Dra. Adriana N. Varela

• Unidad de Nutrición Hospital C. Durand• Servicio de Nutrición y Diabetes Storio. J. A. Mendez

AGENTES ORALESAGENTES ORALESINSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSENSIBILIZADORES

TRATAMIENTOTRATAMIENTOFARMACOLOGICOFARMACOLOGICO

DE LA DIABETES TIPO 2DE LA DIABETES TIPO 2

ANORMALIDADES METABÓLICAS EN LA ANORMALIDADES METABÓLICAS EN LA DM2DM2

GLUCEMIA

HigadoTegidos

Periféricos

Pancreas

Insulino Resistencia

producción de glucosa utilización de

glucosa

secreción de insulina

HIPER-

IR + ID = DM2

FISIOPATOLOGIA DE LA DM2 Y FISIOPATOLOGIA DE LA DM2 Y BLANCOS MEDICAMENTOSOSBLANCOS MEDICAMENTOSOS

SULFONILUREASMEGLITINIDAS

METFORMINATIAZOLIDINEDIONAS

GLUCEMIA

HigadoTegidos

Periféricos

Pancreas

Insulino Resistencia

producción de glucosa utilización de

glucosa

secreción de insulina

HIPER-

TRATAMIENTO ORAL DE TRATAMIENTO ORAL DE LA DIABETES TIPO 2LA DIABETES TIPO 2

1- Drogas que actúan sobre la IR.2- Drogas que actúan sobre la ID.3- Drogas que actúan sobre la absorción de los H. de C.(acarbosa)4- Incretinas

Glucosa

350300250200150100

mg/dL

50

250200150100

0

(%)

Con relación al normal

-10

-5

0 5 10

15 20 25 30Años

Nivel de Insulina

Resistencia a la insulina

Glucosa post-prandial

Glucosa en ayunas

IGT 1 2 3 4

riesgo de riesgo de

diabetesdiabetes Disfunción de la célula

Disfunción de la célula

betabeta

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Modificado de R.M. Bergenstal, Centro Internacional de Diabetes

Macroangiopatía

Microangiopatía

TIAZOLIDINEDIONAS

TERAPIAS GENICASTERAPIAS GENICAS:

• Terapéuticas que modulan la expresión de genes.

• Controlan la secuencia de Acidos Nucleicos aumentando o disminuyendo la expresión de distintos genes.

MODULACION GENETICAMODULACION GENETICA:

DROGAS UTILIZADAS HABITUALMENTE EN LA

CLINICA

• Hidrocortisona

• Ac. Retinoico

• Calcitriol

• Levotiroxina

• Estradiol

• Fibratos

• TZD

TIAZOLIDINEDIONAS

• Nueva familia antihiperglucemiante.

• Acción novedosa.

• Mejoría sobre la insulino resistencia.

• Efectos pleiotrópicos.

RECEPTORES PPAR´sRECEPTORES PPAR´s

• 3 tipos: alfa, gamma y delta.• Pertenecen a la superfamilia de receptores

nucleares.• Son activados por ácidos grasos endógenos, o

derivados (PG).• Forman un heterodímero con el RXR.• Capaces de modificar la transcripción de

numerosos genes luego de la unión a PPREs.

TIAZOLIDINEDIONAS

PPARPPAR

HigadoHigadoRiñónRiñónCorazónCorazónMúsculoMúsculo

PPARPPAR

AdipocitosAdipocitosIntestino gruesoIntestino gruesoMonocitosMonocitos

PPARPPAR

Casi en todosCasi en todos los tejidoslos tejidos

Distribución de los PPARDistribución de los PPAR

TIAZOLIDINEDIONAS

LA ACTIVACION DE LOS PPARLA ACTIVACION DE LOS PPAR MODIFICA MODIFICA LA EXPRESION DE GENES ESPECIFICOSLA EXPRESION DE GENES ESPECIFICOS

Gen que codifica la sintesis de GLUT-4, Lipoproteinlipasa,

fosfoenolpiruvato, carboxiquinasa, fosfatasa alcalina, etc.

Regula la transcripción de los

genes

PPRE (DR-1)

PPAR RXR

AGGTCA X AGGTCA

RSG retinoico

Codifican proteinas claves para el control del metabolismo de los Codifican proteinas claves para el control del metabolismo de los lípidos e HC y la inflamaciónlípidos e HC y la inflamación

La activación de los PPARLa activación de los PPAR mejora la Insulino mejora la Insulino SensibilidadSensibilidad

PPAR RXR

Agonista PPAR

Transcripción

génica

Síntesis de Proteínas

mRNA

Acido Retinoico Respuesta mejorada a la insulina: –captación incrementada de glucosa

–reducción de liberación de

AGNE

Adaptado de Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.

¿Cómo las tiazolidinedionas ¿Cómo las tiazolidinedionas mejoranmejoran

el estado de insulinoel estado de insulinoresistencia?resistencia?

TIAZOLIDINEDIONAS

TZD

Pre-adipocito

GlucosaAumenta

diferenciacion

Aumenta numero deGLUT-4 transportadores

Adipocito maduro(Insulino Sensibles)

Glucosa

Glucosa

GLUT-4transportadores

Mejora captacion glucosa

PPARPPAR es el receptor que regula la es el receptor que regula la diferenciación del preadipocitodiferenciación del preadipocito

Tejido adiposo

TZD: Mejora la produccion y TZD: Mejora la produccion y traslocacion de GLUT-4traslocacion de GLUT-4

Glucosa uptake

TZD - Rosi

Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.

Aumenta translocacionde GLUT-4

Aumenta sintesis deGLUT-4-containing vesicles

GLUT-4 transp.s/ menbrana cel.Insulina

pre-adipocitos Adipocitos pequeñosinsulino-sensibles

Adipocitos grandesinsulino-resistentes

PPAR

TZD

Potencia la diferenciación insulino-estimulada

Bloquea la lipolisis y las citokinas pro- inflamatorias.

Pro-apoptotica

Las TZD cambian la población de Las TZD cambian la población de Adipocitos IR en favor de adipocitos Adipocitos IR en favor de adipocitos

pequeños, insulino-sensiblespequeños, insulino-sensibles

Los adipocitos IR. secretan múltiples Los adipocitos IR. secretan múltiples señales y moléculas relacionadas con la señales y moléculas relacionadas con la

inflamación y la Insulino Resistenciainflamación y la Insulino Resistencia

Adiponectina

Resistina

Angiotensina II

TNF

PAI-1

AGNE

Leptina

TZD modifican favorablemente el TZD modifican favorablemente el

perfil secretorio del adipocitoperfil secretorio del adipocito

Adiponectina

Resistina

Angiotensina II

TNF

PAI-1

AGNE

Leptina PPAR

TIAZOLIDINEDIONASRosiglitazona vía activación de PPARRosiglitazona vía activación de PPAR, , disminuye la Insulinorresistencia en los disminuye la Insulinorresistencia en los

Tejidos BlancoTejidos Blanco

EUGLUCEMIA↓ AGNE Plasma ↓ Producción Hep.

de Glucosa

Rosiglitazona

↓ Lipotoxicidad ↓ Glucotoxicidad Restaura función cél.ß

↑ Captación Glucosa ↓ TNF ↓ Grasa Intramiofibrilar

↓ Insulina en Plasma

↑ Traslocación y Transporte GLUT-4

TNF IRS1

↓ Lipólisis → AGNE Preadipocito→ Adipocito

PPAR

• ACCIÓN SOBRE CÉLULA BETA:ACCIÓN SOBRE CÉLULA BETA:

- Disminución de la Glucotoxicidad.- Disminución de la Glucotoxicidad.

- Disminución de la Lipotoxicidad.- Disminución de la Lipotoxicidad.

- Aumento de la producción de insulina.- Aumento de la producción de insulina.

TIAZOLIDINEDIONAS

Rosiglitazona monoterapia mejora Rosiglitazona monoterapia mejora significativamente la significativamente la

-cell function-cell function

-20

0

20

40

60

80

Cha

nge

in

-cel

l fun

ctio

n (%

)

Placebo RSG 8 mg/day

Patel J, et al. ENDO 1999; 470: Abstract P3153.P < 0.0001 compared with baselinen = 327, patients were treated for 26 weeks

-5.0

+60

RosiglitazonRosiglitazona:a: efectos efectos een el islote en ratn el islote en ratonesones

db/dbdb/db

TIAZOLIDINEDIONAS

db/db RSG

GLIB MET lean control

Lister CA, et al. Poster presentation from EASD 1999.GLIB = glibenclamide/glyburide; MET = metformin

Riesgo ECV

Insulino resistencia

InsulinoInsulinoresistencia y ECVresistencia y ECV

Hiperglucemia

Hiperinsulinemia

Hipertension

Dislipidemia

↓ fibrinolisis (PAI-1)

Disfuncion endotelial

Marcadores Inflamatoriosde Aterosclerosis

Microalbuminuria

Release PAI-1

Macrophages & leukocytes

+

adhesion molecules &

cytokines

Proatherogenic factors

+

adhesion molecules &

cytokines

FibrinolysisClot formation

Desarrollo de AterosclerosisDesarrollo de Aterosclerosis

TIAZOLIDINEDIONAS

EFECTOS METABOLICOS Y CARDIOVASCULARESEFECTOS METABOLICOS Y CARDIOVASCULARES

• ↑ la InsulinoSensibilidad- ↓ la InsulinoResistencia

• Mejora el control glucémico

• Disminuye los AGNE → ↓ Tg ↑ HDL – ↓ LDL pequeñas y densas

• Disminuye los niveles aumentados de marcadores asociados con ATS (PCR – MMP9 – IL6 - TNF)

• Protección Endotelial → ↓ migración y proliferación de las Cél. Musc. L. (VCAM1 - MCP1 - MMP9)

• Disminuye PAI 1

• Disminuye la excreción urinaria de Albumina (↓microAlbuminiria)

• Disminuye TA Diastólica Perulkar A.A.et al Ann. Intern. Med.(2001) 134:61-71

Reham Q .et al – Diabetes Metab. Res. Review (2006) 22:88-97

Rosiglitazona

Pioglitazona

O

OO

S

NHNN

CH3

OO

S

NH

CH3CH2

N

O

Adaptado de Barnett AH. Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl 1):s31–s39.

Thiazolidinedionas: agonistas Thiazolidinedionas: agonistas PPARPPAR actualmente en uso actualmente en uso

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICASCARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONAROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA

ABSORCION Rápida Rápida

CONCENTR. PICO Aprox. 1 h. < 2 h.

UNION PROTEINAS >99% >99%

VIDA 1/2 3-4 h. 3-7 h.

METAB. HEPATICO CYP2C8 y CYP2C8 y CYP2C9 CYP3A4

ELIMINACION Princip. Renal Princip. biliar

% Drogas oxidadas por isoenzimas % Drogas oxidadas por isoenzimas citocromos P450citocromos P450

3A450%

2D630%

2C9/1010%

1A24%

2A62%

2C192% 2E 1

2%

Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84–112.

TIAZOLIDINEDIONAS

INDICACIONES (FDA)INDICACIONES (FDA)MONOTERAPIAMONOTERAPIA

- Pacientes con moderado sobrepeso (BMI 26-30)

- Pacientes con DM2 de poco tiempo de evolución (para preservar la función de la célula pancreática

TTO. COMBINADOTTO. COMBINADO- Asociado a METFORMINA y/o SU.

- Asociado a INSULINA (en DM2 con Insulinorresistencia, sin I.C.)

DOSISDOSIS- PIOGLITAZONA: 15 – 30 - 45 mg/día

- ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg/día - No tiene interacciones farmacológicas significativas

- Bien tolerada en ancianos e I.Renal – sin Hepatotoxicidad - Sin Hipoglucemia relacionada con la droga - Adm. No relacionada con la ingesta

TIAZOLIDINEDIONAS

EFECTOS COLATERALESEFECTOS COLATERALES

• Aumento de peso.(2-3kg.)

• Edema.(3-5%)

• Anemia.

• Agravamiento Ins. Cardíaca

• Recuperación de la Ovulación

TZD: PRECAUCIONESTZD: PRECAUCIONES

- Monitoreo de la función hepática.

- Control de Hemograma.

- Evaluación de la función cardíaca.

- Búsqueda de edema.

ENSAYOS CLINICOSENSAYOS CLINICOS

* DPP (3234 sujetos no-diabeticos)(1996-1999)

*TRIPOD (mujeres c/antec.DG.30m-Trogli. 8mg.)

•DREAM- (Diabetes REduction Aproaches with Ramipril and Rosig. Medication)

(5269ptes.intolerantes )* ADOPT (A Diabetes Outcomes Progresion Trial)

2000-2006- (4360 ptes. Diabeticos )

-RECORD (Rosig. Eval. for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) n:4447 dbt.

0

10

20

30

40

50

Placebo n=48 con 60 stents

47

12

38

9

RSG 4mg ad n=45 con 56 stents

Choi SH et al. Diabetes 2003; S2 (Suppl 1):A19. Resumen 82-OR

%

Efecto de la rosiglitazona sobre Efecto de la rosiglitazona sobre la restenosis de stent en la restenosis de stent en

pacientes con diabetes tipo 2pacientes con diabetes tipo 2Pacientes con Restenosis

Stents con Restenosis

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

- Las TZD son insulinosensibilizadores.

- Son agonistas de los PPAR´s Gamma.

- Ejercen una acción antihiperglucemiante lentamente generada.

- Actúan de una manera diferente y complementaria a la Metformina.

-Tienen Efectos Beneficiosos: Cardiovasculares y ATS.

TIAZOLIDINEDIONAS

BIGUANIDASBIGUANIDAS

- Butformina

- Fenformina

- Metformina

METFORMINAMETFORMINA

- Actúa solo sobre tejidos extrapancreáticos.

- No estimula la secreción de insulina.

- Requiere la presencia de insulina endógena.

- No desciende la glucemia más de lo normal.

- Es un agente antihiperglucemiante.

METFORMINAMETFORMINA

1) Actúa principalmente a nivel hepático

- Inhibe la producción hepática de glucosa- Disminuye la neoglucogénesis- Disminuye la glucogenolísis

2) En tejido adiposo, músculo y eritrocitos

- ↑ consumo periferico de glucosa (GLUT 4)- Estimula la glucólisis anaerobia- + la activacion de AMP-kinasa (-lipogenesis)

3) Disminuye la absorción de glucosa intestinal

Stumvoll M. et al – N. Engl. J. Med. 333:550-554 (1995)

Radziuk et al – Current Drug Targets (2003)

METFORMINAMETFORMINAOTROS EFECTOSOTROS EFECTOS

• Mejora las alteraciones lípídicas:

- disminuye Triglicéridos de VLDL- aumenta HDL

• Evita ascenso de peso.

• Disminuye el fibrinógeno.

• Mejora la fibrinolisis:

- disminuye el PAI1

UKPDS GROUP (1998) Lancet 352:854-865.

Defronzo R.A. et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333:541-549

METFORMINAMETFORMINA: : FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

- Biodisponibilidad: 50-60% , absorción intestinal.

- Concentración plasmática: 1-2 hs. después de la dosis oral.

- Unión a proteínas: mínima.

- Vida media: 2 a 5 horas. (Fenformina 7 a 12hs)

- Eliminación: 90% por vía urinaria en 12 horas.

- Metabolitos activos: no presenta. (No se metab. en hígado)

- Distribución tisular: en la mayoría de los tejidos, a concentraciones similares a las plasmáticas.

METFORMINAMETFORMINA: : INDICACIONESINDICACIONES

- Diabéticos tipo 2 Obesos o con Sobrepeso.

. Asociada a Tiazolidinedionas. . Asociada a Sulfodrogas. . Asociada a Incretinas.

- Diabéticos tipo 2 InsulinoReq. con IR.Van Gall L F et al – Diabetologia (2003) Supl. 1: M44-M50

Defronzo R.A. et al. ANN Intern Med (1999) 131: 281 303

PRESENTACIONESPRESENTACIONES

- Comprimidos: 500 - 850 - 1000 mgr.

- Dosis: 500 a 3000 mgr.

METFORMINA:METFORMINA:

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

1) Trastornos gastrointestinales:- náuseas, vómitos, distensión abdominal.- diarrea, sabor metálico, anorexia.

2) Reacciones alérgicas.

3) Acidosis láctica. (3 c/ 100.000 pac/año y es 10 - 20 veces < que con fenformina)

CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES

- Estados metabólicos que originen hipoxemia.* Enfermedad renal avanzada. (Cl Cr < 40ml’)- Enfermedad hepática severa.* Insuficiencia cardiaca descompensada. (III/IV NYHA)

- Enfermedad respiratoria aguda.- Historia de acidosis láctica.- Abuso de alcohol.* Uso de agentes de contraste endovenoso.- Infección severa.- Embarazo. * Flexibilizar* Edad avanzada?

Inzucchi S.E. et al. (Review) – Jama (2002) 287:370 372

* Holstein A. et al. Diabetologia (2005) 48:2454-2459

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

• Disminuyen la Glucemia ( 60-70 mg. en promedio )

•Disminuyen la A1C ( 1-1,5 % )

•Disminuyen el Peso Corporal ( 3 a 5 Kg. ) en los primeros 3 meses de tto.

•Mejoran el perfil lipidico.

•En Monoterapia NO produce Hipoglucemias.

•Util en Obesos e Insulino Resistencia.

•Disminuye hasta un 20-30 % los requerimientos de Insulina

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

AUNQUE NO EXISTE AUN EL TTO. ANTIDIABETICO IDEAL

• INTERVENCION PRECOZ E INTENSIVA

• COMBINACION DE 2 Y POSIBLEMENTE 3 DROGAS CON ACCIONES DIFERENTES, TENIENDO EN CUENTA LA FISIOPATOLOGIA SUBYACENTE

( IR + ID => DM2 )

• CORRECCION DE LOS F. DE RIESGO ASOCIADOS UTILIZANDO (AAS – ESTATINAS – TZD – METFORMINA – IECA – INSULINIZACION PRECOZ)

“TRATAR PARA DAR EN EL BLANCO”

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION !!!