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Nutrigenómica:¿Hacia una Nutrición Personalizada?
SOPENUTLima, 2017
La Revolución de las ciencias “Ómicas”
Nutrigenómica
• Estudia como los alimentos afectan la expresión de genes en unindividuo y como el potencial genético afecta el metabolismo y larespuesta a determinados nutrientes y a otros compuestos bioactivosen los alimentos.
• Tanto la dieta como los genes alteran la salud y la susceptibilidad adesarrollar enfermedades, por lo tanto, identificar los genes que sonregulados por la dieta y que causan enfermedades crónicas puederesultar en una buena herramienta de tratamiento y de prevención deestas enfermedades.
NUTRIGENÓMICA: ¿POR QUÉ LA DIETA?
Los efectos deletéreos o beneficiosos de la dieta son transversales e impactan con diferente gradualidad a cada población
La interacción entre los alimentos y la expresión de los genes tiene un efecto mucho más profundo en la sociedad, puesto que todos dependemos de la dieta
NutrigenéticaEpigenéticaNutricional
TranscriptómicaNutricional
Nutrientes y genoma interactúan a dos niveles.
1) Los nutrientes pueden inducir o reprimir laexpresión de genes alterando el fenotipoindividual
2) Los Polimorfismo de nucleótido único (SNPs)pueden alterar la bioactividad de importantesvías metabólicas y de mediadores influenciandola habilidad de los nutrientes de interactuar conellos.
Nutrigenómica• La Nutrigenómica evalúa de que
manera los Compuestos Bioactivosde la dieta influencian la expresiónde genes.
• Nos permite comprender comoestos Compuestos Bioactivosafectan vías metabólicas einfluencian el desarrollo deenfermedades relacionadas con ladieta.
Nutrigenética• La Nutrigenética estudia las
distintas respuestas fenotípicas alos Compuestos Bioactivos de ladieta en función del genotipo decada individuo.
(Chadwick, Proc Nutr Soc 2004).
Alimentos Funcionales
Como los nutrientes
influyen sobre la
expresión de genes
Como los genes influyen en la respuesta del organismo a
determinados nutrientes
Nutrición
Personalizada
Nutrientes,
Compuestos
Bioactivos
Genes
Nutrigenética
Polimorfismos y mutaciones génicas: Cambio en la actividad de enzimas y hormonas
Expresión de genes:Macronutrientes: Proteínas, lípidos, etc
Micronutrientes: minerales, vitaminas, etc.
Nutrigenómica
Estado Nutritivo
Nutrición Personalizada
Nutrigenómica y nutrigenética:
las dos caras de una misma moneda
Interacciones Genes-Nutrientes
Fenotipo individual
Proyecto internacional creado paradesarrollar un mapa de haplotiposdel genoma humano, en el quepoder catalogar las regiones desimilitudes y diferencias genéticasentre individuos para entendermejor la relación entre el genoma yla salud humana. Se inició enoctubre del año 2002 y en élcolaboran entidades investigadorasde Reino Unido, Nigeria, China,Japón, Canadá y Estados Unidos
Este proyecto ha genotipado 3,9 millones de SNPs en 270 muestras de DNA en 4 grupos étnicos distintos
POTENCIAL GENETICOHERENCIA ANCESTRAL
RESPUESTA A LA INGESTA DE ALIMENTOS
SUSCEPTIBILIDAD A ENFERMEDADES CRÓNICAS
VARIACIONES SNPs
Diferencias en altura y peso
Diferencias metabólicas
Diferencias en la interacción gen-
alimento
Susceptibilidad a enfermedades
Los 5 principios de la investigación en nutrigenómica.
1) Los químicos dietarios actúan en el genoma humano, ya sea directao indirectamente, con el fin de alterar la expresión génica o suestructura.
2) Bajo ciertas circunstancias en algunos individuos, la dieta puede serun factor de riesgo mayor para el desarrollo de enfermedadescrónicas.
3) Algunos de los genes regulados por la dieta juegan un rol en elcomienzo, la incidencia, la progresión y la severidad de lasenfermedades crónicas.
4) El grado en el que la dieta influencia el balance entre salud yenfermedad puede depender del background genético individual.
5) Las intervenciones dietarias basadas en el conocimiento de losrequerimientos nutricionales individuales, del genotipo y delestado nutritivo puede ser usado para prevenir, aminorar o curaruna enfermedad crónica.
Corresponde a todas las modificacionesheredables y potencialmente reversibles en elgenoma, lo que resalta un aspecto fundamentalde la regulación génica más allá de lassecuencias del ADN
Epigenética
EPIGENÉTICACambios (heredables) en la función génica quese producen por causas externas, sin uncambio en la secuencia de ADN (partitura).Con esta partitura pueden existir versionesmuy diferentes.
Nuestro Genoma es lo invariable, como lapartitura, que posee la potencialidad deexpresarse de un modo u otro (en versiónhumana los grandes rasgos fenotípicos: rubio,moreno, alto, bajo, etc.)
La forma correcta de interpretar esta partitura(en versión biológica, el control y regulaciónde nuestros genes) es lo que hace aparecer unindividuo, con su singularidad biológica.
La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo
(M) a la base citosina
Los dos principales componentes del código
epigenético:
Metilación del DNAGrupos metilos son
adicionados a bases del ADN: Reprime la actividad génica.
Modificación de HistonasUna combinación de
diferentes moléculas se unen a las “colas” de las Histonas. Esto altera la actividad del
ADN envuelto alrededor de ellas
ACETILACION DE HISTONAS
Las histona deacetilasas (o HDAC) eliminangrupos acetilo de los residuos de lisina enlas histonas. La actividad opuesta sonlas histona acetiltransferasas (HAT).
Aportan a la metilación del ADN
NUGO SE HA PREGUNTADO
QUÉ ELEMENTOS DE LA DIETA VAMOS A MIRAR COMO POSIBLES REGULADORES DE EXPRESIÓN GÉNICA?
BIOMARCADORES GÉNICOS CON DIMENSIÓN NUTRICIONAL
QUÉ FAMILIA DE GENES VAMOS A SELECCIONAR COMO POSIBLES RESPONDEDORES A ESTE ESTÍMULO?
GENES BLANCO CON PESO CLÍNICO DIRECTO
Veamos algunos ejemplos
5` 3´ 5` 3´
5` 3´
RNAasa
5` 3´
Ferritina Receptor para Transferrina
Control Captación y Almacenaje de Fe: Respuesta a alta y baja
concentración de Fe
Fe
GENOMA Y NUTRICIÓN
Nutrigenómica y Cáncer
Nutrigenómica y Cáncer
Cáncer y Epigenética
En el mercado ya existen 5 fármacos epigenéticos
Aplicabilidad Diagnóstica y Terapéutica
Hipometilación: Inestabilidad cromosómicaRol alterado en activación oncogenes
Hipermetilación:Genes supresores de tumoresMultitud de candidatos
Ejemplos de Alimentos, Nutrientes y Patrones
epigenéticos
HDAC6: Histona desacetilasa 6
Genisteína
Actividad de
HDAC6
HDAC6: Histona desacetilasa 6
Antioxidantes y Control Génico
Otro ejemplo: Suplementos Cromo III
CARACTERISTICAS DESEABLES PARA UN MARCADOR GENETICO O UN
BIOMARCADOR CON APLICACIÓN EN GENOMICA
CORRELACION DIRECTA CON UN MARCADOR DEEFECTO CLINICO
TRANSVERSALIDAD POBLACIONAL (ETNICA)
CONOCIMIENTO DE SU VARIABILIDAD EN DIFERENTESESTADIOS FISIO-PATOLOGICOS
CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS QUE SUBYACENA SU CONTROL
Genoma- Wide Association
Studies (GWAS)
Curr Atheroscler Rep, 2013
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
HIPOSECRECION RELATIVA
DE INSULINA
INSULINO-RESISTENCIA (IR)Células Beta
Adaptación anormalALTERACIÓN EN LA INSULINA
Fallo nivel receptor y post-receptor
INTOLERANCIA A LA GLUCOSA
DIABETES TIPO 2
DISFUNCIÓN BETA CELULARAPOPTOSIS
Medio ambiente(DIETA)
Interacción Nutriente-Gen y Diabetes
La industria alimentaria está creciendo hacia el desarrollo de una tercera generación de alimentos funcionales
Investigación basada en la medición de seguridad y eficacia del efecto positivo de ciertos componentes.
Componentes activos no identificados o cuya eficacia no ha sido confirmada
2º generación
Alimentos completos• yoghurts• té verde• granos completos
3º generación
Alimentos mejorados• nuevos ingredientes?• nuevas mezclas• nuevos productos??• ??
1º generación
Suplementos• vitaminas• enriquecimiento Ca+• fibra
Componentes con eficacia establecida
Investigación Basada en epidemiología
Nuevos desarrollos: ingredientes funcionales/alimentos basados en eficacia demostrada mecanísticamente.
Investigación basada en “pharmatype”: desarrollo de un efecto conducente a la optimización de su biodisponibilidad
Mejora del contenido nutricional con fines específicos para grupos particulares
Regulación de las
vías metabólicas
Diseñar nuevas estrategias
Elaborar nuevos objetivos
nutricionales
No soy el camarero.Soy el ingeniero genético.
¿Cómo les gustaría su cordero?
Ferguson (2009) J Am Diet Assoc 109:452-458
La comunidad científica y la NutrigenómicaSe desarrollarán Intervenciones terapéuticas ypreventivas más eficientes en el contexto degenómica nutricional: nuevas herramientas pararealizar prevención dietaría efectiva y terapia
Recomendaciones dietarias personalizadas será másefectivas a través de la incorporación de informacióngenética
Los avances en NGx permitirán consejos en saludpública más precisos en relación a la ingesta dietaria,uso de suplementos y test genéticos.
La NGx demostrará que los riesgos genéticos ypredisposición a enfermedades complejas podrá sermodificado a través de intervenciones dietaría
La NGx permitirá la identificación de individuos quesufren de reacciones adversas causadas por elconsumo de ciertos nutrientes.
La NGx proveerá beneficios a la salud de losindividuos que consumen ciertos nutrientes.
La NGx demostrará que las intervenciones dietariasbasadas en el conocimiento genético serán unaestrategia útil para la prevención de enfermedadescomplejas.
La NGx aumentarán la adherencia a dietas gracias arecomendaciones individualizadas
La NGx transformará los alimentos enmedicamentos
La NGx transformar una actividad agradablecomo comer en un peligro para la salud
La NGx impedirá la autonomía individualasociada con la elección de los alimentos
La NGx supone una carga excesiva sobre losindividuos, ya que será responsable de serprobado y seguir cumpliendo con lasrecomendaciones dietéticas nutrigenómica
La NGx conducirá a una estigmatización odiscriminación en contra de la gente que nocumpa con las recomendacionesnutricionales de las NGx
Para terminar algunas controversias en general
Los niños con bajo o alto peso al nacer tienen más susceptibilidad a desarrollardiabetes
Ambos pesos extremos tienen más probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina
Los niños con bajo peso al nacer tienen más probabilidad de desarrollar hipertensiónarterial
Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor riesgos de DM2 de adulto
La suplementación de la dieta materna con genisteína induce alteraciones en el colorde la piel de la descendencia (gen Aguti) y previene la obesidad (Env Health Perspect2006; 114:567)
La suplementación de la dieta materna con donantes de metilos previene latransmisión transgeneracional de la obesidad (Int J Obesity 2008; 32:1373)
La malnutrición perinatal induce cambios en la metilación de CpGs del gen de laLeptina, que persiste en adultos e influye en la expresión de la leptina y su acción (FASEB J 2011, 25:3271)
La ingesta de una dieta rica en grasa por los padres produce una disfunción de lacélulas beta en las crías (Nature 2010, 467:963)
Hipótesis
Los espermatozoides y/o las célulasmononucleares periféricas de individuos normo-zoospérmicos con obesidad presentan un menorporcentaje de metilación de la región promotorade TNF-α y mayor expresión de miR-155-5p.
Tesis grado Doctorado en Nutrición y AlimentosPaulina López
Un ejemplo de estudio de epigenética
INFLAMACIÓN
TNF-α MCP-1 IL-1 IL-6
Células asociadas ainflamación en TA
Células encargadas de transmitir lainformación genética a las siguientesgeneraciones.
Modificado de Donkin et. al. Cell Metabolism
TNF-α
miR-155
Tabla 1: Características Generales de los participantes.
Parámetro Control (n=15) Obeso (n=13) p value
Mediana
Rango Intercuartílico
Mediana Rango
intercuartílico
Edad [años] 33 27-36.5 38.5 31.5-40.5 0.26
IMC [kg/m2] 25.5 24.6-26.8 31.6 30.8-36.6 0.008*
Circunferencia cintura [cm] 88 79-96 100 95-121 0.047
Glicemia [mg/dL] 95 87.8-98.7 98.3 95.1-110.5 0.03*
Colesterol [mg/dL] 205.4 154.6-245.6 177.9 157.0-189.0 0.09
Triglicéridos [mg/dL] 139.2 85.3-179.5 139.5 96.15-197.8 0.28
HDL [mg/dL] 32 18.15-46.7 35 29.75-40.65 0.34
LDL [mg/dL] 143.2 100.6-177.5 110.2 96.75-128.0 0.04*
GPT [mg/dL] 23.6 14.18-30.2 30.9 23.4-38.9 0.09
GGT [mg/dL] 44.1 32.0-50.8 50.7 44.2-61.3 0.09
GOT [mg/dL] 26.5 23.1-39.3 40.1 29.8-52.5 0.02*
Eritrocitos [106 x mm
3] 5.43 5.34-5.56 5.5 5.3-5.78 0.134
VCM [fl] 86.5 84.5-88.5 86 84.5-89 0.46
Hematocrito [%] 47.45 45.9-49 49.4 46.75-50.4 0.05
Hemoglobina [g/dL] 16.7 16.25-17.1 17.2 16.3-18.0 0.08
Glóbulos blancos (*mm3] 5310 44.95-6075 6220 5720-7990 0.003*
Plaquetas [*mm3] 245.3 210.5-284.5 261 186.5-292 0.48
Zpp [ug/dL GR] 48.01 41.4-51.5 42.9 38.65-44.6 0.06
Ferritina Sérica [ug/L] 68.6 46.5-94.1 66.1 45.15-102.1 0.45
Tabla 2: Características espermáticas de los participantes en el estudio.
Parámetro Control (n=15) Obeso (n=13) p value
Mediana
Rango Intercuartílico
Mediana Rango
Intercuartílico
Abstienencia sexual [días] 3 3-5 4.5 2.75-5.25 0.16
Volumen [mL] 3 2.2-4.6 2.2 1.3-2.9 0.009*
pH 8.0 8.0-8.1 8.0 8.0-8.0 0.33
Concentración espermática [*ml] 87 55-190 70 23-200 0.22
Motililidad Grado A [%] 61 57.7-63.2 53 49-60.5 0.01*
Motilidad Grado B [%] 4 1.5-4.5 4 2.7-5.2 0.23
Motilidad Grado C [%] 35 31.7-39 43 35.5-48 0.01*
Vitalidad [%] 83 77.2-87.7 82 72.5-85 0.22
Morfología de Krugger [%] 7.0 5.7-7.2 5.0 4-7 0.08
Defectos en cabeza [%] 77 73-82 77 74.5-81 0.49
Defectos en pieza media [%] 11.5 7.7-15 10 7-12 0.21
Defectos en cola [%] 4 2-5.2 7 4.5-8 0.01*
N° de células redondas 0 0 0 0-1 0.22
n=15 n=13
1,04 (0,32-1,86) 1.75 (0.54-7.32)P=0,04
Los datos representan mediana y rango intercuartil. Los resultados muestran diferenciasestadísticamente significativas entre casos y controles (Test Mann Whitney, P=0.05) en CMP
Expresión relativa del mRNA de TNF-α en células mononucleares periféricas de sujetos controles (n=15) y obesos (n=13).
r=0.61, P=0.09
Los datos representan mediana y rango intercuartil. Los resultados muestran diferenciasestadísticamente significativas entre casos y controles (Test Mann Whitney) en CMP (P=0.02) y enespermatozoides (P=0.007)
Expresión relativa de miR-155 5p en células mononucleares periféricas y espermatozoides de sujetos controles (n=15) y obesos (n=13).
Región de 800 pb río arriba del sitio de inicio de transcripción de TNF-α (A)En rojo se indica la zona que amplifica los partidores diseñados porMethPrimer.
Leader DT3 DT4
Estudio de metilación de región promotora de TNF-α.
n=15 n=13
Los datos representan mediana y rango intercuartil. Los resultados no muestran diferenciasestadísticamente significativas entre casos y controles (Test Mann Whitney) en CMP (P>0.05) y sien espermatozoides (P=0.01). Los puntos indican datos outlier.
16,79% (11,07%-17,1%) 16,5% (11,7%-16,79%) 100% (75%-100%)
( r= 0.31; P= 0.2)
75% (50%-81%)
n=15 n=13
Porcentaje de metilación de la región promotora de TNF-α en células mononucleares periféricas y espermatozoides de sujetos controles
(n=15) y obesos (n=13).
mRNA TNF-α
miR-155-5p
% de metilación
miR-155-5p
% de metilación
Nutrición
Personalizada
¿La nutrición es capaz de modificar caracteres trans-generacionales?
