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DROGAS BIOLÓGICAS MODIFICADORAS DEL CURSO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA DEL

ADULTO

Autora: Prof. Dra. Ingrid Strusberg

Antecedentes curriculares de la autora:

Co-directora, médica reumatóloga e investigadora del Instituto Reumatológico Strusberg.

Doctora en Medicina y Cirugía.

Magister en Investigación Clínica Farmacológica. Universidad Abierta Interamericana. Bs. As.

Prof. Adjunta. Cátedra de Semiología. UHMI N°2 Facultad de Ciencias Médicas. Universidad

Nacional de Córdoba.

Ex Presidenta Sociedad de Investigación Clínica de Córdoba.

Miembro del Comité de Contralor de Reumatología de Córdoba. Consejo de Médicos Pcia de

Córdoba.

Al finalizar de leer este módulo el profesional deberá:

1. Conocer la nueva nomenclatura de los medicamentos utilizados para modificar el curso de la

artritis reumatoidea.

2. Tener en claro las principales recomendaciones de las guías clínicas vigentes para el tratamiento

de la artritis reumatoidea.

3. Considerar los cuidados necesarios antes de comenzar el tratamiento y durante el mismo.

Reseña conceptual del trabajo

El enorme avance en el campo de las alternativas farmacológicas para personas que sufren artritis

reumatoidea (AR) ha logrado en los últimos 15 años cambiar el pronóstico de estos pacientes. La AR

pasó a ser una dolencia en la que se puede intervenir desde el principio, modificando su curso y

mejorando notablemente las condiciones de vida. Fueron muchos años de investigación clínica los que

dieron paso a una nueva etapa en el tratamiento de esta enfermedad autoinmune. Otras afecciones

reumáticas no han corrido con la misma suerte. Tantos descubrimientos han obligado a los reumatólogos

a mantenerse día a día informados de estos avances, que no están exentos de complicaciones y cuidados

especiales, antes y durante su utilización. Este capítulo actualiza los tratamientos disponibles en

Argentina (a agosto 2014) según una nueva nomenclatura propuesta por referentes mundiales de la

reumatología y resume las principales recomendaciones y cuidados a considerar cuando deben utilizarse

drogas biológicas modificadoras del curso de la AR (DMAR).

Desarrollo

1. Opciones farmacológicas para pacientes con artriris reumatoidea en el 2014

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación crónica de las

articulaciones de gravedad variable. Si no es tratada puede conducir a erosiones óseas, deformidad

principalmente de manos y pies, destrucción articular y discapacidad progresiva (1). La necesidad de

modificar el pronóstico ha llevado al desarrollo de medicamentos que, solos o combinados, retrasan el

daño irreversible, evitan la discapacidad a largo plazo y la muerte prematura (2).

La multiplicidad de alternativas terapéuticas ha llevado a la propuesta de Smolen y col (3) de una nueva

nomenclatura que clasifica a estas drogas modificadoras del curso de la AR (DMARDS en su abreviatura

en inglés, DMAR en castellano) en 2 grandes clases: compuestos que son “sintetizados” químicamente o

2

“sintéticos” (DMARs) y los compuestos que son derivados de fuentes vivientes (productos humanos,

animales, células y microorganismos) y que se conocen como “biológicos” (DMARb).

En la categoría de las DMARs, a su vez, existen 2 subclases: los “convencionales” (DMARsc), como

metotrexate (MTX), leflunomida (LFN), sulfasalazina (SSZ), etc. con un mecanismo de acción conocido

pero de baja especificidad, y aquellas con un mecanismo de acción bien definido con alta especificidad

porque se dirigen contra un blanco terapéutico como el tofacitinib, que bloquea las kinasas janus (JAKs),

denominadas en inglés “targeted DMARDs¨ o DMAR ¨dirigidas¨ y que, por lo tanto, reciben la

nomenclatura de tsDMARDs o DMARsd.

En la clase de compuestos biológicos existen los innovadores u “originales” (DMARbo) y los

“biosimilares” (DMARbs) (3). En la tabla 1 se detallan cuáles DMARS componen cada clase según su

nomenclatura internacional. En Argentina (a agosto 2014), todos los DMARS de la tabla 1 están

aprobados para su comercialización, excepto el anti IL-1, anakinra, y el DMARb de infliximab. El

DMARb rituximab ya tiene disposición autorizante por ANMAT (Dispo. ANMAT 6314/13) pero no para

su comercialización.

Tabla 1. Nueva nomenclatura de las drogas modificadores del curso de la artritis reumatoidea.

Drogas modificadoras de la artritis

reumatoidea sintéticas

(DMARs)

Drogas modificadoras de la artritis

reumatoidea biológicas

(DMARb)

Convencionales

(DMARsc)

Dirigidos

(DMARsd)

Originales

(DMARbo)

Biosimilares

(DMARbs)

metotrexate

hidroxicloroquina

cloroquina

Inhibidor JAK:

tofacitinib

Anti FNT α:

adalimumab

certolizumab

etanercept

golimumab

infliximab

infliximab

leflunomida Anti células B:

rituximab

rituximab

sulfasalazina

azatioprina

Inhibidor de la

coestimulación de

células T:

abatacept

D penicilamina Anti IL-6:

tocilizumab

ciclosporina Anti IL-1: anakinra

sales de oro

DMARs: DMAR sintética, DMARsc: sintética convencional, DMARsd: sintética y dirigida a un blanco

terapéutico, DMARbo: biológica original, DMARbs: biosimilar. FNT: factor de necrosis tumoral

Los blancos terapéuticos hacia los que están dirigidos las DMARb se encuentran descriptos en la Tabla 1.

Por su alto peso molecular, todas las DMARb deben administrarse por vía parenteral, esto es, por vía

subcutánea o endovenosa (Figura 1). Aquellas que se indican por vía endovenosa deben ser supervisadas

a lo largo de toda la infusión por profesionales de la salud, ya que durante la misma podrían aparecer

signos de hipersensibilidad que obliguen a suspender la colocación, interrumpirla provisoriamente o

administrar medicamentos para tratar o prevenir más reacciones infusionales. La duración de la aplicación

3

endovenosa varía según la DMARb: abatacept debe administrarse en 30 minutos, tocilizumab en 60

minutos, infliximab en 2 horas y rituximab en 5 horas. Se puede utilizar una bomba de infusión para

optimizar la misma.

Figura 1. La aplicación endovenosa de todas las DMARb requiere la utilización de un filtro de 1.2 micras.

Las DMAR biológicas y biosimilares son de naturaleza proteica. Pueden ser anticuerpos monoclonales o

proteínas de fusión. Los anticuerpos monoclonales son generados a través de técnicas logradas por

ingeniería genética en las que se modifica la información genética de una célula inmortal capaz de

producir anticuerpos monoespecíficos, también conocida como técnica de ADN recombinante. Estas

células suelen ser de ratón y se ha ido logrando reemplazar la información genética de los roedores por

DNA que codifica algunas partes del anticuerpo con las secuencias humanas (4).

Los primeros éxitos en AR con la obtención de anticuerpos monoclonales quiméricos se demostró con

infliximab y rituximab. En ambos se logró que la región constante de la inmunoglobulina de ratón fuera

codificada con la secuencia humana. Por definición de la Real Academia Española, la quimera es un

monstruo imaginario que, según la fábula, vomitaba llamas y tenía cabeza de león, vientre de cabra y cola

de dragón. Los anticuerpos quiméricos, entonces llevan este calificativo por tratarse de inmunoglobulinas

con una región constante humana y una región variable de ratón. Figura 2

4

Figura 2. Diferencias entre anticuerpos murínicos (a), quiméricos (b), humanizados (c) y completamente

humanos (d).

Las regiones en color celeste representan estructuras con secuencia humana. Las regiones en color bordó

representan estructuras con secuencia de ratón.

V: región variable, C: región constante, P; cadenas pesadas, L: cadenas livianas, RDC: región de

determinante complementario (o región hipervariable).

En los anticuerpos humanizados (tocilizumab y certolizumab), mejoró la técnica y se logró reemplazar

con secuencias humanas también la región variable, pero sin conseguir modificar la región hipervariable o

región determinante complementaria, que sigue conteniendo la secuencia de ratón. En la figura 3 se

esquematiza el certolizumab pegol que tiene una estructura humanizada pero con una modificación por

pegilación. La fracción Fab incluye las regiones variables y las constantes pesada 1 y liviana con afinidad

por formas de membrana y solubles de FNT α. La pegilación aumenta la estabilidad y vida media de la

molécula. Por último, los anticuerpos completamente humanos (adalimumab y golimumab) se obtuvieron

por tecnologías más avanzadas; técnicas in vitro que lograron simular las estrategias de selección del

sistema inmune (Phage display technology) o por ratones transgénicos en los que se transfiere ADN con

la información necesaria para que sinteticen determinadas inmunoglobulinas humanas. La figura 2

muestra, en esquemas, estas diferencias sutiles que permiten la diferenciación de estas DMARb.

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Figura 3. Certolizumab pegol que tiene una estructura humanizada pero con una modificación por

pegilación.

(Imagen obtenida de material promocional del producto)

El otro grupo de DMAR biológicas con estructura proteica, pero que no son anticuerpos monoclonales,

son las proteínas de fusión (abatacept y etanercept). Las proteínas de fusión consisten en la unión de la

fracción Fc de una IgG humana con una molécula fisiológica, como por ejemplo, una citokina, un

receptor soluble (como el caso de etanercept), un ligando o un receptor de membrana (CTLA-4 como el

caso de abatacept) (5,6). En la figura 4 se esquematizan las proteínas de fusión.

Figura 4. a) Abatacept consiste en la recombinación de la fracción Fc de una IgG1 humana con la región

extracelular del CTLA 4. b) Etanercept: consiste en la recombinación de la fracción Fc de una IgG1

humana con el receptor soluble p75 del FNT que aquí se muestra adherido a la célula.

Pegilación

Fracción Fab

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Etanercept se aplica vía subcutánea. Infliximab y rituximab se aplican vía endovenosa. Abatacept puede

aplicarse tanto vía endovenosa como subcutánea. Certolizumab y adalimumab tienen su aprobación vía

subcutánea. Tocilizumab se aplica vía endovenosa y, se está investigando la vía subcutánea. Golimumab

se aplica vía subcutánea y, se halla en estudio la vía endovenosa. Es decir, cada DMARbo y DMARbs

tiene una o dos opciones para su administración.

El médico reumatólogo debe conocer cada una de ellas para poder hacer partícipe al paciente de la

decisión. La vía de administración es uno de los temas más relevantes a la hora de asegurar la adherencia

al tratamiento (Figura 5). En la tabla 2 se resumen los principales datos de cada DMARb.

Figura 5. La autoadministración para la aplicación por vía subcutánea suele ser posible gracias a jeringas

especialmente diseñadas. El paciente debe ser entrenado por personal capacitado y estar dispuesto a

cumplir las recomendaciones de bioseguridad para la aplicación y el descarte de las jeringas.

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Tabla 2. Terapias biológicas actualmente autorizados en Argentina

Nombre genérico Nombre

comercial

Descripción y

mecanismo de acción

Dosis y vía de administración

Abatacept Orencia *1 Proteína de fusión

inhibidora de la

coestimulación del

linfocito T

Si vía endovenosa: Según el peso: <60

kg = 500 mg; 60-100 kg = 750 mg;

>100 kg = 1000 mg día 1, luego en sem

2 y 4, y luego cada 4 sem.

Si vía subcutánea: 125 mg semanal con

o sin dosis de carga endovenosa el

mismo día.

Adalimumab Humira*2 Anticuerpo

monoclonal humano

anti FNT α

40 mg cada 2 semanas, subcutáneo. Si

monoterapia: se puede hacer semanal.

Certolizumab

pegol

Cimzia*3 Anticuerpo

monoclonal

humanizado pegilado

anti TNF α

Se inicia con 400 mg en día 1, sem 2 y

4, luego 200 mg cada 2 semanas o 400

mg mensuales. Vía subcutánea.

Etanercept Enbrel*4 Proteina de fusión

inhibidor del FNT α

50 mg semanal subcutáneos

Golimumab Simponi*5 Anticuerpo

monoclonal humano

anti FNT α

50 mg por mes subcutáneos. Se puede

aumentar a 100 mg mensuales si se

define pérdida de eficacia.

Infliximab Remicade*6 Anticuerpo

monoclonal quimérico

anti FNT α

3 mg/kg endovenosos en semana 0, 2 y

6, luego cada 8 semanas. En

combinación con MTX. Se puede

incrementar a 10

mg/kg o tratar cada 4 semanas en caso

de pérdida de eficacia.

Rituximab Mabthera*7

Novex *8

Anticuerpo

monoclonal quimérico

anti CD-20

2 infusiones endovenosas de 1000 mg

en el día 1 y 15 combinado con

metotrexate. Los ciclos siguientes

pueden hacerse cada 24 semanas o

según evolución pero no antes de las 16

semanas

Tocilizumab Actemra*9 Anticuerpo

monoclonal

humanizado anti IL-6

8 mg/kg cada 4 semanas endovenosos.

Se puede disminuir a 4 mg/kg con o sin

DMAR. No son recomendables dosis

mayores de 800 mg.

Abreviaturas: sem: semana; FNT α: factor de necrosis tumoral α; DMAR: droga modificador del curso de

la artritis reumatoidea.

Nota: las dosis y vías de administración que figuran son las detalladas en los últimos prospectos

aprobados para uso en población adulta por ANMAT para su comercialización en Argentina a Agosto

2014. *1 Dispo. ANMAT 7877/13 *2 Dispo. ANMAT 823/13; *3 Dispo. ANMAT 3201/12; *5507/13;

*5 Dispo. ANMAT 6721/13; *6 Dispo. ANMAT 2093/13; *7 Dispo. ANMAT 2577/13; *8 Dispo.

ANMAT 6314/13; *9 Dispo ANMAT 4837/13.

Las DMARsc tienen una larga historia de uso e indicaciones en varias enfermedades autoinmunes. En la

actualidad, la más utilizado en AR es el metotrexato solo o combinado con otra DMAR sea ésta sintética

o biológica (7). Con la exitosa aparición de las DMAR biológicas y, últimamente, de tofacitinib y

biosimilares, la elección del mejor esquema para el paciente individual es un desafío para el reumatólogo.

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Tanto revisiones narrativas (8,9) como sistemáticas (10,11) así como guías de tratamiento

cuidadosamente creadas por grupos de expertos (12-15) intentan ordenar el gran flujo de datos que se han

obtenido a través de los ensayos clínicos controlados randomizados de cada uno de estos nuevos

medicamentos y, también, de los datos que han ido surgiendo de los registros observacionales de los

países que llevan años de farmacovigilancia en la práctica asistencial (16, 17).

Habiendo sido las DMARb aceptados por las agencias regulatorias de todo el mundo, y una vez

establecida la eficacia tanto en ensayos clínicos como en registros observacionales, la comunidad

reumatológica se encuentra hoy ante nuevos interrogantes:

¿Es preferible usar alguno primero?

¿Alguno es mejor que otro?

¿Quién elige si endovenoso o subcutáneo?

¿Cuando hay que suspender definitivamente un DMARb por intolerancia o pérdida de

eficacia, cuál elegir a continuación?

¿Cuánto esperar para definir a un paciente como refractario o no respondedor?

¿Si se alcanzó la remisión…hasta cuándo seguir?

¿Cómo será la incorporación de los biosimilares a la práctica asistencial?

Conociendo ya el perfil de seguridad de las DMARb, los reumatólogos se enfrentan hoy ante estas

situaciones más delicadas:

¿Al interrumpir el biológico: qué riesgos hay?

¿Inmunogenicidad: qué biológicos tienen mayor riesgo de perder eficacia?

¿Cómo disminuir el riesgo de inmunogenicidad?

¿Qué rol tendrán en el futuro el dosaje de anticuerpos anti DMARb?

¿Cómo prevenir efectos adversos infecciosos?

¿Se puede indicar DMARb a pacientes con antecedentes de cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH,

tuberculosis tratada y curada?

¿Debe una paciente que desea embarazase suspender la DMARb?

¿Puede lactar la paciente mientras usa DMARb?

Gran parte de las publicaciones científicas sobre DMARb tratan de responder estas dudas. El nivel de

evidencia de muchas de ellas aún es insuficiente. Pero cada año aparecen datos que van modificando la

práctica clínica en dirección a responder estos interrogantes surgidos de las necesidades de la práctica

médica habitual.

2. Inicio del tratamiento con DMARs.

El manejo actual de pacientes con AR exige el diagnóstico más precoz posible y el inicio inmediato del

tratamiento con DMAR en lo que se denomina la estrategia de “tratar hacia un objetivo”. En inglés se

conoce como “Treat to target”, en donde el objetivo debe ser la remisión o actividad más baja posible

según cada caso (13, 18). El reumatólogo es el especialista indicado para decidir, iniciar y aplicar el

tratamiento, así como de realizar el seguimiento cuantitativo de la evolución clínica a través de la

clinimetría con índices como el DAS, DAS28, SDAI, CDAI, HAQ, SF 36, RAPID 3, etc., con la

interpretación de la ecografía Doppler de Poder o la radiología convencional para valorar presencia de

inflamación y erosiones, y es el profesional formado para poder analizar, junto a su paciente, si lograr un

objetivo claro de remisión o conformarse con la actividad más baja posible de la AR a largo plazo.

Cuando se inicia el tratamiento, la frecuencia de visitas al reumatólogo se organizará según la evolución y

cuán activa esté la AR. Puede hacerse cada 1-3 meses realizando ajustes en las DMARs o en la

medicación concomitante, según sea necesario. Cada paciente tiene sus tiempos para responder al

tratamiento. Sin embargo, si no se alcanza el objetivo en unos 3-6 meses, es raro que mejore mucho más y

la terapia debería replantearse (12).

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El uso de corticoides es muy útil al inicio del tratamiento para lograr alivio sintomático rápido y como

terapia “puente” (2). Si bien los efectos adversos a largo plazo como osteoporosis inducida, diabetes,

cataratas, osteonecrosis, se conocen bien y son, en general, prevenidos o detectados precozmente, es

importante no mantener los corticoides a largo plazo innecesariamente, e ir planteando un plan de

descenso ni bien el paciente mejore. Aún más, estas consideraciones deben tenerse en cuenta si los

pacientes presentan factores de riesgo adicionales como hipertensión arterial, obesidad, cataratas,

osteoporosis o antecedentes familiares de diabetes o glaucoma. Su combinación con DMARsc ha probado

mejorar la eficacia clínica, funcional y estructural de estos últimos, a dosis bajas de hasta 7,5 mg/día, así

como a dosis altas iniciales y rápidamente descendentes (propiciado por el estudio COBRA) (19).

También son sumamente útiles por vía intramuscular ante cuadros severos o por vía intraarticular cuando

existe derrame sinovial o inflamación persistente en alguna articulación periférica. Figura 5.

Figura 5. La artrocentesis con aspiración del líquido sinovial suele proveer alivio sintomático y es una

buena oportunidad para infiltrar corticoides o metotrexate por vía intraarticular si están dadas las

condiciones clínicas para realizarlo.

El tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos ayuda a controlar los síntomas

diariamente y deben considerarse los factores de riesgo cardiovasculares y gastrointestinales en la

indicación y mantenimiento a largo plazo de los mismos (13, 20). También se puede ofrecer controlar el

dolor con analgésicos como paracetamol u opiáceos (15).

El MTX es la DMAR que se indica como pilar del tratamiento por su buena tolerancia y aceptación a lo

largo del tiempo (2,13). En el caso de intolerancia a MTX o que esté contraindicado, puede iniciarse el

esquema con SSZ o LFN. La decisión del inicio con MTX en monoterapia o combinada dependerá del

grado de afectación y presencia o no de factores de mal pronóstico como nódulos subcutáneos, alto

recuento articular, presencia de vasculitis, positividad a títulos altos de anticuerpos anti péptido cíclico

citrulinado (anti-CCP) o factor reumatoideo o presencia temprana de erosiones. La dosis máxima

utilizada en Argentina de MTX suele ser 25 mg/semana (13), pero en Europa están utilizando hasta 30

mg/sem (12), siempre asociado a ácido fólico para minimizar efectos colaterales. Debe intentar

mantenerse cada dosis por al menos 8 semanas antes de definir al paciente como refractario. Las dosis

máximas de SSZ utilizadas en Europa son de 3-4 gr/día, mientras que en Argentina se utilizan hasta 2

10

gr/día. La LFN se indica como figura en su prospecto a 100 mg/día por 3 días como dosis de carga y

luego 20 mg/día. La hidroxicloroquina a 200 mg cada 12 hs tiene su indicación en casos de AR leve.

3. Recomendaciones antes del inicio del tratamiento con DMARs

3.a) Anticoncepción: si la paciente es fértil se debe dedicar parte de la consulta médica a explicar la

necesidad de mantener un método anticonceptivo altamente efectivo mientras se realice el tratamiento con

algunos DMAR. La Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA) utiliza una

clasificación de riesgo para la utilización de medicamentos. Como la misma puede ser confusa y llevar a

la interrupción de los tratamientos, la FDA estaría revisando la posibilidad de anular esta clasificación.

Sin embargo, por ahora, está vigente y es de utilidad. Si bien hidroxicloroquina (categoría C) y SSZ

(Categoría B y D en embarazo a término) pueden utilizarse con más seguridad en caso de embarazo, está

completamente prohibido el uso de MTX o LFN (ambas Categoría X) (13, 21). Si una paciente quedara

embarazada bajo tratamiento con estas DMAR o la mujer de un paciente masculino que está tratado con

DMAR quedara embarazada, no tienen indicación de aborto terapéutico. Debe instruirse a la paciente que

quiera quedar embarazada que se debe planificar la suspensión de MTX por el riesgo de teratogenicidad

por lo menos 3 a 6 meses antes. Para LFN existe la posibilidad de acelerar su depuración plasmática con

tratamiento durante 11 días con colestiramina; sino tarda 2 años en eliminarse del organismo. En el caso

del varón tratado con SSZ debe suspenderse 3 meses antes debido a que puede producir oligospermia (13)

3.b) Buen estado general de salud según perfil de seguridad de cada droga: cada DMAR tiene

posibilidades de producir diferentes reacciones adversas. La solicitud de análisis para descartar patología

hepática (GOT, GPT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, hepatitis B, hepatitis C), hematológica

(citológico completo, VIH) y renal (creatininemia y orina completa) es imprescindible para el uso de

MTX. La radiografía de tórax antero-posterior y de perfil es necesaria para descartar compromiso

pulmonar o tener un diagnóstico basal. En el caso de hidroxicloroquina debe descartarse maculopatía a

través del fondo de ojo y campo visual, especialmente, en mayores de 40 años (13, 14). Debe descartarse

la presencia de infecciones activas y de detectarse alguna, debe tratarse.

3.c) Vacunación: las vacunas contra enfermedades prevenibles e indicadas a inmunodeprimidos deben

considerarse en el grupo de pacientes que serán tratados con corticoides y DMAR. Debe indicarse:

vacuna antigripal anual y los planes completos de las vacunas antineumocóccica, antihepatitis B y doble o

triple bacteriana. En mujeres con indicación no olvidar chequear si tiene colocada la vacuna anti papiloma

virus (14). En Argentina ya está disponible la vacuna contra el herpes zóster que también será útil en estos

pacientes que serán inmunodeprimidos tras el inicio del tratamiento.

3.d) Indagar conductas o factores que podrían aumentar los riesgos: abuso de alcohol (incrementa la

hepatotoxicidad de MTX, LFN, SSZ), relaciones sexuales sin protección de barrera (incrementa el riesgo

de infecciones de transmisión sexual que contraindicarían algunas DMARs y DMARb), hábito tabáquico

(disminuye la efectividad de las DMAR, aumenta la citrulinación de proteinas), antecedentes en la familia

de cáncer de colon, etc.

4. Conducta una vez definido el fallo al tratamiento con DMARs.

Si el paciente no mejora con monoterapia de algún DMARsc o con la asociación de 2 o 3 de ellos, a pesar

de llegar a las máximas dosis indicadas y toleradas, o a pesar de la combinación con corticoides o si

presenta factores de mal pronóstico y sin respuesta inicial al tratamiento, debe considerarse el beneficio

de agregar una DMARb (12, 13). Si bien MTX es la DMAR de primera línea, muchos pacientes también

deben dejarlo por reacciones adversas o porque presentan contraindicaciones para su uso. Todas las

DMARb han demostrado mejor eficacia combinados con MTX u otra DMARsc que en monoterapia,

salvo tocilizumab que mostró mejor eficacia en monoterapia que el MTX pero solo a dosis de 8 mg/kg.

En la práctica asistencial es frecuente encontrar pacientes que no pueden iniciar o continuar MTX. Se

pueden utilizar también en monoterapia etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y abatacept (22). No

así, infliximab, rituximab ni golimumab que deben utilizarse combinados con MTX (23). En caso de no

poder utilizarse MTX, en la práctica, se utilizan las otras DMARsc asociadas a la DMARb.

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Todos los biológicos, excepto rituximab, están aprobados para ser utilizados en pacientes con fallo a

MTX. Rituximab está aprobado en pacientes con fallo a anti FNT. Sin embargo, existen casos en los que

solo rituximab es seguro de usar como DMARb aunque no se hubieren utilizado anti FNT. Por ejemplo,

en pacientes refractarios a MTX que han tenido cáncer recientemente (14), o que viven en zonas

endémicas de tuberculosis (23) o tienen contraindicación para isoniacido-profilaxis o antecedente de

enfermedad desmielinizante.

Respecto a cuál biológico elegir en un paciente refractario a MTX, no existe evidencia de que uno sea

mejor que otro. Existen pocos estudios que comparen biológicos entre sí y los resultados no favorecen

uno sobre otro (14). Innumerables variables harán que el reumatólogo converse con el paciente acerca de

las alternativas disponibles. Una de esas variables es la vía de administración. Muchos pacientes prefieren

la autoadministración porque les permite seguir con sus actividades laborales y cotidianas sin tener que

trasladarse a ningún centro de salud. Otros, prefieren la seguridad de ser atendidos por personal sanitario

que controle la administración del medicamento y ofrezca contención.

Además, ya sea para la elección inicial de una DMARb o cada vez que debe ajustarse el tratamiento o

cambiarse por otro, deben considerarse las comorbilidades y aspectos de seguridad de cada individuo

(14). Por ejemplo, si el paciente presenta EPOC severo se evitará abatacept, si padece diverticulitis severa

o hipercolesterolemia no se elegirá tocilizumab, si tiene insuficiencia cardíaca III o IV no se indicarán

anti FNT (14). Si ha tenido tuberculosis recientemente, estará contraindicado el uso de anti-FNT. Si no

tiene buenos accesos venosos será imposible indicar una DMARb endovenosa. Si tiene hepatitis B

crónica está contraindicado cualquier DMARb (14).

5. Recomendaciones antes el inicio del tratamiento con DMARb

5.a) Anticoncepción: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el inicio del

tratamiento con DMARs” que abatacept, rituximab y tocilizumab están clasificados como Categoría C,

mientras que los anti-FNT están designados como categoría B. Rituximab debiera suspenderse 1 año

antes de embarazarse (23) y para el resto se calculan 5 vidas medias.

5.b) Buen estado general de salud:

5.b.1. Análisis de sangre: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el inicio del

tratamiento con DMARs”, el dosaje de colesterol, LDL, HDL y triglicéridos si se va a indicar

tocilizumab.

5.b.2. Pesquisa de tuberculosis (TB): además de la radiografía de tórax de frente y perfil, debe realizarse

la prueba de Mantoux, o, de estar disponible, alguna prueba serológica útil en pacientes vacunados con

BCG (Quantiferón TB gold o T Spot TB o similar) (23). El punto de corte para definir un paciente con

AR considerado inmunodeprimido es ≥5mm (13). De diagnosticarse TB latente debiera hacerse la

consulta con especialista en infectología o neumonología para descartar TB activa e iniciar isoniacido-

profilaxis por 6 a 9 meses e iniciarla antes del comienzo del DMARb. Datos observacionales promueven

el inicio de la isoniacida al menos 4 semanas antes de comenzar con el DMARb (23). Recordar interrogar

acerca de posibilidad de contacto cercano o convivencia con personas infectadas o en riesgo de infectarse

de TB para definir si es conveniente o no iniciar el tratamiento con DMARb.

5.b.3. Búsqueda de insuficiencia cardíaca: se debe solicitar valoración cardiológica clínica y

ecocardiograma bidimensional en pacientes que ya padecen insuficiencia cardíaca para documentar el

grado de insuficiencia cardíaca cuando se indique un anti-FNT (13,14).

5.b.4. Búsqueda de lesiones dérmicas sospechosas de carcinoma: la piel puede ser asiento de lesiones

pequeñas carcinomatosas que deben ser seguidas o extirpadas a tiempo. Debido al reporte de un aumento

de la frecuencia de cáncer de piel no melanoma (23) se debería implementar una consulta basal al

dermatólogo y luego anual, para el examen de la piel, especialmente en sujetos con pieles de riesgo,

antecedentes previos de cáncer de piel, tanto melanoma como no melanoma, o aquellos con lesiones

12

sospechosas (24). Las lesiones en la boca suelen pasar desapercibidas. El reumatólogo debe revisar la

boca y derivar al estomatólogo en caso de hallazgos patológicos.

5.b.5. Examen ginecológico: insistir en todas las pacientes, según aplique; consulta ginecológica con

mamografía y citológico vaginal por PAP. Si bien las DMARb no se asocian a un riesgo aumentado de

cáncer de mama ni útero, sí está contraindicado su uso si estos cánceres no están tratados y curados.

Además, al ser cánceres tan prevalentes en la población, la utilidad de su pesquisa temprana es

indiscutible y el reumatólogo debe derivar al ginecólogo a aquellas pacientes que no realizan sus

controles periódicos.

5.b.6. No debe iniciarse ninguna DMARb ante la presencia de infecciones serias. Las infecciones no

serias deben tratarse a la mayor brevedad. Es importante instruir a los pacientes para que eviten ingerir

alimentos en mal estado o de dudosa procedencia, lácteos no pasteurizados, huevos crudos, carne cruda

(24). Las infecciones gastrointestinales, urinarias, pulmonares, bucales, etc. pueden agravarse y

complicarse con sepsis debido al estado de inmunosupresión generado con estos fármacos.

5.c) Vacunación: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el inicio del

tratamiento con DMARs”, que está contraindicada la aplicación de vacunas a virus vivos o atenuados 3

meses antes de iniciar la DMARb y hasta 3 meses después de suspender la DMARb. También debe

evitarse la colocación de vacunas a virus vivos a contactos cercanos o convivientes. Es óptimo que las

vacunas que sí deben colocarse (antigripal, antineumococo, antihepatitis B, doble bacteriana) se apliquen

antes de iniciar el tratamiento con DMARb. Aunque la respuesta inmunológica a estas vacunas estaría

disminuida cuando se aplican ya habiendo iniciado la DMARb, lo mismo hay que colocarlas porque

proveen cierta inmunidad que es considerada, en estas circunstancias, muy útil (23).

5.d) Conductas o factores de riesgo: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el

inicio del tratamiento con DMARs”, la educación para el cuidado de los ojos, la piel y las mucosas.

Pequeñas laceraciones pueden complicarse rápidamente. El paciente con xeroftalmia debe ser cuidadoso y

mantener la conjuntiva siempre hidratada y consultar rápidamente ante infecciones oculares. Los

pacientes con DMARb deben cuidarse al cortarse las uñas como lo hace un paciente con diabetes, y evitar

la persistencia de infecciones cutáneas a través de la desinfección temprana de cualquier herida y

tratamiento antibiótico oportuno.

5.e) Consentimiento informado por escrito: Debido a que las vías de administración parenterales se

consideran vías invasivas, por la Ley de derecho de los pacientes (Ley nº26 529) cada paciente debe

firmar por escrito un consentimiento informado como muestra de que se le ha informado acerca del

tratamiento propuesto, sus objetivos, los riesgos, molestias y efectos adversos previsibles; tratamientos

alternativos y sus riesgos, y las consecuencias previsibles de la no realización del tratamiento propuesto o

de los alternativos especificados. Debe figurar que el paciente puede consentir o rechazar los tratamientos

indicados. Y que su decisión puede ser revocada en cualquier momento.

6. Recomendaciones ante la falla a una DMARb

Existen 5 anti-FNTα y no existe evidencia que deba cambiarse a otro mecanismo de acción cuando falla

el primer anti-FNTα aunque sí existe la probabilidad de que falle al segundo nuevamente. Abatacept y

tocilizumab pueden usarse de primera línea o en pacientes refractarios a anti-FNTα también (23). No

existen suficientes datos acerca del intercambio entre infliximab o rituximab y sus biosimilares o si la

inmunogenicidad a una DMARb influye en la respuesta a la siguiente.

Tal como se desprende de la tabla 2, antes de definir a un paciente como refractario se puede aumentar la

dosis si el tratamiento está en 3 mg/kg de infliximab con dosis en aumento hasta llegar a 10 mg/kg (25),

hasta 40 mg/semanal de adalimumab, o subir a 100 mg de golimumab si el paciente no responde a 50

mg/mensuales (26) o aumentar la dosis de tocilizumab hasta 8 mg/kg sin superar los 800 mg/mensuales.

El mínimo intervalo entre dosis con rituximab es 14 semanas.

Tofacitinib, una DMARsd, contra la JAK kinasa (2) está aprobada en Argentina en pacientes refractarios

a MTX. Puede utilizarse solo o en monoterapia. Sin embargo, su reciente aprobación hace que se utilice

13

con cautela, y muchos reumatólogos lo utilizan recién tras el fallo a alguna DMARb. En Europa, la EMA

no lo ha aprobado por considerar insuficiente el perfil riesgo/beneficio.

7. Biosimilares

La utilización, en el futuro cercano de DMARbs es un tema de gran importancia para la dinámica del

mercado farmacéutico y los sistemas de salud que pagan los altos costos de los DMARb. Los biosimilares

en Argentina se denominan también productos biológicos con antecedentes y deberán cumplir con las

regulaciones de ANMAT (Disposiciones 7075/11, 7729/11 y 3397/12) para su comercialización. En otros

países se llaman biogenéricos, biocomparables, etc (27). Los procesos por los cuales serán investigados

para demostrar biosimilaridad son diferentes en cada país. Si bien la OMS ha emitido guías, de

adherencia voluntaria, las normativas de FDA, Europa y de cada país son diferentes, lo que hará que

algunos biosimilares a la venta en otros países tal vez no puedan estar disponibles en Argentina y

viceversa (28,29). Su aparición obedece a que caducarán las patentes de varios DMARb y se espera que

su comercialización sea a menores precios que los actuales.

Los temas más importantes a considerar cuando el reumatólogo analice si indicará o no un biosimilar son:

la calidad de la manufactura de cada biosimilar (comparabilidad) y los estudios de cinética y/o dinámica

en investigaciones preclínicas y clínicas (biosimilaridad clínica: en eficacia y en eventos adversos).

Deberá considerar si los estudios fueron realizados en la indicación que él necesita usarlo (AR), si la

población es la adecuada (MTX refractario, naive?, refractario a una DMARb?), si va a realizar la

sustitución (y qué esperar de ello) de la DMARbo con la que ya viene tratando al paciente, por la

DMARbs porque existan o no estudios de intercambiabilidad (27-29).

El rol de la inmunogenicidad en la eficacia y seguridad de las DMARbo se ha estudiado poco en la

situación de ensayo clínico controlado con suspensión y reintroducción del mismo biológico. Uno de los

únicos estudios se realizó con abatacept y no encontró diferencias significativas en eficacia ni seguridad

al reintroducir el DMARb tras 3 meses de interrupción (30). Sí existen múltiples reportes de

inmunogenicidad y dosaje tanto de anticuerpos contra DMARb como de concentración de DMARb

durante el tratamiento y sus controvertidas explicaciones y análisis prácticos (31). Cuál será la postura

frente al rango de inmunogenicidad aceptable para el biológico biosimilar per se y tras la sustitución o la

interrupción y reintroducción?

8. Seguimiento a largo plazo

Una vez que se alcanza el objetivo de mínima actividad de la AR o, en el mejor de los casos, de remisión,

se puede citar al paciente cada 6 meses para valorar estado clínico. Si bien existen algunos resultados

contradictorios sobre la persistencia o no de la remisión al retirar las DMARb, en general, la evidencia

sugiere que si se logra la remisión sostenida a largo plazo en un paciente con DMARb combinado con

DMARs, debe intentarse interrumpir el corticoide primero y la DMARb luego. La suspensión de la

DMARb puede iniciarse con algunas DMARb con un descenso de dosis o prolongación del intervalo de

aplicación (12,23). No es seguro hacer esto con todos las DMARb debido a la aparición de

inmunogenicidad (infliximab). Existe evidencia de que la mayoría de los pacientes recaen al suspender el

anti FNTα, pero esto dependería también del grado de respuesta inicial que cada uno tuvo a ese

tratamiento y de si se trataba de AR temprana o no.

También se puede intentar reducir la dosis de la DMARsc cuando ya se ha interrumpido la corticoterapia.

Solo en raros casos de AR temprana tratada precozmente y en remisión sostenida, podría tratarse de

suspender incluso la DMARsc.

14

9. Reacciones adversas

Según la necesidad de monitoreo de toxicidad de la medicación con la que esté tratado cada paciente,

pueden ser necesarios controles clínicos y de laboratorio cada 3 meses (13,14,23). Las recomendaciones

descriptas en el apartado 5 intentan prevenir enfermedades o evitar que algunas preexistentes se

descontrolen. Sin embargo, la aparición de reacciones adversas a las DMARb puede ocurrir en cualquier

momento. Las más frecuentes son: infecciones e hipersensibilidad a la droga ya sea en el sitio de

inyección, en el momento de la infusión o hasta varios días después de la aplicación.

Ante la sospecha de infección deben solicitarse métodos complementarios orientados a la búsqueda del

foco infeccioso aunque estén ausentes los síntomas clásicos de fiebre, dolor, tumefacción o, incluso,

leucocitosis. Los pacientes inmunodeprimidos con DMARb pueden no estar febriles ni elevar los

glóbulos blancos. La persistente supresión de la PCR por la eficacia de la DMARb puede engañar. La

utilización concomitante de otras DMARs y/o de glucocorticoides también puede contribuir a síntomas

escasos y retrasar el diagnóstico. Lo ideal es la solicitud de métodos de diagnóstico por imágenes, toma

de muestras lo antes posible, incluyendo hemocultivo seriado si se sospecha diseminación a distancia, el

inicio precoz de un esquema antibiótico adecuado y, tras el aislamiento del germen y su antibiograma,

ajustar el tratamiento de ser necesario.

Las infecciones oportunistas son más frecuentes en estos pacientes y, por ello, se recomienda reevaluar

anualmente para TB. En particular, a aquellos en tratamiento con anti TNFα o en riesgo. La

leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC fue descripta como reporte de casos en algunos

pacientes con rituximab.

Los registros alemán (RABBIT), español (BIOBADASER), británico (BSRBR) y el argentino

(BIOBADASAR) muestran un aumento de neumonía e infecciones en la piel, en especial de herpes zoster

(16, 17). Figura 6. La incidencia de infecciones no suele aumentar con el tiempo en tratamiento o la dosis

acumulada.

Figura 6. El herpes zoster en pacientes con DMARb es más frecuente que en pacientes con DMARs.

Otras reacciones adversas conocidas son la neutropenia e hipogamaglobulinemia de los pacientes en

tratamiento con rituximab. La neutropenia, trombocitopenia, elevación de enzimas hepáticas y aumento

de lípidos se observaron con tocilizumab (16).

Las reacciones de hipersensibilidad en el sitio de inyección pueden ser leves y manejarse con

antihistamínicos. Su aparición no implica la suspensión del tratamiento pero debe observarse con

detenimiento la evolución de las lesiones, la tolerancia del paciente a las mismas e indicarle que rote el

lugar de aplicación de la inyección subcutánea. La reacción en el sitio de inyección debe desaparecer en

pocos días y no debe aplicarse la DMARb en ese mismo lugar hasta que esté completamente sano.

Cuando las reacciones de hipersensibilidad son moderadas o severas el médico debe suspender la

15

aplicación de la DMARb y evaluar cómo continuar. Tampoco deben colocarse en área con piel alterada o

lastimada.

Figura 7. Eritema, rubor y prurito son los síntomas más frecuentes en las reacciones en el sitio de

inyección de un DMARb.

Respecto a la incidencia de tumores malignos la mayoría de los registros observacionales y los

metaanálisis de ensayos clínicos no muestran un aumento de estos tumores, aunque sí hay que estar

alertas ante el desarrollo de tumores basocelulares de piel. Ante la aparición de lesiones compatibles debe

hacerse la interconsulta al dermatólogo para decidir su inmediata extirpación (10, 11, 16).

El desarrollo de enfermedades autoinmunes o de autoanticuerpos sin traducción clínica es algo frecuente.

Y muy llamativo es la aparición de psoriasis que de manera paradojal, aunque los anti TNFα están

aprobados para su uso en psoriasis y artropatía psoriásica, pueden ocasionar el desarrollo de psoriasis de

novo u otras variedades de psoriasis (32). También ha habido reportes con abatacept (33). Se cree que la

aparición se debería al aumento de interferón.

Figura 8. Aparición de psoriasis palmar en paciente con artritis reumatoidea en tratamiento con DMARb

16

10. CONCLUSION

La indicación de DMARs y/o DMARb se decidirá en cada paciente según características individuales

como el perfil de actividad de la AR, momento del inicio del tratamiento, presencia de factores de mal

pronóstico, comorbilidades, medicación concomitante, etc.. El aspecto costo-efectividad no fue tratado en

este capítulo. Sin embargo, no escapa al lector el conocer que el alto costo de los DMARb impone

sensatez a la hora de indicarlos y mantenerlos en el tiempo. La indicación de DMARb debe hacerse con

precaución debido a las reacciones adversas que si bien no son muy frecuentes, algunas de ellas, como las

infecciones, cuando ocurren, pueden ser severas y complicarse. El consenso entre reumatólogo y paciente

debe llegar tras una extensa explicación de los posibles riesgos y beneficios. Sin embargo, tan importante

es esto, como el compromiso del paciente de cumplir con todo lo solicitado para verificar que se

encuentra en buen estado de salud al comienzo y durante el tratamiento y entender que el manejo de las

reacciones adversas a tiempo depende de que consulte rápidamente. El manejo a largo plazo es una tarea

a medida de cada paciente, que deberá realizar el reumatólogo teniendo presente cuál es el objetivo que se

han propuesto alcanzar.

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