesth Analg 1999; 89:985-988
• Aún faltan mayores datos sobre su utilidad.
Entidad NNT
Neuropatía Diabética 2,1 (1.5-3.6)
Entidad NNT
Neuropatía Diabética 2,1 (1.5-3.6)
Acción del Acido ValpróicoAcción del Acido Valpróico
• Inhibe la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal.
• Afecta conductancia al Na (canales voltaje dependientes).
• Posible acción en conductancia al calcio (T) y en la actividad GABA
• Inhibe la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal.
• Afecta conductancia al Na (canales voltaje dependientes).
• Posible acción en conductancia al calcio (T) y en la actividad GABA
LAMOTRIGINELAMOTRIGINEBloquea canales de sodio voltaje dependientes
Inhibe liberación de glutamato
Bloquea canales de sodio voltaje dependientes
Inhibe liberación de glutamato
• Zakyzewska et al - Pain 1997; 73:223-230Estudió doble ciego, controlado con placebo.Demostró eficacia superior al placebo, en neuralgia trigeminal refractaria, (indice de eficacia compuesto)
• Simpson et al. Neurology 2000; 54:2115-2119Estudió controlado con placebo que demostró efectividad superior al placebo en neuropatía dolorosa asociada a HIV
• Zakyzewska et al - Pain 1997; 73:223-230Estudió doble ciego, controlado con placebo.Demostró eficacia superior al placebo, en neuralgia trigeminal refractaria, (indice de eficacia compuesto)
• Simpson et al. Neurology 2000; 54:2115-2119Estudió controlado con placebo que demostró efectividad superior al placebo en neuropatía dolorosa asociada a HIV
• McCleane G. Pain 1999; 83:105 -107Estudió randomizado, doble ciego controlado con placebo en 100 pacientes, con diferentes tipos de dolor neuropático.
No efecto analgésico en dolor neuropático con 200 mg/día de lamotrigine.
• Vestergaard et al. Neurology 2001; 56:184-190Estudio randomizado controlado, en pacientes con dolor central post ACV. Mejoría en 44% de pacientes con 200 mg/día
• McCleane G. Pain 1999; 83:105 -107Estudió randomizado, doble ciego controlado con placebo en 100 pacientes, con diferentes tipos de dolor neuropático.
No efecto analgésico en dolor neuropático con 200 mg/día de lamotrigine.
• Vestergaard et al. Neurology 2001; 56:184-190Estudio randomizado controlado, en pacientes con dolor central post ACV. Mejoría en 44% de pacientes con 200 mg/día
LAMOTRIGINELAMOTRIGINE
Zakrewska JM, et al. Pain. 1997;73(2):2223-2230.Zakrewska JM, et al. Pain. 1997;73(2):2223-2230.
Lamotrigine en la Neuralgiadel Trigémino
Lamotrigine en la Neuralgiadel Trigémino
Estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado adicionando LTG (400 mg/día) en 14 pacientes con neuralgia del trigémino refractaria
Fases de 2 semanas de tratamiento interponiéndose un periodo de lavado de 3 días
Lamotrigina superior a placebo (P = 0.01) basado en un índice de eficacia compuesto
Estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado adicionando LTG (400 mg/día) en 14 pacientes con neuralgia del trigémino refractaria
Fases de 2 semanas de tratamiento interponiéndose un periodo de lavado de 3 días
Lamotrigina superior a placebo (P = 0.01) basado en un índice de eficacia compuesto
LTG y la Neuropatía Diabética Dolorosa
LTG y la Neuropatía Diabética Dolorosa
Promedio Promedio Cambio desde valor-p Basal Final la basal
LTG 6.4 4.2 -2.2 <0.001
PLB 6.5 5.3 -1.2
Eisenberg et al. Neurology 2001;57:505-509Eisenberg et al. Neurology 2001;57:505-509
Caída significativa empezando con 200 mg/día
LAMOTRIGINELAMOTRIGINE
Entidad NNT Dosis
Neuralgia trigeminal 2,1 (1.3-6.1) 50-400 mg/día
Entidad NNT Dosis
Neuralgia trigeminal 2,1 (1.3-6.1) 50-400 mg/día
ZONISAMIDAZONISAMIDA
Bloquea canales de Na
Bloquea canales de calcio tipo T
Aumenta liberación de GABA
Estudio piloto abierto (Elan Pharmaceuticals)
35 Pacientes con varios tipos de dolor neuropático
17 pacientes terminaron el estudio
Se observó mejoría en algunos pacientes, incluidos algunos que no habían respondido a otros tratamientos.
Bloquea canales de Na
Bloquea canales de calcio tipo T
Aumenta liberación de GABA
Estudio piloto abierto (Elan Pharmaceuticals)
35 Pacientes con varios tipos de dolor neuropático
17 pacientes terminaron el estudio
Se observó mejoría en algunos pacientes, incluidos algunos que no habían respondido a otros tratamientos.
* Oskarsson P, et al. Diabetes Care. 1997;20:1594–1597.† Slack MK. Ann Pharmacother. 1997;31:116–117.
‡ Stracke H, et al. Diabetes Care. 1992;15:1550–1555.
Mexiletina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Mexiletina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
216 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Sólo hubo una reducción significativa en el dolor nocturno a la dosis más alta de 675 mg/día*
29 pacientes aleatorizados a mexiletina 600 mg/día contra placebo durante 3 semanas. Ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos†
95 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Ninguna diferencia significativa en la puntuación de la EAV‡
216 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Sólo hubo una reducción significativa en el dolor nocturno a la dosis más alta de 675 mg/día*
29 pacientes aleatorizados a mexiletina 600 mg/día contra placebo durante 3 semanas. Ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos†
95 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Ninguna diferencia significativa en la puntuación de la EAV‡
6
Adaptado de Comer, Lamb. Drugs. 2000;59:245–249.
012345
789
101112
Alivio moderado del dolor
Alivio moderado del dolor
Alivio sustancialdel dolor
Alivio sustancialdel dolor
Alivio completodel dolor
Alivio completodel dolor
Parche de lidocaína 5%Parche de lidocaína 5%
Vehículo parcheVehículo parche
Nú
mer
o d
e p
aci
en
tes
Nú
mer
o d
e p
aci
en
tes
Parche de Lidocaína al 5% en la Neuralgia Postherpética Parche de Lidocaína al 5% en la Neuralgia Postherpética
CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE
CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE
Hay por lo menos 5 tipos: L, N, T, P, Q
Subunidades alfa 1-2, beta, gama y delta
Su activación aumenta el calcio intracelular y disminuye el extracelular
Entrada de calcio a nivel presináptico: facilita liberación de neurotransmisores
Entrada a nivel postsináptico:produce la despolarización mantenida
Hay por lo menos 5 tipos: L, N, T, P, Q
Subunidades alfa 1-2, beta, gama y delta
Su activación aumenta el calcio intracelular y disminuye el extracelular
Entrada de calcio a nivel presináptico: facilita liberación de neurotransmisores
Entrada a nivel postsináptico:produce la despolarización mantenida
BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIOBLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
SNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+
MÉDULA ESPINAL
CEREBROInhibiciónDescendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa
Beydoun. 2002.
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Sensibilización CentralSensibilización Periférica
: NE/5HT
: Receptores opioides
Proteina a2d es una Subunidad Auxiliar de los Canales de Ca2+ Voltaje - Dependientes
Proteina a2d es una Subunidad Auxiliar de los Canales de Ca2+ Voltaje - Dependientes
Ref: Gee et al., J. Biol. Chem. 271:5768, 1996Ref: Gee et al., J. Biol. Chem. 271:5768, 1996
11
22
II-IIIII-III
II
IIIIIIIIII
IVIV
ExtracelularExtracelular
Lugares de los Canales de Calcioen la Médula Espinal
Lugares de los Canales de Calcioen la Médula Espinal
Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Clin NeuropharmacolClin Neuropharmacol. 1995;18:391–404.. 1995;18:391–404.
Canales de CaCanales de Ca2+2+
dependientes de voltajedependientes de voltaje
GLUGLU
FibrasFibrastipo Ctipo C
GLUGLU
AMPAAMPA
CaCa2+2+
NaNa++ (K (K++, Ca, Ca2+2+)) CaCa2+2+
NMDANMDA
CaCa2+2+
NK-1NK-1
Sintetasa ONSintetasa ON
NONOGenes tempranos inmediatos Genes tempranos inmediatos
(C-fos, C-jun)(C-fos, C-jun)
PL-APL-A22
Fibras Fibras tipo Ctipo C
NKNKSPSP
Sensibilización CentralSensibilización Central
A sodium channel blockerwith a potential role in neuropathic pain
A sodium channel blockerwith a potential role in neuropathic pain
NMDA receptor NMDA
receptor Non-NMDA receptor
Non-NMDA receptor
Na +Ca +Na +Ca +
Na +Na + K +K +
DorsalhornDorsalhorn
GluGlu
GluGlu
Na +Na +--Primary afferent
fibresPrimary afferent fibres
Ca+
Backonja M, et al. JAMA. 1998;280(21):1831–1836.
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo y diseño paralelo en 165 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día
Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.4 a 3.9 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 5.1 para placebo (p< 0.001)
Los eventos adversos más comunes bajo GBP fueron mareo y somnolencia
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo y diseño paralelo en 165 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día
Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.4 a 3.9 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 5.1 para placebo (p< 0.001)
Los eventos adversos más comunes bajo GBP fueron mareo y somnolencia
Gabapentina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Gabapentina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Gabapentina: Neuropatía Diabética DolorosaGabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa
Puntaje Promedio de Dolor Final
Promedio Promedio Basal Basal
PromediPromedio Finalo Final
Cambio con Cambio con Relación a la Relación a la
BasalBasal Valor de p*Valor de p*
PlaceboPlacebo
GabapentinaGabapentina
6.56.5 5.15.1 -1.4-1.4
< 0.001< 0.001
6.46.4 3.93.9 -2.5-2.5
* Placebo * Placebo versusversus gabapentina gabapentina
La gabapentina fue estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, según evaluación de la reducción en el puntaje promedio de dolor al final del estudio.
Varias mediciones de desenlaces secundarios en términos de alivio del dolor y de interferencia con el sueño también demostraron la superioridad de la gabapentina sobre el placebo.
Mejorías en los puntajes promedio diarios de dolor fueron evidentes desde la segunda semana de tratamiento.
La gabapentina fue estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, según evaluación de la reducción en el puntaje promedio de dolor al final del estudio.
Varias mediciones de desenlaces secundarios en términos de alivio del dolor y de interferencia con el sueño también demostraron la superioridad de la gabapentina sobre el placebo.
Mejorías en los puntajes promedio diarios de dolor fueron evidentes desde la segunda semana de tratamiento.
ConclusionesConclusiones
Gabapentina: Neuropatía Diabética DolorosaGabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa
La gabapentina tuvo efecto positivo sobre el humor y la calidad de vida
No hubo ninguna alteración significativa en los niveles de hemoglobina A1c entre la fase de pretratamiento y el término del estudio, en ninguno de los dos grupos.
La gabapentina fue bien tolerada, la gran mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada
La gabapentina tuvo efecto positivo sobre el humor y la calidad de vida
No hubo ninguna alteración significativa en los niveles de hemoglobina A1c entre la fase de pretratamiento y el término del estudio, en ninguno de los dos grupos.
La gabapentina fue bien tolerada, la gran mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada
Conclusiones (cont.)
Gabapentina: Neuropatía Diabética DolorosaGabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa
Rowbotham M, et al. JAMA. 1998;280(21):1837–1842.Rowbotham M, et al. JAMA. 1998;280(21):1837–1842.
Gabapentina en la Neuralgia Post-herpética
Gabapentina en la Neuralgia Post-herpética
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo, diseño paralelo en 229 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día
Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.3 a 4.2 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 6.0 para placebo (P < 0.001)
Somnolencia, mareo, ataxia, edema periférico e infección con más frecuencia en el grupo gabapentina
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo, diseño paralelo en 229 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día
Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.3 a 4.2 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 6.0 para placebo (P < 0.001)
Somnolencia, mareo, ataxia, edema periférico e infección con más frecuencia en el grupo gabapentina
1 estudio randomizado, doble ciego, controlado en placebo: n = 334 (115 gaba pentin 1800 mg/día, 108 gabapentin 2400 mg/día y 111 placebo) en neuralgia postherpética
Mostró eficacia superior al placebo (p<0,01).Rice Asc et al. Pain 2001; 94:215-224
1 Estudio randomizado, doble ciego, comparó gabapentín con amitriptilina en neuropatía diabética (n=21).No se encontraron diferencias significativas en el efecto analgésico
Bowbotham et al. JAMA 1998; 280:1837-1842 Estudio randomizado, controlado en neuralgia postherpética
1 estudio randomizado, doble ciego, controlado en placebo: n = 334 (115 gaba pentin 1800 mg/día, 108 gabapentin 2400 mg/día y 111 placebo) en neuralgia postherpética
Mostró eficacia superior al placebo (p<0,01).Rice Asc et al. Pain 2001; 94:215-224
1 Estudio randomizado, doble ciego, comparó gabapentín con amitriptilina en neuropatía diabética (n=21).No se encontraron diferencias significativas en el efecto analgésico
Bowbotham et al. JAMA 1998; 280:1837-1842 Estudio randomizado, controlado en neuralgia postherpética
GABAPENTINGABAPENTIN
Gabapentina: Neuralgia del TrigéminoGabapentina: Neuralgia del Trigémino
Casos Anecdóticos Merren MA, South Med J 1998;91:739 Rosener H, et al., Clin J Pain 1996;12:56-8 Sist T, et al., Neurology 1997;48:1467
Casos Anecdóticos Merren MA, South Med J 1998;91:739 Rosener H, et al., Clin J Pain 1996;12:56-8 Sist T, et al., Neurology 1997;48:1467
Series Schacter SC, Carrazana EJ, J Epilepsy 1997;10:148
Carrazana EJ, Schacter SC, Neurology 1998;50:1192 Monoterapia o combinación con carbamazepina Variable rango de dosis (600-1800 mg/día) bien toleradas
Khan OA, Neurology 1998;51:611 Neuralgia del Trigémino: Esclerosis Múltiple 6/7 pacienteslibres de dolor Monoterapia
Series Schacter SC, Carrazana EJ, J Epilepsy 1997;10:148
Carrazana EJ, Schacter SC, Neurology 1998;50:1192 Monoterapia o combinación con carbamazepina Variable rango de dosis (600-1800 mg/día) bien toleradas
Khan OA, Neurology 1998;51:611 Neuralgia del Trigémino: Esclerosis Múltiple 6/7 pacienteslibres de dolor Monoterapia
Entidad NNT Dosis
Neuralgia diabética 3,8 (2.4-8.7) 900-3.600 mg/día
Neuralgia postherpética 3,2 (2,4 - 5,0) 900-3.600
mg/día
Entidad NNT Dosis
Neuralgia diabética 3,8 (2.4-8.7) 900-3.600 mg/día
Neuralgia postherpética 3,2 (2,4 - 5,0) 900-3.600
mg/día
GABAPENTIN Y VENLAFAXINA EN NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
GABAPENTIN Y VENLAFAXINA EN NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
Simpson et al, Journal of Clinical Neuromuscular disease 2001; 3 (2):53-62Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas de duración.
Simpson et al, Journal of Clinical Neuromuscular disease 2001; 3 (2):53-62Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas de duración.
Pacientes que no responden a monoterapia con gabapentin, pueden responder si se adiciona venlafaxina.
Pacientes que no responden a monoterapia con gabapentin, pueden responder si se adiciona venlafaxina.
Gabapentin 900-2700 mg/día
Venlafaxina 37,5 -150 mg/día
Gabapentin 900-2700 mg/día
Venlafaxina 37,5 -150 mg/día
PREGABALINPREGABALIN
Análogo del Gaba - Disminuye liberación de glutamato, NA, SP.
Ligando 2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes.
Rápido comienzo de acción.
Análogo del Gaba - Disminuye liberación de glutamato, NA, SP.
Ligando 2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes.
Rápido comienzo de acción.
• Dworkin et al. Neurology 2003; 60:1274-1283Estudio clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos, en neuralgia post herpética - n = 173
Dosis: 300 a 600 mg/día
• Dworkin et al. Neurology 2003; 60:1274-1283Estudio clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos, en neuralgia post herpética - n = 173
Dosis: 300 a 600 mg/día
Se encontró eficacia superior al placebo en la mejoría del dolor y de las alteraciones del sueño.
Se encontró eficacia superior al placebo en la mejoría del dolor y de las alteraciones del sueño.
Opioides: Mecanismos de Acción Opioides: Mecanismos de Acción
Subtipos de receptores: mu1, mu2, delta1, delta2,
kappa1, kappa2 y kappa3
Cierre de los Canal de Ca2+ dependiente de voltaje pre-sináptico
Hiperpolarización post-sináptica /inhibición de neuronas post-sinápticas por apertura de los canales de K+
Receptores acoplados de proteína G
Subtipos de receptores: mu1, mu2, delta1, delta2,
kappa1, kappa2 y kappa3
Cierre de los Canal de Ca2+ dependiente de voltaje pre-sináptico
Hiperpolarización post-sináptica /inhibición de neuronas post-sinápticas por apertura de los canales de K+
Receptores acoplados de proteína G
SNPSNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+Na+
MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL
CEREBROCEREBROInhibiciónDescendenteInhibiciónDescendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización PeriféricaSensibilización Periférica
: NE/5HT
: Receptores opioides
: NE/5HT
: Receptores opioides
CANALES DE POTASIOCANALES DE POTASIO
Participan en la repolarización e hiperpolarización de la membrana
Sus alteraciones pueden inducir hiperexcitabilidad
Se han descrito más de 20
Se agrupan en 4 superfamilias
La superfamilía S4 incluye los dependientes de voltaje y los activados por calcio
Participan en la repolarización e hiperpolarización de la membrana
Sus alteraciones pueden inducir hiperexcitabilidad
Se han descrito más de 20
Se agrupan en 4 superfamilias
La superfamilía S4 incluye los dependientes de voltaje y los activados por calcio
BLOQUEADORES DE CANALES DE POTASIOBLOQUEADORES DE
CANALES DE POTASIO
SNPSNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+Na+
MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL
CEREBROCEREBROInhibiciónDescendenteInhibiciónDescendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización PeriféricaSensibilización Periférica
: NE/5HT
: Receptores opioides
: NE/5HT
: Receptores opioides
CANALES DE CLORO
Asociados al receptor GABAA Asociados al receptor GABAA
Es mejor viajar conesperanza que llegarEs mejor viajar con
esperanza que llegar
NEUROTRANSMISORES EXCITADORES E INHIBIDORES
NEUROTRANSMISORES EXCITADORES E INHIBIDORES
Efectos del GlutamatoEfectos del Glutamato
Abre canal ionoforo NMDAAbre canal ionoforo NMDA
Influjo de calcioInflujo de calcio
Windup espinalWindup espinal
Lesión SNP
Lesión SNP
en glutamato espinal en glutamato espinal
Receptor de GlutamatoReceptor de GlutamatoSitios de unión que influencian la entrada de calcio:Sitios de unión que influencian la entrada de calcio:
Sitio de unión del magnesio(su unión bloquea el canal)
Sitios de unión de la glicina(abre el canal)
Sitios de unión del glutamato(abre el canal)
Sitio de unión de poliaminas (regula excitabilidad del Rs NMDA ionóforo)
Sitio de unión del magnesio(su unión bloquea el canal)
Sitios de unión de la glicina(abre el canal)
Sitios de unión del glutamato(abre el canal)
Sitio de unión de poliaminas (regula excitabilidad del Rs NMDA ionóforo)
Sitios de unión de antagonistas no competitivos son cercanos
al sitio de unión del magnesio
(Ketamina, dextrometorfano, amantadina)
Sitios de unión de antagonistas no competitivos son cercanos
al sitio de unión del magnesio
(Ketamina, dextrometorfano, amantadina)
Glutamato
Receptores de glutamato
A sodium channel blockerwith a potential role in neuropathic pain
A sodium channel blockerwith a potential role in neuropathic pain
Na +Na +--Primary afferent
fibresPrimary afferent fibres
NMDA receptor NMDA
receptor Non-NMDA receptor
Non-NMDA receptor
Na +Ca +Na +Ca +
Na +Na + K +K +
DorsalhornDorsalhorn
GluGlu
GluGlu
Ca +
Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Clin NeuropharmacolClin Neuropharmacol. 1995;18:391–404.. 1995;18:391–404.
Canales de CaCanales de Ca2+2+
dependientes de voltajedependientes de voltaje
GLUGLU
FibrasFibrastipo Ctipo C
GLUGLU
AMPAAMPA
CaCa2+2+
NaNa++ (K (K++, Ca, Ca2+2+)) CaCa2+2+
NMDANMDA
CaCa2+2+
NK-1NK-1
Sintetasa ONSintetasa ON
NONOGenes tempranos inmediatos Genes tempranos inmediatos
(C-fos, C-jun)(C-fos, C-jun)
PL-APL-A22
Fibras Fibras tipo Ctipo C
NKNKSPSP
Sensibilización CentralSensibilización Central
Ben-Menachem E. In: Antiepileptic Drugs. 4th ed.1995:1063–1070.Ben-Menachem E. In: Antiepileptic Drugs. 4th ed.1995:1063–1070.
Mecanismos de Acción de Topiramato
Mecanismos de Acción de Topiramato
Bloquea el cainato y subtipos AMPA del receptor glutamato
Intensifica las acciones del receptor GABAA por la interacción con un receptor no benzodiazepínico
Bloquea canales de sodio regulados por voltaje <?>
Bloquea el cainato y subtipos AMPA del receptor glutamato
Intensifica las acciones del receptor GABAA por la interacción con un receptor no benzodiazepínico
Bloquea canales de sodio regulados por voltaje <?>
TOPIRAMATOTOPIRAMATO
Aumenta concentración cerebral de GABA.
Antagoniza debilmente subtipos de receptores del glutamato no NMDA.
Aumenta concentración cerebral de GABA.
Antagoniza debilmente subtipos de receptores del glutamato no NMDA.
Chong et al. Clinical Journalof Pain 2003; 19 (1): 59 - 68
Topiramato en dolor neuropático- racionalidad de su uso).
Chong et al. Clinical Journalof Pain 2003; 19 (1): 59 - 68
Topiramato en dolor neuropático- racionalidad de su uso).
Canavero S et al Neurology
2002; 58:831-832
No efecto del topiramato en dolor central
Estudio prospectivo abierto de 7
pacientes con dolor central refractario.
Canavero S et al Neurology
2002; 58:831-832
No efecto del topiramato en dolor central
Estudio prospectivo abierto de 7
pacientes con dolor central refractario.
Giltran I et al Clin Neuropharmacol 2001
Estudio randomizado, controlado con
placebo, cruzado de topiramato en
neuralgia trigeminal
Giltran I et al Clin Neuropharmacol 2001
Estudio randomizado, controlado con
placebo, cruzado de topiramato en
neuralgia trigeminal
Edwards, et al. 1999 APS Meeting.
Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Estudio doble ciego, controlado con placebo (2:1) de 13 semanas de duración en 27 pacientes
TPM titulado durante 9 semanas hasta 400 mg/día
Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.9 a 4.1 bajo TPM comparado con un incremento de 6.5 a 7.0 para placebo (P = 0.007)
5/18 pacientes (28%) bajo TPM contra 1/9 pacientes (11%) bajo placebo salieron por eventos adversos intolerables
Estudio doble ciego, controlado con placebo (2:1) de 13 semanas de duración en 27 pacientes
TPM titulado durante 9 semanas hasta 400 mg/día
Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.9 a 4.1 bajo TPM comparado con un incremento de 6.5 a 7.0 para placebo (P = 0.007)
5/18 pacientes (28%) bajo TPM contra 1/9 pacientes (11%) bajo placebo salieron por eventos adversos intolerables
Johnson & Johnson; Boletín de Prensa de la Compañía, 2/2002.Johnson & Johnson; Boletín de Prensa de la Compañía, 2/2002.
Fueron negativos los resultados de 3 estudios decisivos en la Neuropatía Diabética Dolorosa.
En cada estudio, el topiramato falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en eficacia comparado con placebo en los objetivos de eficacia primaria y puntos finales.
No se observaron hallazgos de seguridad inesperados.
Con base en estos resultados negativos, J&J no planea buscar una indicación para topiramato en esta área terapéutica.
Fueron negativos los resultados de 3 estudios decisivos en la Neuropatía Diabética Dolorosa.
En cada estudio, el topiramato falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en eficacia comparado con placebo en los objetivos de eficacia primaria y puntos finales.
No se observaron hallazgos de seguridad inesperados.
Con base en estos resultados negativos, J&J no planea buscar una indicación para topiramato en esta área terapéutica.
Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Nelson, et al. Neurology. 1997;48:1212-1218.
Dextrometorfano Oral en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Dextrometorfano Oral en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Estudio aleatorizado, PC, CO;14 pacientes
Dextrometorfano titulado hasta 960 mg/día
Dextrometorfano (dosis promedio de 381 mg) redujo el dolor en 24% comparado con placebo
Los EAs más comunes fueron sedación, mareo y palidez
Estudio aleatorizado, PC, CO;14 pacientes
Dextrometorfano titulado hasta 960 mg/día
Dextrometorfano (dosis promedio de 381 mg) redujo el dolor en 24% comparado con placebo
Los EAs más comunes fueron sedación, mareo y palidez
Antagonistas de la glicina
Antagonistas de la glicina
• Antagonistas de glicina (GV 196771) a diferencia de las antagonistas directos del canal no producen sedación, amnesia, ni efectos psicomiméticos con mejoría en algunos parámetros del dolor neuropático Dosis: 300 mg/día.
• Antagonistas de glicina (GV 196771) a diferencia de las antagonistas directos del canal no producen sedación, amnesia, ni efectos psicomiméticos con mejoría en algunos parámetros del dolor neuropático Dosis: 300 mg/día.
Neurology 2002; 59: 1694 - 1700Neurology 2002; 59: 1694 - 1700
NEUROTRANSMISORES INHIBIDORES
NEUROTRANSMISORES INHIBIDORES
GABA
Receptores GABAA asociados al canal de cloro
Voltaje dependientes
Receptores GABAB asociados a un canal de potasio
Están acoplados a segundos mensajeros- Proteina G
Tiene dos subunidades Rl y R2
Localización pre y postsináptica
El receptor presináptico cierra los canales de Ca de alto umbral (L,N,P) y disminuye liberación de GABA y Glutamato
Los receptores GABAB postsinápticos abren los canales de potasio, sale potasio y se hiperpolariza lentamente la neurona
GABA
Receptores GABAA asociados al canal de cloro
Voltaje dependientes
Receptores GABAB asociados a un canal de potasio
Están acoplados a segundos mensajeros- Proteina G
Tiene dos subunidades Rl y R2
Localización pre y postsináptica
El receptor presináptico cierra los canales de Ca de alto umbral (L,N,P) y disminuye liberación de GABA y Glutamato
Los receptores GABAB postsinápticos abren los canales de potasio, sale potasio y se hiperpolariza lentamente la neurona
TIAGABINATIAGABINA
Conjugado ácido nipecótico
Inhibe recaptación del GABA
Aumento de niveles sinápticos
Eficacia en Kindling (amigdala) y crisis fotomioclónicas (baboons)- menor efectividad en MES
Fase experimentación en dolor neuropático.
Estudios clínicos multicéntricos
Aprobada por FDA sólo para epilepsia
Conjugado ácido nipecótico
Inhibe recaptación del GABA
Aumento de niveles sinápticos
Eficacia en Kindling (amigdala) y crisis fotomioclónicas (baboons)- menor efectividad en MES
Fase experimentación en dolor neuropático.
Estudios clínicos multicéntricos
Aprobada por FDA sólo para epilepsia
Neuropéptidos:Neuropéptidos: Substancia P
Colecistoquinina
PRGC
Angiotensina II
Péptido relacionado con el factor estimulante de los melanocitos
VIP
Neuropéptido Y
Substancia P
Colecistoquinina
PRGC
Angiotensina II
Péptido relacionado con el factor estimulante de los melanocitos
VIP
Neuropéptido Y
NeuropéptidosNeuropéptidos CCK está presente en una subpoblación de aferentes primarios.
Péptido endógeno antiopioide
En condiciones normales los NP más comunes encontradosen aferentes primarios son la SP y PRGC
CCK disminuye efecto de opioides
Receptores CCKA – CCk1= periféricos - CCKB y CCK2= centrales
Antagonistas no selectos (Proglumide) o específicos (de vazepide) potencian efectos de opioides.
Antagonistas de CCK solos o en combinación con opioides pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático.
CCK está presente en una subpoblación de aferentes primarios.
Péptido endógeno antiopioide
En condiciones normales los NP más comunes encontradosen aferentes primarios son la SP y PRGC
CCK disminuye efecto de opioides
Receptores CCKA – CCk1= periféricos - CCKB y CCK2= centrales
Antagonistas no selectos (Proglumide) o específicos (de vazepide) potencian efectos de opioides.
Antagonistas de CCK solos o en combinación con opioides pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático.
Pharmacology & Toxicology 2002; 91:398 – 403
Substancia P:
Substancia P:
Se encuentra en aferentes primarios
200 veces más potente que glutamato
Acción retardada y lenta sugiere papel modulador
Antagonistas de sustancia P: mejoran dolor
Se encuentra en aferentes primarios
200 veces más potente que glutamato
Acción retardada y lenta sugiere papel modulador
Antagonistas de sustancia P: mejoran dolor
SNPSNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+
MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL
CEREBROCEREBROInhibiciónDescendenteInhibiciónDescendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
Beydoun. 2002.
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización PeriféricaSensibilización Periférica
: NE/5HT
: Receptores opioides
: NE/5HT
: Receptores opioides
AntidepresivosAntidepresivosMecanismos de AcciónMecanismos de Acción
ATC / ISRS*ATC / ISRS*
BloqueoBloqueo
ReabsorciónReabsorción
Receptor
LiberaciónLiberación
Aminas Biogénicas NE + 5HT
Aminas Biogénicas NE + 5HT
Neurona presináptica
Neurona presináptica
Neurona postsináptica
Neurona postsináptica
ReceptorReceptor
* ATC= antidepresivo tricíclico; ISRS= inibidor selectivo de reabsorción de la serotonina
* ATC= antidepresivo tricíclico; ISRS= inibidor selectivo de reabsorción de la serotonina
Eficacia de la Amitriptilina en el Tratamiento de la Neuralgia Postherpética
Eficacia de la Amitriptilina en el Tratamiento de la Neuralgia Postherpética
EstudioEstudio nn
Watson et al (1982)Watson et al (1982)
Max et al (1988)Max et al (1988)
Kishore-Kumar et al (1990)Kishore-Kumar et al (1990)
Watson et al (1992)Watson et al (1992)
Watson and Evans (1985)Watson and Evans (1985)
2424
3434
3232
1919
1515
AmitriptilinaAmitriptilina
67%67%
47%47%
63%63%
DesipraminaDesipramina
AmitriptilinaAmitriptilina
44%44%
AmitriptilinaAmitriptilina
60%60%
Max et al. Ann Neurol. 1994Max et al. Ann Neurol. 1994
RespuestaRespuesta
PlaceboPlacebo
5%5%
8%8%
11%11%
PlaceboPlacebo
MaprotilinaMaprotilina
18%18%
ZimeldenoZimeldeno
7%7%
Otros antidepresivosOtros antidepresivos
Sertralina
Fluoxetina
Venlafaxina
Sertralina
Fluoxetina
Venlafaxina
Paroxetina
Imipramina
Desipramina
Bupropión
Paroxetina
Imipramina
Desipramina
Bupropión
Kunz, et al. ADA. 2000.
Venlafaxina en laNeuropatía Diabética DolorosaVenlafaxina en laNeuropatía Diabética Dolorosa
Estudio aleatorizado, controlado con placebo de 224 pacientes
Venlafaxina (VLF) XR administrada a 75 mg, y de 150 mg a 225 mg hasta por 6 semanas
Venlafaxina (150 mg a 225 mg) produjo un alivio del dolor significativamente mejor comparado con placebo
Estudio aleatorizado, controlado con placebo de 224 pacientes
Venlafaxina (VLF) XR administrada a 75 mg, y de 150 mg a 225 mg hasta por 6 semanas
Venlafaxina (150 mg a 225 mg) produjo un alivio del dolor significativamente mejor comparado con placebo
Harati Y, et al. Neurology. 1998;50(6):1842–1846.Harati Y, et al. Neurology. 1998;50(6):1842–1846.
Tramadol en laNeuropatía Diabética Dolorosa
Tramadol en laNeuropatía Diabética Dolorosa
Estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, MC de 6 semanas en 131 pacientes con una dosis titulada hasta de 400 mg/día
Reducción significativa en la intensidad del dolor a la semana 6 para los pacientes tratados con tramadol (P < 0.001)
Tasa de abandono de 15% por eventos adversos
Estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, MC de 6 semanas en 131 pacientes con una dosis titulada hasta de 400 mg/día
Reducción significativa en la intensidad del dolor a la semana 6 para los pacientes tratados con tramadol (P < 0.001)
Tasa de abandono de 15% por eventos adversos
Watson CP, et al. Neurology. 1998;50:1837–1841.Watson CP, et al. Neurology. 1998;50:1837–1841.
Oxicodona en la Neuralgia PostherpéticaOxicodona en la Neuralgia Postherpética
Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 8 semanas de 50 pacientes
Oxicodona (hasta 30 mg BID) dio como consecuencia alivio significativo del dolor, comparado con placebo
76% de los pacientes bajo oxicodona reportaron eventos adversos incluyendo constipación, náusea y sedación
Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 8 semanas de 50 pacientes
Oxicodona (hasta 30 mg BID) dio como consecuencia alivio significativo del dolor, comparado con placebo
76% de los pacientes bajo oxicodona reportaron eventos adversos incluyendo constipación, náusea y sedación
DOLOR NEUROPATICO:influencia del sistema simpático
DOLOR NEUROPATICO:influencia del sistema simpático
Sensibilidad
a la NA Sensibilidad
a la NA Aparecen Alfa 1
adreno RsAparecen Alfa 1
adreno Rs
Fibras vasoconstrictoras simpáticas que inervan vasos sanguíneos en GRD se
ramifican alrededor de aferentes somáticos
Fibras vasoconstrictoras simpáticas que inervan vasos sanguíneos en GRD se
ramifican alrededor de aferentes somáticos
Adaptado de Portnoy and Kanner, 1996.
Tratamiento por las Características del Dolor
Tratamiento por las Características del Dolor
• Dolor ardoroso, pruriginoso, doloroso: ADTs, anestésicos locales orales, agonistas alfa 2
• Lancinante, punzante, tipo puñalada: anticonvulsivos, agonistas GABA
• Dolor relacionado SN simpático: fenoxibenzamina, prazosín, propranolol, nifedipino, calcitonina, esteroides
• Dolor ardoroso, pruriginoso, doloroso: ADTs, anestésicos locales orales, agonistas alfa 2
• Lancinante, punzante, tipo puñalada: anticonvulsivos, agonistas GABA
• Dolor relacionado SN simpático: fenoxibenzamina, prazosín, propranolol, nifedipino, calcitonina, esteroides
LEVETIRACETAMLEVETIRACETAM
Nuevo antipeléptico
Similar al piracetam
Antagoniza hipersincronización neural
Nuevo antipeléptico
Similar al piracetam
Antagoniza hipersincronización neural
Sensibilización
Periférica
Sensibilización
PeriféricaSNPSNP
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína
Na+Na+
MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL
CEREBROCEREBROInhibición DescendenteInhibición Descendente
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpiáceos
ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpiáceos
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPM
Ca++ : GBP; OXC
NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona
AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2
Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos
Sensibilización CentralSensibilización Central
: NE/5HT
: Receptores opiáceos
: NE/5HT
: Receptores opiáceos
VR1: Receptor Vaniloide 1 VR1: Receptor Vaniloide 1
CapsaicinaCapsaicina
NH
O
OH
O
VR1 es un canal de cationes no específico encontrado en nociceptores polimodales.Responde a:
estímulos térmicos nocivos pH bajo estímulos químicos nocivos
(ejemplo, Capsaicina) agonistas endógenos de lípidos
es decir, integra respuestas a una variedad de estímulos dolorosos
se desinhibe en padecimientos inflamatorios y neuropáticos
es decisivo en la sensación de dolor
VR1 es un canal de cationes no específico encontrado en nociceptores polimodales.Responde a:
estímulos térmicos nocivos pH bajo estímulos químicos nocivos
(ejemplo, Capsaicina) agonistas endógenos de lípidos
es decir, integra respuestas a una variedad de estímulos dolorosos
se desinhibe en padecimientos inflamatorios y neuropáticos
es decisivo en la sensación de dolor
The Capsaicin Study Group. Arch Intern Med. 1991;151(11):2225–2229.
Capsaicina en la Neuropatía Diabética DolorosaCapsaicina en la Neuropatía Diabética Dolorosa
Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con vehículo sobre la crema de capsaicina tópica al 0.075% aplicada 4 veces al día durante 8 semanas; 225 pacientes
Mejoría del dolor estadísticamente significativa a favor de capsaicina; respuesta a placebo significativa
Capsaicina causó ardor transitorio, estornudos y tos
Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con vehículo sobre la crema de capsaicina tópica al 0.075% aplicada 4 veces al día durante 8 semanas; 225 pacientes
Mejoría del dolor estadísticamente significativa a favor de capsaicina; respuesta a placebo significativa
Capsaicina causó ardor transitorio, estornudos y tos
bradicininabradicininakalidinakalidina
¡Dolor!¡Dolor!
ProstanoidesProstanoidesCitoquinasCitoquinasHistaminaHistaminaÓxido nítrico Óxido nítrico
des Argdes Arg99 BK BKdesArgdesArg1010 KD KD
macrófagos¿fibroblastos?células endoteliales
macrófagos¿fibroblastos?células endoteliales
Neurona sensorialNeurona sensorial
excitación
excitación
Lesi
ón
Lesi
ón
Infla
maci
ón
Infla
maci
ón
Kininógenos Kininógenos
sensibiliz
ación
sensibiliz
ación
BB22
BB22 BB11
BB11 Inducción receptor Inducción receptor
BB11
Activación kalicreínaActivación kalicreína
excitación /sensibilizaciónexcitación /sensibilización
Papel de los receptoresde Bradicinina B1
Papel de los receptoresde Bradicinina B1
Mezcla Aspirina/Dietil éter (ADE)en Neuralgia Posherpética
Mezcla Aspirina/Dietil éter (ADE)en Neuralgia Posherpética
Eficacia superior de la dosis tópica de 750 mg de ADE comparado con la dosis oral única de 500 mg de ASA en 19 pacientes*
Estudio doble ciego, controlado con placebo, CO en 37 pacientes que comparó ADE con indometacina y mezclas de diclofenaco/dietil éter en neuralgias herpéticas y posherpéticas. Sólo ADE significativamente superior a placebo**
Eficacia superior de la dosis tópica de 750 mg de ADE comparado con la dosis oral única de 500 mg de ASA en 19 pacientes*
Estudio doble ciego, controlado con placebo, CO en 37 pacientes que comparó ADE con indometacina y mezclas de diclofenaco/dietil éter en neuralgias herpéticas y posherpéticas. Sólo ADE significativamente superior a placebo**
*DeBenedittis G, et al. Pain. 1996;65(1):45–51)**Bareggi SR, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(3):231–253
FarmacoterapiaFarmacoterapia
Dolor Neuropático: Estrategias Terapéuticas Dolor Neuropático: Estrategias Terapéuticas
EnfoqueMulti-
disciplinario
EnfoqueMulti-
disciplinario
NeurocirugíaNeurocirugía
AnestesiologíaAnestesiología
PsicológicoPsicológico
Medicina físicay rehabilitaciónMedicina físicay rehabilitación
Trabajo socialTrabajo social
NeurologíaNeurología
Medicina alternativas
Medicina alternativas
Manejo multidisciplinario
El tratamiento farmacológico es solo una de las modalidades terapéuticas
El tratamiento con neuromoduladores es solo una de las modalidades farmacológicas
Manejo multidisciplinario
El tratamiento farmacológico es solo una de las modalidades terapéuticas
El tratamiento con neuromoduladores es solo una de las modalidades farmacológicas
EL FUTUROEL FUTURO
Blancos de investigación para el desarrollo de novedosos agentes terapéuticos
Receptores de aminoácidos
Neuropéptidos
Factores de crecimiento
Catecolaminas
Citoquinas
Genes relacionados con la nocicepción y antinocicepción
Blancos de investigación para el desarrollo de novedosos agentes terapéuticos
Receptores de aminoácidos
Neuropéptidos
Factores de crecimiento
Catecolaminas
Citoquinas
Genes relacionados con la nocicepción y antinocicepción