Octubre 2018

Dra. María Cecilia Guillermo Espósito

INDICACIONESINTRODUCCION

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (ACODs)

MECANISMO DE ACCIÓN

ESTUDIOS PIVOTALES

INDICACIONES APROBADAS

NO TODO ES COLOR DE ROSA

COMO ELIJO EL MEJOR TRATAMIENTO PARA MI PACIENTE?

LABORATORIO

CUANDO MONITORIZAR?

ESTUDIOS DE SCRRNING

ESTUDIOS ESPECIFICOS

DABIGATRAN

INHIBIDORES DE FACTOR X

QUÉ DICEN LAS GUÍAS?

AGENDA

ANTICOAGULACIÓN = PIEDRA ANGULAR DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA

• Objetivos:• Limitar la extensión del trombo• Evitar embolización del trombo• Prevenir formación de nuevos trombos• Reducir las complicaciones a largo plazo

Introducción

TRATAMIENTO CONVENCIONAL:

• Anticoagulante parenteral  HBPM

• Superpuesto y seguido de AVK: warfarina

williams.medicine.wisc.edu/DOACs.pptx

Eliot C. Williams, MD, PhD

Tratamiento con AVK

ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN 

DIRECTA(ACODs)

• Dosis fijas• Farmacocinética predecible• No monitorización• Menor interacción farmacológica• Si adherencia: mayor cobertura anticoagulante

Dabigatrán Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Anticoagulantes orales de acción directaACODs

• n = 26.958• Randomizados: 

• 13.511 DOACs• 13.512 AVK (INR = 2‐3)

• Mediana edad: 56 a• FR recurrencia similares• 72% anticoagulación por 6 m• TTR con AVK: 57 – 64%

Blood. 2014 Sep 18;124(12):1968‐75 Metanálisis

Blood. 2014 Sep 18;124(12):1968‐75 

ACODs no son inferiores a warfarina

Blood. 2014 Sep 18;124(12):1968‐75 

ACODs con mejor perfil de seguridad

Fibrinolíticos

Flegmasia

Cl Crea < 30

Inestabilidad hemodinámica

Enfermedad     hepática

Inhibidores/inductores de  CYP3A4 

No fueron incluidos en los 

ECR

No todo es color de rosa para los ACODs….

Efectos adversos:• Gastrointestinales: 

• náuseas, vómitos, • ERGE, dispepsia

• Cutáneos: rush, prurito• CV: taquicardia, síncope• Neuro: vértigo• SANGRADOS!!!

Interacciones farmacológicas:

IBP‐dabigatran: reducen 20 ‐30% efecto anticoagulante

Azoles

Claritromicina

Rifampicina

No todo es color de rosapara los ACODs….

ACODs en Cáncer

• HBPM es tratamiento estandar ETEV en cáncer (CHEST 2016)• Datos de pacientes con cáncer incluidos en ECR (5%) sugerirían perfiles de eficacia y seguridad comparables 

• Pacientes de ECR tienen menor tasa de enfermedad metastática que en trials CATCH y CLOT 

• No referencia del tratamiento PQT recibido: podrían afectar eficacia y seguridad de DOACs.

ACODs en Cáncer• Recurrencia: 

Chest. 2015 Feb;147(2):475‐483.

ACODs en Cáncer• Sangrados: 

Chest. 2015 Feb;147(2):475‐483.

ACODs en Cáncer• Endpoint compuesto:  recurrencia  y sangrado mayor• Edoxaban NO inferior

NEJM. 2018 Feb 15;378(7):615‐624 

ACODs en Cáncer

• Recurrencia: menor con edoxaban

NEJM. 2018 Feb 15;378(7):615‐624 

Sangrado mayor: 

menor con dalteparina (7 vs 4%)

ACODs en Cáncer

• Estudios en marcha

DOACs en Trombofilia genética

FV Leiden, p G20210A• No datos específicos del uso de DOACs en estas trombofilias

• Debido a su alta frecuencia , es probable que una proporción de pacientes en los ECR tuvieran TF no diagnosticada

• Necesario data de los registros para establecer recomendaciones 

Déficit de proteína C, proteína S, AT

Algunos reportes de casos del uso de DOACs, con buenos resultados.

Guías CHEST 2016 NO hacen consideraciones especiales en pacientes con ETEV y trombofilia

J Thromb Thrombolysis. 2017 Jan;43(1):24‐30

ACODs en SAF

• Aumento del riesgo trombótico con Rivaroxaban• No se demostró NO inferioridad vs warfarina• No se reportaron sangrados mayores• Mejoria QoL con DOAC

Lancet Haematol 2016; 3: e426–36 

ACODs en SAF• TRAPS: Trial on Rivaroxaban in high‐risk APS: Detenido por recurrencia

• SAF de alto riesgo con Rivaroxaban vs Warfarina• Endpoint trombosis/ sangrado /muerte

• ASTRO‐APS: Apixaban prevención secundaria

Evidencia actualNO se recomienda ACODs en 

SAF

The trial was terminated prematurely after the enrollment of 120 patients (59 randomized to rivaroxaban and 61 to warfarin) because of an excess of events among patients in the rivaroxaban arm.

Burn J, Pirmohamed M. Direct oral anticoagulants versus warfarin: Is new always better than the old? Open Hear. 2018;5(1):. 

En suma

TH: no recomendaciones

SAF: warfarina

Cáncer: HBPM

Mejor perfil de seguridad que warfarina

ACODs eficaces y seguros en ETEV

ACODs primera línea en ETEV

Can DOACs be used in patients with mechanical valves?

• Randomized trial of dabigatran vs warfarin in patients with mechanical valves showed more thrombotic complications (5% vs 0) and more bleeding (4% vs 2%) with dabigatran (Eikelboom et al, NEJM 2013; 369:1206)

DO NOT USE DOACs IN PATIENTS WITH MECHANICAL VALVES

Como elegimos el mejor ACOD para nuestro paciente?

• Como elegimos el mejor ACOD para nuestro paciente???

AVK DACOSVía administración Oral OralInteracción con alimentos y medicamentos

Varios Escasos

Margen terapéutico Estrecho AmplioNecesidad monitorización rutinaria

SI NO

Eliminación Hepática Hepática y renalTiempo de inicio de acción

Días Horas

Vida media ˃ 36 horas 9‐17 horasNecesidad terapia puente Frecuente RaraAntídoto Si Idarucizumab/Adexanet

alfa

Monitorización SI SI

Lippi and Favaloro. Clin Chem Lab Med 2015; 53(2): 185–197Heidbuchel H et al. Europace 2015

MandatorioMandatorioEvento trombótico o hemorrágico

bajo tratamientoEvento trombótico o hemorrágico

bajo tratamiento

Valoración pre‐quirúrgica o procedimiento invasivo (1‐3hs)Valoración pre‐quirúrgica o 

procedimiento invasivo (1‐3hs)

Sobredosis o intoxicaciónSobredosis o intoxicación

Insuf. Renal aguda(principalmente dabigatrán y 

edoxabán)

Insuf. Renal aguda(principalmente dabigatrán y 

edoxabán)Falla hepatica (principalmente

rivaroxabán y apixabán)Falla hepatica (principalmente

rivaroxabán y apixabán)

Requerimiento de trombolisisRequerimiento de trombolisis

PosiblesPosiblesPesos extremosPesos extremos

Sospecha embarazoSospecha embarazo

Evaluar adherencia a tratamientoEvaluar adherencia a tratamiento

Administración concomitante de inductores/inhibidores de P‐GPAdministración concomitante de inductores/inhibidores de P‐GP

Insuficiencia renal crónica/ insuficiencia hepatica crónicaInsuficiencia renal crónica/ insuficiencia hepatica crónica

MalabsorciónMalabsorción

Ninguno de los test de rutina de la coagulación permite excluir con 100% de seguridad la 

presencia de concentraciones significativas de los ACODs.

Ninguno de los test de rutina de la coagulación permite excluir con 100% de seguridad la 

presencia de concentraciones significativas de los ACODs.

Las pruebas de rutinas no  pueden ser utilizadas con 

certeza para valorar adherencia al tratamiento (corta vida media 

de estos fármacos)

Las pruebas de rutinas no  pueden ser utilizadas con 

certeza para valorar adherencia al tratamiento (corta vida media 

de estos fármacos)

No hay evidencia que apoye el ajuste de dosis basado en los resultados de estos análisis 

No hay evidencia que apoye el ajuste de dosis basado en los resultados de estos análisis 

Conocer el cuadro clínico del paciente (función renal y hepática)

Conocer el cuadro clínico del paciente (función renal y hepática)

Tener en cuenta la farmacocinética de cada anticoagulante

Tener en cuenta la farmacocinética de cada anticoagulante

Conocer la sensibilidad de las pruebas de coagulación para cada fármaco

Conocer la sensibilidad de las pruebas de coagulación para cada fármaco

Conocer que droga recibe, dosis y hora de la última toma, así como otros

fármacos que recibe.

Conocer que droga recibe, dosis y hora de la última toma, así como otros

fármacos que recibe.

Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de 

masa (LC‐MS/MS)

Gold standardGold standard

Determina las concentraciones plasmáticas de DACOS. No es test funcional. 

Alta sensibilidad, selectividad y reproducibilidad intra‐laboratorio.

Escasos datos reproducibilidad inter‐laboratorio

Técnica compleja

Escasos kit comercial disponibles y ensayos en general “in‐house”. 

No esta ampliamente disponible en lab de hemostasis (24hs/7 días 

semana).

Costosa

Técnica compleja

Escasos kit comercial disponibles y ensayos en general “in‐house”. 

No esta ampliamente disponible en lab de hemostasis (24hs/7 días 

semana).

Costosa

Por debajo nivel terapéutico Rango terapéutico (“on‐therapy”) Por encima nivel 

terapéutico

0 Percentil 5 de valle

Percentil 95 de pico

Fallo tratamientoEstado preoperatorioNo adherenciaObesidadHiperfunción renalMalaabsorción

SangradoSobredosisI.RenalBajo pesoEdad avanzadaInteracciones medicamentosas

Cucker et al. Hematology 2015Baglin et al. J. Thrombosis and Haemostasis. 2013

Tablas con concentraciones pico y valle con diferentes dosis de DACOS

TEST

Test convencionales

Test especializados

Para screening

Cuantificación de niveles

DACOSDACOS

DABIGATRANDABIGATRAN

SreeningSreening

aPTT*aPTT*

TT: excluir droga

TT: excluir droga

Determinar Niveles

Determinar Niveles

dTTdTT

ECTECT

ECAECA

RIVAROXABANRIVAROXABAN

ScreeningScreening

TP*TP*

Determinar Niveles

Determinar Niveles

Anti‐FXaAnti‐FXa

APIXABANAPIXABAN

Determinar Niveles

Determinar Niveles

Anti‐FXaAnti‐FXa

EDOXABANEDOXABAN

Determinar Niveles

Determinar Niveles

Anti‐FXaAnti‐FXa

* Cada lab definir o estimar sensibilidad con calibradores comerciales específicos de la droga Modificado Lippi et al. 2015

Un TP prolongado en paciente recibiendo Rivaroxaban o Edoxabanindica presencia de la droga. Un TP  

normal no excluye la posibilidad de que paciente este “on therapy”

Un TP prolongado en paciente recibiendo Rivaroxaban o Edoxabanindica presencia de la droga. Un TP  

normal no excluye la posibilidad de que paciente este “on therapy”

TIEMPO DE TROMBINATIEMPO DE TROMBINA

NO cuantificación!!. 

Estudio normal excluye niveles clínicamente relevantes (menores 50‐60 ng/mL)Test altamente 

sensible a dabigatrán

Cucker et al. Hematology 2015Dale et al. BJH 2015Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007

aPTTaPTT

Hay un incremento de aPTT conmayores concentraciones dedabigatran pero la relación linealse pierden con dosis mayores de200ng/mL.

Sensible entre 80 y 200ng/mL

Variabilidad entre diferentesinstrumentos y reactivos.

Cada lab debería definir o estimarsensibilidad de aPTT concalibradores comercialesespecíficos de la droga. Estopuede subestimar la concentraciónde la droga.

No debe usarse para estimar concentración de la droga

Sirve para estimar si paciente tiene niveles en rango o por encima del nivel terapéutico

Cucker et al. Hematology 2015Dale et al. BJH 2015Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007

TIEMPO DE PROTROMBINATIEMPO DE PROTROMBINA

Menos sensible que aPTT

Puede ser normal en paciente “on therapy” o por 

encima

Pendiente plana

Diferente sensibilidad entre reactivos

Tiempo trombina diluido (dTT)

Tiempo trombina diluido (dTT)

El exceso de sensibilidad del TT mejora diluyendo la muestra paciente con plasma normal .

dTT muestra elevada linearidadr2 0,92‐0,99. La exactitud disminuye por debajo 50‐100 ng/mL. 

Buenos resultados con in‐houseo kit comerciales. 

La precisión ha sido reportada como menor a 10%, pero hay reportes de CV de 30% día a día. 

Stangier J et. al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012; 23:138–43.Cucker et al. Hematology 2015

Test basados en ecarinaTest basados en ecarina

Protrombina (Factor II) Meizotrombina

ECARINA(veneno de víbora)

FIBRINÓGENO

FIBRINA

DABIGATRAN

TIEMPO COAGULACIÓN DE ECARINA (ECT)

ECARINA CROMOGÉNICA (ECA)

• El TP y aPTT varian su sensibilidad entre los diferentes anti‐Xa disponible

• El TP se prolonga con el aumento de la concentración de Rivaroxabán, menos con edoxabán y prácticamente nada con apixabán.

• Con Edoxabán y Apixabán el TP puede ser normal cuando pacientes esta “on Therapy”

• El tiempo de trombina o los test globales de la coagulación (tromboelastograma) son poco específicos y requieren estandarización

• Test más robustos (anti‐Xa y tiempos de veneno de víbora de Russell diluido) pueden ser útiles para evaluar la concentración de la droga

Existe variación entre los reactivos utilizadosCada laboratorio debe establecer la sensibilidad de sus reactivos y su instrumento utilizando calibradores para la drogaNo puede ser utilizado para determinar niveles plasmáticos de Rivaroxabán

Existe variación entre los reactivos utilizadosCada laboratorio debe establecer la sensibilidad de sus reactivos y su instrumento utilizando calibradores para la drogaNo puede ser utilizado para determinar niveles plasmáticos de Rivaroxabán

Douxfils et al. Thrombosis Research 130 (2012) 956–966

Douxfils et al. Thrombosis and Haemostasis 2013Toshiaki Iba et al. Int J Hematol 2016

Test anti‐X

acrom

ogén

icos

Test anti‐X

acrom

ogén

icos

Son muy sensibles y muestran linealidad con la concentración de la droga

Son muy sensibles y muestran linealidad con la concentración de la droga

Estudios in vitro y ex vivo muestran que el límite de detección para Rivaroxabán es de 20ng/mL , para Apixabán15 ng/mL y Edoxabán de 10 ng/mL. El threshold depende 

de la metodología.

Estudios in vitro y ex vivo muestran que el límite de detección para Rivaroxabán es de 20ng/mL , para Apixabán15 ng/mL y Edoxabán de 10 ng/mL. El threshold depende 

de la metodología.

Es importante utilizar plataformas validadasEs importante utilizar plataformas validadas

No es recomendable utilizar calibradores de heparina dado que si bien pueden mostrar linealidad, el rango de la 

misma es limitado

No es recomendable utilizar calibradores de heparina dado que si bien pueden mostrar linealidad, el rango de la 

misma es limitado

Muchos test se influencia por la presencia de heparina (en cuenta en situación de cambio de HBPM a DACOS)

Muchos test se influencia por la presencia de heparina (en cuenta en situación de cambio de HBPM a DACOS)

22 pacientes en tratamiento con rivaroxaban (3 muestras) y 10 controles sanos.

Se determino HPCL-MS/MS y actividad anti- Xa (STA®-Liquid Anti-Xa) usando STA®-Rivaroxaban Calibrator y STA®-Rivaroxaban Controls en el analizador STA-R Evolution® analyzer (Diagnostica Stago).

Tromboelastometríarotacional (ROTEM)Tromboelastometríarotacional (ROTEM)

Test de generación de trombina

Test de generación de trombina

TromboelastografíaTromboelastografía

Tiempo Inducido por Protrombinasa (PiCT)Tiempo Inducido por Protrombinasa (PiCT)POCPOC

NINGUNO DE ESTOS TEST DEMUESTRA ADECUADA SENSIBILIDAD (VARIACIONES) PARA SER USADOS DE RUTINA PARA EXCLUIR LA PRESENCIA DE ACODs NI PARA DETERMINAR SU CONCENTRACION

AUN EXISTE INSUFICIENTE EVIDENCIA

Samuelson B et al. Chest 2016

TT/aPTTTT/aPTT PT/NAPT/NA dTT/ECAdTT/ECA Anti‐FXaAnti‐FXa

BIBLIOGRAFÍA

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grupo@clath.org