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I
Área de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Málaga
Programa de Doctorado. Farmacología y Terapéutica
TESIS DOCTORAL
EFECTO DE LEVOSIMENDAN SOBRE
LA FUNCIÓN CARDIACA Y RENAL EN
EL POSTOPERATORIO DE CIRUGÍA
CARDIACA EN PACIENTES CON
SINDROME DE BAJO GASTO
CARDIACO
Isabel Navarro Arce
16 de enero de 2017
Directores:
José Luis Guerrero Orriach
José Aurelio Gómez Luque
Inmaculada Bellido Estévez
AUTOR: Isabel Navarro Arce
http://orcid.org/0000-0003-2736-806X
EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional:http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcodeCualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores.No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas.
Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es
III
IV
V
A mi familia,
os quiero
VI
VII
AGRADECIMIENTOS
Quiero mostrar mi más sincera gratitud a las personas que han hecho posible la
realización de esta tesis doctoral.
En primer lugar, quiero agradecer a mis directores de tesis su ayuda y dedicación.
A Inmaculada Bellido gracias por su esfuerzo y su admirable capacidad de
trabajo. A José Guerrero gracias por la confianza que depositó en mi desde mis
primeros años de residencia, gracias porque he llegado hasta aquí subida en sus
"hombros de gigante" y a Aurelio Gómez Luque por estar siempre dispuesto a
enseñar, su amabilidad y comprensión.
A todos mis compañeros del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga
por su inestimable ayuda y apoyo y, porque de una forma u otra, han hecho
posible la realización de este proyecto.
A mis amigos de siempre, gracias por su paciencia, comprensión y buenos
consejos; y a los que empezaron como compañeros y ahora son amigos.
Por las muchas casualidades en nuestras vidas y todas las que nos quedan por
vivir juntos, a mi marido.
A mi familia que con cada gesto destilan su cariño y pasión por nosotros.
Isabel Navarro Arce
VIII
IX
RESUMEN
Introducción.
El SBG postoperatorio es una complicación frecuente y grave en el postoperatorio de cirugía
cardiaca, asociada a un aumento de la morbimortalidad. La disfunción renal perioperatoria es una
de las complicaciones agudas asociadas al postoperatorio de la cirugía cardiaca, con una
incidencia del 30%, y relacionada con una prolongada hospitalización y con una mortalidad que
varía según los distintos estudios entre el 30% y el 70%. Por esto es necesario un adecuado
tratamiento con fármacos inotrópicos, que produzcan una estabilidad hemodinámica y un aporte
adecuado de oxígeno a los tejidos, para evitar estas complicacionesLevosimendan es un
sensibilizador del calcio que mejora la contractilidad cardiaca sin aumentar el consumo de
oxígeno. Nuestra hipótesis de trabajo es que el uso de Levosimendan perioperatorio para el
tratamiento de SBGC produce una disminución de la incidencia de disfunción renal relacionado
con la mejora de GC y de la perfusión renal y las propiedades nefroprotectoras del fármaco.
Objetivos.
Evaluar el efecto de la utilización preoperatoria de Levosimendán en pacientes con disfunción
ventricular derecha e hipertensión pulmonar, con alto riesgo de disfunción cardiológica y renal en
la aparición de biomarcadores de defectos de función postoperatoria renal (Neutrophil gelatinase-
associated lipocalin (N-GAL) y neuronal (enolasa neuronal). Evaluar el efecto de Levosimendán
frente a otros inotrópicos en la función cardiaca y renal a largo plazo en el postoperatorio de los
pacientes intervenidos de cirugía cardiaca y que presentaron síndrome de bajo gasto cardiaco
postoperatorio.
Material y métodos.
Estudio longitudinal prospectivo, de 5 meses de duración, que se desarrollará en el hospital Virgen
de la Victoria, que tiene una población asignada como Hospital de Atención Especializada superior
y que integra 18 Zonas Básicas de Salud y es referencia en especialidades y procesos
asistenciales del Hospital Costa del Sol de Marbella, el Hospital de Alta Resolución de
Benalmádena y el Área Sanitaria Serranía de Ronda. Tamaño muestral de 128 pacientes. Los
pacientes incluidos en el estudio debieron cumplir todos los criterios de inclusión y no presentar
ningún criterio de exclusión. Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión y de exclusión:
Pacientes en los que se considera apropiado un soporte inotrópico por diagnóstico de síndrome de
bajo gasto cardiaco, con índice cardiaco que permanece por debajo de 2 l/min/m2 y con una POP
mayor de 15 mmHg y/o satVO2 menor del 65%). Criterios de exclusión: Necesidad de cirugía
combinada (no únicamente cardiaca). Necesidad de cirugía de emergencia.
Resultados y discusión.
En nuestro trabajo todos los pacientes que desarrollaron síndrome de bajo gasto postoperatorio,
fueron tratados con inotrópicos, y presentaron una mejoría hemodinámica, permaneciendo con IC
y saturaciones venosas en rango. Comparando levosimendan con el resto de fármacos beta
agonistas utilizados, evidenciamos que con el tratamiento con levosimendan de manera inicial en
el SBGC postoperatorio, existía una mejor nefroprotección y una menor incidencia y duración de la
disfunción renal. Dado que todos los pacientes tratados con inotropos permanecieron con IC y
X
saturaciones venosas en rango, y en el grupo de levosimendan existía menor incidencia de
disfunción renal, pensamos que este efecto es independiente de la función cardiaca y se basa en
las propiedades nefroprotectoras del fármaco. Levosimendan es un fármaco inotrópico con
propiedades vasodilatadoras, gracias a su triple mecanismo de acción: sensibilización de los
canales de calcio de las fibras miocárdicas, apertura de los canales de potasio-ATP sensibles de
las células del músculo liso y apertura de los canales de potasio-ATP sensibles de la mitocondria
de las células cardiacas, que está vinculado a los efectos de conservación de los órganos. En los
pacientes con bajo gasto consigue un beneficio clínico general sobre la función renal (definida
como una disminución de la creatinina sérica) tras 24 horas de administración. Sobre la diuresis
produce rápidamente en pacientes oligúricos una mejoría, con una reducción de los niveles
séricos de creatinina que persisten hasta cinco días después. También se ha constatado o una
mejoría significativa en el aclaramiento de creatinina. En el caso de los pacientes con disfunción
ventricular derecha e hipertensión pulmonar pequeñas elevaciones de creatinina son un valor
independiente de mortalidad; por eso es importante la nefropreservación perioperatoria en ellos.
No existieron cambios significativos en la función renal a las 48 horas del postoperatorio en
nuestros pacientes y los valores de N-GAL urinario no mostraron diferencias significativas entre los
basales y postoperatorios, con valores inferiores a los niveles de N-GAL considerados como
puntos de corte para el diagnóstico de disfunción renal en curso en el postoperatorio de cirugía
cardiaca. Los valores de enolasa neuronal no sufrieron variaciones significativas respecto a los
basales, lo que confirma la posibilidad de que exista un efecto neuropreservador por parte del
levosimendán, protegiendo al tejido neuronal mecanismo que puede ser mediado por los canales
mitocondriales mKATP y su efecto en los procesos de isquemia reperfusión.
Conclusiones.
La Asociación de levosimendan a inotrópicos mejoró la hemodinámica postoperatoria,
especialmente el control de la presión arterial, la frecuencia cardiaca (desarrollo de
arritmogénesis), y la fracción de eyección cardiaca, reduciendo la necesidad de uso de otros
inotrópicos, y los niveles de marcadores biológicos enzimáticos de lesión cardiaca. Y la filtración
glomerular, bioquímica renal, reduciendo la necesidad de uso de diuréticos y de terapia de
sustitución renal. En los pacientes intervenidos de cirugía cardiaca y con síndrome de bajo gasto
cardiaco postoperatorio, frente a otros inotrópicos como adrenalina, dobutamina y noradrenalina y
sus asociaciones. Esto nos permite afirmar el efecto cardio y nefroprotector de levosimendan a
largo plazo.
XI
ÍNDICE
ÍNDICE
1. Introducción 1
1.1 Síndrome de Bajo Gasto Cardiaco 3
1.1.1 Definición 3
1.1.2 Predictores y factores de riesgo 5
1.1.3 Fisiopatología 6
1.1.4 Monitorización hemodinámica 9
1.1.5 Tratamiento 10
1.1.6 Inotrópicos utilizados en el SBGC 11
1.2 Cirugía cardiaca con y sin Circulación extracorpórea 13
1.2.1 Manejo de inotrópicos en pacientes con disfunción valvular 13
1.2.2 Manejo de inotrópicos en la cardiopatía isquémica y cirugía de
revascularización miocárdica sin CEC 15
1.3 Modulación del riesgo: Cardioprotección y Nefroprotección 16
1.3.1 Cardioprotección 16
1.3.2 Nefroprotección 17
1.4 Levosimendan 19
1.4.1 Farmacocinética 21
1.4.2 Organoprotección 22
1.5 Biomarcadores de función cardiaca y renal 30
1.5.1 Biomarcadores de función cardiaca 30
1.5.2 Biomarcadores de función renal 35
1.5.3 Biomarcadores de disfunción renal 36
2. Hipótesis de trabajo 39
3. Objetivos 43
4. Material y métodos 47
4.1. Estudio 1: administración de levosimendan en el preoperatorio 49
4.1.1 Diseño del estudio 49
4.1.2 Población objeto de estudio. Criterios de inclusión y exclusión 49
4.1.3 Protocolo de estudio. Datos recogidos. Plan de trabajo 50
4.1.4 Análisis estadístico 52
4.1.5 Aspectos éticos 52
4.1.6 Hoja de información y formulario de consentimiento informado 52
4.1.7 Confidencialidad de datos 53
4.1.8 Responsabilidad del investigador 53
4.2 Estudio 2: administracion de levosimendan en el postoperatorio 53
4.2.1 Diseño del estudio 53
4.2.2 Población objeto de estudio. Criterios de Inclusión y exclusión 53
4.2.3 Protocolo del estudio. Datos recogidos. Plan de trabajo 54
XII
4.2.4 Recogida de datos 54
4.2.5 Análisis estadístico 56
5. Resultados 59
5.1 Estudio 1: administración de levosimendan preoperatorio 61
5.1.1 Datos epidemiológicos 61
5.1.2 Parámetros hemodinámicos y bioquímicos 62
5.1.3 Marcadores de función renal y neuronal 64
5.1.4 Necesidad de fármacos inotrópicos y vasoactivos 68
5.2 Estudio 2: administración de levosimendan postoperatorio 69
5.2.1 Datos epidemiológicos 69
5.2.2 Factores de riesgo relacionados con la disfunción renal 73
5.2.3 Fallo renal al alta en función del uso de sensibilizadores del calcio 74
5.2.4 Análisis multivariante 75
6. Discusión 77
6.1 Limitaciones del estudio y posibilidades de futuro 87
7. Conclusiones 89
8. Siglas 93
9. Bibliografía 99
10. Publicaciones 121
1
INTRODUCCIÓN
2
3
1. INTRODUCCIÓN
1.1. SÍNDROME DE BAJO GASTO CARDIACO
1.1.1. DEFINICIÓN
El síndrome de bajo gasto cardiaco (SBGC) es una de las complicaciones más
frecuentes de la cirugía cardiaca.
Su incidencia varía entre el 3 y el 45% en los diferentes estudios y se asocia a
aumento de la morbimortalidad debido a las complicaciones pulmonares, renales
y cardiacas que prolongan la estancia en las unidades de cuidados intensivos
(Rudiger A et al., 2009).
La mortalidad en el perioperatorio de cirugía cardiaca se estima en un 0,9% si no
existe SBGC aumentando hasta un 16,9% cuando éste se produce. (Mebazaa A
et al., 2011).
En los últimos años ha disminuido debido a las mejoras en todos los niveles
asistenciales implicados, cirugía (técnica quirúrgica, mejores circuitos y equipos
de circulación extracorpórea (CEC), minicirculación extracorpórea (MEC) y cirugía
sin CEC), anestesia, el manejo y el tratamiento postoperatorio.
Vincent et al. definen el SBGC como una situación hemodinámica que se produce
por la incapacidad del corazón de mantener un volumen minuto adecuado para
satisfacer la demanda metabólica tisular (Vicent JL et al., 2013).
Comprende un amplio concepto y en la literatura podemos encontrar otras
definiciones como disfunción miocárdica postoperatoria, disfunción
cardiocirculatoria postoperatoria, disfunción cardiovascular aguda, fracaso
cardiaco poscirugía, fracaso cardiaco o shock poscardiotomía.
Tiene un origen y un modo de presentación diferente a los de la insuficiencia
cardiaca aguda (ICA) médica. Por ello, las clasificaciones de la ICA de la
Sociedad Europea de Cardiología y la American College of Cardiology no son
aplicables de manera directa al postoperatorio de cirugía cardiaca (Mebazaa A et
al., 2010; Pérez Vela JL et al., 2012).
4
Su expresión clínica es variable y podemos encontrar desde situaciones de poca
gravedad hasta situaciones complicadas con shock cardiogénico y alta
morbimortalidad. Incluye tanto el fracaso ventricular izquierdo, como el derecho o
el biventricular.
En la literatura podemos encontrar varias definiciones de SBGC, relacionadas con
los valores de índice cardiaco (IC) entre 2 y 2.5 l/min/m2 y de la presión capilar
pulmonar (PCP) que varían entre 15 y 20mmHg.
En las guías de práctica clínica para el manejo de SBGC en el postoperatorio de
cirugía cardiaca, se recomiendan las siguientes definiciones en base a los límites
más frecuentes, con el propósito de unificar criterios (Pérez Vela JL., 2012):
- SBGC postcirugía: Se confirmará cuando se objetive un IC < 2,2 l/min/m2,
sin hipovolemia relativa, es decir con una PCP> 16-18 mmHg. En esta
situación se requerirá soporte circulatorio con fármacos inotrópicos y/o
soporte mecánico (Balón de Contrapulsación intraaórtico BCIAo o
asistencia ventricular) (Algarni KD et al., 2011).
- Cuadro compatible con SBGC: Comprende los casos en los que no
disponemos de un sistema de medición de Gasto Cardiaco (GC), pero
presentan un cuadro compatible con SBGC: oliguria (diuresis< 0,5 ml/kg/h),
saturación venosa central de oxígeno (SvcO2) <60% (con saturación
arterial en torno a 98%) y/o lactato >3 mmol/l, sin hipovolemia relativa (PCP
> 16-18 mmHg). También se deben incluir en este grupo aquellos
pacientes que vienen de quirófano con inotrópicos y/o BCIAo y han de
mantenerse durante al menos 12 h, para conseguir una situación
hemodinámica adecuada.
Clínicamente puede haber hipotensión arterial (Presión arterial sistólica
(PAS) < 90 mmHg), taquicardia y signos de mala perfusión tisular central y
periférica, con alteración del nivel de conciencia.
- Shock cardiogénico: Es la situación de más gravedad y podemos definirla
cuando hay disminución del GC, hipoperfusión e hipotensión, es decir, un
IC < 2,0 l/min/m2, con PAS < 90 mmHg (o necesidad de vasopresores para
conseguir PAS ≥ 90 mmHg), sin hipovolemia relativa o PCP > 16-18 mmHg
y oliguria.
5
1.1.2. PREDICTORES Y FACTORES DE RIESGO
Existen varios predictores y factores de riesgo reconocidos (Tabla 1) y modelos
de predicción como el European System for Cardiac Operative Risk Evaluation
(EuroSCORE) y su versión posterior EuroSCORE II, que identifica variables
predictoras de alteraciones cardiovasculares perioperatorias (Nashef SA et
al.,1999; Nashef SA et al., 2012).
Tabla 1. Predictores y factores de riesgo reconocidos de alteraciones
cardiovasculares perioperatorias
Factores preoperatorios Edad 65 años
FEVI 50%
CBAC con CEC
DM e IRC
Desnutrición
Factores intraoperatorios Duración de la CEC
Cirugía de emergencia
Revascularización incompleta
Predictores de laboratorio Hemoglobina
Nt- ProBNP
BNP
Recuento linfocitario
Tomada de Lomivorotov VV, Efremov SM, Kirov MY, Fominskiy EV, Karaskov AM.
Low-Cardiac-Output Syndrome After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc
Anesthl. 2017; 31(1):291-308
FEVI: Fracción de eyección de Ventrículo Izquierdo
CBAC: Cirugía de Bypass Aorto Coronario
DM: Diabetes Mellitus
IRC: Insuficiencia renal crónica
Nt-ProBNP: propéptido natriurético cerebral N-terminal
BNP: propéptido natriurético cerebral
6
A lo largo de los años los factores de riesgo reconocidos han ido variando, y
factores clásicos como la hipertensión, sexo femenino, la enfermedad de tres
vasos o de la descendente anterior, en la actualidad no son estadísticamente
significativos (Algarni KD et al., 2011).
Entre los factores de riesgo independientes se incluyen la edad avanzada (65
años), deterioro de la función del VI (FEVI 50%), CBAC con CEC, cirugía de
emergencia y revascularización incompleta (Ding W et al., 2015; Sá MP et al.,
2012).
Otros predictores independientes son la DM y la IRC, que en combinación
aumentan el riego de SBGC en un 50% (Tolpin DA et al., 2009). y la desnutrición
que también se asocia con mayor riesgo de desarrollo de esta complicación.
(Lomivorotov VV et al., 2013).
Los niveles preoperatorios de NT-Pro BNP y BNP han sido considerados como
predictores de la necesidad de apoyo inotrópico, hospitalización y mortalidad a 30
días (Cuthbertson BH et al., 2009).
1.1.3. FISIOPATOLOGÍA
Durante el periodo perioperatorio de la cirugía cardiaca se dan una serie de
situaciones que pueden favorecer el desarrollo de un SBGC como son la isquemia
miocárdica durante el clampaje, el daño de reperfusión, la disfunción miocárdica
inducida por la cardioplegia, la activación de las cascadas de la inflamación y de
la coagulación o la administración de fármacos anestésicos. (Laffey JG et al.,
2002).
La anatomía y función cardiaca preoperatorias también pueden afectar la
contractilidad cardíaca en el postoperatorio. Ejemplo de ello son las situaciones
de insuficiencia cardíaca, hipoxemia crónica, trastornos de la conducción,
hipertrofia ventricular o infarto de miocardio previo, que producen disfunción
cardiaca postoperatoria con mayor frecuencia en pacientes de mayor edad.
(Hortal J et al., 2005).
Los principales mecanismos fisiopatológicos de SBGC son: La disfunción sistólica
de VI, la disfunción sistólica de ventrículo derecho (VD), y la disfunción diastólica.
(Lomivorotov VV et al., 2016).
7
La función del VI depende de la precarga, postcarga y contractilidad. Su
disfunción se produce por la pérdida o la alteración de la funcionalidad de los
miocitos.
La cirugía cardiaca, al mismo tiempo que necesaria, puede contribuir a la
isquemia miocárdica y a la disfunción sistólica. En la siguiente figura se reflejan
los factores intraoperatorios más destacados.
Figura 1. Factores perioperatorios
Tomada de Epting CL, McBride ME, Wald EL, Costello JM. Pathophysiology of
Post-Operative Low Cardiac Output Syndrome. Curr Vasc Pharmacol.
2016;14(1):14-23.
La depresión de la contractilidad es producida por la respuesta inflamatoria que
ocurre durante la derivación cardioplumonar, la isquemia por el clampaje aórtico,
la hipotermia, la mala protección miocárdica y la ventriculostomia. También se
produce daño directo por la manipulación cardiaca, la presión ejercida por los
retractores y la canulación. Además, las incisiones y suturas pueden provocar
alteraciones en los sitemas de conducción.
La derivación cardiopulmonar provoca una cascada de citoquinas inflamatorias
que conduce a la depresión miocárdica, así como apoptosis de miocitos y
necrosis. Si además no se lleva a cabo una protección miocárdica eficaz durante
el clampaje, puede empeorar la función ventricular sistólica y diastólica. Una de
las medidas para asegurar una protección adecuada es la cardiplejía, sobre la
8
que aún existe controversia acerca de los componentes, la temperatura y el modo
de suministro. (Mc Lean KM et al., 2007).
La disfunción puede ser transitoria durante el periodo de aturdimiento, o
permanente en condiciones como infección, taquicardia, enfermedad valvular
cardiaca, anormalidades metabólicas (acidosis, hipoglucemia, hipocalcemia)
exposición a toxinas cardiacas, cardiomiopatía dilatada idiopática y enfermedades
genéticas (miocardiopatía familiar, miocardiopatía hipertrófica). El deterioro de la
función cardiaca izquierda da lugar a disminución GC, aumento de la PCP y
edema pulmonar cardiogénico. (Mebazaa A et al., 2008).
La disfunción diastólica se caracteriza por una relajación y llenado anormales del
VI durante la fase diastólica del ciclo cardiaco. A pesar de su alta prevalencia,
hasta en el 70% de los pacientes postoperados, la disfunción diastólica aislada
normalmente no produce un SBGC y necesita de otros factores como la fibrilación
auricular, una perfusión coronaria inadecuada e hipertensión arterial para
producirlo. (Shi Y et al., 2006).
La disfunción del VD en el postoperatorio se produce por una combinación de
mecanismos como son, el aumento de la precarga del VD, aumento de la
postcarga del VD, alteración de la perfusión coronaria derecha y la disminución de
la contractilidad. El aumento de la precarga tendrá lugar ante una regurgitación
tricúspidea o pulmonar, y el aumento de postcarga tendrá lugar si existe
enfermedad valvular izquierda, hipertensión pulmonar, respuesta inflamatoria post
CEC, insuficiencia respiratoria aguda y necesidad de ventilación con una presión
positiva elevada.
La perfusión de la coronaria derecha, en contraste con la arteria coronaria
izquierda, ocurre tanto durante la diástole como durante la sístole. Su perfusión
disminuye si aumenta la presión del ventrículo derecho como consecuencia de un
aumento de la presión arterial pulmonar, o si disminuye la presión arterial
diastólica. (Zocios V et al., 2014). Se producirá un deterioro de la contractilidad en
los casos en lo que se produzca isquemia o infarto del VD perioperatorios.
Estas alteraciones conducen a un desplazamiento interventricular del septo hacia
el VI, reduciendo su precarga y disminuyendo el GC.
9
1.1.4. MONITORIZACIÓN HEMODINÁMICA
El objetivo del manejo hemodinámico perioperatorio en cirugía cardíaca debe ser
la optimización del equilibrio entre el aporte (DO2) y el consumo de oxígeno
(VO2).
La elección de la técnica de monitorización peroperatoria, debe ser individualizada
según el tipo de cirugía y el riesgo relacionado con el paciente.
La ecocardiografía permite diferenciar la causa del SBGC y evaluar la FEVI, los
volúmenes cardíacos, la función sistólica y diastólica, patología valvular,
circulación pulmonar, las presiones de llenado ventricular, derrame pericárdico y
capacidad de respuesta al volumen.
El manejo de los pacientes con disfunción ventricular perioperatoria requiere una
confirmación rápida de las causas potencialmente reversibles. El uso precoz de la
ecocardiografía es útil para examinar la función de los ventrículos, optimizar la
precarga y excluir las posibles causas mecánicas (insuficiencia mitral (IM) severa,
perforación del septo interventricular, ruptura de la pared libre ventricular y
taponamiento.
Otro método de monitorización considerado el patrón de referencia es la medición
del GC mediante catéter de arteria pulmonar (CAP) que permite la medición
continua del GC, Presión Arteria Pulmonar (PAP) y PCP.
Figura 2. Protocolo de monitorización anestésica del paciente con síndrome de
bajo gasto cardiaco.
10
Tomada de Lomivorotov VV, Efremov SM, Kirov MY, Fominskiy EV, Karaskov AM.
Low-Cardiac-Output Syndrome After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc
Anesthl. 2017.
1.1.5. TRATAMIENTO
El tratamiento del SBGC perioperatorio por disfunción miocárdica, una vez
descartados y corregidos otros factores como anemia, hipovolemia, hipoxia,
alteraciones metabólicas, arritmias...incluye la administración de fármacos
inotrópicos, vasodilatadores y el empleo de dispositivos mecánicos como el BCIA
y la asistencia ventricular. El objetivo es optimizar el GC y el DO2 para revertir
esta situación (figura 3).
Figura 3. Objetivos principales de la monitorización hemodinámica perioperatoria
y del uso de fármacos para optimizar esta función en el paciente con síndrome de
bajo gasto cardiaco
11
Tomada de Lomivorotov VV, Efremov SM, Kirov MY, Fominskiy EV, Karaskov AM.
Low-Cardiac-Output Syndrome After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc
Anesthl. 2017 Feb; 31(1):291-308
Los agentes inotrópicos más utilizados son los betaadrenérgicos y los inhibidores
de la fosfodiesterasa III (IPD-III).
Los inotrópicos tradicionales actuan aumentando del nivel de calcio intracelular y
el consumo de oxígeno miocárdico, mediadores de la isquemia cardiaca, arritmias
y aumento de la mortalidad (Remondo A et al., 2003, Nielsen D.V et al., 2014,
Gordon AC, 2015).
Recientemente se ha introducido un nuevo grupo de agentes que aumentan la
sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, cuyo principal representante es
el levosimendán.
1.1.6 INOTRÓPICOS USADOS EN EL SBGC
La Adrenalina es un agonista adrenérgico no selectivo con alta afinidad por los
adrenorreceptores β1, β2 y α. Es por tanto un potente agente vasoconstrictor
12
(agonista α1) con efectos inotrópicos y cronotrópicos notables (β1-agonismo) y
con la capacidad de disminuir la liberación de mediadores inflamatorios de los
mastocitos y basófilos (β2-agonismo).
La dobutamina actúa sobre los receptores β1-adrenérgicos, con menor
estimulación de los receptores β2 y α-adrenérgicos. Mejora el metabolismo
miocárdico debido a que aumenta el flujo sanguíneo coronario y el aporte de
oxígeno, al aumentar la presión de perfusión coronaria, el tiempo de perfusión y
producir una vasodilatación directa de las arterias coronarias. (Bayram M et al.,
2005, MacGregor DA et al., 2000).
La dopamina es un fármaco β1, β2 y - α adrenérgico con una farmacodinamia
dependiente de la dosis. Los efectos secundarios más comunes son la
taquicardia sinusal y taquiarritmias. Produce inhibición de los quimiorreceptores
periféricos de los cuerpos carotídeos que son esenciales para la respuesta
ventilatoria a la hipoxia, la hipercapnia y alteraciones ácido-base. Aunque posee
efectos favorables a bajas dosis bajas en la función renal (agonismo presináptico
de tipo 1 y postsináptica de tipo 2 del receptor dopaminérgico), no existe
evidencia clara a favor de su uso rutinario para este propósito.
La noradrenalina es predominantemente un agonista α-adrenérgico, con cierto
efecto β -adrenérgico, que aumenta las resistencias vasculares sistémicas y la
frecuencia cardiaca, con un amplio rango terapéutico. Por tanto, mejora la
hemodinamia y perfil de oxigenación y aumenta tanto la producción de orina como
el aclaramiento de creatinina, en pacientes hipotensos a los que previamente se
les ha optimizado la volemia.
Los IPD, milrinona, la amrinona y la enoximona aumentan la adenosina
monofosfato intracelular inhibiendo la fosfodiesterasa tipo III (PDE III) y
produciendo efectos vasodilatadores inotrópicos, sistémicos y pulmonares. No
aumenta el VO2 ni la Frecuencia Cardiaca (FC) miocárdica, a diferencia de las
catecolaminas. Su indicación principal es en pacientes con disfunción sistólica del
VD debido a su efecto vasodilatador pulmonar, lo que conduce a una disminución
de la postcarga del VD.
En el estudio de Bastien, realizado en Francia sobre el uso de inotrópicos en el
postoperatorio de cirugía cardiaca, el 38% de los pacientes requirió uno o más
13
inotrópicos. La dobutamina fue el inotrópico más utilizado (65%), seguida de la
noradrenalina (31%) y la adrenalina (24%). (Bastien et al.,2005).
Kastrup et al. en una encuesta realizada en Alemania sobre la monitorización y el
uso de inotrópicos en el postoperatorio de cirugía cardiaca, comunica que el
fármaco más utilizado en el SBGC fue la adrenalina (41.8%), seguido de la
dobutamina (30.9%), IPD-III (14.5%), dopamina (7.2%) y noradrenalina (1.9%).
Las combinaciones de inotrópicos más utilizadas fueron: adrenalina / IPDIII y
dobutamina / noradrenalina. (Kastrup et al., 2013).
Estos estudios muestran que hay diferencias sustanciales en el tratamiento de los
pacientes después de la cirugía cardiaca
1.2 CIRUGÍA CARDIACA CON Y SIN CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA
El manejo de los fármacos inotrópicos varía según el tipo de cirugía,
revascularización coronaria o remplazo valvular y si se realiza con o sin CEC. En
los pacientes que se intervienen con CEC se consideran tres periodos: pre-CEC,
CEC y post-CEC.
Los pacientes con disfunción miocárdica severa con SBGC son un grupo de alto
riesgo en los que suele ser necesaria la administración de fármacos inotrópicos
antes de entrar en CEC para estabilizar al paciente, de forma que toleren la
administración de los fármacos anestésicos y la intervención quirúrgica.
La actitud terapéutica va a ser diferente dependiendo de la patología cardiaca de
base.
1.2.1 MANEJO DE INOTRÓPICOS EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN
VALVULAR
Los objetivos hemodinámicos son diferentes en pacientes con lesiones valvulares
estenóticas o regurgitantes. En las insuficiencias valvulares, se debe reducir el
flujo regurgitante a través de la válvula, en cambio, en las lesiones estenóticas el
objetivo ha de ser aumentar el flujo en la zona de la estenosis.
14
En la estenosis mitral, cuando existe una disfunción de VI, es necesario el uso de
inotrópicos dosificándolos de forma cuidadosa para evitar el aumento de la
frecuencia cardiaca. Si la alteración hemodinámica es debida a una disfunción
miocárdica el fármaco de elección debería ser un simpaticomimético (dobutamina
o adrenalina). Cuando está comprometida la presión de perfusión por disminución
de las resistencias vasculares sistémicas (RVS) el fármaco de elección es la
noradrenalina. En el caso de que haya disfunción ventricular previa y no sea
necesaria una rápida recuperación del GC, la administración de levosimendan
que disminuye las presiones pulmonares y mejora la función ventricular global,
puede ser una opción apropiada.
En la IM, el tamaño del orificio de la válvula es dinámico, y el aumento de la
precarga o de la postcarga aumentan el grado de insuficiencia. Es importante
evitar la bradicardia para disminuir el tiempo de regurgitación. Si es necesario
administrar inotrópicos, se deberían elegir aquellos que también posean efecto
vasodilatador como la dobutamina, IPD-III o levosimendan, y evitar fármacos que
aumenten la postcarga como la adrenalina.
Cuando la etiología es isquémica, el uso de fármacos que no aumentan el
consumo de oxígeno miocárdico (VmO2) como levosimendan, podría ser una
opción, teniendo en cuenta que su efecto favorable sobre el inotropismo requiere
al menos unas horas.
La estenosis aórtica genera una obstrucción fija a nivel ventricular izquierdo y una
hipertrofia concéntrica ventricular, con un cierto grado de disfunción
principalmente diastólica. El manejo hemodinámico consiste en mantener la
normovolemia, el ritmo sinusal, evitar la hipotensión y la taquicardia que pueden
comprometer el flujo coronario. En raras ocasiones es necesaria la utilización de
inotrópicos, la noradrenalina o la adrenalina suelen ser los más utilizados,
teniendo en cuenta que pueden aumentar el gradiente transaórtico.
En los pacientes con una disfunción ventricular severa, si fuera necesario un
inotrópico, el levosimendan, gracias a su efecto lusotrópico, (acorta el período de
relajación isovolumétrico) podría ser de utilidad, teniendo en cuenta que por su
potente efecto vasodilatador puede llegar a comprometer la presión de perfusión
coronaria.
15
La insuficiencia aórtica se caracteriza por una regurgitación que mejora con la
vasodilatación y la taquicardia. Si es necesario administrar un fármaco inotrópico,
dobutamina y levosimendan estarían indicados. (Huang X, 2013)
1.2.2 MANEJO DE INOTRÓPICOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Y
CIRUGÍA DE REVASCULARIZACIÓN MIOCÁRDICA SIN CEC.
La administración de fármacos anestésicos con propiedades inotrópicas negativas
puede incrementar la isquemia empeorando la función miocárdica.
El uso de inotrópicos en el paciente con disfunción miocárdica de etiología
isquémica es complejo. En pacientes con shock cardiogénico clásicamente se
utilizaba la dopamina como el inotrópico inicial debido a sus propiedades
inotrópicas y vasopresoras. Sin embargo, está en desuso debido a su efecto
taquicardizante, el aumento de las resistencias vasculares sistémicas, aumento
del VmO2, la isquemia miocárdica y la incidencia de arritmias cardíacas. (Bergh
CHet al., 2010).
La Adrenalina tiene un menor efecto taquicardizante y eleva más la presión
arterial. Su efecto sobre la contractibilidad y las resistencias periféricas aumenta
el trabajo miocárdico y el VmO2.
Dobutamina incrementa el GC a expensas de sus propiedades inotrópicas,
taquicardizantes y vasodilatadores. Puede ser utilizada si no existe una
hipotensión severa, aunque aumenta el VmO2.
En aquellos casos con disfunción miocárdica severa y SBGC la administración de
IPD-III o levosimendan pueden ser los inotrópicos de elección. Frecuentemente es
necesario asociarlos a vasoconstrictores para mantener la presión de perfusión
tisular.
Si con una dosificación moderada de inotrópicos no se consiguiese restaurar el
patrón hemodinámico, se debería insertar un BCIAo que incrementa el flujo
coronario, disminuye la postcarga ventricular izquierda y las presiones
telediastólicas del VI sin incrementar el VmO2.
16
La cirugía de revascularización miocárdica sin CEC evita los efectos deletéreos
de la derivación cardiopulmonar. En pacientes con disfunción miocárdica severa,
se produce un deterioro hemodinámico durante el desplazamiento del corazón
para acceder a los diferentes vasos a revascularizar. Los fármacos
simpaticomiméticos aumentan el VmO2 y pueden aumentar la isquemia y la lesión
miocárdicas tanto durante la manipulación del corazón como durante el clampaje
de los vasos. Levosimendan puede ser una elección en este grupo de pacientes
al aumentar poco la frecuencia cardiaca y mejorar el inotropismo sin producir un
aumento del VmO2. Sin embargo, debido a la vasodilatación sistémica asociada
se pueden producir fenómenos de hipotensión importantes durante la
manipulación del corazón que requieran el uso de vasopresores. Se discute si la
activación de los canales KATP dependientes por levosimendan puede producir
miocardioprotección y precondicionamiento isquémico.
No existen unos criterios específicos para colocar un BCIAo de forma profiláctica
para realizar la cirugía de resvascularización miocárdica sin extracorpórea, no
obstante una mala función ventricular, inestabilidad hemodinámica o lesiones
críticas muy importantes con disfunción asociada, pueden ser criterios claros para
su utilización.
1.3 MODULACIÓN DEL RIESGO: CARDIOPROTECCIÓN Y
NEFROPROTECCIÓN.
1.3.1 CARDIOPROTECCIÓN
Kubler y Haass definieron la cardioprotección como la "preservación del
corazón por reducción o prevención del daño miocárdico", por lo que todos los
mecanismos adaptativos y compensadores que directa o indirectamente
contribuyen a la preservación del miocardio han de ser clasificados como
"cardioprotectores". (Kubler W et al., 1996).
Hay descritos varios mecanismos de protección miocárdica, desde la hipotermia,
la cardioplejia, pasando por el precondicionamiento isquémico, bloqueo β-
adrenérgico, el bloqueo de canales de calcio.
Entre los mecanismos que conducen a la lesión miocárdica se encuentran la
formación de radicales libres, sobrecarga de calcio y la alteración de la
vasculatura coronaria (Ross S et al., 1999, De Hert SG et al., 2005).
17
El objetivo final de la cardioprotección perioperatoria es limitar el alcance y las
consecuencias de la lesión por isquemia miocárdica y reperfusión.
Las estrategias protectoras incluyen la preservación y reposición de los
almacenes de fosfatos de alta energía, modulándolos gradientes intraceulares y el
uso de eliminadores de oxígeno de radicales libres y / o antioxidantes, e
inhibidores de los sistemas del complemento y de activación de neutrófilos. La
mayoría de estas estrategias, utilizando moduladores de adenosina, soluciones
de cardioplégia, inhibidores de intercambio Na + / H +, abridores de canales de
ATP, agentes antiapoptóticos y muchos otros medicamentos con efectos
probados en las vías de complemento-inflamación se han demostrado en estudios
experimentales y observacionales.
Destacan fármacos anestésicos como los halogenados y otros grupos
farmacológicos entre los que destacan los sensibilizadores de los canales de
calcio. (Kass DA, 2006). Los estudios clínicos de los anestésicos volátiles, que
muestran efectos de preacondicionamiento farmacológico. El uso de un
compuesto volátil, desflurano y el sevoflurano, tiene efectos cardioprotector que
resultan en una disminución de la morbilidad y la mortalidad en comparación con
un régimen de anestesia intravenosa. (Pisano A, 2016, Landoni G et al., 2016).
1.3.2. NEFROPROTECCIÓN
La disfunción renal perioperatoria es una de las complicaciones asociadas al
postoperatorio de la cirugía cardiaca, relacionada con una prolongada
hospitalización y mortalidad, alcanzando según las series valores de mortalidad
del 70%. (Thakar CV et al. 2005, Bove T et al. 2004 y 2009).
Incluso aunque se produzca la recuperación de la disfunción renal, persiste una
mayor mortalidad a largo plazo.
La disminución de la disfunción renal perioperatoria se basa en la protección del
órgano de manera profiláctica y terapéutica. La disfunción renal, ha pasado a ser
un factor independiente de mortalidad en el postoperatorio de los pacientes
intervenidos de cirugía cardiaca cuya causa es multifactorial destacando como
principales elementos: la estabilidad hemodinámica, la necesidad de
administración de fármacos inotrópicos, la respuesta a la isquemia- reperfusión, y
la administración de nefrotóxicos.
18
El fracaso renal agudo (FRA) prolonga la estancia hospitalaria y aumenta el riesgo
de mortalidad entre tres y nueve veces en función de la gravedad del mismo. Se
ha demostrado que incluso pequeños aumentos de la creatinina empeoran el
pronóstico de estos pacientes.
Los mecanismos que contribuyen al fracaso renal incluyen toxinas exógenas y
endógenas, factores metabólicos, isquemia y reperfusión, activación
neurohumoral, inflamación y estrés oxidativo. En los pacientes sometidos a
cirugía cardiaca la insuficiencia renal se produce más frecuentemente en
pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, disfunción cardiaca y
con el uso de derivación cardiopulmonar. (Thakar CV el al, 2005). También
contribuyen la edad, el uso de BCIAo, la anemia, cirugía de urgencia, transfusión
de hematíes, y la reintervención. (Rosner MH et al., 2006).
El diagnóstico del FRA se basa en la detección del aumento de la creatinina
sérica, que es tardío y no refleja bien el filtrado glomerular en el paciente agudo.
Sin embargo, estudios experimentales han demostrado que, aunque el FRA se
puede prevenir o tratar con distintas intervenciones, éstas deben iniciarse
precozmente tras la lesión renal. La falta de eficacia de estas intervenciones en
los ensayos clínicos con humanos se ha atribuido al retraso significativo en el
diagnóstico del FRA. Por tanto, está claro que el tratamiento del FRA, para ser
eficaz, debería ser precoz.
Con respecto a la cirugía, contribuyen al deterioro renal, el tiempo de clampaje, el
uso de CEC, su duración, la pérdida de flujo pulsátil, la hipotermia, así como la
hipoperfusión (Sear JW, 2005).
También es necesario destacar que hay diferencias entre los distintos tipos de
cirugía. Los pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria
presentan menor incidencia (2.5%), los que se someten a remplazo valvular una
incidencia del 2,8%, ambos procedimientos combinados se asocian a una
incidencia del 4.6% y la cirugía del arco aórtico, ya sea aneurisma o disección,
una incidencia del 10-50% (Karkouti K et al., 2009).
Algunos estudios sugieren que los aumentos en los valores de creatinina
plasmática son menores después de la cirugía de revascularización coronaria
19
realizada sin CECvs con CEC, pero los datos en relación con este hallazgo no
son concluyentes.
El deterioro renal tras la cirugía cardiovascular sigue siendo una causa importante
de mortalidad y morbilidad perioperatoria. Durante muchos años se consideró la
CEC como el principal y el único responsable de la disfunción renal e insuficiencia
renal aguda en los pacientes quirúrgicos cardiacos.
Actualmente gracias a diversos estudios se ha llegado a la conclusión de que el
principal factor de riesgo es la presencia de disfunción renal preoperatoria: valores
sobre 1,5 o 2,0 mg/dl de creatinina plasmática parecen ser críticos. Mangano et
al. observaron que, después de la revascularización coronaria, la mortalidad fue
mucho más baja en los pacientes con función renal normal (0.9%) que en los
pacientes con insuficiencia renal aguda (63%). (Chertow GM et al., 2005, Andre
AC et al., 2005, Mangano CM et al., 1998 y Josephs S.A et al., 2009).
Otros factores predisponentes de insuficiencia renal son la fracción de eyección
del VI deprimida (Yilmaz MB et al., 2007), estabilidad hemodinámica, la necesidad
de fármacos inotrópicos, la respuesta a la isquemia- reperfusión y la
administración de nefrotóxicos. (Górriz JL et al., 2011).
1.4 LEVOSIMENDAN
El levosimendán es un fármaco enantiómero activo del simendán, derivado de la
dinitrilo-piridazinona, que se emplea en el manejo de la insuficiencia cardiaca
aguda y la insuficiencia cardiaca descompensada. Su mecanismo de acción es
complejo y depende de la acción misma del levosimendán, de su metabolito
activo OR-1896 y de la interacción multimolecular en el sistema cardiovascular.
Es un fármaco con un triple mecanismo de acción: inotrópico positivo,
vasodilatador y cardioprotector en la isquemia y en el daño miocárdico por
isquemia-reperfusión. (Escalona-Belmonte J et al., 2015).
20
Tabla 2. Mecanismos de acción principales de Levosimendan
Nivel de acción Inotrópico positivo
Vasodilatación
Cardioprotección
Nivel celular Nivel subcelular Mecanismo molecular Mecanismo molecular
Miocito Miofilamentos Troponina C saturado por calcio Sensibilización del calcio
Células del musculo liso Sarcolema Canales de K+_ ATP dependientes Hiperpolarización
Miocito Mitocondrias Canales de K+_ ATP dependientes Protección de la mitocondria en isquemia- perfusión
Con respecto al inotropismo produce incremento de la contractilidad sin aumentar
la demanda de oxígeno, la carga de calcio intracelular o aumento del Adenosin
monofosfato cíclico (AMPc), por lo que carece del efecto deletéreo por
estimulación simpática de los otros tipos de inotrópicos. (Kass DA et al., 2006,
Despas F et al. 2010). El efecto inotrópico se lleva a cabo por un mecanismo
facilitador de la interacción entre troponina I y troponina C mediante la hidrólisis
de adenosin trifosfato (ATP) a adenosin difosfato (ADP). La troponina C posee
cuatro sitios de unión al Ca2+, 2 en la porción N-terminal y 2 en la porción C-
terminal, la porción N-terminal es la involucrada en el acortamiento de la fibra. El
levosimendán se une a la troponina C en la porción hidrófoba de la porción N-
terminal, lo que provoca que la región flexible se convierta en porción rígida
disminuyendo las regiones dominantes libres. La estabilización conformacional de
la troponina C por el levosimendán inhibe a la troponina I, este mecanismo
acelera y desacelera los puentes cruzados actina-miosina. También produce
puentes cruzados más débiles durante la diástole, cuando el calcio intracelular es
bajo, lo que produce una mejoría en la relajación. El metabolito activo OR-1896
tiene los mismos efectos, pero la interacción con la troponina C no se ha
demostrado. (Sorsa T et al., 2004). El aumento de la sensibilidad al calcio debería
producir un efecto lusotrópico negativo, pero, por el contrario, ejerce un efecto
lusotrópico positivo directo, ya que acorta el tiempo de relajación isovolumetrica y
mejora el llenado ventricular izquierdo. (Papp et al., 2012).
Posee efecto vasodilatador en el sistema arterial y venoso a través de la apertura
de los canales K-ATP dependientes de la membrana celular de las células del
músculo liso, lo que conduce a hiperpolarización celular y vasodilatación. Se ha
21
sugerido también una acción sobre la apertura de los canales de Ca2+ como un
mecanismo adicional para disminuir la precarga. La vasodilatación que ejerce
sobre el lecho vascular pulmonar disminuye la postcarga del ventrículo derecho,
incrementa el flujo coronario al mejorar la función endotelial mediante el aumento
de la producción de óxido nítrico asociado a la apertura de los canales K-ATP
dependientes y la producción de AMPc Se han identificado diferentes canales de
potasio (Canal K + sensible a la glibenclamida, canales de K + con voltaje
controlado, canales K + activados con Ca2 + y canales K + sensibles a ATP) que
varían en número dependiendo del tipo de vaso sanguíneo y también del diámetro
vascular. (Papp Z et al., 2012).
Además de mecanismos, es un potente IPD III y IV, con mayor selectividad a la
PDE III, predominantemente en el miocardio, con el subsecuente incremento de
los niveles de AMPc. Algunos estudios han intentado relacionar el efecto
lusotrópico e inotrópico de levosimendan con el AMPc, sin embargo, para un
aumento detectable de los niveles, se requieren el menos dos isoformas de PDE,
preferiblemente PDE III y PDE IV, y está claramente demostrado que ni
levosimendan ni su metabolito activo afecta la función de otras isoenzimas de
PDE en sus concentraciones terapéuticas.
Además de sus efectos inotrópicos y vasodilatadores, el levosimendan tiene
varios otros efectos importantes, incluyendo un efecto antiinflamatorio y anti-
apoptótico, mediante la disminución de la producción de citoquinas pro-
inflamatorias, que podrían relacionarse con el efecto cardioprotector. (Soeding PF
et al., 2011).
1.4.1. FARMACOCINÉTICA
Su vida media es de 1-1.5 h, tras una dosis de carga y tras la infusión continua se
alcanza una concentración media constante a las cuatro horas.
Un 5% del fármaco se convierte en el metabolito OR-1855 en el intestino delgado,
y después de acetilarse en el hígado se forma el metabolito activo OR-1896.
Este metabolito activo conocido como OR-1896, tiene una vida media de
eliminación de aproximadamente 80 h. Levosimedan se une en un 98% a las
proteínas plasmáticas y el metabolito activo lo hace en un 40% lo cual explica por
qué tiene, con baja concentración, efecto tan prolongado, manteniendo sus
22
efectos hasta 7 días después de la interrupción de su administración. (Lilleberg J.
et al., 2007).
Estos tiempos varían en función de la situación y patología, así en pacientes con
insuficiencia cardíaca, el OR-1896 alcanza su nivel máximo aproximadamente 2
días tras un período de 24 h de infusión y se elimina de la circulación durante las
siguientes 2 semanas. (Asif MA et al., 2016).
En insuficiencia renal y hepática la farmacocinética no sufre cambios, sólo se
prolonga su eliminación, por lo que no existe contraindicación para su uso en
estas condiciones clínicas ni se requiere del ajuste de la dosis. (Puttonen J et al.,
2008).
Los efectos secundarios más importantes son cefalea (8.7%), hipotensión (6.5%)
e hipocalemia leve (5%).
1.4.2 ORGANOPROTECCIÓN
Neuroprotección
Levosimendan atraviesa la barrera hematoencefálica y se piensa que puede
actuar beneficiosamente en el sistema nervioso central produciendo
vasodilatación y neuroprotección. Sin embargo, hay muy pocos estudios que
demuestren este papel neuroprotector en el cerebro y la médula espinal frente a
la isquemia-reperfusión. (Hein et al., 2013).
Las evidencias de las propiedades neuroprotectoras de levosimendan incluyen la
reducción de la muerte celular, respuesta inflamatoria y peroxidación lipídica,
procesos que ocurren cuando se produce una isquemia cerebral.
El estudio de Katircioglu et al. concluye que podría tener neuroprotección en la
columna vertebral cuando se aplica antes o durante la isquemia. (Katircioglu S et
al., 2006).
En el estudio de Kivikko et al, Levosimendan aumento del flujo sanguíneo cerebral
en 16 pacientes con isquemia por accidente cerebrovascular o accidente
isquémico transitorio, medido por evaluación del flujo de la arteria cerebral media
medainte Doppler transcraneal. (M. Kivikko et al., 2015).
23
En otro estudio en humanos, una infusión de levosimendán provoco un aumento
en la oxigenación intravascular, en 16 enfermos con defectos cardíacos
congénitos, sin un cambio simultáneo en el volumen de sangre. La mejora de la
oxigenación cerebral en ausencia de cambio en el volumen sanguíneo cerebral
podría atribuirse a la disminución tiempo de tránsito sanguíneo debido a la mejora
circulatoria global más que a la vasodilatación cerebral per se.
Levosimendan también puede proteger el cerebro del daño neurológico que se
produce en la hemorragia subaracnoidea por sobreestimulación simpática, estrés
oxidativo, activación y aturdimiento miocárdico que, a su vez, pueden disminuir la
perfusión cerebral, producir vasoespasmo cerebral, disfunción de la barrera
hematoencefálica, edema y, finalmente, lesión cerebral. (Varvarousi et al., 2016).
Nefroprotección
La disfunción renal es común en pacientes con insuficiencia cardíaca y otras
situaciones clínicas en las que la función cardíaca está comprometida, como en el
postoperatorio de la cirugía cardíaca o la sepsis. (Rosner MH et al., 2008, 2012).
Está asociada a una alta morbilidad y mortalidad (Kallel S et al., 2013).
En situaciones de insuficiencia cardiaca se produce una reducción del flujo
sanguíneo renal y / o un aumento de la presión venosa central, que causan una
reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) y una elevación de los niveles
séricos de urea y creatinina. De forma inversa la alteración de la función renal
tiene un impacto significativo en el pronóstico de los pacientes con una función
cardiaca comprometida.
La disfunción renal por tanto está asociada con mayor riesgo de muerte y estancia
hospitalaria. En pacientescon IRC, el deterioro de la función renal es un predictor
más fuerte de mortalidad que la FEVI o el grado funcional según la escala de
NYHA (Hillege HL et al., 2000 y 2006).
El tratamiento con levosimendan produce una mejora de la función renal en el
fracaso cardiaco, sepsis y cirugía cardíaca. (Yimaz B et al., 2013).
Su mecanismo de acción sobre la apertura de los canales de K ATP en el
musculo liso de los vasos está vinculado a los efectos de conservación de los
24
órganos en varios estudios preclínicos y en investigaciones clínicas. (Papp Z et
al., 2012).
Como estos canales están presente en los vasos de los órganos y no solo en el
miocardio, este mecanismo puede ofrecer protección de órganos que se extiende
más allá del corazón. Así junto con sus efectos hemodinámicos, Morelli et al.
sugiere que el levosimendan también puede ser protector para los pulmones,
riñones, hígado, mucosa gastrointestinal, cerebro y endotelio vascular. (Morelli et
al., 2009).
Junto con sus efectos hemodinámicos, levosimendan puede revertir el proceso de
disfunción renal a través de varios mecanismos sobre la macro o microcirculación.
El flujo sanguíneo renal (FSR) depende de la resistencia vascular renal, así como
de la presión venosa. Cabe destacar que la presión venosa central es un factor
predictor independiente de FSG en pacientes con IC. (Damman K et al., 2009).
Evita por tanto el aumento de la presión de la vena renal y con ello evita la
disminución de la presión de perfusión y del FSR.
En comparación con los inotrópicos tradicionales, el levosimendán proporciona un
mejoramiento funcional del VD y reducciones en las presiones del lado derecho,
incluida la PAP. Esto evita el aumento de la presión de la vena renal que es la
causante de una disminución de la presión de perfusión y una disminución en el
FG. (Parissis JT et al., 2006, Poelzl G et al. 2008, Levin 2008 a y 2008 b)
Además, Bragadottir G et al. (2013), encontraron que levosimendán induce una
vasodilatación preglomerular. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo,
comparó pacientes tratados con una perfusión de levosimendan de 0,1 μg / kg /
min durante 1 h tras una dosis de carga de 12 μg / kg. En comparación con el
placebo, este tratamiento causó un aumento significativo del 12% en el flujo
sanguíneo renal y un 21% de aumento en la tasa de filtración glomerular, mientras
que las resistencias vasculares renales disminuyeron significativamente en un
18%. No hubo cambios en la fracción de filtración, consumo de oxígeno renal ni
extracción de oxígeno. (Bragadottir G et al., 2013).
De esta manera los efectos beneficiosos de levosimendan en pacientes con
insuficiencia cardiaca y función renal alterada, no solo se deben a su efecto
cardíaco, sino también por una acción vasodilatadora renal específica. Sobre la
25
microcirculación parece aumentar perfusión renal a través de la vasodilatación
derivada de su agonismo del canal K-ATP dependiente. Además, puede revertir la
angiotensina-2 causante de vasoconstricción, aumentando así la superficie capilar
glomerular.
Otros mecanismos potencialmente beneficiosos dentro del riñón se refieren al
preacondicionamiento, anti-inflamatorios y anti-apoptóticos. (Niu ZZ et al., 2014).
En los pacientes con bajo gasto consigue un beneficio clínico general sobre la
función renal (definida como una disminución de la creatinina sérica) tras 24 horas
de administración. (Ferreri C et al., 2016). Sobre la diuresis produce rápidamente
en pacientes oligúricos una mejoría, con una reducción de los niveles séricos de
creatinina que persisten hasta cinco días después. También se ha constatado una
mejoría significativa en el aclaramiento de creatinina. (Baysal A et al., 2014,
Yilmaz M.B et al. 2013).
Función hepática
La disfunción hepática debida al bajo gasto cardíaco después de la cirugía
cardíaca está asociada con mal pronóstico.
En un estudio controlado aleatorio de Álvarez (2006) compararon los efectos de
dobutamina y levosimendan sobre el flujo sanguíneo hepático en pacientes con
bajo gasto cardíaco tras cirugía cardiaca. Un total de 25 pacientes fueron
asignados al azar para recibir un bolo de Levosimendan 12 μg / kg durante 15 min
seguido por una infusión de 0,2 μg / kg / min durante 24 h, o una infusión de
dobutamina 7,5 μg / kg / min durante 24 h.
Comparado con Dobutamina, el levosimendan mejoró la respuesta hemodinámica
sistémica y hepática (IC, flujo de la vena porta. También observaron con el
levosimendan mejoró el flujo sanguíneo hepático a través de la arteria hepática y
el sistema venoso portal. En contraste, la dobutamina sólo afectó el flujo
sanguíneo venoso portal. (Follath et al., 2002).
Cardioprotección
1. Efectos hemodinámicos
26
La administración de levosimendan mejora los parámetros de función sistólica y
diastólica, su uso durante 24 horas demostró mejoría en los índices de función
diastólica del VI comparado con dobutamina o placebo. (Parissi et al., 2008,
Lahtinen et al., 2011, Gencer et al., 2016). Las velocidades en diástole del anillo
tricuspídeo por doppler tisular (pico sistólico (Sa), pico temprano (Ea) y pico tardío
(Aa), así como la relación Ea/Aa) mostraron mejoría asociada con la disminución
de la presión sistólica de la arteria pulmonar. La disfunción del ventrículo derecho
es un predictor pronóstico independiente de mortalidad en la insuficiencia
cardiaca; levosimendan ha demostrado mejoría relacionada con la disminución de
los diámetros del ventrículo izquierdo y los parámetros hemodinámicos. (Lilleberg
J et al., 2007, Bozhinovska M et al.,2016).
2. Acondicionamiento miocárdico
El efecto cardioprotector de levosimendán proviene de modelos experimentales
cardiacos y se lleva a cabo por mecanismos indirectos y directos. Entre los
mecanismos indirectos destacan la mejoría de la perfusión coronaria por
vasodilatación coronaria y la disminución de la postcarga y precarga. Entre los
mecanismos directos destaca la apertura de los canales K-ATP dependientes,
uno de los principales mediadores en las vías de protección celular. (Pollesello et
al., 2004).
La protección contra el estrés oxidativo e isquemia- reperfusión se lleva a cabo a
través de la inhibición del intercambio Na+/H+. La inhibición del intercambiador
Na+/H+ tipo 1 (NHE-1) antes de la isquemia reduce el tamaño del infarto, reduce
el aturdimiento miocárdico y disminuye la incidencia de arritmias. Esta inhibición
provoca una apertura de los canales K- ATP dependientes, que contribuye a la
cardioprotección.
Adicionalmente, el ingreso de K+ a la mitocondria disminuye la sobrecarga de
Ca2+, mantiene la estabilidad de la potencial transmembrana mitocondrial y
preserva los fosfatos de alta energía. (Kopustinskiene DM et al., 2001 y 2004).
Estudios in vitro han demostrado el efecto cardioprotector asociado a propiedades
anti-apoptóticas y pro-autofágicas, mecanismos biológicos que previenen las
27
consecuencias citotóxicas y hemodinámicas en la insuficiencia cardiaca aguda y
descompensada.
El pretratamiento con levosimendán produce su efecto protector al incrementar la
fosforilación de 3 cinasas principales: PI3K/Akt, p38-mitogen activated protein
kinase (MAPK) y las cinasas reguladoras de señales extracelulares ½ (ERK ½).
(Orriach Guerrero JL, et al., 2014). La fosforilación de estas cinasas se lleva a
cabo por diferentes vías cinéticas y es dependiente de la apertura de canales K-
ATP, de la producción de los radicales libres de oxígeno, de la activación del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF/Src) y de la vía del
cAMP/PKA. Los canales K-ATP dependientes ejercen su actividad
cardioprotectora al acortar la duración del potencial de acción transmembrana y al
prevenir la sobrecarga de calcio. (Choi YH et al., 2010).
Los efectos antiinflamatorios combinados con la ausencia de sobrecarga de calcio
intracelular en los cardiomiocitos, también disminuyen las vías de apoptosis en el
corazón. Esto está en relación con los hallazgos in vitro de que pequeñas
concentraciones de levosimendán, por debajo de las terapéuticas, previenen la
apoptosis oxidativa de las células miocárdicas mediante la activación de los
canales mitocondriales K-ATP sensibles.
Estudios que avalan el efecto cardioprotector:
Varios estudios han demostrado beneficio en la administración preoperatoria en
pacientes con disfunción ventricular. (Guerrero-Oriach JL et al., 2013).
Administrado en el preoperatorio, su efecto cardioprotector tendría un papel
importante junto con sus efectos hemodinámicos (inotrópicos y vasodilatadores),
de modo que el levosimendán sería distinto a otros inodilatadores o fármacos
vasoactivos. (Pollesello P et al., 2016).
Los efectos a corto plazo se deben a sus propiedades inodilatadoras, ya que
optimiza el estado hemodinámico, mejorando la función sistólica y diastólica del
ventrículo izquierdo. Aquí se incluyen los efectos de preacondicionamiento, el
postcondicionamiento, anti-aturdimiento y anti-isquémicos. (Packer M et al.,
2013).
28
Su efecto a largo plazo por infusiones seriadas se debe a procesos de
antiremodelación, antiapoptóticos y anti-inflamatorios. (Toller W et al. 2015).
Toit el al demostraron que levosimendan como preacondicionador puede reducir
el tamaño del infarto en un 90%. (Toit el al., 2008).
Además, en comparación con Milrinona en un modelo animal, hubo menos
mortalidad tras la oclusión y reperfusión de los vasos coronarios, y 70% de los
perros tratados con levosimendán antes de isquemia-reperfusión sobrevivieron,
en comparación con el 20% de los tratados con milrinona. (Papp JG et al., 2006).
En otro estudio en pacientes isquémicos, la relación lactato / piruvato se redujo
con el tratamiento con levosimendan previo a la inducción. (Metzsch C et al.,
2007).
Kersten et al. también concluyeron que el levosimendan tiene efectos protectores
contra la isquemia miocárdica en un modelo canino: en el tratamiento con
levosimendan, el tamaño del infarto disminuyó un 50%. (Kelsen et al., 2004).
Sonntag et al. observaron en 24 pacientes con síndrome coronario agudo, que la
administración de levosimendan, en comparación con placebo, redujo
significativamente el número total de segmentos hipocinéticos. (Sontag et al.,
2004).
En 30 pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) con aturdimiento tras la
intervención coronaria percutánea de emergencia, la infusión continua de
levosimendan a 0,1 μg / kg / min durante 24 h, mejoró la función miocárdica, en
comparación con placebo. (Wu X et al., 2014).
En el estudio de Husebye et al., en el que 61 pacientes que desarrollaron signos
clínicos de IC en las 48 h tras una intervención coronaria percutánea (incluyendo
shock cardiogénico), el tratamiento con levosimendán mostró una mejoría
significativa al quinto día, en comparación con placebo. (Husebye et al., 2013).
En el metaanálisis de Landoni et al. se analizaron 3,350 pacientes, con diferentes
indicaciones de levosimendan: IC descompensada, cirugía cardiaca, cardiología
intervencionista, cirugía vascular y sepsis. El uso de levosimendan se asoció con
una reducción significativa de la mortalidad (17.6% versus 22.4%; p = 0.001), y en
el subgrupo con infarto agudo de miocardio (0.6% versus 3.9%; p = 0.007). No se
29
demostró diferencia en este parámetro en los pacientes que presentaron lesión
renal aguda (3.8% versus 6%; p = 0.17). Se confirmó la mayor posibilidad de
hipotensión con levosimendán (11.1% versus 9.7%; p = 0.02) y una disminución
significativa de los niveles de BNP (p = 0.005). Los autores del metaanálisis
concluyen que levosimendán es el primer agente inotrópico que tiene impacto en
la supervivencia de los pacientes y no sólo en los parámetros hemodinámicos y
en la sintomatología. (Landoni et al., 2010).
Efectos sobre el sistema nervioso autónomo
Levosimendan ha demostrado menor potencial arritmogénico al compararlo con la
dobutamina debido a su mecanismo de acción independiente de los β-receptores.
La liberación de catecolaminas por levosimendan se ha demostrado sólo con
dosis altas. Al comparar sus efectos con los de la milrinona en estudios
preclínicos, se observó que el uso del primero reduce las arritmias inducidas por
isquemia y reperfusión, lo que se asocia con una mejoría del índice de
supervivencia. (Harrison et al., 2013).
Efectos sobre biomarcadores
Levosimendan disminuye los valores de BNP y la magnitud de la reducción de
relaciona con la mejoría clínica a los seis meses. Este marcador puede ser
considerado como un factor pronóstico de su efectividad.
Produce alteración también de los marcadores cardiacos relacionados con la
progresión del fallo cardiaco, reduce las citoquinas proinflamatorias, los
marcadores de estrés oxidativo y previene la apoptosis de los miocitos. (Nespoli
MR, 2007, De Hert SG 2007, Cohen-Solal A et al., 2009 y Delaney 2010).
En el estudio de Adamopoulos S. et al. (2016) en el que compararon los efectos
de dobutamina y levosimendan sobre los marcadores proinflamatorios y
proapotóticos en pacientes en fracaso cardiaco, observaron que levosimendan
produce una respuesta inmunoinflamatoria beneficiosa y efectos hemodinámicos
y neurohormonales que se traducen en mejoría de la FE, IC, PAP, y cifras de NT–
pro-BNP. Esto se relaciona con sus propiedades antinflamatorias y
antiapoptóticas. (Avgeropoulou C, 2012).
30
Existe evidencia de que en el fracaso cardiaco de produce una activación inmune
que aumenta los niveles de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis
tumoral alfa y las interleukina-6 que perpetúan o agravan el daño cardiovascular.
(Mehta RH et al., 2016).
Se han observado que levosimendan produce disminuciones de TNF e IL-6
debido a la disminución del estrés de la pared del ventrículo izquierdo, mejora de
la perfusión periférica, que disminuye la producción de citoquinas extracardiacas.
1.5 . BIOMARCADORES DE FUNCIÓN CARDIACA Y RENAL
1.5.1 BIOMARCADORES DE FUNCIÓN CARDIACA
Los biomarcadores, entendidos como indicadores de las alteraciones en los
procesos biológicos y patogénicos, en el contexto perioperatorio a nivel del
corazón, pueden dividirse en marcadores de isquemia y daño miocárdico, de
inflamación y de disfunción de VI. (Lundblad RL et al., 2011).
Los valores de biomarcadores cardiacos como son las enzimas (Troponina T,
Troponina I, Creatinina fosfoquinasa fracción MB (CPK-MB) nos indican daño
miocárdico, y su utilización está ampliamente extendida en la cirugía de
revascularización coronaria. En la actualidad, la troponina cardíaca es el
biomarcador más popular para el daño miocárdico, con casi el total de la
especificidad tisular del miocardio y sensibilidad extrema, lo que refleja incluso
una cantidad muy pequeña de necrosis miocárdica. (Bigmani E et al., 2009).
31
Figura 4. Biomarcadores enzimáticos
Figura 5. Otros biomarcadores
Las troponinas están presentes en las fibras musculares cardiacas y en el
músculo esquelético. Es una compleja proteína formado por 3 subunidades que
regulan el proceso contráctil del músculo estriado. La troponina C (Tn C) que liga
el calcio (Robertson IM et al., 2010), la troponina I (TnI) que regula la interacción
32
actina-miosina y la inhibe y la troponina T (TnT) que la liga a la tropomiosina. Las
isoformas T e I tienen diferente estructura proteica y son específicas del corazón.
La figura siguiente muestra las interacciones actina/troponina/tropomiosina.
Figura 6. Interacciones actina/troponina/tropomiosina y distintas troponinas
Ambas han mostrado alta especificidad y sensibilidad para el diagnóstico de
infarto agudo de miocardio. En la cirugía cardiaca sus concentraciones se
relacionan, si lo hay, sobre todo con el tiempo de pinzamiento aórtico. Durante la
cirugía de revascularización coronaria sin CEC su elevación puede deberse a la
pericardiectomía, manipulación cardiaca, y a la succión para estabilización, así
como periodos momentáneos de isquemia sin miocardioprotección; aparte de la
isquemia miocárdica e infarto. (Bonnefoy E et al., 1998, Brown JR et al., 2007).
Las troponinas cardiacas tienen una pequeña fracción disuelta en el citoplasma
de los cardiomiocitos, este hecho, junto a su pequeño tamaño molecular y a su
especificidad tisular, otorga a esta proteína el papel de un buen candidato para la
detección muy precoz de lesiones celulares reversibles (isquemia) o irreversibles
(necrosis) tal como muestra esta figura.
33
Figura 7. Evolución temporal de marcadores bioquímicos de necrosis
postinfarto de miocardio.
Con base en las evidencias disponibles, se cree que incluso pequeñas
elevaciones de la TnT citoplasmática en el periodo perioperatorio reflejan daño
miocárdico clínicamente relevante, con peores pronóstico y resultados cardiacos.
La Tn I es, como marcador de daño miocárdico, el que posee mayor sensibilidad y
eficiencia en el diagnóstico del infarto agudo de miocardio. Las referencias que
existen al respecto son numerosas y se han descrito comparaciones con otros
parámetros: las isoenzimas de deshidrogenasa láctica (LDH), creatina kinasa
(CK) y sus isoenzimas como la CK-MB, mioglobina e incluso con la misma TnT.
Con estas comparaciones se ha llegado a la conclusión de que es la Tn I la mejor
opción para el diagnóstico de la isquemia miocárdica. (Poldermans D et al., 2009).
El BNP y el NT-proBNP se producen en los miocitos cardiacos en respuesta a un
aumento del estrés de la pared miocárdica como muestra la figura siguiente.
34
Figura 8. Escisión enzimática de Pro-BNP y conversión en BNP activo y NT-
proBNP.
Tomado de Troughton RB, Richard AM. et al. B-Type Natriuretic Peptides and
Echocardiographic Measures of Cardiac Structure and Function. J Am Coll Cardiol
Img. 2009; 2(2):216-225.
El NT-Pro BNP destacaría como marcador de disfunción. Esto puede ocurrir en
cualquier fase de la insuficiencia cardiaca, independientemente de la presencia o
ausencia de isquemia miocárdica. Las cifras de BNP y NT-proBNP preoperatorias
ofrecen un valor pronóstico adicional para la mortalidad a largo plazo y eventos
cardiacos tras cirugía. El NT-Pro BNP es la vía final del péptido secretado en las
paredes ventriculares (BNP), y que tiene una vida media de 120 minutos, siendo
un péptido completamente inactivo. Su liberación se halla en aumento en
situación de disfunción cardiaca y es considerado como un marcador efectivo de
severidad y pronóstico en los síndromes coronarios agudos y fracaso congestivo.
Otros usos del NT-proBNP suponen su uso como marcador pronóstico de
mortalidad, como se definió en el Coppenaghen Hospital Heart Failure Study
(CHHF) en el que concluían que suponía un fuerte marcador pronóstico de
mortalidad en 1 año de pacientes ingresados con insuficiencia cardiaca y
disminución de la función ventricular. (Lundblad RL et al., 2011).
35
El análisis de esta hormona en cirugía cardiaca cada vez es más importante, y
el número de publicaciones de NT-pro-BNP en el perioperatorio de cirugía
cardiaca y no cardiaca va aumentado, donde toma protagonismo la elevación de
NT-proBNP como marcador de disfunción del ventrículo izquierdo, factor
predictivo de las complicaciones y estratificación del riesgo en el postoperatorio
de cirugía cardiaca. (Guerin V et al., 2006, Eliadsdottir SB, 2008 y Ryding AD et
al., 2009).
En los últimos años varios trabajos, como el de Cuthbertson (2009), lo han
relacionado con factores pronósticos en el postoperatorio de cirugía cardiaca
asociándolo, incluso, con una mayor mortalidad en pacientes en los que
presentaron unos niveles más elevados, siendo reconocido por la Sociedad
Española de Cardiología como marcador válido para disfunción miocárdica tanto
sistólica como diastólica.
1.5.2 BIOMARCADORES DE FUNCIÓN RENAL
Como se ha visto anteriormente, la insuficiencia renal aguda posterior a cirugía
cardiaca es una entidad frecuente. Los biomarcadores séricos y urinarios de
mayor utilidad en la actualidad para el clínico son la creatinina, la urea y la
diuresis. Y, por tanto, éstos son utilizados como criterios para el estadiaje del
deterioro renal.
El diagnóstico de FRA se basa en la detección del aumento de la creatinina
sérica, pero este aumento es tardío y no refleja con exactitud el filtrado glomerular
en el paciente en el momento agudo. Ya que la creatinina no se incrementa hasta
que la filtración glomerular ha disminuido en un 50%, supone un retraso en la
detección temprana de insuficiencia renal aguda (IRA) y por ello un retraso en el
tratamiento, que debería iniciarse precozmente.
Estos marcadores no son sensibles ni específicos para la detección de daño
renal, limitando las opciones terapéuticas y potencialmente comprometiendo el
pronóstico. La TFG es preferible a los parámetros anteriores para indicar función
renal global. Sin embargo, en la práctica, la creatinina sérica es comúnmente más
usada a pesar de que son conocidas algunas condiciones particulares como la
36
edad y la masa muscular que pueden conducir a una mala correlación entre la
creatinina y el filtrado glomerular (FG).
Para intentar solucionar este problema y realizar una actuación temprana que
anticipe la disfunción renal en el periodo postquirúrgico, además de detectar los
factores de riesgo para identificar los pacientes de riesgo, existen biomarcadores
renales más específicos y precoces, para la detección temprana de IRA
postquirúrgica.
Pese al esfuerzo invertido y los progresos realizados, aún no está bien
establecida la utilidad real de los distintos marcadores en diferentes contextos
clínicos de FRA por lo que actualmente su estudio está en auge.
Los marcadores más estudiados son cistatina-C, que en realidad no es un
marcador de daño renal, sino de FG; Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
(NGAL); interleukina-18 (IL-18); Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) y Liver Fatty
Acid-Binding Protein (L-FABP). (Guerrero-Orriach JL et al., 2016).
Se necesitan estudios más amplios para explorar más a fondo el papel de los
biomarcadores para la detección temprana de la IRA después de la cirugía
cardíaca. (Coca SG et al., 2008, Malyszko J et al., 2010).
1.5.3 ESCALAS DE CLASIFICACIÓN DE DISFUNCIÓN RENAL
La IRA es un proceso patológico complejo que ocurre en diferentes situaciones,
con manifestaciones clínicas diversas que van desde una elevación mínima de la
creatinina sérica a un fallo renal anúrico. Los límites para definir y clasificar el
fracaso renal agudo son muy variables y no existe una definición aceptada, por lo
que distintos grupos de trabajo han creado escalas como la RIFLE y AKIN para
unificar criterios. (Uchino S et al., 2006)
La escala RIFLE es un sistema de calificación de cinco categorías para evaluar el
riesgo, lesión, fracaso, pérdida y lesión renal terminal.
El riesgo se define como un aumento en el nivel de creatinina sérica de al menos
1,5 veces el valor basal, una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG)
de más del 25% respecto al valor basal, o una producción de orina inferior a 0,5
ml por kilogramo de peso corporal por hora durante 6 horas.
37
La lesión se define como un aumento del nivel de creatina sérica de al menos 2
veces el valor basal, una disminución de la TFG de más del 50% respecto al valor
basal o una diuresis inferior a 0,5 ml por kilogramo por hora durante 12 horas.
El fracaso se define como un aumento en el nivel de creatinina sérica de al menos
3 veces el valor basal, un nivel de creatinina sérica de al menos 4 mg por decilitro,
una disminución de la TFG de más del 75% respecto al valor basal, una
producción de orina inferior a 0,3 ml por kilogramo por hora durante 24 horas, o
de anuria durante 12 horas.
La pérdida se considera cuando ocurre una pérdida prolongada durante mas de 4
semanas y la perdida irreversible cuando ocurre una perdida terminal mayor a 3
meses.
Tabla 4. Escala RIFLE
Escala RIFLE
Categoría Criterios de FG Criterios de Flujo Urinario (FU)
Riesgo Creatinina incrementada x1,5 o TFG disminuido > 25%
FU < 0,5ml/kg/h x 6 hr
Alta Sensibilidad
Alta Especificidad
Lesión (Injury)
Creatinina incrementada x2 o FG disminuido > 50%
FU < 0,5ml/kg/h x 12 hr
Fallo Creatinina incrementada x3 o FG disminuido > 75%
FU < 0,3ml/kg/h x 24 hr o Anuria x 12 hrs
Pérdida (Loss)
IRA persistente = Pérdida completa de la función renal > 4 semanas
IRC (ESKD)
Insuficiencia Renal Estadio Terminal (> 3 meses)
38
IRC: Insuficiencia renal crónica
ESKD: End Stage Kidney Disease
Posteriormente se modificaron los criterios de la escala RIFLE en base a la
definición de consenso de IRA, haciendo énfasis en los cambios en los valores de
creatinina serica y la producción de orina, ya que se ha demostrado que
pequeñas variaciones de creatinina pueden estar relacionadas con
empeoramientos de la función renal, y que el empeoramiento en el pronóstico de
los pacientes está relacionado con la disfunción renal que se produce durante las
primeras 24 horas del ingreso de la intervención. Esta clasificación divide la
disfunción renal en 3 estadios.
El estadío 1 corresponde a la categoría de riesgo de la RIFLE.
Los estadíos 2 y 3 corresponden a la categoría de lesión y fallo.
Se eliminaron las categorías de pérdida y fallo renal terminal de la escala.
Tabla 3. Clasificación AKIN
Clasificación AKIN
Aumento de creatinina serica Disminución del volumen urinario
1
0.3 mg/dl ó ≥ 1,5-2 veces
el valor basal <0,5 ml/kg/h x >6 h
2 <2-3 veces el valor basal <0,5 ml/kg/h x >12 h
3
>3 veces el valor basal ó Cr
≥4mg/dl y aguda ≥0,5
mg/dl (o TRS) <0,5 ml/kg/h x >24 h o anuria x 12 h
39
HIPÓTESIS DE TRABAJO
40
41
2. HIPÓTESIS DE TRABAJO
El Levosimendan es un sensibilizador del calcio que mejora la contractilidad
cardiaca sin aumentar el consumo de oxígeno.
Nuestra hipótesis de trabajo es que el uso de Levosimendan perioperatorio
produce una disminución de la incidencia de disfunción renal relacionado con la
mejora de GC y de la perfusión renal y las propiedades nefroprotectoras del
fármaco.
Con objeto de demostrar esta hipótesis de trabajo hemos planteado los siguientes
objetivos y metodología de trabajo.
42
43
OBJETIVOS
44
45
3. OBJETIVOS
1. Evaluar el efecto de la utilización preoperatoria de levosimendan en pacientes
con disfunción ventricular derecha e hipertensión pulmonar, con alto riesgo de
disfunción cardiológica y renal en la aparición de biomarcadores de defectos
de función postoperatoria renal (N-GAL) y neuronal (enolasa neuronal).
2. Evaluar el efecto de levosimendan frente a otros inotrópicos en la función
cardiaca y renal en el postoperatorio de los pacientes intervenidos de cirugía
cardiaca y que presentaron síndrome de bajo gasto cardiaco postoperatorio.
46
47
MATERIAL Y MÉTODOS
48
49
4. MATERIAL Y MÉTODOS:
4.1. ESTUDIO 1: ADMINISTRACION DE LEVOSIMENDAN EN EL
PREOPERATORIO
4.1.1 DISEÑO DEL ESTUDIO
Estudio prospectivo, aceptado por el comité ético hospitalario. Se seleccionaron
27 pacientes que iban a ser intervenidos de cirugía valvular cardiaca, con alto
riesgo cardiológico y que tras firma de consentimiento informado fueron incluidos
en el estudio.
4.1.2 POBLACIÓN OBJETO DE ESTUDIO. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y
EXCLUSIÓN
Los criterios de inclusión del estudio fueron:
Pacientes con disfunción ventricular derecha e hipertensión pulmonar, propuestos
para ser intervenidos de cirugía valvular, con un Cleveland clinic score Acute
Kidney Injury>7 (riesgo elevado); y valores de Euroscore II mayores de 5%.
Los criterios de exclusión fueron:
Historia de reacción adversa a levosimendán
Cirugía combinada (ejemplo reparación valvular o de cirugía carotidea)
Disfunción renal preoperatoria (aclaramiento de creatinina < 50ml/min)
Hipersensibilidad a levosimendán o a cualquiera de los excipientes
Inestabilidad hemodinámica (PAS menor de 90 mmhg y taquicardia mayor de 100
lat./min), obstrucciones mecánicas significativas que afecten al llenado o al
vaciado ventricular o ambos, historia de Torsade de Pointes.
Disfunción neurológica previa.
50
4.1.3 PROTOCOLO DE ESTUDIO. DATOS RECOGIDOS. PLAN DE
TRABAJO
El protocolo de administración del levosimendan se realizó durante 24 horas en
infusión continua a un ritmo de 0,1 mcg/kg/min hasta alcanzar la dosis de 12.5
mg, el día previo a la intervención. Durante la administración el paciente estuvo
monitorizado con electrocardiografía, tensión arterial y pulsioximetría.
Anestesia y procedimiento quirúrgico: Todos los pacientes se monitorizaron a
su llegada a quirófano con electrocardiograma (ECG) continuo, presión arterial
invasiva a través de la arteria radial derecha, pulsioxímetría, capnografía,
monitorización de la hipnosis a través del índice biespectral (BIS) (BIS XP®;
Aspect Medical Systems, Newton, MA), así como la temperatura faríngea, vesical
y en sangre. La evaluación de la función cardiaca se realizó con ecocardiografía
transesofágica y CAP. La inducción anestésica y el mantenimiento anestésico de
los pacientes en el intraoperatorio se realizó de manera similar en todos ellos,
utilizando como fármaco anestésico antes y después de la circulación
extracorpórea el sevoflurano (Sevoflurane; Abbott; Sevorane®; Abbott, Louvain-la-
Neuve, Belgium), y propofol durante la derivación cardiopulmonar. Los distintos
hipnóticos se ajustaron para mantener un valor de BIS entre 45 y 60, asegurando
así la hipnosis y evitando su sobredosificación. La relajación neuromuscular se
mantuvo con cisatracurio (Nimbex®; Glaxosmithkline, London, UK) en perfusión
(1-2 mcg/kg/min). La analgesia se realizó con remifentanilo intravenoso a un ritmo
de infusión entre 0.1– 0.2 mcg/kg/min (Ultiva®; GlaxoSmithKline, Genval,
Belgium).
Manejo postoperatorio: Al final de la cirugía todos los pacientes fueron
trasladados a la unidad de cuidados intensivos, manteniéndose sedado con
propofol y remifentanilo hasta su extubación.
El manejo hemodinámico postoperatorio se realizó de la siguiente manera:
Se administró adrenalina, dobutamina y/o noradrenalina en perfusión continua si
el índice cardiaco era inferior a 2.4 L min−1 m−2 y/o saturación venosa central de
oxígeno era menor del 65%, si las resistencias venosas eran normales o bajas y
si la presión de enclavamiento pulmonar era mayor de 15 mm Hg (con la intención
de evitar situaciones de bajo gasto cardiaco e hipoperfusión); si durante 1 hora y
51
tras la optimización hemodinámica, la diuresis fue menor de 1ml/kg/h se procedió
a realizar la administración de 500 ml de Ringer lactato en 10 minutos, volviendo a
repetir de nuevo si el resultado no era satisfactorio, siempre que las presiones
enclavadas pulmonares no superaran valores de 15 mmHg, y si no existió
respuesta se administró 10 mg de furosemida, cada 30 minutos hasta alcanzar
respuesta favorable. Si la producción de orina era mayor de 1 ml/kg/h no se
realizó la administración de ningún fármaco diurético.
Se monitorizó la producción de orina del paciente durante las primeras 48 horas
perioperatorias, así como si fue necesario la terapia de reemplazo renal
postoperatoria.
En todos los pacientes se recogieron los datos epidemiológicos de edad, sexo,
tratamiento previo, Euroscore II, Cleveland score, tiempo de CEC, tiempo de
isquemia y tipo de cirugía.
Determinaciones analíticas: se realizaron determinaciones basales previas a la
administración del levosimendan, a su llegada a quirófano, a la llegada a la unidad
de cuidados intensivos, y a las 24 y 48 horas tras finalizar de la cirugía. Se
registraron los valores de hemoglobina, troponina I, CKMMB, creatinina, urea,
lactato, saturación venosa central. Las muestras de orina para la realización del
N-GAL y la enolasa neuronal se recogieron previa administración del fármaco; y a
las 2 horas de su llegada a la unidad de cuidados intensivos.
Determinaciones hemodinámicas: se realizaron mediciones ecocardiográficas
para evaluar la dilatación del VD (diámetro anillo tricuspideo), los valores de
hipertensión pulmonar si existían, basales y a las 48 horas postoperatorias. Si
durante el ingreso se diagnosticó un SBGC (IC <2.0 l/min/m 2, presión de
enclavamamiento pulmonar > 15 mmHg y/o saturación venosa central <65%) se
registró el número y dosis de fármacos inotrópicos y/o vasoactivos durante las
primeras 48 horas postoperatorias.
Determinaciones de función renal: La existencia de disfunción renal
postoperatoria se hizo a través de la clasificación Acute Kidney Injury (AKIN), en
la que pequeñas variaciones de creatinina pueden estar relacionadas con
empeoramientos de la función renal.
52
Tamaño muestral: La variable principal del estudio será el N-GAL URINARIO, se
consideró una diferencia de 500 ng/dl entre los valores basales y postoperatorios
como significativos, con una incidencia de disfunción renal postoperatoria del
20%, siendo necesario 26 pacientes para conseguir un poder estadístico beta del
80% y un error alfa de 0.05. Para la enolasa neuronal una muestra de 16
pacientes eran necesarias para encontrar un aumento del 50% del valor basal, un
poder estadístico beta del 80% y un error alfa de 0.05.
4.1.4 Análisis estadístico
- Estudio descriptivo: Para la descripción de variables cuantitativas continuas
se utilizó la media (m), junto con la desviación estándar (DE), o mediana
(rango intercuartílico [RIQ], p25-p75). Las variables cualitativas se
describieron mediante el número de casos (n).
- Estudio univariante: Para el análisis estadístico se realizó de manera inicial la
prueba de Shapiro-Wilk para saber si las variables se distribuían de una
manera normal.
- La comparación entre variables cuantitativas continuas se obtuvo mediante t-
student, o ANOVA, o pruebas no paramétricas, Kruskal-Wallis o U de Mann-
Whitney, según correspondía.
- El análisis entre variables cualitativas, se realizó mediante la prueba de la X2
o el test exacto de Fisher cuando fue necesario (si N<20, o si algún valor en
la tabla de valores esperados era menor de 5). Cuando se utilizó la X2 se
aplicó en todos los casos la corrección de Yates.
4.1.5 ASPECTOS ÉTICOS
El estudio se realizará de acuerdo con los principios de la declaración de Helsinki.
El estudio se desarrollará de acuerdo con los protocolos y con los procedimientos
normalizados de trabajo (PNTs) que aseguren el cumplimiento de las normas de
Buena Práctica Clínica (BPC), tal y como se describe en las normas tripartitas de
la ICH para la Buena Práctica Clínica 1996.
4.1.6 HOJA DE INFORMACIÓN Y FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO
El investigador deberá explicar a cada paciente la naturaleza del estudio, sus
propósitos, duración estimada, así como cualquier inconveniente que éste le
53
pueda suponer. Cada uno de los participantes debe ser advertido de que su
participación en el estudio es totalmente voluntaria y de que puede abandonar el
estudio en cualquier momento, sin que esto afecte a su tratamiento médico
posterior, ni a la relación con el médico que le trata.
El paciente ha de disponer de tiempo suficiente para leer y entender las
explicaciones de la hoja de información al paciente antes de fechar y firmar el
formulario de consentimiento informado y deberá recibir una copia del documento
firmado. Ningún paciente podrá ser incluido en el estudio sin otorgar antes su
consentimiento informado por escrito. El consentimiento se les dará a todos los
pacientes previamente a la intervención explicándole que sólo se utilizaran sus
datos en caso de que desarrollen un síndrome de bajo gasto cardiaco.
4.2 ESTUDIO 2: ADMINISTRACION DE LEVOSIMENDAN EN EL
POSTOPERATORIO
4.2.1 DISEÑO DEL ESTUDIO:
Se realizó un estudio observacional longitudinal, de 5 meses de duración, en el
hospital Virgen de la Victoria.
Se calculó un tamaño muestral mínimo de 81 pacientes, teniendo en cuenta un
nivel de confianza del 95% y una precisión mínima del 10%, y una incidencia del
30% de insuficiencia renal según las series.
La información se registró en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) a partir
de los datos proporcionados por los investigadores, obtenidos de forma
retrospectiva mediante la revisión del historial clínico del paciente.
4.2.2 POBLACIÓN OBJETO DE ESTUDIO. CRITERIOS DE
INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Población de estudio
Pacientes mayores de 18 años sometidos a cirugía cardíaca que desarrollen un
cuadro compatible con síndrome de bajo gasto cardíaco (SBGC) durante el
postoperatorio
54
Los pacientes incluidos en el estudio debieron cumplir todos los criterios de
inclusión y no presentar ningún criterio de exclusión. Se utilizaron los siguientes
criterios de inclusión y de exclusión:
Criterios de inclusión
- Pacientes sometidos a intervenciones de cirugía cardíaca
- Pacientes que tras optimización volémica, requirieron de soporte inotrópico por
diagnóstico de SBGC
Criterios de exclusión:
Necesidad de cirugía combinada (no únicamente cardiaca).
Necesidad de cirugía de emergencia
4.2.3 PROTOCOLO DE ESTUDIO. DATOS RECOGIDOS. PLAN
DE TRABAJO
Se reclutó a los pacientes a medida que cumplian criterios de inclusión, según la
técnica de muestreo consecutivo.
Se registraron datos correspondientes al preoperatorio (antecedentes clínicos
relevantes, datos de función cardíaca y renal previo al procedimiento quirúrgico,
entre otros), intraoperatorio, del momento en el que se diagnostica el SBGC, a las
48 horas post-diagnóstico de SBGC y al alta de la unidad de cuidados críticos.
Se trata de un estudio no intervencionista. Los tratamientos que prescribieron los
investigadores a los pacientes no fueron objeto principal de estudio y por tanto no
se registraron datos más allá del grupo terapéutico, la dosis inicial y ajustes de la
misma durante el periodo de observación. No fueron necesarias pruebas de
laboratorio o de diagnóstico complementarias diferentes de las que por protocolo
se aplica en el contexto clínico del estudio.
4.2.4 RECOGIDA DE DATOS:
Se recogieron todos los pacientes que tras ser operados de cirugía cardiaca
desarrollaron un SBGC y que tras su optimización volémica precisaron la
administración de fármaco inotrópico.
55
Todos los pacientes se monitorizaron con electrocardiograma de 5 derivaciones
registrándose de manera continua, en todos ellos la derivación II y V, la presión
arterial invasiva a través de la arteria radial, y la medición del GC a través del
CAP o cualquier otro sistema de monitorización de GC, y pulsioxímetría de
manera estandarizada.
La recogida de datos se realizó en 5 momentos del estudio tras la inclusión del
paciente:
PREOPERATORIO:
Características epidemiológicas: Edad, sexo, índice de masa corporal, cirugía
(valvular, coronaria con CEC, coronaria sin CEC, mixta, aorta torácica
ascendente), Euroscore II, tratamiento antihipertensivo, diabetes (tratamiento),
enfermedad respiratoria crónica (tratamiento), insuficiencia renal crónica (tasa de
filtración glomerular estimada), arritmia (tratamiento), dislipemia (tratamiento),
enfermedad neurológica. Cirugía de urgencia.
Pruebas de función cardiaca: Ecocardio con FEVI y parámetros de función
derecha si el paciente presentaba disfunción VD (dilatación, TAPSE, onda S),
PAS pulmonar y de enclavamiento, existencia de insuficiencias valvulares,
cateterismo y número de vasos con lesión y existencia de disfunción diastólica.
Función renal: Creatinina y Urea.
Cifra de hemoglobina y necesidad de transfusión preoperatoria
INTRAOPERATORIO:
Cirugía: Tipo, tiempo de CEC y de isquemia y si existió parada hipotérmica total.
Fármacos intraoperatorios: inotrópicos, vasoactivos, diuréticos (tipo y dosis)
Necesidad de transfusión intraoperatoria (sangre autóloga-heteróloga) y cifra
de hemoglobina al terminar la cirugía
SBGC (MOMENTO DE INCLUSION DEL PACIENTE EN EL ESTUDIO).
INDICACION DE TRATAMIENTO.
Parámetros de función renal al inicio de tratamiento: creatinina, urea, diuresis
y diuréticos (mg de furosemida o dosis de dopamina) en las 24 horas previas (si
fue el primer día del postoperatorio se recogieron las 12 horas previas).
Necesidad de terapia de sustitución renal.
56
Parámetros hemodinámicos: FC (arritmia de novo), TAM, IC o FEVI en el
diagnóstico, SvcO2, Presión venosa central (PVC), parámetros de contractilidad
de VD y RVS.
Necesidad de fármacos inotrópicos o vasoactivos: tipo y dosis.
Fallo orgánico (número y si existió fallo respiratorio se indicó la necesidad de
ventilación mecánica invasiva o no invasiva).
Enzimas: CK/CKMMB/Troponina/GOT/GPT/Amilasa/LDH /NT-ProBNP
Otros parámetros: Hemoglobina y necesidad de transfusión (cantidad y tipo de
hemoderivado). Pulsioximetría (satO2). Lactato
SBGC A LAS 48 H DE TRATAMIENTO:
Se midieron los mismos que en el momento del diagnostico del SBGC
AL ALTA DE LA UNIDAD DE CUIDADOS CRÍTICOS:
Parámetros de función renal al inicio de tratamiento: creatinina, urea, diuresis
y diuréticos (mg de furosemida o dosis de dopamina) en las 24 horas previas (si
fue el primer día del postoperatorio se recogieron las 12 horas previas).
Necesidad de terapia de sustitución renal.
Parámetros hemodinámicos: FC (arritmia de novo), TAM, IC o FEVI en el
diagnóstico, SvcO2, PVC, parámetros de contractilidad de VD y RVS.
Necesidad de fármacos inotrópicos o vasoactivos: tipo y dosis.
Fallo orgánico (número y si existió fallo respiratorio se indicó la necesidad de
ventilación mecánica invasiva o no invasiva).
Enzimas: CK/CKMMB/Troponina/GOT/GPT/Amilasa/LDH /NT-ProBNP
Otros parámetros: Hemoglobina y necesidad de transfusión (cantidad y tipo de
hemoderivado totales durante el ingreso). Pulsioximetría (satO2) al alta. Lactato
Número de días de estancia en UCI/Reanimación.
4.2.5 ANALISIS ESTADISTICO
Inicialmente se realizaró un análisis descriptivo de las variables del estudio, los
valores de las variables continuas se resumirán en una tabla donde se mostrarán
sus correspondientes medias, desviación estándar o medianas según la
distribución de la variable sea o no simétrica, rango de valores: máximo y mínimo.
Las variables categóricas se presentarán en frecuencias absolutas y frecuencias
relativas.
57
Con el objetivo de conocer la incidencia de disfunción renal en el contexto del
SBGC, se estimó la proporción de casos nuevos de disfunción renal durante el
período de estudio en la población de estudio, se estimó además el
correspondiente intervalo de confianza al 95%.
Con el objetivo de evaluar los distintos factores que pueden ser causa de
disfunción renal en el contexto del síndrome de bajo gasto cardiaco, se realizó un
análisis bivariante de cada factor de riesgo con el síndrome metabólico.
Para analizar las diferencias entre variables cuantitativas continuas en dos grupos
independientes (presentar disfunción renal si/no) se aplicó la prueba T de Student
para dos muestras independientes, en el caso de que se pudiera aceptar la
condición de normalidad de las variables en cada uno de los grupos. En caso de
que no se pudiera aceptar la normalidad se aplicó la correspondiente prueba no
paramétrica U de Mann-Whitney.
Para el caso de variables cualitativas se evaluaron mediante el test de la Chi-
cuadrado o a través de la prueba exacta de Fisher en el caso de que el porcentaje
de valores esperados menores de 5 superara el 20%. Se calculó la razón de
ventajas (odds ratio) y sus correspondientes intervalos de confianza al 95% para
el caso de tablas bidimensionales.
Se construyó un modelo de regresión logística multivariante por pasos hacia
delante. En este modelo se consideró como variable dependiente la disfunción
renal y como variables independientes los factores de riesgo establecidos. Las
variables que presentaron diferencias estadísticamente significativas entre los
grupos que se comparan o una tendencia (p<0,15), junto a las variables que, por
conocimientos teóricos o empíricos, se consideró que podrían estar relacionadas
con la variable dependiente, se utilizaron para la construcción del modelo.
No se descartó la posibilidad de realizar análisis estadísticos adicionales, en
función de los resultados, con las pruebas estadísticas pertinentes en cada
momento.
Los datos fueron analizados mediante el paquete estadístico SPSS-Windows
Se realizó un análisis de colinealidad mediante la obtención de la tolerancia y
factor de inflación de la varianza (FIV) permitiendo comprobar que no existían
problemas de colinealidad en el modelo obtenido.
58
59
RESULTADOS
60
61
5. RESULTADOS
5.1 ESTUDIO 1: ADMINISTRACIÓN DE LEVOSIMENDAN
PREOPERATORIO
5.1.1 DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Los datos epidemiológicos y quirúrgicos de los pacientes operados se muestran
en la tabla 4.
Tabla 4. Características epidemiológicas preoperatorias de los pacientes, datos
de la intervención.
Sexo (M/F) 14/13
Edad 67 [63-72]
Peso (cm) 164 [162-171]
EUROSCORE 8[7-11]
ASA III(II-IV)
Cleveland Score 9[8-11]
Tipo de cirugía
Mitral 4/27
Mitro-Aortica 5/27
Mitro-Tricúspide 13/27
Tricúspide 2/27
Aortica-mitro-tricúspide 3/27
Tiempo de CEC (min) 110[84-131]
Tiempo de isquemia(min) 74[49-94]
Tratamiento Preoperatorio
B-Bloqueantes 15
IECAS/ARA II 12
Nitratos 5
Calcio antagonistas 4
Diuréticos 21
Agentes Broncodilatadores 14
Ácido acetil salicílico 6
62
Sildenafilo/Bosentan 18/27
Los datos de reflejan en números absolutos, mediana y rango
ASA: American Society of Anesthesiologists
cm: centímetros
min: minutos
5.1.2 PARÁMETROS HEMODINÁMICOS Y BIOQUÍMICOS
La frecuencia cardiaca inicial, los valores de TAM, los valores de PVC no
presentaron variaciones estadísticamente significativas (p>0,05) a las 48h.
Los valores de hipertensión pulmonar preoperatoria fueron de 62 mmHg +/-18
mmHg disminuyendo en el postoperatorio a valores de 47 mmHg +/-11 mmHg,
existiendo variaciones significativas (p=0,012). La dilatación del VD disminuyó de
4,23 +/-0,7 mm a 3,05 +/-0,6mm, existiendo variaciones significativas (p=0,044).
Tabla 2.
Tabla 5. Parámetros hemodinámicos
BASAL 48 HORAS
Diametro anillo tricúspide (mm) 4,23 (0,7) 3,05 (0,6*)
Frecuencia cardiaca (lat/min) 70 (9) 71 (7)
Tensión arterial media (mmHg) 70 (9) 71 (7)
Presión venosa central (mmHg) 12 (4) 10 (4)
Presión sistólica arteria pulmonar
(mmHg) 62 (18) 47(11*)
Los datos están expresados como m y DE
*Variaciones significativas (p<0,05)
63
La SvcO2 basal fue de 75% +/-5% y a las 48 horas de 70%+/-4%, no existiendo
variaciones significativas (p>0,05).
Los valores basales de NT-ProBNP fue de 2014[374- 4212] pcg/ml basal y de
3456[2063-8273] pcg/ml a las 24 horas, existiendo variaciones significativas
(p=0,006).
Los valores de lactato basales fueron de 0,91 mmol/l +/-0,3 mmol/l y de 1,42
mmol/l +/-0,62 mmol/l 48 horas más tarde, no existiendo variaciones significativas
(p>0,05). Tabla 6.
Tabla 6. Parámetros bioquímicos y analíticos evaluados durante el estudio.
BASAL 24 HORAS
POSTOPERATORIO
48 HORAS
SvcO2 (%) 75% (5%) 70% (4%)
Lactato (mmol/L) 0,91 (0,3) 1,42 (0,62)
NT-ProBNP
(pcg/ml)
2014 [374-4212] 3456 [2063-8273]
Creatinina (mg/dl) 1,06 (0,21) 1,25 (0,37)
N-GAL (ng/ml) 64,5 [4-51,5] 112,9 [3,75-138]
Enolasa neuronal
(ng/ml)
5,6 [5,2-6,2] 4,9 [4,2-9]
Los datos están expresados con media, desviación estándar, mediana y rango.
64
5.1.3 MARCADORES DE FUNCÍON RENAL Y NEURONAL
Los valores de N-GAL pasaron de 63,5 [4-51,5 91.5?] ng/ml basales a 112,9
[3,75-138] ng/ml postoperatorio; y los valores de enolasa neuronal pasaron de 5,6
[5,2-6,2] ng/ml basales a 4,9 [4,25-9] ng/ml postoperatorio; no existiendo
variaciones significativas entre las determinaciones basales y las postoperatorias,
siendo necesario en ambas la realización del test U de Mann-Whitney al no tener
distribución normal (al igual que el NT-ProBNP y a diferencia del resto de
parámetros). Tabla 6 y figuras 9 y 10.
Figura 9. Valores de N-GAL basales preoperatorios y postoperatorio (2 h tras
llegada a la unidad de cuidados intensivos)
N-GAL
PREOP
POSTO
P0
100
200
300
400
500 PREOP
POSTOP
ng
/ml
Preop: valores preoperatorios (previos a levosimendan)
Postop: valores postoperatorios (tras dos horas de llegada de los pacientes a la
unidad de cuidados intensivos)
65
Figura 10. Valores de Enolasa Neuronal basales preoperatorios y postoperatorio
(2 h tras llegada a la unidad de cuidados intensivos)
ENOLASA
66
En cuanto a los parámetros de función renal, la creatinina basal fue de 1,06 mg/dl
+/-0,24 mg/dl, pasando a las 48 horas a valores de 1,25 mg/dl +/- 0,37 mg/dl, no
existiendo variación significativa (p>0,05).
La diuresis en las primeras 24 horas fue de 1.37 ml/kg/h +/-0.3 ml/kg/h, pasando a
1,02 ml/kg/h +/- 0,23 ml/kg/h a las 48 horas. El estadio AKI permaneció sin
variaciones en las 48 horas perioperatorias. Ningún paciente necesitó terapia de
reemplazo renal. Tabla 6 y Figura 11.
Figura 11. Valores de creatinina basales (previos a infusión de levosimendan), a
la llegada a la unidad de cuidados intensivos, a las 24 horas de su llegada y a las
48 horas.
El diagrama de barras muestra los valores y desviación estandar de los valores de
creatinina plasmática
Creat: creatinina
B: basal (preoperatorio, previo a levosimendan)
Post: postoperatorio, llegada a la unidad de cuidados intensivos
24h: 24 horas de su llegada a la unidad de cuidados intensivos
67
48h: 48 horas de su llegada a la unidad de cuidados intensivos
Figura 12. Valores de creatinina y AKI stage basal y a las 48h de la llegada a
cuidados intensivos
El diagrama muestra los valores y desviación estándar de los valores de
creatinina y AKI; la creatinina basal fue de 1.06 mg/dl +/-0,24 mg/dl, pasando a las
48h a valores de 1,25 mg/dl +/- 0,37 mg/dl. No existiendo variaciones
significativas entre ellas.
El AKI basal fue de 0.9 y de AKI a las 48 h.No hubo cambios significativos en el
AKI basal y a las 48h.
68
5.1.4 NECESIDAD DE FÁRMACOS INOTRÓPICOS Y VASOACTIVOS
De los 27 pacientes 6 de ellos necesitaron apoyo con adrenalina durante las
primeras 48 horas (0,01 mcg/kg/min +/- 0,02 mcg/kg/min). El apoyo vasoactivo
con noradrenalina fue necesario en 5 pacientes a las 48 horas (0,018 mcg/kg/min
+/-0,03). Ningún paciente fue apoyado con dobutamina.
Los valores de troponina pasaron de ser no significativos en sus valores basales,
a tener un pico de 8,63 ng/ml+/-7,26 ng/ml a las 24 horas disminuyendo
posteriormente a las 48 horas a valores de 5,22ng/ml+/-3,36 ng/ml.
Los valores CKMMB pasaron de ser no significativos en sus valores basales, a
tener un pico de 55,51 ng/dl+/-46 ng/dl a las 24 horas disminuyendo
posteriormente a las 48 horas a valores de 18,50 dg/ml+/-12,48 ng/dl.
69
5.2 ESTUDIO 2: ADMINISTRACIÓN DE LEVOSIMENDAN
POSTOPERATORIO
5.2.1 DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Tabla 7. Características epidemiológicas preoperatorias de los pacientes
Media
(DE)
N %
Edad 65,5 (10,98)
Sexo
Femenino 33 32,35%
Masculino 69 67,65%
Total 102 100%
Talla 166,4 (8,12)
Peso 76,23 (13,29)
IMC 27,62 (4,89)
Tratamiento con
hipoglicemiantes
orales
No 16 36,36 %
Sí 28 63,63 %
Total 44 100%
Tipo Metformina 23 52,27 %
Hipertensión No 31 30,39% Sí 71 69,60% Total 102 100%
Beta bloqueantes No 24 33,80 %
Sí 47 66,19 %
Total 71 100 %
IECA´s No 43 60,56 %
Sí 28 39,43 %
Total 71 100%
ARA II No 47 66,19 %
Sí 24 33,80 %
Total 71 100%
ATG del Calcio No 49 69,01 %
Sí 22 30,98 %
Total 71 100%
Alfa bloqueantes No 66 92,95 %
Sí 5 7,04 %
Total 71 100%
Otro tratamiento
antihipertensivo No 60 84,50 %
Sí 11 15,4% %
Total 71 100%
Diabetes mellitus No 58 56,86 %
Sí 44 43,13%
Total 102 100%
Insulinodependiente No 27 61,36 %
Sí 17 38,63 %
Total 44 100 %
70
hipoglicemiants
orales
Eucreas 2 4,54 %
Glibenclamida 2 4,54 %
Glicazida 1 2,27 %
Total 44 100%
Enfermedad
Pulmonar
Obstructiva Crónica
No 88 86,27%
Sí 14 13,72%
Total 102 100%
Dislipemia No 46 45,09% Sí 56 54,9% Total 102 100%
Tratamiento para la
dislipemia No 3 5,4%
Sí 53 94,6% Total 56 100%
Tipo de tratamiento para la dislipemia
Simvastatina 41 77,4% Atorvastatina 5 9,4% Fenofibrato 1 1,9% Gemfibrozilo 2 3,8% Pravastatina/Fenofibrato 1 1,9% Rosuvastatina 3 5,7% Total 53 100%
71
Tabla 8. Variables cardiológicas
Media N %
No 73 71%
Arritmia Sí 29 29%
Total 102 100%
I 14 3,72%
II 41 1,34%
NYHA III 35 34,31%
IV 12 11,76%
Total 102 100%
Insuficiencia valvular Aórtica No 77 75,5%
Sí 25 24,5%
Total 102 100%
Insuficiencia valvular Mitral No 48 47,1%
Sí 54 52,9%
Total 102 100%
Insuficiencia valvular Tricúspide No 76 74,50%
Sí 26 25,50%
Total 102 100%
Insuficiencia valvular Pulmonar No 102 100%
Sí 0 0,0%
Total 102 100%
No 77 75,5% Estenosis Aórtica
Sí 25 24,5%
Total 102 100%
No 85 83,3% Estenosis Mitral
Sí 17 16,7%
Total 102 100%
No 102 100% Estenosis Tricúspide
Sí 0 0,0%
Total 102 100%
No 102 0,0% Estenosis Pulmonar
Sí 0 0,0%
Total 102 100%
Disfunción ventrículo
derecho
No 98 96,07%
Sí 4 3,9%
Total 102 100%
No 13 12,74%
Cateterismo Sí 89 87,25%
Total 102 100%
Número de vasos con
lesión
1,66 (1,49
)
89
FEVI inicial 50,54 (16,19)
102
Presión sistólica de la arteria pulmonar 49,8 (14,37)
38
72
Media N %
Cirugía cardiaca previa No 93 91,2%
Sí 9 8,8%
Total 102 100%
Arteriopatía extracardíaca
previa No 91 89,2%
Sí 11 10,8%
Total 102 100%
Angina en reposo (clase
CCS 4) No 93 91,2%
Sí 9 8,8%
Total 102 100%
Endocarditis activa No 100 98%
Sí 2 2%
Total 102 100%
Estado crítico
preoperatorio No 95 93,1%
Sí 7 6,9%
Total 102 100%
Carácter de la intervención
Programado 94,1%
Urgencia 5,9%
Total 102 100%
Peso de la
intervención Solamente
CABG
36 35,3%
No CABG 34 33,3%
2
intervenciones
30 29,4%
3
intervenciones
2 2%
Total 102 100%
EuroScore II (%) 3.2(2.85) 102 ARF Score 1 11 10,8%
2 26 25,5%
3 31 30,4%
4 16 15,7%
5 9 8,8%
6 2 2%
7 6 5,9%
8 0 0%
9 1 1%
Total 102 100%
73
Tabla 9. Variables preoperatorias de función renal
5.2.2 FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON LA DISFUNCIÓN
RENAL
Para conocer los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de disfunción renal,
se contrastó el desarrollo de fallo renal al alta con las variables recogidas en el CRD
en diferentes momentos del estudio: preoperatorio, intraoperatorio, al diagnóstico del
SBGC y a las 48h de tratamiento.
En el caso de las variables recogidas en el diagnóstico del SBGC, tanto
los niveles de creatinina sérica como los de urea fueron significativamente
más elevados en el grupo que experimentó fallo renal al alta (10,3 ± 22,13
vs 2,6 ± 7,98 en el caso de la creatinina y 80 ± 57,54 vs 46,5 ± 22,52 en el
caso de la urea). p=0,032 y p=0,001 respectivamente.
Los valores de AKI presentados por ambos grupos también resultaron
significativos (p=0,013) en el momento del diagnóstico del SBGC. De los
pacientes que no cumplían criterios el 93,5% de los pacientes no
desarrollaron fallo renal, y el 62.5% sí.
En otra de las escalas evaluadas, el SOFA, el grupo con fallo renal al alta
presentó valores significativamente superiores (7,8 ± 2,12) respecto al
otro grupo de pacientes (5,8 ± 1,57) con una p=0,002.
Finalmente, en cuanto a fallo renal en el momento del diagnóstico del
SBGC, en 83,3% de los pacientes que experimentaron fallo al alta
también lo hicieron en este momento. Las diferencias observadas entre
ambos grupos fueron significativas (p=0,012).
Media (DE) N %
Creatinina sérica previa al ingreso (mg/dL)
1,2 (1,38)
102
Urea (mg/dL) 52,24 (27,15) 102
Tasa de filtración glomerular (ml/min/1,73 m2)
83,53 (41,93)
102
Aclaramiento de creatinina (CC) 82,83 (36,8) 102
74
5.2.3 FALLO RENAL AL ALTA EN FUNCIÓN DEL USO DE
SENSIBILIZADORES DEL CALCIO
Seleccionando la población de 30 pacientes que ha experimentado fallo renal en
algún momento del estudio, se llevaron a cabo comparaciones en función del
momento en que recibieron Levosimendan
En el caso de que el Levosimendan fuera administrado durante el intraoperatorio o al
diagnóstico del SBGC, las diferencias entre aquellos que experimentan fallo renal no
resultan significativas, sin embargo, la proporción de pacientes que experimentan
fallo renal es inferior (13,3%) respecto a los que no (86,7%).
Tabla 10. Fallo renal al alta en función de si se recibió Levosimendan en el
intraoperatorio o al diagnóstico de SBGC
Levosimendan intraoperatorio o al diagnóstico de SBGC
Inferencia
No Sí Total p-χ2 OR IC95%
Fallo renal al alta
No N 9 13 22
0,215
0,231
0,038- 1,413
% 60,0% 86,7% 73,3%
Sí N 6 2 8
% 40,0% 13,3% 26,7%
Total N 15 15 30
% 100% 100% 100%
Llevando a cabo la misma comparación ampliando el momento del tratamiento hasta
las 48h, la proporción de pacientes que no experimenta fallo renal en el momento
del alta habiendo sido tratados con Levosimendan se incrementa hasta el 90%,
frente al 10% que sí lo desarrollan. Las diferencias observadas en este caso son
significativas (p=0,007).
Tabla 11. Fallo renal al alta en función de si se recibió Levosimendan entre el
intraoperatorio y las 48h de tratamiento
Levosimendan intraoperatorio o al diagnóstico de SBGC o a las 48h
Inferencia
No Sí Total p-χ2 OR IC95%
Fallo renal al alta
No N 4 18 22
0,007
0,074
0,011- 0,512
% 40,0% 90,0% 73,3%
Sí N 6 2 8
% 60,0% 10,0% 26,7%
Total N 10 20 30
% 100% 100% 100%
75
5.2.4 ANÁLISIS MULTIVARIANTE
Utilizando las variables significativas del objetivo principal, se llevaron a
cabo tres modelos de regresión logística binaria. En cada uno, se utilizó
como variable dependiente una de las variables creadas específicamente
para seleccionar la población de riesgo.
Tabla 12. Variables en la regresión de Fallo Renal
B Error
estándar Wald gl Sig. OR
95% C.I.
Inferior Superior
Hipertensión 1,149 1,832 0,394 1 0,53 3,16 0,09 114,52
Insulinodependiente 1,624 1,021 2,53 1 0,112 5,07 0,69 37,53
Urea > 50mg/dL 1,603 1,1 2,125 1 0,145 4,97 0,58 42,87
Euroscore II > 6,5 1,78 1,5 1,408 1 0,235 5,93 0,31 112,16
Hemoglobina baja (< 11,5 en hombres y < 10,5 en mujeres)
2,934 1,194 6,042 1 0,014 18,81 1,81 195,23
Figura 7. Modelo de regresión utilizando como variable dependiente el fallo renal en algún momento
del estudio.
76
77
DISCUSIÓN
78
79
6. DISCUSIÓN:
Dos de las complicaciones más frecuentes y de mayor gravedad en el
postoperatorio de cirugía cardiaca son el SBGC y la disfunción renal.
Existen estrategias perioperatorias para la protección cardiaca y renal basadas
en mantener la perfusión orgánica y el aporte de O2 a los tejidos. (Algarni KD
et al, 2011).
El tratamiento de la disfunción cardiaca perioperatoria con levosimendan puede
tener al menos un doble efecto inodilatador y nefroprotector, con la posibilidad
de que éste se extienda a otros órganos.
En nuestro primer estudio los órganos que fueron valorados como órganos
diana de levosimendan fueron el corazón, riñón y sistema nervioso central.
Ya en estudios previos, el levosimendan parece tener propiedades
cardioprotectoras, nefroprotectoras y neuroprotectoras. (Parissis JT et al.,
2008).
La disfunción renal perioperatoria es una de las complicaciones agudas
asociadas al postoperatorio de la cirugía cardiaca, relacionada con una
prolongada hospitalización y con una mortalidad que varía según los distintos
estudios entre el 30% y el 70% (Thakar CV et al., 2005)
La recuperación de la disfunción renal posteriormente, no evita que persista
una mayor mortalidad a largo plazo en este grupo de pacientes (Karkouti K et
al., 2009); además en el caso de los pacientes con disfunción ventricular
derecha e hipertensión pulmonar, pequeñas elevaciones de creatinina son un
valor independiente de mortalidad (Cruz DN et al, 2014); por eso es importante
la nefropreservación perioperatoria en ellos.
El diagnóstico de FRA se realiza gracias a distintas escalas, en nuestro caso
utilizamos la escala actual de referencia para el diagnóstico de la insuficiencia
renal, AKI, derivada de la escala RIFLE (Mehta RL et al., 2007). Esta escala ha
80
demostrado que incluso pequeños aumentos de la creatinina o la disminución
en la producción de orina empeoran el pronóstico de estos pacientes (Haase M
et al., 2009).
En nuestro trabajo evaluamos los cambios producidos en la función renal en el
postoperatorio de pacientes con alto riesgo cardiológico perioperatorio según la
escala Euroscore II y el valor elevado basal del NT-ProBNP, que es un factor
independiente de mal pronóstico y morbimortalidad. (SearJW., 2005).
El alto riesgo de disfunción renal postoperatoria se evaluó con la escala
Cleveland, incluimos sólo aquellos pacientes que tenían elevadas
probabilidades de insuficiencia renal postoperatoria; sin embargo, no existieron
cambios significativos en la función renal a las 48 horas del postoperatorio. Los
valores de N-GAL urinario no mostraron diferencias significativas entre los
basales y postoperatorios, con valores inferiores a los niveles de N-GAL
considerados como puntos de corte para el diagnóstico de disfunción renal en
curso en el postoperatorio de cirugía cardiaca (Tuladhar SM et al., 2005).
De manera similar, el estudio PORTLAND demostró una disminución en los
valores de creatinina en los pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con
levosimendan (Cardoso JS et al., 2004). Levin et al encontró un menor número
de casos de disfunción renal en los pacientes con bajo gasto cardiaco tratados
con levosimendan en comparación con los tratados con dobutamina (Levin RL
et al., 2008).
Pensamos que estos resultados están relacionados no sólo con el beneficio
cardiológico del fármaco, sino también con las propiedades renales descritas
previamente por Bragadottir et al, de vasodilatación renal, aumento en el flujo y
en la tasa de filtración glomerular, sin aumento en la demanda de oxígeno de
las nefronas (Bragadottir et al., 2013). El precondicionamiento mediado por la
acción sobre los canales de K ATP dependientes también podrían estar
implicados (McCully et al., 2003).
Nuestro grupo de trabajo, en un estudio previo, inicialmente evaluó una serie
de casos, sometidos a cirugía de sustitución o reparación valvular, en los que
81
se administraba levosimendan preoperatorio, si los pacientes presentaban
disfunción ventricular derecha preoperatoria y/o insuficiencia tricuspídea. Aun
siendo una serie pequeña de casos, se obtuvieron unos resultados
prometedores, presentando no solo mejoría hemodinámica con mejor
disfunción ventricular derecha, sino una preservación de la función renal, con
diuresis y creatinina dentro de la normalidad (Guerrero-Orriach, 2013).
Nuestro estudio está realizado en pacientes con disfunción ventricular derecha
e hipertensión pulmonar, existiendo una disminución en el diámetro del anillo
tricuspideo y en las presiones pulmonares tras la administración de
levosimendán y la realización del procedimiento quirúrgico, similar a lo
publicado previamente en distintos trabajos (Parissis JT et al., 2006, Poelzl G et
al., 2008, Russ MA et al., 2009). Esta mejoría de la función ventricular, tal y
como describe Damman et al produce una disminución de la presión venosa
renal, cuya elevación es la responsable de la disminución de la presión de
perfusión y disminución del flujo renal. Por lo tanto, no es descartable que la
disminución de la presión venosa renal gracias a la mejoría de la función
ventricular, haya sido también uno de los motivos de protección renal.
(Damman K et al., 2009)
Otros de los órganos evaluados fue el sistema nervioso central, a través de los
valores de enolasa neuronal, marcador de daño neurológico que aumenta en el
postoperatorio inmediato, volviendo a las 24 horas a valores basales
(Herrmann M et al., 2000). En nuestro estudio los valores de enolasa neuronal
no sufrieron variaciones significativas respecto a los basales, lo que confirma la
posibilidad de que exista un efecto neuropreservador por parte del
levosimendán, protegiendo al tejido neuronal de este grupo de pacientes,
intervenido de cirugías con elevado riesgo de disfunción neurológica.
La disfunción neurológica identificada como alteración cognitiva tiene una
frecuencia de hasta el 83% en los pacientes intervenidos de cirugía cardiaca.
Rubio-Regidor et al concluyen que las complicaciones neurológicas en el
postoperatorio inmediato de la cirugía cardíaca son una importante causa de
morbimortalidad, que producen un aumento en el consumo de recursos
sanitarios y conducen a limitaciones funcionales en los pacientes que
82
sobreviven (Rubio-Regidor et al., 2007). Distintos trabajos han demostrado las
propiedades neuroporotectoras del levosimendan, mejorando la función
nerviosa tras episodios transitorios de isquemia (Roehl AB et al., 2010).
El efecto neuroprotector puede ser mediado a través de los canales
mitocondriales mKATP, gracias a su acción durante los procesos de isquemia
reperfusión. (Bantel C et al., 2009)
En nuestra opinión la mejoría de la situación cardiológica y los posibles efectos
neuroprotectores son las posibles causas de nuestros hallazgos. En nuestra
experiencia el uso de levosimendan en el preoperatorio de cirugía cardiaca,
podría beneficiar a un grupo de pacientes aportando beneficios a nivel
cardiológico y renal sin descartarlo en otros órganos.
Las principales limitaciones de nuestro estudio son la no existencia de un grupo
control, para poder comprobar las variaciones respecto al grupo de pacientes
no tratados, si bien la evaluación antes-después dentro de un mismo paciente
identificado previamente como de alto riesgo de disfunción orgánica
postoperatoria nos parece lo suficientemente importante como para poder
evaluar las propiedades del fármaco a nivel multiorgánico.
Realizamos un segundo estudio sobre los factores relacionados con los IR en
el postoperatorio de cirugía cardica en pacientes que desarrollaron un SBGC.
En el que la incidencia de IR en el SBGC es del 30%, similar a lo encontrado
en nuestro caso. El momento de administración y el fármaco elegido para el
tratamiento del mismo fue factor independiente de la evolución de la disfunción
renal.
Según nuestros resultados la precocidad de tratamiento disminuye la incidencia
de disfunción renal al alta.
Levin et al en un estudio con 252 pacientes con disfunción severa de VI,
intervenidos de cirugía de revascularización miocárdica con CEC que
desarrollaron un SBGC, compararon la administración de levosimendan vs
83
placebo preoperatorios y obtuvieron como resultados una menor incidencia de
fallo renal de manera significativa en el primer grupo. (Levin et al, 2012)
Balzer et al realizaron un estudio retrospectivo de 46 pacientes intervenidos de
cirugía de revascularización miocárdica con creatinina menor de 2 mg/dl y FEVI
menor 35% y/o SBGC. Compararon la administración precoz vs tardía de
levosimendan. Sus resultados fueron una reducción significativa de la
incidencia de AKI en pacientes que recibían levosimendan de forma mas
precoz. (Balzer et al, 2014).
Otro estudio destacado es el de Baysal, donde se randomizaron 128 pacientes
sometidos a cirugía valvular mitral con FE < 45% en dos grupos: al primer
grupo se le administró una dosis de 6 mcg/kg/min de levosimendan antes del
desclampaje aórtico, seguida de una perfusión a 0.1mcg/kg/min, asociado o no
a otros inotrópicos convencionales (dobutamina, adrenalina y noradrenlina), y
al grupo control se le administraron únicamente los inotrópicos habituales.
Como resultados se obtuvieron unos niveles de creatinina sérica menores en el
postoperatorio en el primer grupo de pacientes, así como un incremento del
filtrado glomerular. (Baysal et al, 2014).
Treskatsch et al realizaron un estudio en 159 pacientes intervenidos de cirugía
cardiaca con FE 35% y/o síndrome de bajo gasto postoperatorio asignados en
dos grupos en función de una administración temprana versus una
administración tardía del fármaco. Relacionaron la precocidad de la
administración de levosimendan con una disminución de la incidencia de
disfunción renal y la necesidad de terapia de sustitución renal. (Treskatsch el
al, 2015).
Caruba et al en el estudio LICORN, un multicéntrico, randomizado, doble ciego,
controlado con placebo, en el que incluyeron 340 pacientes de 13 hospitales
con FEVI menor de 40% que iban a ser intervenidos de cirugía de
revascularización miocárdica con CEC. Compararon la administración tras la
inducción anestésica de levosimendan vs placebo y la necesidad de terapia de
remplazo renal durante su estancia en la unidad de cuidados críticos fue menor
en el grupo de levosimendan. (Caruba et al, 2016)
84
En nuestro trabajo la administración precoz de levosimendan en el
intraoperatorio o en el momento del diagnóstico del SBGC vs beta agonistas,
supuso una tendencia en la disminución de desarrollo de fallo renal, siendo la
incidencia de AKI del 13,3% vs 86.7%. Ampliando el momento del tratamiento
hasta las 48 h del diagnostico, la proporción de pacientes que desarrollaron
fallo renal disminuye hasta el 10% frente al 90% que no lo desarrollan, siendo
esta diferencia significativa.
Recogimos los datos de satvO2 e IC con la intención de comprobar que no
existían diferencias entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a la
optimización cardiaca y el transporte de oxígeno. Comparando levosimendan
con el resto de fármacos inotrópicos, su uso en pacientes con disfunción renal
(RIFLE mayor de 1) se asoció con menor incidencia de disfunción renal al alta
(0% vs 35%).
Dado que todos los pacientes que desarrollaron SBGC fueron tratados con
inotrópicos y permanecieron con IC y saturaciones venosas en rango, y en el
grupo de levosimendan existía menor incidencia de disfunción renal, pensamos
que este efecto es independiente de la función cardiaca y se basa en las
propiedades nefroprotectoras del fármaco.
Levin et al realizó un estudio con 137 pacientes con SBGC postoperatorio, en
los que comparó la administración de levosimendan con dobutamina en
pacientes con SBGC. Obtuvieron como resultado una disminución global de la
incidencia de disfunción renal de manera significativa. (Levin et al, 2008).
Bragadottir et al. describió las propiedades de vasodilatación renal, aumento en
el flujo y en la tasa de filtración glomerular, sugestivos de disminución selectiva
de las resistencias vasculares preglomerulares, por su acción sobre los canales
de K ATP dependientes presentes en las arteriolas aferentes renales. En un
estudio aleatorizado, controlado con placebo, comparó pacientes tratados con
una perfusión de levosimendan de 0,1 μg / kg / min durante 1 h tras una dosis
de carga de 12 μg / kg. En comparación con el placebo, este tratamiento causó
un aumento significativo del 12% en el flujo sanguíneo renal y un 21% de
85
aumento en la tasa de filtración glomerular, mientras que las resistencias
vasculares renales disminuyeron significativamente en un 18%. No hubo
cambios en la fracción de filtración, consumo de oxígeno renal ni extracción de
oxígeno. (Bragadottir G et al., 2013)
En los pacientes con bajo gasto consigue un beneficio clínico general sobre la
función renal (definida como una disminución de la creatinina sérica) tras 24
horas de administración. Sobre la diuresis produce rápidamente en pacientes
oligúricos una mejoría, con una reducción de los niveles séricos de creatinina
que persisten hasta cinco días después. También se ha constatado o una
mejoría significativa en el aclaramiento de creatinina. (Baysal A et al. 2014,
Yilmaz M.B et al. 2013)
Son varios los trabajos que siguen intentando esclarecer los efectos del
levosimendan sobre la función renal, como el estudio LAKIS, iniciado en 2016,
pendiente de publicar sus resultados sobre la nefroprotección en pacientes que
presentan AKI en UCI.
Fedele et al realizaron un ensayo clínico comparativo en 21 pacientes con
insuficiencia cardiaca descompensada que recibieron Levosimendan vs
placebo. Cuantificaron el flujo renal, la filtración glomerular cistatina C, BUN y la
producción de orina. Concluyen que debido a los efectos vasodilatadores sobre
las arterias y venas renales, con aumento del flujo renal, levosimendan puede
tener un efecto nefroprotector. (Fedele et al., 2014)
Recientemente Mehta ha realizado un ensayo clínico con 849 pacientes con
fracción de eyección severamente deprimida sometidos cirugía cardiaca con
CEC, siendo el 66% cirugía de revascularización coronaria, y un tercio de ellos
con IRC. Como resultados no evidencian diferencias significativas en la
necesidad de terapia de remplazo renal a los 30 días entre los pacientes a los
que se administró levosimendan vs placebo iniciados previo a la cirugía.
(Mehta RH et al., 2016)
86
Resultados similares ha obtenido Landoni en un estudio multicentrico,
randomizado, doble ciego en 506 pacientes con disfunción ventricular
perioperatoria, tanto en el preoperatorio con FEVI menor del 25%, con
necesidad de implante de BCIAo o score de necesidad de inotrópicos en el
postoperatorio elevado. La mayor parte de los pacientes se reclutaron en el
postoperatorio en el contexto de SBGC con necesidad de apoyo hemodinámico
con altas dosis de inotrópicos, que podrían ser catalogados como en situación
de shock cardiogénico. Comparando la administración de levosimendan vs
placebo, no obtuvieron diferencias significativas en la incidencia de lesión renal
medido con la escala AKI, ni en la necesidad de terapia renal en los dos
grupos. (Landoni et al, 2017).
Ristikankare estudió la función renal postoperatoria en 60 pacientes con FE
conservada y sometidos a cirugía de revascularización miocárdica, y no
encontró diferencias entre levosimendan y placebo en cuanto a cifras de
creatinina, cistatina C medidas a las 24, 48horas y al 5 día, ni NGAL medido a
las 6 y 24 horas. (Ristikankare et al 2012)
La diferencia en los resultados de estos trabajos con los nuestros con nuestro
trabajo puede deberse a la selección del grupo de pacientes. El 35% de
nuestros pacientes se intervinieron de cirugía de revascularización coronaria, el
33 % de cirugía valvular, y el 32% restante de cirugía combinada. De los
pacientes con patología valvular un 42% tenía patología mitroticuspídea. De los
pacientes que desarrollaron disfuncion renal un 27% se intervinieron de
valvulopatía mitrotricuspidea, un 23% de patología mitral y un 3 % de
valvulopatía aórtica- mitro-tricuspidea.
La patología mitrotricuspidea puede relacionarse con un aumento de la
incidencia de patología de VD pre y postoperatorio. Pensamos que las
diferencias en la fisiopatología de la disfunción VD y VI hacen que los
beneficios de levosimendan sean distintos a nivel renal.
87
6.1 LIMITACIONES DEL ESTUDIO Y POSIBILIDADES DE FUTURO
Las principales limitaciones de nuestro estudio son la no existencia de un grupo
control, para poder comprobar las variaciones respecto al grupo de pacientes
no tratados, si bien la dificultad en el reclutamiento de este tipo de pacientes se
debe a su baja incidencia, y la evaluación antes-después dentro de un mismo
paciente identificado previamente como de alto riesgo de disfunción orgánica
postoperatoria, nos parece lo suficientemente importante como para poder
evaluar las propiedades del fármaco a nivel multiorgánico. (Yilmaz MB et al.,
2013).
Con respecto al segundo estudio, no es un ensayo clínico randomizado y el
fenómeno inotrópico fue estudiado junto a otros factores. Permite realizar
nuevos ensayos clínicos como el que actualmente se está realizando.
88
89
CONCLUSIONES
90
91
7. CONCLUSIONES:
Respecto al primer objetivo. Evaluar el efecto de la utilización preoperatoria de
levosimendan en pacientes con disfunción ventricular derecha e hipertensión
pulmonar, con alto riesgo de disfunción cardiológica y renal en la aparición de
biomarcadores de defectos de función postoperatoria renal (Neutrophil
gelatinase-associated lipocalin (N-GAL) y neuronal (enolasa neuronal).
1. El mantenimiento de los niveles de la Gelatinasa de los neutrófilos
asociada a lipocalina (N-GAL) y de enolasa neuronal originada por la
administración preoperatoria de Levosimendan en pacientes con
disfunción de VD e HTP severa se relaciona con la nefropreservación
perioperatoria en pacientes de alto riesgo de disfunción renal.
Respecto al segundo objetivo. Evaluar el efecto de levosimendan frente a otros
inotrópicos en la función cardiaca y renal en el postoperatorio de los pacientes
intervenidos de cirugía cardiaca que presentaron síndrome de bajo gasto
cardiaco postoperatorio.
2. La administración de levosimendan frente a beta agonistas disminuye la
incidencia de insuficiencia renal al alta.
92
93
SIGLAS
94
95
8. SIGLAS
Aa Pico tardío
ADP Adenosin difosfato
AKIN Acute Kidney Injury
AMPc Adenosin monofosfato cíclico
ASA American Society of Anesthesiologists (physical status)
ATP Adenosin trifosfato
BCIAo Balón de contrapulsación intraaórtico
BIS Indice biespectral
BNP Propéptido natriurético cerebral
BPC Buena practica clínica
CAP Catéter de Arteria Pulmonar
CBAC Cirugía de Bypass Aorto Coronario
CDR Cuaderno de recogida de datos
CEC Circulación extracorpórea
CHHF Copenhagen Hospital Heart Failure Study
CK Creatinina kinasa
Cm Centímetros
CPK MB Creatinina quinasa MB
DE Desviación estándar
DM Diabetes Mellitus
DO2 Aporte Oxígeno
Ea Pico temprano
ECG Electrocardiograma
EuroSCORE European System for Cardiac Operative Risk Evaluation
FC Frecuencia Cardiaca
FEVI Fracción de eyección de Ventrículo Izquierdo
FG Filtrado glomerular
FIV Factor de inflación de la varianza
FRA Fracaso renal agudo
FSR Flujo sanguíneo renal
96
GC Gasto Cardiaco
GOT Transaminasa glutámico oxalacético
GPT Alanina aminotransferasa
IAM Infarto agudo de miocardio
IC Índice cardiaco
ICA Insuficiencia cardiaca aguda
IL-18 Interleukina-18
IM Insuficiencia Mitral
IPD Inhibidores de la Fosfodiesterasa
IRA Insuficiencia renal aguda
IRC Insuficiencia renal crónica
K-ATP Potasio ATP
KIM-1 Kidney Injury Molecule-1
LDH Lactato deshidrogenasa
LDH Lactato deshidrogenasa
L-FABP Liver Fatty Acid-Binding Protein
M Media
MAPK Mitogen activated protein kinase
MCE Minicirculación extracorpórea
Min Minutos
N Numero de casos
NGAL Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
Nt-ProBNP Propéptido natriurético cerebral N-terminal
NYHA New York Heart Asociation
PAP Presión arteria pulmonar
PAS Presión arterial sistólica
PCP Presión capilar pulmonar
PDE Fosfodiesterasa
Postop valores postoperatorios
Preop valores preoperatorios
PVC Presión venosa central
RIFFLE Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage kidney disease
97
RVS Resistencias Vasculares Sistémicas
Sa Pico sistólico
SBGC Síndrome de bajo gasto cardiaco
SvcO2 Saturación venosa central de oxígeno
TAPSE Desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo
TFG Tasa de filtración glomerular
TN I Troponina I
TNC Troponina C
TnT Troponina T
VD Ventrículo derecho
VI Ventrículo izquierdo
VmO2 Consumo miocárdico de oxígeno
VO2 Consumo Oxígeno
98
99
BIBLIOGRAFIA
100
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