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EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIFUNGICO EN DERMATITIS
SEBORREICA: UNA REVISION DE TEMA
Manuel Salamanca
Estudiante de Pregrado Microbiología, Universidad de los Andes
Director de Proyecto:
Adriana Marcela Celis, M.Sc.
Laboratorio de Micología y Fitopatología Uniandes
Departamento de Ciencias Biológicas , Universidad de los Andes
Bogotá D.C, Noviembre de 2013
RESUMEN: La dermatitis seborreica (DS) es una enfermedad inflamatoria crónica de
difícil manejo, con alto impacto sobre la calidad de vida del individuo que afecta diferentes
zonas anatómicas especialmente las ricas en glándulas sebáceas. La DS representa una
entidad multifactorial establecida por la interacción entre las levaduras del género
Malassezia spp. y la piel de individuo junto con factores desencadenes que contribuyen
diferencialmente con la fisiopatología de la enfermedad. Se han identificado 14 especies del
genero siendo M. globosa y M. restricta aquellas aisladas con mayor frecuencia en lesiones
de pacientes con DS. El tratamiento de la enfermedad se ha basado tradicionalmente en
reducir el proceso inflamatorio y la colonización de las levaduras, con una respuesta
estacionaria en la mayoría de los casos. Por lo anterior se realizo una revisión sobre la
fisiopatología de la enfermedad y las diferentes alternativas de tratamiento antifungico
tanto tópico como oral en el manejo de la DS con el objetivo de establecer su efectividad
para generar una remisión tanto clínica como microbiológica. Se pudo establecer que
existe amplia evidencia en el uso de Imidazoles tópicos, sin embargo en los últimos años
nuevos compuestos no Imidazoles han aumentado la evidencia de su uso con buenas tasas
de remisión en relación con los grupos placebo. Los tratamientos orales aunque están
restringidos a pacientes con DS severa, recurrencias y pobre respuesta al tratamiento tópico
han reportado una efectividad superior a los grupos placebo en la mayoría de escenarios
clínicos. Se logro establecer que el tratamiento antifungico aun en monoterapia representa
una aproximación efectiva para el manejo de la DS. A pesar de la evidencia presentada aun
no es claro las consecuencias de eliminar la población de levaduras de la piel del
individuos, los perfiles de resistencia de Malassezia spp., ni la efectividad entre grupos de
diferentes medicamentos y no con respecto al grupo placebo.
INTRODUCCIÓN:
Malassezia es un género de levaduras que junto con otro número limitado de
microorganismos del reino de los Hongos (e.g. Candida spp. y Rhodotorula spp.) han sido
identificadas como parte de la microbiota normal humana (Findley et al., 2013). A
diferencia de las bacterias, su interacción con el ser humano no ha sido del todo
caracterizada y los estudios disponibles han permitido generar hipótesis sobre su papel en
un gran número de patologías dermatológicas y sistémicas. Principalmente, esta levadura
ha sido asociada a entidades como la pitiriasis versicolor, dermatitis seborreica (DS),
dermatitis atópica, pitiriasis alba, psoriasis, foliculitis, onicomicosis y formas sistémicas
diseminadas (Gaitanis et al., 2012). Particularmente en DS se han estudiado múltiples
factores que asociados con la presencia de Malassezia spp. expliquen la fisiopatología de la
enfermedad (Hay et al., 2011; Gupta et al., 2004b).
Sin embargo, a diferencia de muchas otras patologías de origen infeccioso, la presencia de
un microorganismo no representa la definición completa de la etiología en DS, es decir, la
fisiopatología de la enfermedad no depende únicamente de la presencia de la levadura. De
hecho se ha descrito comúnmente los casos de DS con aislamientos negativos para
Malassezia spp. sin embargo se ha propuesto que la presencia de la levadura podría
asociarse en gran medida con la severidad de la presentación clínica y principalmente la
posibilidad de recaídas (Gaitanis et al., 2012). Hace más de 30 años se estableció por
primera vez que los productos más eficientes utilizados para el tratamiento de DS tienen
propiedades farmacológicas con actividad antifúngica (Shuster, 1984) abriendo un
panorama de nuevos tratamientos para el manejo de la enfermedad y fortaleciendo la teoría
acerca de la relación de Malassezia spp con esta entidad dermatológica.
Todo lo anterior ha generado que la aproximación desde el punto de vista terapéutico sea
un reto y siga sin ser esclarecido el verdadero rol del tratamiento antifúngico en la DS ni su
superioridad respecto a los tratamientos basados en reducir el proceso inflamatorio o sus
combinaciones (Williams et al., 2010). Algunos estudios han demostrado la disminución en
la población de Malassezia en asociación con una progresión favorable de los síntomas
(Stefanaki & Katsambas, 2010) pero el abordaje terapéutico más adecuado desde el punto
de vista microbiológico es aún incierto. Adicionalmente no se ha podido establecer, con
evidencia que lo respalde, los beneficios reales de la erradicación del microorganismo en la
piel sobre la evolución de la enfermedad o el impacto que pueda representar sobre las
interacciones de la microbiota normal de la piel y las consecuencias que pueda traer para el
individuo.
El número de estudios publicado en el tema ha aumentado en los últimos años debido a la
utilización de técnicas de detección no basadas en cultivo para Malassezia spp. que
permiten determinar asociaciones entre las diferentes patologías y las principales especies
del genero Malassezia. Por otro lado también se ha dado un gran avance en la identificación
de los mecanismos de patogenicidad e interacción molecular de este microorganismo, lo
cual ha brindado nuevas perspectivas sobre la fisiopatología y abordaje de la DS (Brunke &
Hube, 2006; Patiño-Uzcátegui et al., 2011). Por consiguiente el objetivo de este trabajo es
hacer una revisión acerca de la información disponible sobre la fisiopatología y
presentación de la DS en relación con las especies de Malassezia, haciendo énfasis en las
opciones terapéuticas antifúngicas disponibles para el manejo de la enfermedad.
MICROBIOLOGÍA:
Las levaduras del género Malassezia (anteriormente llamado Pityrosporum ovale)
pertenecientes al phylum Basiodiomycota, subphylum Ustilaginomycotina, clase
exobasidiomycetes, orden Malasseziales y familia Malasseziaceae (Gaitanis et al., 2012).
Estas levaduras se caracterizan por ser lipofílicas, algunas lipodependientes y residentes
ubicuas de la piel, han sido consideradas potencialmente patógenos ya que se han aislado
de la piel afectada y los agentes antifúngicos han demostrado ser una línea importante de
tratamiento (Gupta et al., 2004a). Sin embargo, la ausencia de una correlación entre el
número de organismos Malassezia y la presencia y/o severidad de las manifestaciones
clínicas resulta poco concluyente.
Por medio del avance en los métodos moleculares se han podido identificar 7 nuevas
especies en la última década (M. dermatis, M. japonica, M. nana, M. yamatoensis, M.
equina, M. caprae y M. cuniculi) (Sugita et al., 2002; Sugita et al., 2003; Cabañes et al.,
2011, Hirai et al., 2004; Sugita et al., 2004) adicionales a las 7 especies descritas
previamente en 1996 (M. globosa, M. restricta, M. furfur, M sympodialis, M slooffiae, M
obtusa, M pachydermatis) (Guého et al., 1996) para un total de 14 especies en la
actualidad. De las especies mencionadas se conocen 9 especies que colonizan la piel en
humanos y 5 especies (M. pachydermatis. M. caprae, M. cuniculi, M. equina y M. nana)
que colonizan la piel de otros animales (Hirai et al., 2004; Cabañes et al., 2011; Cabañes et
al., 2007). La diferenciación de especies es realizada mediante un perfil bioquímico por
catalasa y B-glucosidasa producidas junto con perfiles de asimilación lipídica (Tween y
Cremophor) (Gaitanis et al., 2012).Sin embargo, estos análisis carecen de especificidad a
nivel de identificación taxonómica por lo que las técnicas moleculares basadas en la
secuenciación de subunidades de RNA ribosomal (rRNA) son sin lugar a duda el gold
standard para la identificación (Gaitanis et al., 2009).
La identificación de estas nuevas especies ha promovido estudios en la epidemiologia de
este microorganismo con el fin de identificar si existe o no una correlación entre cada
especie con las diferentes entidades dermatológicas con las que han sido relacionadas. A
pesar de la evidencia inicial que soporta el rol de M. globosa como agente etiológico en
pitiriasis versicolor (Crespo et al., 2000) los estudios comprando controles sanos no han
permitido establecer diferencias significativas entre las poblaciones de levaduras aisladas
en individuos sanos e individuos afectados, soportando la hipótesis multifactorial de estas
enfermedades. Los estudios han mostrado, además, que M. globosa y M. restricta son las
especies con mayor frecuencia de aislamiento en piel humana tanto en individuos sanos
como afectados especialmente en cuero cabelludo (Gaitanis et al., 2012; Dawson, 2007).
Dentro de esta variedad de especies 7 han sido asociadas con microbiota de la piel humana
en DS M. furfur, M. restricta, M. sympodialis, M. globosa, M. obtusa y M. slooffiae
quienes se han detectado en la piel afectada de individuos con DS (Nakabayashi et al.,
2000).
El genoma de M. globosa se encuentra totalmente secuenciado (Xu et al., 2007) y ha
permitido identificar lipasas extracelulares, esfingomielinasas acidas, aspartil proteasas y
fosfolipasas codificadas en grupos de genes que han sido asociadas con procesos de
supervivencia y crecimiento como parte de la microbiota de la piel humana (Xu et al.,
2007). Sin embargo no se conoce el beneficio para el individuo con respecto a la presencia
de Malassezia spp. y su presencia en piel; ni tampoco las consecuencias de la reducción de
la colonización o su erradicación (Saunders et al., 2012). Se ha identificado que la
disfunción de los mecanismos de barrera inmunológica de tipo mecánico (e.g. Dermatitis
Atópica) o de tipo secretor como la pobre inducción de péptidos antimicrobianos como LL-
37 y HBD-2 generan una mayor capacidad de proliferación de Malassezia spp. (Ong et al.,
2002). Otro modelo propuesto es la respuesta inflamatoria aumentada ante la exposición a
Malassezia spp. por la acción de alérgenos liberados por el microorganismo (e.g. Mala s1,
7-9, ciclofilina, tiredoxina) que puedan generar reacciones de hipersensibilidad tipo IV
especialmente bajo condiciones de pH más alcalino del habitual (Salenders et al., 2006). El
mecanismo de liberación de estos alérgenos al medio también ha sido caracterizado
mediante la interacción de la levadura con el hospedero utilizando nanovesicualas,
particularmente en M. sympodialis utiliza vesículas extracelulares tipo exosomas de tamaño
nanométrico con capacidad de transportar alérgenos tanto en individuos sanos como con
dermatitis atópica y DS; dichos alérgenos inducen la liberación de IL-4. El titulo de IL-4 y
otras citoquinas asociadas al reconocimiento de los alérgenos de la levadura se ha
encontrado en relación con la progresión de los síntomas (Gehrmann et al., 2011).
En el proceso de interacción entre dos organismos existen determinantes propios del tipo de
respuesta inmune establecidos ante la exposición antigénica, en el caso de Malassezia spp.
la maduración de células dendríticas derivadas de la línea monocítica es el componente
celular principal que ha demostrado ser responsable de la presentación antigénica e
inducción de respuesta linfocítica predominantemente de tipo Th2 (Buentke et al., 2004).
Otro mecanismo alternativo descrito que contribuye con el aumento en la respuesta inmune
contra este microorganismo es la interacción de las células dendríticas con las células NK y
NKT en la piel para la remoción de células fagocíticas con antígenos fúngicos incorporados
(Buentke et al., 2002). El reconocimiento por PRR también ha sido estudiado siendo los
PAMPS identificados para Malassezia spp. los B-glucanos que son reconocidos por las
dectinas humanas tipo I (Vega & Kalkum, 2012). Algunos estudios también han propuesto
la quitina como un PAMP probable dentro del reconocimiento inicial de Malassezia spp
(Romani, 2011). Con respecto al prurito característico en DS se ha establecido como
probable manifestación desencadenada con el reconocimiento del zymosan por parte de los
TLR-2 con la respectiva activación de segundos mensajeros (MyD88) y una reactividad
cruzada con el receptor de alta afinidad de IgE (FceRI) en los mastocitos; desencadenando
liberación de histamina, proteasas, factores quimiotacticos, IL-6 y metabolitos del ácido
araquidónico (Selander et al., 2009).
En este escenario la diversidad de mecanismo de interacción descritos y el sinnúmero de
interacciones aun por describir representan un arsenal de oportunidades como blancos
terapéuticos para la prevención y tratamiento de las patologías dermatológicas asociadas a
Malassezia spp.
DERMATITIS SEBORREICA:
La DS es una afección inflamatoria crónica y recurrente de la piel con una predilección por
las áreas ricas en glándulas sebáceas (Naldi & Rebora, 2009). La enfermedad se caracteriza
por escamas y placas eritematosas mal definidas, con alta variabilidad en amplitud y
morfología dependientes de la localización de las lesiones (Ashbee & Evans, 2002). Los
sitios de mayor afectación son la región frontal facial, la región supraceliar, los surcos
nasogenianos, los plieges melolabiales, los canales auditivos externos, las regiones
auriculares anteriores, la región periauricular, el área esternal y la región genital. Aunque el
prurito es descrito comúnmente no ha sido reportado sino en el 80% de los pacientes,
especialmente aquellos donde el cuero cabelludo se encuentra afectado (Del Rosso, 2011).
En los últimos años ha sido ampliamente debatido si la caspa común (Pitiriasis sicca) hace
o no parte del espectro de la DS dada la ausencia de inflamación, sin embargo los hallazgos
sobre la fisiopatología de ambas entidades sugieren que podría establecerse como una
forma leve de DS (Gupta et al., 2004c; Lynch et al., 1982). Aunque la descamación en
general es leve a moderada y generalmente autolimitada, especialmente cuando se presenta
en el cuero cabelludo, se ha descrito producción de áreas confluyentes con compromiso
más extenso en placas discoides en casos asociados con comorbilidades que intensifiquen la
historia natural de la enfermedad (Del Rosso, 2011) y generen una mayor probabilidad de
recurrencias.
De manera similar a otras patologías dermatológicas el espectro de lesiones se ha
clasificado en variantes clínicas según el grupo etario afectado y el compromiso regional,
de esta forma se conocen 4 variantes principales de la DS: La DS del adulto, la DS infantil,
la DS asociado a VIH y la dermatitis tipo seborrea asociada a medicamentos (Schwartz et
al., 2006). Por otro lado teniendo en cuenta el compromiso regional se han descrito como
pitiriasis capitis, blefaritis, DS pitiriasiforme, DS flexural, foliculitis por Malassezia y
dermatitis exfoliativa dentro del espectro de la variante adulta; mientras la variante infantil
presenta las formas de DS del cuero cabelludo, la enfermedad de Leiner y la pitiriasis
amianteacea (Naldi & Rebora, 2009).
A pesar de su nombre, la DS no está asociada a la secreción excesiva de sebo, es decir,
"seborrea"; ni las glándulas sebáceas son las únicas afectadas. Sin embargo, el
funcionamiento glándulas sebáceas puede ser un factor permisivo ya que se ha visto que la
DS ocurre con mayor frecuencia durante los períodos de la producción de sebo activo, por
ejemplo, el periodo neonatal y en las zonas de la piel donde se produce sebo (DeAngelis et
al., 2005). Por lo anterior se ha propuesto un modelo de 3 facetas etiológicas donde se
requiere la presencia de Malassezia spp., secreción sebácea y sensibilidad individual para
desarrollar la patología (DeAngelis et al., 2005) De cualquier forma se conoce acerca de la
etiología de la enfermedad es que es multifactorial incluyendo levaduras del genero
Malassezia, las hormonas, los niveles de secreción sebo, respuesta inmune, factores
neurogénicos y factores externos aunque el mecanismo patogénico exacto sigue siendo
controvertido (Hay, 2011). El proceso inflamatorio puede estar mediado, en personas
susceptibles, por la acción de enzimas o metabolitos fúngicos que actúan sobre los
triglicéridos sebáceos, liberando ácidos grasos libres, al igual que la capa lipídica de
Malassezia que también parece modular la producción de citoquinas proinflamatorias por
parte de los queratinocitos (Hay, 2011).
Las especies del genero Malassezia tienen la capacidad de producir lipasas por lo que
pueden iniciar una respuesta inflamatoria mediante la liberación de ácido oleico y ácido
araquidónico a partir de los lípidos del sebo (Riciputo et al., 1996) y producir índoles
bioactivos (Shuster, 1984). Estos dos ácidos grasos insaturados tienen efectos directos
irritativos y descamativos en los queratinocitos. Además, el ácido araquidónico
metabolizado por la ciclooxigenasa sirve como una fuente de eicosanoides proinflamatorios
como las prostanglandinas responsables del daño consecuente del estrato córneo. De
manera simultánea los queratinocitos en las áreas afectadas son estimulados para producir
citoquinas proinflamatorias aumentan y mantienen la respuesta inflamatoria estableciendo
la cronicidad de la infección (Bukvić-Mokos et al., 2012).
EPIDEMIOLOGIA:
Esta enfermedad está presente del 1 al 3% de la población en general, siendo más frecuente
en hombres que en mujeres, y se observa con frecuencia en pacientes con SIDA y
enfermedad de Parkinson (Gupta & Bluhm, 2003). Sin embargo esta prevalencia es
altamente variable algunos estudios en adolescentes han mostrado una prevalencia elevada
en adolescentes alcanzando hasta el 11% (de Avelar et al.., 2012). Otros estudios estiman
que afecta del 2 al 5% de la población y aparece con mayor frecuencia en hombres y no
existe predilección racial; también indican que es más frecuente en niños y en adultos se
presenta entre los 30 y los 60 años de edad con un pico epidemiológico entre la tercera y
cuarta década de la vida (Schwartz et al., 2006). Así, la DS constituye una patología de
amplio impacto en especial cuando está asociada a pacientes con inmunosupresiones
secundarias. Se ha establecido como una patología de alta incidencia en niños menores de 3
meses afectando del 11.6% al 70% para algunos cohortes (Mahe et al., 1996). La DS
también se produce con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de Parkinson y en
pacientes tratados con en manejo para patologías psiquiátricas con haloperidol, litio,
buspirona y clorpromazina (Binder & Jonelis, 1984). Adicionalmente se ha descrito como
una de las dermatosis más comunes visto en individuos infectados con infección por el
virus de inmunodeficiencia humana (VIH), especialmente aquellos que tienen un recuento
de linfocitos T CD4 por debajo de 400 células/mm3 (Chatzikokkinou et al., 2008). Otras
condiciones médicas asociadas con un aumento de la incidencia de la DS son
parkinsonismo y parkinson-plus inducido por neurolépticos, amiloidosis familiar y
Síndrome de Down (Binder & Jonelis, 1983; Ercis et al., 1996; Rocha et al., 2005)
Aunque en el país no hay muchos estudios publicados acerca de la incidencia o prevalencia
de la enfermedad el Centro Dermatológico Federico Lleras en el 2009 reportó 2.539
consultas por DS durante el año 2009, ocupando el cuarto lugar entre los motivos de
consulta, es decir, 4,6% del total de consultas de ese centro (Morales & Sánchez, 2011). A
pesar de la falta de evidencia clínica en el país sobre la frecuencia y asociación de la
enfermedad se han conducido algunos estudios de asociación entre aislamientos de
Malassezia spp. provenientes de lesiones de pacientes con DS.
Rincón et al., 2005 aislaron 6 especies de Malassezia de diferentes sitios de lesión con DS,
pitiriasis versicolor, dermatitis atópica y controles sanos. Ellos encontraron predominio de
M. globosa en las lesiones de los pacientes y era especialmente predominante en pacientes
con DS que eran positivos para VIH. Patiño-Uzcátegui et al., 2011 llevaron a cabo la
identificación molecular de 40 aislamientos de Malassezia provenientes de pacientes con
DS sin VIH, con DS con VIH, sin DS con VIH y sin DS sin VIH. En este estudio
pretendían evaluar la expresión de genes candidatos para virulencia de dichos aislamientos,
llegando a la conclusión que las lipasas podrían estar altamente relacionadas con el
desarrollo de la patología en la DS por especies de Malassezia y encontraron que la especie
predominante era M. restricta. Otro estudio realizado en Colombia con 134 individuos
demostró un porcentaje de aislamiento positivos para levaduras de Malassezia spp. de 71%
entre individuos sanos, pacientes con DS, paciente VIH positivo sin DS y pacientes VIH
positivo con DS; adicionalmente se logro establecer que no existían diferencias
estadísticamente significativas entre el porcentaje de aislamiento para diferentes grupos de
edad y sexo, de manera similar a previos estudios se encontró que Malassezia restricta es la
especie más frecuente en pacientes con DS, M. furfur la más frecuente en pacientes VIH y
M. sympodialis la mas frecuente en individuos sanos. De manera llamativa se reporto por
primera vez M. yamatoensis en individuos sanos (Amado et al., 2013).
TRATAMIENTOS DISPONIBLES:
El tratamiento de primera línea clásicamente ha sido establecido como la combinación de
un agente antifúngico generalmente tópico en conjunto con un corticoesteroide (Picardo &
Cameli, 2008). Sin embargo el uso crónico especialmente de los corticoesteroides ha sido
asociado con efectos adversos significativos para la salud de los individuos afectados
(Gupta et al., 2004a). Por lo anterior se ha encontrado una pobre adherencia terapéutica a
estos medicamentos y por consiguiente una mayor tasa de recaídas (Baysal et al., 2004). De
cualquier forma la escogencia del agente terapéutico, la vía de administración y la
posología del mismo sigue siendo un reto para el manejo efectivo de la DS.
COMPUESTOS TOPICOS:
Con respecto al Ketoconazol, un compuesto antifungico del grupo de los imidazoles en la
familia de los azoles con actividad inhibitoria sobre la 14-α-esteroldemetilasa, un
Citocromo P450 (CYP) microsomal, en la vía de la síntesis del ergosterol a nivel de la
membrana celular fúngica. Su acción conduce a la acumulación de 14-metilesteroles los
cuales pueden interrumpir el empaquetamiento de las cadenas acilo de fosfolípidos,
alterando la funciones de los sistemas enzimáticos unidos a membrana y por consiguiente
inhibiendo el crecimiento de Malassezia spp. y otra gran variedad de hongos. El
ketoconazol en su aplicación tópica se ha descrito además que altera la permeabilidad de la
membrana citoplasmática (Bennet, 2011). Contradictoriamente, a pesar de ser usado en
combinación con corticoesteroides el Ketoconazol hace ya varios años ha mostrado
reducción significativa en la síntesis de esteroides endógenos, tanto adrenales como
gonadales, así como una disminución en los efectos centrales y periféricos de los
corticoesteroides; sin embargo también reduce la depuración de estos medicamentos hasta
el un 60%, específicamente de la metilprednisolona, sin mostrar un efecto significativos
sobre otros compuestos similares (Ludwig et al., 1989).
La presentación de Ketoconazol 2% Shampoo ha sido tradicionalmente utilizada para el
manejo inicial de DS. Se han descrito 10 ensayos clínicos doble-ciego, aleatorizados
contralados con poblaciones hasta de 1162 personas y una recuperación clínica de hasta el
88% de los individuos (Picardo & Cameli, 2008). El ensayo clínico doble ciego más grande
incluyó 1162 personas con DS grado leve a severo con lesiones en múltiples regiones
corporales, en este estudio el tratamiento fue considerado como efectivo (medido como
resolución completa de síntomas y lesiones) a las semana cuatro en 56% de los pacientes
que recibieron Ketoconazol al 2% en pomada dos veces al día comparado con el 42% que
recibieron placebo (P<0.001) (Elewski et al., 2007). Otros ensayo clínico comparando
Ketoconazol al 2% en formulación de gel usado una vez al día versus el grupo de placebo
en 459 individuos con DS de moderada a severa con compromiso multiregional presentaron
una remicion completa de las lesiones en el 25% de los pacientes comparados con el 14%
del grupo placebo al día 28 de tratamiento (P=0.001) (Elewski et al., 2006).
Al compararlo en estudios cabeza a cabeza con Ketoconazol 1% shampoo y sulfidio de
selenio 2.5% shampoo ha mostrado ser superior con respecto a mejorar síntomas en
pacientes con DS tanto estadísticamente (p<0.0001) como clínicamente (Pierard-
Franchimont et al., 2001; Danby et al., 1993). Sin embargo estudios midiendo un desenlace
de resolución microbiológica son limitados con poblaciones poco representativas.
Faergemann, 1990 demostró mediante un estudio doble-ciego controlado no aleatorizado
con placebo que el Ketoconazol al 2% aplicado dos veces por semana por 4 semanas en
adultos con DS presentaba una resolución microbiológica definida como KOH directo del
sitio de la lesión y un cultivo negativo del 41% y una remisión total de los síntomas del
89% siendo estadísticamente significativa la diferencia con el grupo control (p<0.01). De
manera similar Ortonne et al., 1992 demostraron mediante un ensayo clínico con ciego
simple una disminución con diferencias estadísticamente significativas en el recuento de
levaduras de Malassezia spp. aisladas en pacientes con DS tratados con Ketoconazol al 2%
comparado con el grupo de pacientes tratados con Dipropionato de Betametasona al 0.5%.
Como otra alternativa de manejo el Ciclopirox al 1% o cicloxisporamina, este compuesto
tiene un mecanismo de acción complejo que ha sido descrito recientemente. El mecanismo
se fundamenta en la quelación de cationes polivalentes, concretamente los modelos
experimentales han demostrado actividad quelante sobre el hierro y algunos cofactores de
activación de aspartil proteinasas en un modo dosis dependiente (Subissi et al., 2010)
Este compuesto ha sido evaluado en 5 ensayos doble ciegos controlados aleatorizados
incluyendo evaluación dosis respuesta. El estudio mas grande con este compuesto utilizo
una o dos aplicaciones de este compuesto en Shampoo en 949 pacientes con lesiones
eritematodescamativas en cuero cabelludo, la remisión total de las lesiones se observo a las
4 semanas en el 45% de los pacientes con una aplicación semanal y en 58% de los
pacientes con dos aplicaciones semanales en comparación con el grupo placebo que redujo
las lesiones en un 32%, presentando diferencias estadísticamente significativas (P<0.001).
Adicionalmente en este estudio se evaluó la efectividad en la profilaxis de recaidas a partir
de una submuestra de 428 pacientes con respuesta favorable al tratamiento con DS y en
actual remisión de lesiones y síntomas; en esta fase se encontró que el grupo de aplicación
semanal tuvo un porcentaje de recaídas del 15%, el grupo de aplicación cada dos semanas
de 22% y el grupo placebo de 35% (Shuster et al., 2005)
La evidencia es limitada en torno a estudios de comparación con dos compuestos
antifungicos, un ensayo clínico de no inferioridad con 303 pacientes que padecían de DS
facial el uso de Ciclopiroxolamina en crema dos veces al día por 28 días, seguido por una
dosis diaria por otros 28 días mostro mayores tasas de remisión clínica completa que en
paciente que utilizaban Ketoconazol en gel dos veces semanales por 28 días y luego una
vez a la semana (57% vs. 44% a los 56 días) (Chosidow et al., 2003)
Otros compuestos tópicos con actividad antifungica han demostrado efectividad en reducir
el proceso descamativo especialmente en las formas leves de la enfermedad. El Sulfidio de
Selenio al 2.5% y el Piritionato de Zinc al 1 o 2% han demostrado una mayor eficiencia del
Sulfidio de Selenio especialmente en prolongar le periodo de recaida (Brodell & Cooper,
2007). Sin embargo al comparar estos compuestos con el Ketoconazol al 2% de manera
profiláctica para evitar recaidas el Ketoconazol presenta una mejor protección (Peter &
Richarz-Barthauer, 1995; Pierard-Franchimont et al., 2001). En un ensayo aleatorizado con
246 pacientes diagnosticados con DS moderada a severa se comparo la efectividad en el
tratamiento con Shampoo de Sulfidio de Selenio 2.5%, Ketoconazol 2% y placebo todos a
dosis de dos aplicaciones semanales; la remisión de síntomas a las 4 semanas fue del 67%
con sulfidio de selenio, 73% con ketoconazol y 44% con placebo. En este ensayo
adicionalmente se estableció el porcentaje de cultivos negativos para Malassezia spp. a las
4 semanas, en el grupo del sulfidio de selenio el 34% de los cultivos fueron negativos, 28%
en el grupo del Ketoconazol y 2% en el grupo placebo, adicionalmente el prurito tuvo una
mayor reducción en el grupo de Sulfidio de Selenio que en grupo de Ketoconazol. De
manera interesante en este estudio no hubo una relación aparente entre la remisión clínica y
la remisión microbiológica de la enfermedad (Danby et al., 1993). Con respecto al
Piritionato de Zinc la evidencia es muy limitada, un ensayo clínico el piritionato al 1% fue
menos efectivo que el Ketoconazol al 2%, cuando se usaba dos veces semanales, en la
reducción de la severidad de los síntomas a las 4 semanas (67% de reducción puntaje de
severidad vs. 73% de reducción en el grupo de Ketoconazol P<0.02) (Piérard-Franchimont
et al., 2002). Se ha propuesto que el mecanismo de acción antifungico del Piritionato de
Zinc se da por 3 mecanismos: (1) Inhibición de los sistemas transportadores de la
membrana fúngica (2) alteración directa sobre la estructura de las proteínas con contenido
de azufre y hierro y (3) Mediante la incorporación de cobre intracelular a niveles
citotoxicos (Reeder et al., 2011).
Con todo lo anterior se puede establecer que el Ketoconazol sigue teniendo evidencia con
mayor calidad en el tratamiento tópico de la DS y ha sido asociado con buenas tasas de
remición clínica, sin embargo, su rendimiento como compuesto tiene una evidencia aun
muy escasa.
COMPUESTOS ORALES:
Con respecto al uso del Itraconazol la evidencia de su uso en la ultima década ha
aumentado de manera importante, en especial en aquellos paciente que no responden al
tratamiento con corticoesteroides. Un total de 6 ensayos clínicos y 3 reportes de caso
soportan su uso en DS, los estudios contaban con poblaciones de 30 a 160 pacientes con
diagnostico de DS y un puntaje que los clasificaba de moderado a severo. La dosis utilizada
fue de 200 mg/día por 7 días. La tasa de mejoría clínica y microbiológica varió de 58,6% a
93,0% y 40,0% a 86%, respectivamente. Una tasa de curación completa de 68% fue
reportada por un estudio pequeño usando Itraconazol durante 12 meses (Khondker et al.,
2010). Todos los estudios informaron la curación clínica y microbiológica. La respuesta
clínica óptima de itraconazol en general se alcanzó en el primer mes de tratamiento y se
mantuvo durante tanto tiempo como 3, 6 ó 14 meses. Para estos estudios la definición de
remisión microbiológica fue tener un examen microscópico de las lesiones con KOH
negativo con cultivos negativos para Malassezia spp. a partir de muestras de las lesiones.
Por otro lado la remisión clínico se definió como un puntaje de severidad igual a 0. En la
Tabla 1 se puede observar un resumen de los estudios mencionados previamente acerca del
Itraconazol oral para el tratamiento de DS. Los reportes de caso todos alcanzaron la
remisión clínica y microbiológica a las 3 semanas, 2 meses y 5 meses (Ninomiya et al.,
2000; Ninomiya et al., 2002; Ran et al., 2008)
Tabla 1 Ensayos Clínicos Itraconazol Oral en tratamiento de Dermatitis Seborreica (DS)
Estudio Régimen Duración del Tratamiento
Severidad de la DS
Remisión Clínica
Remisión Microbiológica
Caputo et al., 2002
200mg/día por 7 días
1 semana No evaluada 93% al mes de iniciado el tratamiento
67% al mes de iniciado el tratamiento
Shemer et al., 2008
200 mg/día por 7 días seguido de 200 mg cada dos semanas por 14 semanas
6 meses Moderado a severo
91.6% a las 24 semanas de iniciado el tratamiento
40% a las 24 semanas de iniciado el tratamiento
Das et al., 2011
200 mg/día por 7 días seguido de 400 mg cada mes en dos dosis
3 meses Severa sin respuesta al tratamiento con corticoesteroide tópico
83.3% a los 3 meses de iniciado el tratamiento
No reportado
Kose et al., 2005
200 mg/día por 7 días seguido de 400 mg cada mes en dos dosis
3 meses Severa sin respuesta al tratamiento con corticoesteroide tópico
58.6% a los 3 meses de iniciado el tratamiento
86% a los 3 meses de iniciado el tratamiento
Baysal et al., 2004
200 mg/día por 7 días seguido de 400 mg cada mes en dos dosis
12 meses Sin respuesta al tratamiento con corticoesteroide tópico
89.3% a los 12 meses de iniciado el tratamiento
79% a los 12 meses de iniciado el tratamiento
Khondker et al., 2010
200 mg/día por 7 días
12 meses Sin respuesta al tratamiento con
70.3% a los 12 meses de
N/A
seguido de 400 mg cada mes en dos dosis
corticoesteroide tópico
iniciado el tratamiento
Como se puede observar la efectividad del tratamiento es superior con tasas de remisión
tanto microbiológica como clínica superiores al 50% para todos los estudios, es decir, son
alternativas superiores en el tratamiento de DS. Sin embargo no se realizo una evaluación
del perfil de seguridad de los medicamentos dados los posibles efectos adversos asociados a
los mismos, en especial en aquellos esquemas con dosificación prolongada ni las probables
interacciones medicamentosas dado su actividad sobre el citocromo P-450. En 3 de los 6
estudios se estableció nuevamente una relación entre el porcentaje de remisión
microbiológica y el tiempo libre de recaidas. El mecanismo de acción del itraconazol por
hacer parte de los imidazoles es igual al previamente descrito en esta revisión para
Ketoconazol.
Con respecto a la terbinafina, una alilamina sintética, se ha descrito que tiene capacidad de
inhibir no competitivamente la enzima escualeno epoxidasa, una enzima en la vía
metabólica de la síntesis del ergosterol para la conformación estructural de la membrana
celular fúngica que a diferencia de la 14-α-esteroldemetilasa no hace parte de las enzimas
del citocromo P-450 y por lo tanto tiene menor numero de interacciones medicamentosas
(Ryder, 1992). Debido a su mecanismo de acción inhibe el crecimiento de los hongos e
impide que continúe su colonización especialmente en uso tópico. Su evidencia en DS es
menor que la encontrada para Itraconazol, dos ensayos clínicos aleatorizados contralados
con ciego simple y un ensayo abierto no comparativo se encuentran publicados. Los
tamaños de las poblaciones fueron 60, 174 y 661 con un promedio de edad entre los 35-39
años, los pacientes incluidos en estos estudios tenían diagnostico de DS severa o evolución
estacionaria al tratamiento con corticoesteroides quienes fueron manejados con un régimen
de 250 mg/día de terbinafina via oral por 4 a 6 semanas. En la tabla 2 se observar un
resumen de los resultados de los 3 ensayos clínicos.
Tabla 2 Ensayos Clínicos Terbinafina Oral en tratamiento de Dermatitis Seborreica (DS)
Estudio Régimen Duración del Tratamiento
Severidad de la DS
Remisión Clínica
Remisión Microbiológica
Scaparro et al., 2001
250mg/día 4 semanas + 8 semanas de seguimiento
Moderado a severo
68% a las 4 semanas de iniciado el tratamiento
12% a las 4 semanas de iniciado el tratamiento
Vena et al., 2005
250mg/día 6 semanas + 4 semanas de seguimiento
Moderado a severo
70% de grupo terbinafina vs. 45.4% de grupo placebo
N/A
Cassano et al., 2002
250mg/día por 12 días cada mes
3 meses + 1 mes de seguimiento
Moderado a Severo sin respuesta al tratamiento con corticoesteroide tópico
22.2% a los 3 meses de iniciado el tratamiento
32% a los 3 meses de iniciado el tratamiento
Comparativamente con el Itraconazol la evidencia es de menor calidad con una efectividad
reducida y tasas de remisión microbiológica muy inferiores en DS. Adicionalmente en dos
de los estudios se tuvo que suspender el ensayo por efectos adversos presentados asociados
al medicamentos oral. La pobre respuesta a la terbinafina por parte de Malassezia ha sido
previamente descrita tanto en modelos murinos que han establecido una mayor actividad
antifungica sobre los mohos filamentosos que sobre las levaduras en general (Ryder, 1992).
La disminución en la respuesta por parte de Malassezia a la administración oral de
terbinafina vs tópica también ha sido evaluada en otras patologías como la pitiriasis
versicolor, concluyendo que existe una pobre respuesta al tratamiento con Terbinafina oral
(Leeming et al., 1997). La actividad in vitro de la Terbinafina contra Malassezia también
ha sido estimada en comparación con el Itraconazol y Ketoconzol demostrando ser la que
tiene menor efecto inhibitorio sobre el crecimiento en comparación con los otros dos
compuestos (Sancak et al., 2005) En otros modelos animales, caninos, se ha demostrado
una eficacia en reducción del recuento de levaduras de Malassezia igual a la del
Ketoconazol (Guillot et al., 2003). Por todo lo anterior se puede evidenciar que la
terbinafina es un tratamiento con bajo rendimiento como terapia antifungica administrado
por vía oral en el tratamiento de DS.
El Fluconazol, otro compuesto del grupo de los azoles, también ha sido probado como
alternativa terapéutica en DS. Hasta el momento se encuentran disponibles 3 publicaciones
que estudian el uso de Fluconazol, Comert et al., 2007 evaluaron 63 pacientes con DS leve
a moderada con un esquema de 300 mg una vez por semana por dos semanas, en este
estudio se encontró que la disminución en la escala de severidad no tenia diferencias
significativas con el grupo placebo. Zisova, 2009 evaluó mediante un estudio no
comparativo la respuesta al esquema de 200 mg de Fluconazol una vez por semana en 4
pacientes con blefaritis por DS que tuvieran cultivos positivos para levaduras de
Malassezia, a las 4 semanas todos los participantes presentaron remisión microbiológica y
clínica. Zisova, 2006 mediante un estudio abierto comparativo se evaluó un régimen de 50
mg de fluconazol diarios por 2 semanas versus un grupo de régimen con fluconazol 50
mg/día más corticoiesteroides tópicos en 38 pacientes con DS leve a moderada, se obtuvo
una remisión clínica del 100% para ambos grupos con una remisión microbiológica de 85%
y 45.6% para el grupo de monoterapia y terapia combinada, respectivamente. En
conclusión el Fluconazol carece de un numero significativo de estudios que respalden su
uso sin embargo la limitada evidencia que existe sugiere que puede funcionar muy en
pacientes con DS leve a moderada y esquemas cortos de tratamiento con un alto
rendimiento tanto clínico como microbiológico, incluso en monoterapia.
El Ketoconazol vía oral también carece de estudios con evidencia significativa, en primer
lugar por la poca disponibilidad de la presentación oral y en segundo lugar por su actividad
cruzada con el metabolismo de los glucocorticoides endógenos. Un Ensayo clínico
aleatorizado controlado cruzado y 6 series de casos soportan su uso en DS. Ford et al.,
1984 probaron un esquema de 200 mg/día de Ketoconazol o placebo por 4 semanas y luego
un cruce de grupos por 4 semanas adicionales para un total de 8 semanas en 19 pacientes
con DS sin mención de severidad, el ensayo concluyo que a pesar de no existir remisión
clínica ni microbiológica si hubo reducción en la severidad de los síntomas y el numero de
levaduras por campo en el examen directo en ambas fases del estudio siendo superior que el
grupo placebo. También se realizo un estudio piloto con pramiconazol en 17 pacientes con
DS con única dosis de 200 mg mostrando a las 4 semanas una reducción en los síntomas sin
diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo placebo (Pirerard et al.,
2007)
CONCLUSIONES:
En conclusión, la DS es una entidad dermatológica multifactorial de una importante
morbilidad e impacto sobre la población general; la cual ha sido altamente asociada con las
levaduras del genero Malassezia y el entendimiento de su fisiopatología se ha podido
establecer gracias a la caracterización de mecanismos de patogenicidad e interacciones
moleculares entre el microorganismo y la piel del individuo. Los Este entendimiento ha
llevado a establecer una estrategia dirigida a reducir la colonización por parte del
microorganismo como el abordaje terapéutico mas común en el manejo de la DS, ubicando
a los antifungicos como la primera línea de tratamiento en comparación con las estrategias
basadas en reducir la inflamación.
Adicionalmente una numero importante de ensayos clínicos han permitido evidenciar la
efectividad de compuestos tanto tópicos como orales en DS, principalmente aquellos
basados en afectar la integridad y el metabolismo de la pared de Malassezia spp. resultan en
monoterapia de gran utilidad para generar una evolución clínica favorable e incluso
remisión de los síntomas. Además es posible establecer la relación positiva entre la
remisión clínica y la remisión microbiológica para la mayoría de los estudios.
Concretamente el Ketoconazol tópico, el Piritionato de Zinc, el Ciclopirox y el Itraconazol
oral tienen una evidencia significativa en el tratamiento de los pacientes con DS
especialmente aquellos con patología moderada y severa. De manera similar se ha
demostrado una asociación entre un tratamiento antifungico efectivo y una menor tasa de
recaídas de la enfermedad.
En cuanto a la reducción o erradicación de las levaduras de la piel, no existen estudios a
largo plazo que evidencien las consecuencias del tratamiento antifungico para el individuo
ni las posibles complicaciones sistémicas o dermatológicas de este evento. De manera
llamativa a pesar de las alternativas terapéuticas basadas en compuestos antimicrobianos no
se evidencia que estudios clínicos concluyan o hagan referencia sobre los perfiles de
susceptibilidad y resistencia de Malassezia spp. a los compuestos antifungicos usados,
representando un abordaje importante para futuros estudios y establecer una correlación de
estos mecanismos con la falla terapéutica o recaída de la enfermedad.
De este modo a pesar de la evidencia presentada es importante que futuros estudios clínicos
tengan en cuenta aspectos sobre la remisión microbiológica a largo plazo, los perfiles de
susceptibilidad del microorganismo y los mecanismos de patogenicidad involucrados en el
desarrollo de DS para poder establecer alternativas integrales de abordaje terapéutico que
permitan una mayor efectividad del tratamiento y reduzcan la carga global de la
enfermedad.
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