Dr. José R. de BerrazuetaUniversidad de Cantabria.

Hospital M Valdecilla

Dr. José R. de BerrazuetaUniversidad de Cantabria.

Hospital M Valdecilla

Sevilla 25 de Junio de 2005Sevilla 25 de Junio de 2005

Cardioprotección y RenoprotecciónDos caminos, un destino

1.- Prevenir las complicaciones CV iniciales, actuando sobre los FRCV en la población en riesgo.

2.- Medidas que limitan el daño y mejoran la sobrevida durante un SCA

3.- Medidas que previenen la recurrencia y el daño a largo plazo tras una complicación CV mayor.

Qué se entiende por cardioprotección?

Y qué se entiende por renoprotección?

1.- Prevenir las manifestaciones iniciales de la nefropatía, actuando sobre los FRCV en la población en riesgo.

2.- Detectar la microalbuminuria y limitar la progresión del daño sobre la función renal

3.- Mejorar la función renal dañada y prevenir las complicaciones acompañantes a la IR.

La presencia de afectación de uno de los cuatro territorios más afectados por la enf. Arteriosclerosa (corazón cerebro, riñones y EEII),anuncia su presencia en otros territorios.

Primer IAM tiene antecedente de 1.- Angina (25 % de los casos), 2.- Arteriosclerosis periférica (10%). 3.- Ictus (5-8%).4.- Insuficiencia cardíaca (3-10%)5.- Enf. Renal crónica en el 50% (J Am Soc Nephrol. 2004 ;15 :1912-9).

6.- 25% de pacientes que van a ACTP tienen Enf. Renal.

Cardioprotección y Renoprotección

Los pacientes con IR tienen un mayor riesgo de muerte CV y por todas las causas.

Pacientes en diálisis tienen 10-20 veces más mortalidad CV que la población general.

Prevalencia de EC del 40%HVI en el 75% Mortalidad CV del 9% por año. La CI es la mayor causa de muerte en pts

en dialisis, con 22% de + CV por IAM

Cardioprotección y Renoprotección

Foley RN, et al. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease.J Am Soc Nephrol. 1998; 9 (12 Suppl):S16-23.Muntner P, et al Renal Insufficiency and Subsequent Death Resulting from Cardiovascular Disease in the United States J Am Soc Nephrol 13:745-753, 2002

Mortalidad Cardiovascular en pacientes en diálisis, es

10 – 20 veces superior a la de la población general (GP)

AterosclerosisHVI

EAC

Isquemiamiocardica

Trombosiscoronaria

Infarto deMiocardio

Arritmia

MuerteSúbita

Pérdida demiocitos

Predisposición genética.

Disf.Endotelial

Macro proteinuria

Microalbuminuria

Nefropatía

FracasoRenal

Muerte

Factores de Riesgo-Hipertensión-Hiper colesterolemia-Tabaquismo-Diabetes-Resistencia a la insulina

Activaciónneurohumoral

Remodelación.

Dilataciónventricular

FalloCardíaco

Cardiopatía - Nefropatía

El paralelismo entre la ECV y la progresión de la ERC, llevó a proponer el paradigma de

que la ECV y la ERC son consecuencias de los mismos trastornos subyacentes.

Se propuso que las estrategias empleadas para prevenir la ECV podrían

también aplicarse en pacientes con ERC, para prevenir la progresión de la ERC y para

prevenir las complicaciones CV.

Cardioprotección y Renoprotección

Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis. 2000;35(4 Suppl 1):S117-31.

Evidencia de anormal dilatación dependiende del endotelio, en ausencia de alteración anatómica subyacente.

Anomalía de cualquier función dependiente del endoltelio.

Disfunción Endotelial

Tomado de Ross. NEJM 1999;340:115-126

Selectina-ESelectina-L

ICAM-1, VCAM

Selectina-PIntegrinasPECAM-1

LDL-ox, MQP-1M-CSF

PDGF, IL-8

Adhesiónendotelial

NO, PGI, AT-II ET

PDGF

Adhesión Plaquetaria

AdhesiónMigración

leucocitaria

Funciones del Endotelio

TonoTonoVascular Vascular

InflamaciónInflamación

TrombosisTrombosis

.O2- H2O2 H2O + O2

H2O

.OHO2

NO.

ONOO-

SOD

Oxidasas Catalasas

GSH-Px(glutation peroxidasa)

Fe2+

Fe3+

+e

2GSH

GSSG

(dismutasa)

glutation reducido

glutation oxidado

peroxinitrito

O2

Radical hidroxilo

Peróxido HidrógenoAnión superóxido

Oxido Nítrico

Radicales libres de O2 (ROS) en la pared vascular

FORMAS DE EVOLUCION TRAS UNINFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

Daño CV por isquemia y reperfusión

Estructura y función normal.Isquemia / reperfusiónPrecondicionamientoAturdimiento.Hibernación.InfartoRemodelado

1 HORA ISQUEMIA RENAL

CONTROL: 1 HORA SENSOR RENAL

1 CICLO PI 15/10

1HORA ISQUEMIA RENAL

2 CICLO PI 15/101HORA ISQUEMIA RENAL

Isq /Reperf. Renal y nivel de Isq /Reperf. Renal y nivel de NONO

J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon. L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo. J Appl Physiol,  2003; 95: 2218 - 2222.

Mejoría de la VDED por L-Arginina tras el Mejoría de la VDED por L-Arginina tras el daño por isquemia / reperfusióndaño por isquemia / reperfusión

Tras 15 min. de isquemia

Tras 30 min. de isquemia

La reperfusión induce DE que mejora con la administración de L-Arginina y de Donadores de NO. Esto puede representar una estrategia para mejorar el daño endotelial por isquemia - reperfusión mejorando la biodisponibilidad de NO.

J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon. L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo. J Appl Physiol,  2003; 95: 2218 - 2222.

Mejoría de la VDED por L-Arginina y NO tras Mejoría de la VDED por L-Arginina y NO tras el daño por isquemia / reperfusiónel daño por isquemia / reperfusión

MR Siegfried, J Erhardt, T Rider, XL Ma and AM Lefer. Cardioprotection and attenuation of endothelial dysfunction by organic nitric oxide donors in myocardial ischemia-reperfusion .J Pharmacol Exp The 1992; 260: 668-675.

AUMENTO DE LASUPERFICIE EXTERNA

Ø LUZ IGUAL

AUMENTO DE LASUPERFICIE INTERNA

Ø LUZ REDUCIDA

CAMBIO PERMANENTESUPERFICIE INTERNA

Ø LUZ REDUCIDA

REMODELADO VASCULAR

ENFERMEDAD VASCULAR HIPERTENSIVAENFERMEDAD VASCULAR HIPERTENSIVACAMBIOS EN ESTRUCTURA Y FUNCIONCAMBIOS EN ESTRUCTURA Y FUNCION

NORMAL

Remodelado Cardíaco en Infarto y en Remodelado Cardíaco en Infarto y en Fallo C. Diastolico y sistólico. .Fallo C. Diastolico y sistólico. .

Weber KT. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation. Circulation 1997 ;96 : 4065-82

Relación entre Estructura y Función Relación entre Estructura y Función Miocárdica en el Remodelado Cardíaco.Miocárdica en el Remodelado Cardíaco.

EstructuraEstructura FunciónFunción

MasaMasaMiocitosMiocitos

ConcentraciónConcentracióncolágenocolágeno

HipertrofiaHipertrofia

NecrosisNecrosisHipertrofiaHipertrofia

NecrosisNecrosisapoptosisapoptosisHipertrofiaHipertrofia

Fibrosis Fibrosis reactivareactiva

ActivaciónActivaciónSist. RAASist. RAAContractilidadContractilidad

normalnormalnormalnormal

normalnormal

RigidezRigidez

CompensadCompensadaa

CompensadaCompensada

CompensadaCompensada

norm

norm

al

al

+

Cora

zón

in

su

ficie

nte

Cora

zón

in

su

ficie

nte

Fibrosis Fibrosis ReactivaReactivaY reparativaY reparativa

Fibrosis Fibrosis ReactivaReactivaY reparativaY reparativa

Desarrollo de la Desarrollo de la NefropatíaNefropatía

Jamison, Wilkinson. Nephrology, 1997.

11er er Estadío – hiperfiltraciónEstadío – hiperfiltración

22oo Estadío – microalbuminuria Estadío – microalbuminuria

33erer Estadío – nefropatía inicial Estadío – nefropatía inicial

44oo Estadío – nefropatía clínica avanzada Estadío – nefropatía clínica avanzada

55oo Estadío – estadío final de Enf. Renal Estadío – estadío final de Enf. Renal (ESRD).(ESRD).

Estadíos de la Estadíos de la NefropatíaNefropatía

Excreción normal de albúmina < 20 mg/díaExcreción normal de albúmina < 20 mg/día Microalbuminuria 30-300 mg/díaMicroalbuminuria 30-300 mg/día Proteinuria no aparece en las tiras reactivas Proteinuria no aparece en las tiras reactivas

hasta que la excreción de proteína es 300-500 hasta que la excreción de proteína es 300-500 mg/díamg/día

El gold standard para la detección de El gold standard para la detección de microalbuminuria es en orina de 24-horas. microalbuminuria es en orina de 24-horas.

Microalbuminuria se puede detectar en análisis Microalbuminuria se puede detectar en análisis normal, si se especifica al laboratorio. normal, si se especifica al laboratorio.

Es más seguro realizar la relación Proteína Es más seguro realizar la relación Proteína /creatinina /creatinina

Screening de la Screening de la Microalbuminuria Microalbuminuria

La aspirina no ofrece ventajas en nefropatías, pero su empleo junto con otros tratamientos CV, se debe considerar en las nefropatías para reducir la morbi - mortalidad cardiovascular.

Aspirina y Renoprotección Aspirina y Renoprotección

Modificado de Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21.

Cardioprotección por tratamiento hipolipemiante sobre los episodios coronarios adversos en los ensayos clínicos

con estatinas

25

20

15

10

5

0Pac

ient

es c

on e

piso

dios

cor

onar

ios

(%)

90 110 130 150 170 190 210

S=tratamiento con estatina P=tratamiento con placebo

*Extrapolado a 5 años

4S-P

CARE-P

LIPID-P4S-S

WOSCOPS-SWOSCOPS-P

AFCAPS-PAFCAPS-S

LIPID-S

CARE-S

Prevenciónprimaria

Simvastatina

Pravastatina

Lovastatina

HPS-S

HPS-P

Atorvastatina

ASCOT-S*ASCOT-P*

Prevención secundaria

C-LDL (mg/dL)

PROVE-it

Lescol in Renal Transplantation (ALERT) trial Fluvastatina es cardioprotector a los 6-8 años de trat en pts con trasplante renal.Fluvastatina reduce el riesgo de MACE en 21% y Muerte CV e IAM 29%. (Holdaas H, Fellstrom B, Jardine A, et al. Long term efficacy, safety and tolerability of fluvastatin in renal transplant recipients: The ALERT trial follow-up. The XLII ERA/EDTA Congress; June 4-7, 2005; Istanbul, Turkey. Abstract S001.

Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: A multicenter, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2024-2031)

El tratamiento con estatina debe ser standard para los pacientes con trasplante renal. El Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) Atorvastatin no modifica el riesgo CV en pacientes con DM 2 en diálisis por ESRD (enf. Renal terminal). End point Placebo Atorvastatin Relative risk (95% CI) p Muerte CV, 243 226 0.92(0.77-1.1) 0.37 IAMIctusWanner C. The 4D Study. Presented during the Last minute session: Recent results from clinical trials. The XLII ERA/EDTA Congress; June 4-7, 2005; Istanbul, Turkey

En pts con DM y enf renal, el tratamiento con estarinas no añade nada.

Tratamiento de Dislipidemia Tratamiento de Dislipidemia yy Renoprotección. Renoprotección.

Tratamiento de Dislipidemia Tratamiento de Dislipidemia Cardioprotección yCardioprotección y Renoprotección.Renoprotección.

El tratamiento hipolipemiante está El tratamiento hipolipemiante está indicado en todas las fases de prevención indicado en todas las fases de prevención como tratamiento cardioprotector. como tratamiento cardioprotector.

No hay estudios que permitan No hay estudios que permitan recomendar el tratamiento recomendar el tratamiento hipolipemiante como renoprotección. hipolipemiante como renoprotección.

Pero las estatinas están indicadas para Pero las estatinas están indicadas para reducir los niveles elevados de LDL y CT y reducir los niveles elevados de LDL y CT y prevenir otras complicaciones, en prevenir otras complicaciones, en pacientes con enf. Renal. pacientes con enf. Renal.

CALCIO INTRACELULAR.

Mecanismos de control del Mecanismos de control del Remodelado Arterial y Ventricular.Remodelado Arterial y Ventricular.

ADP + P ATPADP + P ATPK CMLK CML

Ca 2 +

Ca 2 +

Ca 2 +

K +

Recept. AlfaRecept. Alfa

Recept. BetaRecept. Beta

I3PI3P

AMPcAMPc

AMPcAMPc

Ca 2 +

Calmodulina

GMPcGMPc

Ca 2 +

Na+

GMPcGMPc

Ca 2 +

ATPATP

ADPADP

ADPADP

ATPATP

+

ENTRADA Y LIBERACION DEL CALCIO EN LA CELULA ENTRADA Y LIBERACION DEL CALCIO EN LA CELULA MUSCULARMUSCULAR

Ca - extracelular = 10 4

+--

Extracelular

IntracelularGpPLC

Fosf. Lip.C

DAG

PIP (inos.di Ph)

PKCProt .K. C

Ras

Raf-1

MAPKK (mitogen activated PK)

MAPK

S6K (Kinasa S6)

Síntesis Proteica

Proteína S6

Ribosoma

Crecimiento MLVSíntesis Proteica

c-fos, c-jun, p62TCF, c-myc. Egr-1 (GENES INMEDIATOS)

PNA, MHC (miosina cadena pesada), MLC-2 (miosina cadena ligera), -actina

Ca 2+

R S P

Ca / CM

I3P

R-AT1

ET 1NE

R-Alfa

A II

R-A II

Estímulosmecánicos Na+ H+Na+ H+Ca+ Na+ Ca+ Na+

Intercamb.Na+Ca+ Intercamb.Na+/H+

≠Ca 2+ Na+

Alcalosis

Control calcio dependiente del Control calcio dependiente del remodelado vascular y miocárdicoremodelado vascular y miocárdico

Lo BCCa no tienen efecto cardioprotector y Lo BCCa no tienen efecto cardioprotector y hasta el Action se dudaba que no hasta el Action se dudaba que no aumentaran la mortalidad.aumentaran la mortalidad.

El estudio ACTION mostró el beneficio potencial a largo plazo de la Nifedipina en pacientes con angina estable, más eficaz en hipertensos.

Cardioprotección y BCCaCardioprotección y BCCa

0 0,5 1 1,5 2

Mejor Nifedipino OROS

RR (95% IC)

Cualquier evento CV

Principal de seguridad

Principal de eficacia

Cualquier evento vascular o procedimiento

Muerte, cualquier evento CV o procedimiento

Variables

17

10

13

cambio (%)

PlaceboNifedipinoOROS

610

846

450

345

500

376

317

439

546

768

Pacientes con eventos (n)

Mejor Placebo

Ejercen acciones favorables en la Ejercen acciones favorables en la hemodinámica renal. Pero el efecto hemodinámica renal. Pero el efecto RenoprotectorRenoprotector es dudoso: es dudoso:

Los BCCa no dihidropiridínicos pueden tener Los BCCa no dihidropiridínicos pueden tener efecto efecto beneficiosobeneficioso sobre la proteinuria, sobre la proteinuria, similar a los IECAS en ERC no diabéticos. similar a los IECAS en ERC no diabéticos.

Los BCCa dihidropiridínicos tienen un efecto Los BCCa dihidropiridínicos tienen un efecto renoprotectorrenoprotector similar a IECAs en similar a IECAs en pts con DM pts con DM 2 - microalbuminuria sin HTA2 - microalbuminuria sin HTA..((Jerums G et al . Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Long-term renoprotection by perindopril or nifedipine in non-hypertensive patients with Type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabet Med. 2004 ;21:1192-9).

Los BCCa dihidropiridínicos Los BCCa dihidropiridínicos no muestran no muestran beneficiobeneficio en ER en ER hipertensiva, con hipertensiva, con proteinuria.proteinuria. ( ( Lawrence, Y. Agoda, et.al. “Effects of Ramipril vs Amlodipine on Renal Outcomes in Hypertensive Nephrosclerosis” JAMA, 2001. 285 : 2719-28).

Renoprotección y BCCaRenoprotección y BCCa

Efectos del Bloqueo Efectos del Bloqueo simpático.simpático.

B-BloqB-Bloq

Alteraciones metabólicasAlteraciones metabólicas

VasoconstricciónVasoconstricción

Remodelado vascularRemodelado vascular

Remodelado ventricular Remodelado ventricular HVIHVI

HTAHTA

ICCICC

FCFC

SRAASRAA

Agregación plaquetariaAgregación plaquetaria

Kobayashi N, Mori Y, Nakano S, Tsubokou Y, Shirataki H, Matsuoka H.Celiprolol stimulates endothelial nitric oxide synthase expression and improves myocardial remodeling in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. J Hypertens 2001;19: 795-801

Bloqueo simpático con celiprolol

Grupo control Rata Hipert. x DOCA R.Hipert. x DOCA+Celip.

R.Hipert. x DOCA+Celip. Rata Hipert. x DOCA Grupo control

Senior R, Basu S, Kinsey C, Schaeffer S, Lahiri A.Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999 ; 137 : 646-52

Left ventricular wall thickness in noninfarcted myocardium and left ventricular mass are shown for placebo and carvedilol before discharge (7 to 10 days) and 3 months after acute myocardial infarction. Box represents first and third quartiles; horizontal line represents median (median value in placebo group corresponds to third quartile). Whisker plots represent point halfway through second quartile. Open dots represent extremes of data. Analysis of variance showed significant increases in wall thickness (P = .01) and left ventricular mass (P = .02) in placebo group compared with carvedilol.

Bloqueo simpático con carvedilol tras IAM

Espesor de la pared VI. Masa VI.

Packer et al (1996)Packer et al (1996)

Carvedilol(n=696)

Placebo(n=398)

Supervivencia

Dias0 50 100 150 200 250 300 350 400

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Reducción del riesgo=65%p<0.001

Supervivencia

US Carvedilol Program

B bloqueantes en ICC Mortalidad por cualquier causa

Los Betabloqueantes son cardioprotectores en todos los niveles de prevención CV, salvo en prevención primaria sin ECV.

Betabloqueantes y Betabloqueantes y Renoprotección Renoprotección

Los Betabloqueantes no ofrecen ventajas específicas en las nefropatías, pero en pacientes con ERC pueden ser beneficiosos si presentan diabetes y enfermedad coronaria.

Mecanismos de control del Mecanismos de control del Remodelado Ventricular.Remodelado Ventricular.

SISTEMA RENINA

ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

SRAA

Doble mecanismo de acción de los IECA sobre CMLV

CélulasMusculareslisas.

NO

Antagonistasdel Receptor

de AII

ContracciónProliferación.

Inhibidores de ECA

BK

PGI

2

RelajacionAntiproliferacion

ECA

AII

Peptidoinactivo.

Célulasendoteliales

BK AIIAI

NO

Gainer JV, Morrow, J D. Loveland A, King DJ, Brown NJ. Effect of Bradykinin-Receptor Blockade on the Response to Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor in Normotensive and Hypertensive Subjects NEJM 1998; 339:1285-1292

Efecto de un inhibidor de BK sobre la respuesta de un IECA

Pacientes normotensosC

amb

ios

en la

Pre

sión

art

eria

l PlaceboLosartanCaptopril + IcatibanCaptopril solo.

PlaceboLosartanCaptopril + IcatibanCaptopril solo.

Cam

bio

s en

la P

resi

ón a

rter

ial

Pacientes hipertensos

O2- producido por infusión de AII

Control Angiot II Nor Epinef. 0

2

4

6

8

10

12Liposomas SOD

Liposomas vacios

O2 - cpm/ mg

Laursen JB, Rajagopalan S, Galis Z, Tarpey M, Freeman BA, Harrison DG. Role of superoxide in angiotensin II- induced but not catecholamine-induced hypertension. Circulation 1997;95: 588-593.

Mecanismo de producción de ROS

Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation. 2000;102:1388–1393

Collagen volume fraction (CVF) Hydroxyproline concentration (Hpro)

DISMINUCION DE LA FIBROSIS MIOCARDICA CON IECA (LISINOPRIL) DISMINUCION DE LA FIBROSIS MIOCARDICA CON IECA (LISINOPRIL)

Descenso de la fibrosis miocárdica en pacientes tratados con IECA (Lisinopril), frente a tiazida.

Reducción de la fracción de colágeno y la concentración de Hidroxi prolina. Pacientes Varones (•) y mujeres ().

Urinary connective tissue growth factor (CTGF) excreción en pacientes hipertensos con diabetes tipo 1 con nefropatía diabética durante tratamiento con Losartán. < 0.05 vs. basal.

Reducción de Fibrosis con Ara II. Losartan reduce la excrección urinaria de Factor de crecimiento de Tejido

conectivo (CTGF), lo que se asocia a una menor deterioro en el Filtrado glomerular.

ANDERSEN, S. ET AL. Reduction of urinary connective tissue growth factor by Losartan in type 1 patients with diabetic nephropathy. Kidney International. 2005; 67:2325-2329.

Inhibición ECA y Inhibición ECA y Cardioprotección Cardioprotección

CONSENSUSCONSENSUS Enalapril vs. standard: 253 pts. 12 mesesEnalapril vs. standard: 253 pts. 12 meses Reducción mortalidad anual 30% (36% vs 52%)Reducción mortalidad anual 30% (36% vs 52%)

SOLVD (Prevention)SOLVD (Prevention) Enalapril vs. standard : 4228 pts. 38 mesesEnalapril vs. standard : 4228 pts. 38 meses Reducción mortalidad anual 6% (4.8% vs 5.1%)Reducción mortalidad anual 6% (4.8% vs 5.1%)

SAVESAVE Captopril vs standard: 2231 IAM pts, 42 mesesCaptopril vs standard: 2231 IAM pts, 42 meses Reducción mortalidad anual 20% (5.7% vs 7.1%)Reducción mortalidad anual 20% (5.7% vs 7.1%)

AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) Ramipril vs. standard: 1986 IAM pts . 15 mesesRamipril vs. standard: 1986 IAM pts . 15 meses Reducción mortalidad anual 26% (13.6% vs 18.4%)Reducción mortalidad anual 26% (13.6% vs 18.4%)

SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation)SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) Zofenopril vs placeboZofenopril vs placebo Reducción mortalidad en 1 año: 29%.Reducción mortalidad en 1 año: 29%.

ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival)ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) Lisinopril 5mg vs 35 mg Lisinopril 5mg vs 35 mg Sin diferencia en la mortalidad. Reducc. 25% HospitalizacionesSin diferencia en la mortalidad. Reducc. 25% Hospitalizaciones

Estudio HOPE Ramipril vs placebo. Pts con elevado RCV

Reducción RCV 22% Reducción IAM 23%. Reducción ictus 32%Reducción Riesg. Diabetes 34% Beneficio superior al esperado por control de TA. Evidente en el primer año. 1000 pacientes con Ramipril, como en Hope, en 4-5 años, previenen 18 muertes, 16 IAM, 26 revascularizaciones, 16 nuevas DM, y 9 ictus (59 per 1000)Se necesitan tratar 111 pts/año para prevenir una complicación, y 221/ año para prevenir una muerte.

IECAS Reducción de TA y Riesgo IECAS Reducción de TA y Riesgo CV CV

3 estudios con IECAS comparados con placebo HOPE, EUROPA, y PEACE

Tres estudios ALLHAT, VALUE, y CAMELOT, comparan 2 o más agentes antihipertensivos, uno de ellos fue o IECA o ARAII.

En pacientes con RCV elevado, la reducción de TA reduce el

RCV

Reducción de TA y Riesgo Reducción de TA y Riesgo CV CV

IECAS y Renoprotección.IECAS y Renoprotección.

Múltiples estudios randomizados de IECAS en Enf. Renal. Múltiples estudios randomizados de IECAS en Enf. Renal.

Estudio Benazepril:Estudio Benazepril: Reduce la progresión en la IR crónica en no diabéticos con 1-3 g/24h de proteinuria Reduce la progresión en la IR crónica en no diabéticos con 1-3 g/24h de proteinuriaMaschio. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency.” NEJM 1996; 334: 939-45.Maschio. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency.” NEJM 1996; 334: 939-45.

AIPRI Trial. Ace Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Trial. Pts Cr < 2.0 , reducción de riesgo de progresión ER del 38% Pts Cr < 2.0 , reducción de riesgo de progresión ER del 38% Pts Cr > 2.0 reducción de riesgo de progresión ER del 66% Pts Cr > 2.0 reducción de riesgo de progresión ER del 66%

"Bakris GL. “Short and long-term effects of ACE inhibitors on progression of renal disease” Nephrology 1997; 3(suppl 1):S40".

REIN Trial Ramipril Efficacy in Nephropathy Trial. Pts Cr > 2.0 Pts Cr > 2.0 y >3.0 g/24h reducción de riesgo de progresión ER del 62 %reducción de riesgo de progresión ER del 62 %

The GISEN Group“ Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline of glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy.” Lancet 1997;349:1857-63.

Cardioprotección - Cardioprotección - renoprotecciónrenoprotección e e IECAS IECAS

Los IECAS son cardioprotectores - reducen la mortalidad CV - en todo tipo de prevención CV, con o sin daño de la función cardíaca.

Los IECAS ejercen también efecto renoprotector en pacientes con HTA, DM y ERC

ARA II ? y cardioprotección. ARA II ? y cardioprotección. CHARM CHARM Candersartan - Candersartan - Mortalidad y Mortalidad y

morbilidadmorbilidad

0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2

Todas causas Mortalidad

Muerte CV u Hospitalización IC

Hazard ratio Hazard ratio

p heterogenicidad=0.43

Alternativo

Añadido

Preservado

Global

p heterogenicidad=0.37

p=0.0004

p=0.055

p=0.011

p=0.118

p<0.0001

0.77

0.85

0.89

0.840.91

(Valsartán) Val-HeFT y CHARM-Added studies tienen resultados similares. Elite II Losartán no superior a Captopril.

3 ensayos de ARA II en diabetes y 3 ensayos de ARA II en diabetes y capacidad de prevenir la nefropatía :capacidad de prevenir la nefropatía :

Efecto renoprotector de Irbesartan - Efecto renoprotector de Irbesartan - irbesartan (2 dosis diferentes) vs. irbesartan (2 dosis diferentes) vs. placebo (IRMA II)placebo (IRMA II)

Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)- irbesartan vs. amlodipine vs. (IDNT)- irbesartan vs. amlodipine vs. placeboplacebo

Angiotensin II Antagonist Losartan Angiotensin II Antagonist Losartan Study (RENAAL)- losartan vs. placeboStudy (RENAAL)- losartan vs. placebo

ARA II y renoprotección en DiabetesARA II y renoprotección en Diabetes

IRIRbesartanbesartan MMicro icro AAlbuminurialbuminuria TypeType 22 Diabetes In Hypertensive Patients Diabetes In Hypertensive Patients StudyStudy

IRMA II ObjetivosIRMA II Objetivos Multicéntrico, randomizado, doble ciego controlado con placebo. Multicéntrico, randomizado, doble ciego controlado con placebo.

Evalua Irbesartán (ARA II) en ptes con Evalua Irbesartán (ARA II) en ptes con DM tipo 2 y microalbuminuriaDM tipo 2 y microalbuminuria

PoblaciónPoblación 590 pacientes (30- 70 a)590 pacientes (30- 70 a)

iabetes tipo 2.iabetes tipo 2. HTA ( >135 / >85 mmHg)HTA ( >135 / >85 mmHg) MicroalbuminuriaMicroalbuminuria

Excrección albumina de 20a 200 Excrección albumina de 20a 200 g/min en 2 o 3 muestrasg/min en 2 o 3 muestras Creatinina de menos de 1.5 mg/dL en hombres y 1.1 mg/dL en Creatinina de menos de 1.5 mg/dL en hombres y 1.1 mg/dL en

mujeres. mujeres.

Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345:870-878.

Efecto Renoprotector de Efecto Renoprotector de IrbesartanIrbesartan

Curva Kaplan-Meier Curve mostrando incidencia y progresión de Curva Kaplan-Meier Curve mostrando incidencia y progresión de nefropatia Diabética. nefropatia Diabética.

Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345:870-878.

Placebo

Irbesartan 150

Irbesartan 300

Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)(IDNT)

•Lewis EJ, et al. Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy due to Type II Diabetes. NEJM. 2001

Irbesartan vs. AmlodipinoIrbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. PlaceboIrbesartan vs. Placebo

EndpointEndpoint ARRARR NNTNNT P P ARRARR NNTNNT P P

Objetivo Primario Objetivo Primario 8.5%8.5% 1212 0.0060.006 6.4%6.4% 1616 0.020.02

Doble CreatininaDoble Creatinina 8.5%8.5% 1212 0.0030.003 6.8%6.8% 1515 <0.001<0.001

ESRDESRD 4.1%4.1% 2424 0.070.07 3.6%3.6% 2828 0.070.07

MuerteMuerte N/AN/A N/AN/A N/SN/S N/AN/A N/AN/A N/SN/S

Objetivo SecundarioObjetivo Secundario N/AN/A N/AN/A N/SN/S N/AN/A N/AN/A N/SN/S

Irbesartan vs. AmlodipinoIrbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. PlaceboIrbesartan vs. Placebo

Los Pts con Irbesartan presentan Los Pts con Irbesartan presentan ::

23% menos ICC que placebo. 23% menos ICC que placebo.

23 % menos aumento de Cr que Pcb y 21% más 23 % menos aumento de Cr que Pcb y 21% más lento que amlodipinolento que amlodipino

Reducen un 33% la proteinuria comparado con Reducen un 33% la proteinuria comparado con 6% en grupo amlodipino y 10% en placebo6% en grupo amlodipino y 10% en placebo

Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)(IDNT)

RENALL (Losartan vs Pcb)– RENALL (Losartan vs Pcb)– ResultadosResultados

Pts en grupo losartan presentan una reducción Pts en grupo losartan presentan una reducción en proteinuria del 35%, mientras que aumenta en en proteinuria del 35%, mientras que aumenta en los pts del grupo placebo. (P=<0.001)los pts del grupo placebo. (P=<0.001)

Brenner et al. NEJM. 2001.

Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial The Lancet 2005; 365,  939-946

RRenoproteccion en pacientes con ERC no-diabeticos (REIN-2)

Mejor control de TA menores Mejor control de TA menores complicaciones complicaciones

Proporción de pacientes con Enf. Renal estadío final (ESRD) en cada brazo del estudio.

Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial The Lancet 2005; 365,  939-946

RRenoproteccion en pacientes con ERC no-diabeticos

11ºº Endpoint: Nefropatía Endpoint: Nefropatía P P ARRARR NNTNNT

Valsartan 80 mg vs PlaceboValsartan 80 mg vs Placebo 0.0180.018 7.0%7.0% 1414

Valsartan 160 mg vs PlaceboValsartan 160 mg vs Placebo 0.0430.043 10.7%10.7% 99

Valsartan 80 mg vs CaptoprilValsartan 80 mg vs Captopril 0.8310.831 N/AN/A N/AN/A

Valsartan 160 mg vs CaptoprilValsartan 160 mg vs Captopril 0.5030.503 N/AN/A N/AN/A

Captopril vs PlaceboCaptopril vs Placebo 0.0090.009 7.3%7.3% 1414

IECA versus ARAIIIECA versus ARAIIy renoprotección y renoprotección (reducción (reducción

microalbuminuria)microalbuminuria)

Muirhead N, et al. The Effects of Valsartan and Captopril on Reducing Microalbuminuria in Muirhead N, et al. The Effects of Valsartan and Captopril on Reducing Microalbuminuria in Patients with Type II Diabetes: A Placebo Controlled Trial. Current Therapeutic Research. Patients with Type II Diabetes: A Placebo Controlled Trial. Current Therapeutic Research. 1999.1999.

Valsartan vs Captopril (DM 2)Valsartan vs Captopril (DM 2)

En ALLHAT pts con Ins. Renal. Ni Lisinopril ni amlodipino fueron superiores a clortalidona para reducir la incidencia de ESRD o el objetivo compuesto de ESRD y un 50% de reducción de GFR.

IECA vs BCCa vs TiazidasIECA vs BCCa vs Tiazidas

Rahman, M. et al. for the ALLHAT Collaborative Research Group Renal Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Treated With an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or a Calcium Channel Blocker vs a Diuretic: A Report From the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Archives of Internal Medicine. 2005; 165:936-946.

AII

Factores de Riesgo-Hipertensión-Hiper colesterolemia-Tabaquismo-Diabetes-Resistencia a la insulina

AterosclerosisHVI

EAC

Isquemiamiocardica

Trombosiscoronaria

Infarto deMiocardio

Activaciónneurohumoral Arritmia

MuerteSúbita

Pérdida demiocitos

Remodelación.

Dilataciónventricular

FalloCardíaco

Predisposición genética.

Disf.Endotelial

Macro proteinuria

MicroalbuminuriaNefropatía

FracasoRenal

MuerteMuerte

Mecanismos de control Mecanismos de control del Remodelado del Remodelado

VentricularVentricular

ALDOSTERONA