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Drogas Inmunosupresoras Terapias Biológicas

Desde lo conocido a las fronteras del desarrollo

Dr. Daniel D’Agostino Servicio de Gastroenterología-Hepatología Centro de Trasplante Hepático-Intestinal

Hospital Italiano de Buenos Aires


Paradigmas de la enfermedades Autoinmunes en Gastroenterología y Hepatología

Enfermedad Inflamatoria Intestinal Colitis Ulcerosa (Cu)

Colitis Indeterminada (CI) Enfermedad de Crohn( EC)

Hepatitis Autoinmune Tipo 1 Tipo2

Tipo 3 (?)


Impacto de la EII y los nuevos tratamientos Key words

El número de niños y adolescentes con enfermedad inflamatoria crece en todo el mundo. En EEUU se calcula mas de 100.000 (10% del total) pacientes activos

Con el advenimiento de nuevos estudios clinimétricos ( PUCAI –PCDAI ) se predice mejor la evolución, el pronóstico y se ajustan los tratamientos*

Nuevos esquemas terapéuticos , principalmente las terapias biológicas, han mejorado los resultados en el corto , mediano y largo plazo

Después de estudios clínicos en adultos en 1998 la FDA aprobó el TxBiológico (Infliximab) para tratamientos breves, en el 2003 lo aprueba para el tratamiento de fístulas y luminal y el 2006 para el tratamiento de CU

El manejo medicamentoso esta actualmente orientado a intervenir sobre el sitio de acción

*Mathematical weigthing of clinimetric index (PUCAI) was superior to the judgmental approach-Turner Dan ,Journal of Clinical epidemiology-2009-62;7,738


Tratamiento de la EII Tradicional

Anti-inflamatorio 5-ASA

Farmacocinética: a 20 mg/K, Tmax;3.7 hs.,Cmax 1332ng/ml, T1/2 eliminación de 3 a 5 hs. AUC/infinito: 8712 ng/ml/h*

Inmunosupresores no específico

Corticoides 6-Mercaptopurina

Azatropina Metotrexate

*Pharmacokinetics of mesalazine pellets in children with inflammatory bowel disease Wiesmar H et al : Inflamm Bowel Dis.:2004;10,5,626-631


Inmuno moduladores semiselectivo Ciclosporina-Tacrolimus

La ciclosporina fue diseñada para unirse a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina) de linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitoci T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la calcineurina , la cual bajo circunstancias normales es responsable por activar la transcripción de interleucina-2 (Il-2). También inhibe la transcripción de la producción de linfocinas y la liberación de interleucinas y por lo tanto conduce a una reducción en la función de las células T-efectoras (linfocitos T efectores), sin afectar la actividad citostática.

La IL 2 es una citoquina que induce la estimulación y proliferación del linfocito. NO afecta anticuerpos no ligado a célula

Micofenolato ( Mofetil y ácido Fenólico) Inhibe la síntesis de purinas , actúa sobre el linfocito T y B Basilximab-Daclizumab Anticuerpo monoclonal Quimérico y humanizado Actúa bloqueando la cadena alfa del receptor de interleukina 2 anti CD 25 que se expresa en la superficie del linfocito. Estudios pilotos y abiertos no datos Concluyentes en EC y posibles beneficios en CU

Activated T cells

Activated DC

Resting DC Injuria

T-cell proliferation

Signal 2: costimulation

Signal 1: MHC/pept.

Recognition by TCR

Signal 3: IL2/R

B7 CD 40 CD 40L

CD 28

MHC TCR IL-2

RAD Sirolimus

CsA, Tacrolimus

MMF, AZA

BXM, DZM


Esteroides


Inmunomoduladores Selectivos

Inmuno Moduladores Biológicos

Oligonucleotidos anti sense Evitan la translación del ARNm y la expresión del gen y productos genéticos

Citoquinas antiinflamatorias Interleuquina 10 y 11. Anti interleuquina 12 /23

Antagonista del receptor Natalizumab bloquea la adhesión y subsecuente migración de leucocitos dentro del tracto gastrointetinal

Flora Bacteriana

Dieta ( Metabolismo/Nutrición)

Trasplante Celular ( Stem Cell )


Inmuno Moduladores o Terapia Biológicas Imitan las proteínas naturales interrumpiendo la señalización génica Antagonistas anti TNFalfa Infliximab ( Remicade) Adalimumab (Humira) Etarnecept Certolizumab (Pegol) Antagonista IgE: Omalizumab Antagonista CD 20 selectivo cel.B Rituzimab Antagonista anti CD 52 Cel.B Alentuzumab Modificador de Quimera cel T Efalizumab Alefacept- Inhiben la señal co estimuladora del linfocito T y previene al activación Basilximab_Daclizumab


Mecanismo patogénicos de la EII Key Words

1)El TNFalfa es producido por una proteína precursora transmembrana de 26 KD

2)Esta proteína requiere de un clivaje por una enzima convertidora obteniéndose una proteina biológicamente activa ( TNF unido a membrana)

3)El TnF unido membrana se une con un complejo Tri Molecular ( complejo R) con receptores e inducen en la célula blanco respuesta inflamatoria

4)Los inmunomodulares ANTI TNF neutraliza la unión del anfígeno soluble con el TNF unido a membrana causando una señal reversa



Infliximab Key Words I

Proteína compleja producida por técnica recombinante DNA-Anticuerpo monoclonal IgG Anticuerpo quimérico- 75% humano -25 % murino Indicado en la EC luminal y fistulizante, en la cortico dependiente/refractaria. En Cu con manifestaciones sistémicas. Contraindicado en absceso, infecciones, TBC, antecedentes de Neo, HIV, obstrucción intestinal etc. Se distribuye rápido en el compartimiento vascular, con un volumen de distribución del 17 % Tiene una vida media de 7 a 10 días Hay relación lineal dosis concentración. Cmax 118 ng/ml Régimen 0 , 2 ,6 y 8/14 semanas Si no hay respuesta en las dos primeras,refractario,no pasa a la tercera dosis


Infliximab Key Words II El uso de los agentes biológico genera inmuno genicidad Anticuerpos ant INF-27 al 47%, se relacionan con la pérdida de efectividad y produce mayores efectos adversos RIA fase liquida mide acps Riesgo de linfomas y otros tumores mayores que en la población General. Según TREAT es igual Asociado a Tiopurinas mayores riesgos Abordaje terapéutico –Step up o Top Down Dosis 5 mg / K -Costes de ampolla100mg /8450 $


Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition Volume 50(6), June 2010, p 628–633 Effectiveness of Infliximab in Brazilian Children and Adolescents With Crohn Disease and Ulcerative Colitis According to Clinical Manifestations, Activity Indices of Inflammatory Bowel Disease, and Corticosteroid Use Tiemi, Juliana; Komati, Saito; Sdepanian, Vera Lucia

N: 21 pacientes con EII (EC) recibieron 5 mg/ de Infliximab en semanas 0,2,6.y 14

86% mejor a las 2 s - 100% de respuesta PUCAI.,PCDAI, Lightiger Colitis Activity Index, (LCAI) , Harvey-Bradshaw Index


Adalimumab Am J Gastroenterol. 2009 Oct;104(10):2566-71. Efficacy of adalimumab in moderate-to-severe pediatric Crohn's disease. Viola F, Civitelli F, Di Nardo G, Barbato B, Borrelli O , Oliva S, Conte F Cucchiara S

Am J Gastroenterol. 2009 Dec;104(12):3042-9. Retrospective Evaluation of the Safety and Effect of Adalimumab Therapy (RESEAT) in pediatric Crohn's disease. Rosh JR, Lerer T, Markowitz J, Goli SR, Mamula P, Noe JD, Pfefferkorn MD, Kelleher KT, Griffiths AM, Kugathasan S, Keljo D, Oliva-Hemker M, Crandall W, Carvalho RS, Mack DR, Hyams JS *

J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Jul;47(1):19-25. Safety and efficacy of adalimumab in pediatric patients with Crohn disease. Wyneski MJ, Green A, Kay M, Wyllie R, Mahajan L.


Adalimumab * Key Words

Anticuerpo monoclonal enteramente humanizado Paciente de novo o intolerante o Tx refractario a Infliximab(IF) * 12 centros, 115 pacientes, Dosis subcutánea , 95% recibieron IF Inducción / mantenimiento,160/80,80/40,40/40 (19%,44%,15%) Período de estudio 10.6 meses +/- 8.6m- Respuesta clínica,60%,70 %,71% (3,6,12 meses) Efectos adversos ,cefaleas ,dolor de abdomen, nausea. No Infección , no tumor, no reacción alérgica 64 % remisión *Am J Gastroenterol. 2009 Dec;104(12):3042-9.


Rituzimab Key words

Anticuerpo quimérico-obtenido por ingeniería genética- Inmunoglobulina glicosidada con regiones constante IgG Con cadenas livianas mínimas Se une específicamente al antígeno CD 20 (anti CD 20 ) Fosfo proteína transmembrana en los linfocitos B y preB en normales y tumores No circula libre – no compite con otros anticuerpos El Dominio Fab se une al antigeno CD 20 y el Fc recluta efectores de la

respuesta inmune Induce muerte celular y apoptosis


Maduración del linfocito B y Rituzimab


Rituzimab Mecanismo de Acción

Apoptosis



CDDW 2009 RITUXIMAB FOR REFRACTORY AUTOIMMUNE HEPATITIS: INTERIM RESULTS OF A PHASE 1 STUDY K Burak, S Williamson-Coffey, M Swain, S Lee, S Coles, L Schindel, S Urbanski, R Myers1

University of Calgary Liver Unit; University of Calgary Department of Pathology, Calgary, Alberta

Methods: Six pts with definitive biopsy proven AIH who were intolerant of or refractory to Pred±AZA have been infused with rituximab 1000mg IV at days 1 and 15 and pts were followed for 72 wks. They were maintained on stable doses of Pred±AZA for at least 1 mo pre and 3 mo post rituximab after which steroids could be tapered. We report on the first 5 pts with >24 wks of follow-up Results: Biochemical remission 12wks up to 48 wks after rituximab. Rituximab was well tolerated (mild conjunctivitis in Case 1) and there were no serious adverse events. All pts entered biochemical remission by wk12 and AST, immunoglobulin and gamma- globulin levels significantly improved from baseline to wk24 Conclusion: Rituximab was safe, well-tolerated and resulted in biochemical remission and steroid sparing effects. These results support the ongoing investigation of rituximab for AIH pts who are refractory to or intolerant


RESUMEN DE HISTORIA CLÍNICA-1

Niña de de 10 años derivada en el 2005 con diagnostico de HAI tipo 1 con un año de evolución resistente a tratamiento habitual ,medicada con esteroides y aziatioprina. A su ingreso en adecuado estado general con peso y talla acorde para su edad. GPT:917, GOT:530, GGT: 112 FAL: 702, FAN 1/160 patrón homogéneo y ASMA 1/160, ANCA (-) Serologías virales (-). Se indica tratamiento con Micofenolato 360mg c/12 horas y se cambia esquema a Ciclosporina. Por presentar cuadro de enterorragia se suspende Micofenolato continuando con ciclosporina 100mg c/12h y Deltisona 40mg. En octubre/05 aumenta de nuevo enzimas GPT: 1179, GOT: 1361, GGT: 107 Y FAL: 277. Se realiza biopsia hepática que muestra hepatitis giganto celular con actividad severa, puenteo y leve fibrosis (IAH: 14 E:1)Toxicidad por Ciclosporina Evolución tórpida persiste con enzimas elevadas GPT: 1232, GOT: 504, GGT: 131 y el

27/12/2005 Inicia Tacrolimus 4mg c/12h. Un mes después evidencia de toxicidad renal (creat: 2,3) suspendiéndose tacrolimus. En el 2006 presenta en abril, junio, septiembre, octubre y noviembre recaídas con alta índice necrótico que requieren bolos de metilprednisona por 3 dosis, con pobre respuesta de descenso de enzimas hepáticas, continuando con azatrioprina y deltisona.

Drogas Inmunosupresoras Terapias Biológicas RESUMEN DE HISTORIA CLÍNICA-2

Desde mayo de 2006 presenta episodios de anemia intermitentes diagnosticándose anemia hemolítica autoinmune Coombs positiva.Se indica Sirolimus Mal control de enfermedad, en marzo /2007 persiste con enzimas elevadas y se decide inicio de Rituximab 375mg/m2/dosis en 4 dosis, se suspende inmunosupresores Para diciembre de 2007 completo 4 dosis de Mabthera ,con mejoría clínica lenta hacia el alta (Tabla 1). Por osteoporosis requiere manejo con pamindronato. Durante el 2008 recibe 4 ciclo de mabthera con buena tolerancia y sin complicaciones, con excelente respuesta clínica con descenso sostenido de enzimas hepáticas (Grafico 1). Continúa con Aziatioprina y Mprednisona


Espacio porta con intensa actividad inflamatoria en interfase


Intensa actividad inflamatoria (Pas)


Reticulo con desarreglo de la trama y formación sincio giganto celular


Tabla : Laboratorios antes y después de terapia con Rituzimab paciente con HAI refractaria a tratamiento convencional


Comportamiento de enzimas hepáticas y GGT antes y después del tratamiento con Rituximab.


Conclusión La inclusión de las terapias biológicas han generado un cambio significativo en las enfermedades autoinmunes pero aún tienen numerosos efectos adversos

La inmunosupresión es hoy una norma o un diseño terapéutico adaptado a la necesidad del paciente?

Inmunosupresión o Inmunomodulación?

Este desarrollo constituye un paradigma en la evolución de un proceso médico.

Un tratamiento hecho a la medida del paciente ( tailor made)



Futuro estás ahí ? Fronteras del Desarrollo Front Biosci (Schol Ed). 2010 Jun 1;2:993-1008. Stem cells as potential therapeutic targets for inflammatory bowel disease. Singh UP, Singh NP, Singh B, Mishra MK, Nagarkatti M, Nagarkatti PS, Pathology and Microbiology and Immunology, School of Medicine, University of South Carolina, Columbia

La introducción de nuevos agentes biológicos de menor peso y menor carga antigénica, transportadores de micro/nanoparticulas ( nanobodies y avimers en fase 1 ), incluyendo lisosomas, la utilización de bacterias transgénicas y las oportunidades para la terapia genética son las nuevas fronteras de desarrollo


! MUCHAS GRACIAS !

Dr. Daniel D’ Agostino

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