9/3/2016 Efectos clínicos de la Administración de hidrógeno: A partir de enfermedades animales y humanas para ejercer la medicina

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Revista Internacional de Medicina ClínicaVol.07 No.01 (2016), de artículo: 62945,45 páginas 10.4236 /ijcm.2016.71005

Efectos clínicos de la Administración dehidrógeno: A partir de enfermedadesanimales y humanas para ejercer lamedicinaGarth L. Nicolson 1 * , Gonzalo Ferreira de Mattos 2 , Robert

Settineri 3 , Carlos Costa 2 , Rita Ellithorpe 4 , Steven

Rosenblatt 5 , James La Valle 6 , Antonio Jiménez 7 , Shigeo

Ohta 8

Resumen

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Referencias Vinculados

Como citar este artículo

1 Departamento de Patología Molecular, el Instituto de Medicina Molecular, Huntington Beach,EE.UU.

2 Laboratorio de canales iónicos, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo,Uruguay

3 Sierra Research, Irvine, EE.UU.

4 Tustin Longevity Center, Tustin, EE.UU.

5 Centro de Salud de San Juan, Santa Mónica, EE.UU.

6 progresiva Medical Center, Orange, EE.UU.

7 Instituto de la esperanza del cáncer, Playas de Tijuana, México

8 Departamento de Bioquímica y Biología Celular, Facultad de Medicina, Escuela de Medicina deNippon, Kawasaki, Japón

Copyright © 2016 por los autores y de Investigación Científica Publishing Inc.

Este trabajo está licenciado bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento Internacional (CCBY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Recibido el 8 de diciembre de 2015; aceptado el 19 de de enero de de 2016; publicado el 22 deenero de el año 2016

ABSTRACTO

Aquí hacemos una revisión de la literatura sobre los efectos de hidrógeno molecular (H 2) en seres humanos normales y pacientes con una variedad de diagnósticos, como elmetabolismo, reumáticas, cardiovasculares y neurodegenerativas y otras enfermedades,infecciones y física y daño por radiación, así como los efectos sobre el envejecimiento yel ejercicio. Aunque los efectos de H 2 han sido estudiados en varios modelos animales

de enfermedades humanas, tales estudios no se revisarán en profundidad aquí. H 2 se

puede administrar como un gas, en implantes de solución salina o infusiones, comosoluciones tópicas o baños o por el consumo de H 2 agua enriquecida. Este último

método es el método más fácil y menos costoso de la administración. No hay problemasde seguridad con hidrógeno; se ha utilizado durante años en mezclas de gases parabuceo de profundidad y en numerosos ensayos clínicos sin eventos adversos, y noexisten advertencias en la literatura de su toxicidad o efectos de la exposición a largo

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ABSTRACTO

Introducción

Hechos de hidrógenocomo un antioxidantecelular y génica Regulador

Métodos de administraciónde Hidrógeno

Seguridad del hidrógeno

El hidrógeno como unagente terapéutico opreventivo en modelos deenfermedades humanas,

El hidrógeno y la isquemia/ reperfusión

El hidrógeno yEnfermedades Metabólicas

El hidrógeno yEnfermedadesCardiovasculares

El hidrógeno y lasenfermedadesneurodegenerativas

El hidrógeno y las

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plazo. El hidrógeno molecular ha demostrado ser útil y conveniente como una novelaantioxidante y modificador de la expresión génica en muchos condiciones en las que elestrés oxidativo y los cambios en consecuencia la expresión génica en el daño celular.

Palabras clave:

Antioxidante, Terapia de hidrógeno, regulación génica, Gamates, enfermedadinflamatoria, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad reumática, infecciones,envejecimiento, ejercicio, enfermedades metabólicas, isquemia, enfermedadcardiovascular, enfermedad neuromuscular, la radiación, la piel, la sepsis

1. Introducción

El hidrógeno (H) es el elemento más ligero y más abundante en el universo; en su forma molecularH 2 es un gas incoloro, inodoro, insípido no tóxico no metálico [ 1 ]. Aunque el hidrógeno puede

quemar a temperaturas superiores a 570C, a temperaturas normales y presiones parciales (enconcentraciones por debajo de 4%), es un gas inofensivo que puede actuar como un antioxidantecelular [ 1 ] ­ [ 3 ]. El hidrógeno se utilizó por primera vez como un gas medicinal en 1888 porPilcher [ 4 ]. Se infunde como un gas en el recto del paciente para identificar perforacionescolorrectales con el fin de evitar la cirugía innecesaria [ 4 ]. Hasta hace poco hidrógeno se cree quees fisiológicamente inerte [ 2 ], pero en 2007 se informó de que el hidrógeno podría aliviar la lesiónpor isquemia reperfusión cerebral y selectivamente reducir los fuertes radicales citotóxicos de

oxígeno, incluyendo el radical hidroxilo (• OH) y peroxinitrito (ONOO ­ ) [ 2 ] [ 5 ]. Esto siguió apartir de experimentos de Christensen y Sehested donde se encontró hidrógeno molecular paraneutralizar los radicales hidroxilo en soluciones acuosas a 20 ° C [ 6 ].

La formación de oxígeno y nitrógeno radicales, como se ve en condiciones de estrés oxidativo, secree que es un importante si no un elemento esencial que contribuye a la formación de una serie deenfermedades, como las cardiovasculares, reumáticas, gastrointestinal, neurodegenerativas,metabólicas, neoplásicas y otras enfermedades [ 2 ] [ 5 ] [ 7 ] ­ [ 10 ]. También es importante en lalesión de tejidos y el envejecimiento [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 7 ] ­ [ 11 ]. En este proceso, los radicaleslibres, tales como especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), segeneran como subproductos del metabolismo oxidativo. Cuando en exceso sobre los antioxidantesendógenos, ROS / RNS puede inducir daño oxidativo casual y acumulativa a macromoléculascelulares, resultando eventualmente en la disfunción celular, la muerte celular y en algunos casos, loque lleva al desarrollo de diversas enfermedades [ 12 ] [ 13 ].

Las mitocondrias parecen estar estrechamente implicados en el estrés oxidativo y el proceso deenvejecimiento [ 7 ] [ 12 ] ­ [ 14 ]. Ellos son la principal fuente de anión superóxido intracelular deradicales libres, así como el objetivo inicial de daño oxidativo [ 11 ] ­ [ 14 ]. En condicionesfisiológicas, bajas concentraciones de ROS / RNS se generan indirectamente por la cadena detransporte de electrones en la membrana mitocondrial interna, y estos ROS / RNS estánnormalmente neutralizados por antioxidantes celulares [ 5 ] [ 7 ] [ 14 ] [ 15 ]. Sin embargo, elexceso de ROS / RNS generado bajo condiciones patológicas causar daño oxidativo progresiva a lasmembranas mitocondriales, proteínas y ADN mitocondrial y, finalmente, otros constituyentescelulares [ 16 ] ­ [ 19 ].

La disfunción mitocondrial causada por las concentraciones excesivas de ROS / RNS se encuentraesencialmente en todas las enfermedades crónicas [ 17 ] [ 20 ] ­ [ 22 ]. La muerte celular es unaconsecuencia importante de la disfunción mitocondrial, y la desaparición de las células puede ocurrira través de una serie de vías que se inician en las mitocondrias e involucrar a la apoptosis, autofagiay necrosis [ 20 ] [ 23 ].

En condiciones fisiológicas normales ROS / RNS existe en concentraciones de células bajas que nocausan daño celular excesiva. Los niveles de estos radicales libres potencialmente peligrosos semantienen bajo control por los sistemas antioxidantes endógenos que incluyen la superóxidodismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa y varias vitaminas [ 15 ] [ 20 ] ­ [ 24 ]. Sin embargo,cuando las concentraciones de ROS / RNS exceden la capacidad endógena para neutralizarlos,pueden ocurrir estrés oxidativo y daño celular. El exceso de producción de ROS / RNS puede ocurrirdebido a una variedad de exposiciones, de la irradiación a la exposición química o por el estrés físico[ 25 ] ­ [ 27 ].

2. Los actos de hidrógeno como un antioxidante celular y génica

enfermedadesneuromusculares

Hidrógeno en infecciones ysepsis

Efectos de hidrógeno deradiación y el Tratamientodel Cáncer

De hidrógeno en la piel yel envejecimiento

El hidrógeno en los tejidosreproductivos, embarazo,el desarrollo neonatal yrecién nacidos

El hidrógeno en lasenfermedadesinflamatorias

Hidrógeno en Lesiones

Hidrógeno en Ejercicio yMedicina del Deporte

Usos varios de Hidrógeno

Los estudios futuros yConclusiones

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NOTAS

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Regulador

Aunque históricamente de hidrógeno (H 2 se consideró) inerte y no funcional [ 28 ], Ohsawa et al. [

5 ] encontró que H 2 podría actuar como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente

citotóxica ROS / RNS. Ahora sabemos que H 2 puede actuar como un agente anti­oxidación

citoprotector en las células aisladas en cultivo, así como en animales y pacientes [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ][ 29 ].

H 2 actúa reduciendo los más reactivos oxidantes ROS y RNS, radical hidroxilo (• OH) y peroxinitrito

(ONOO ­ ), pero no las más abundantes de ROS y RNS oxidantes, peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 )

y óxido nítrico (NO) , en células y tejidos [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 29 ]. Así H 2 puede reducir el estrés

oxidativo y reajustar el estado redox de las células [ 30 ]. Como resultado de sus propiedadesantioxidantes suaves pero eficiente, H 2 puede causar múltiples efectos en las células y tejidos,

incluyendo anti­apoptosis, anti­inflamación, los efectos anti­alérgicas y metabólicas, en la mayoríade casos, reduciendo el estrés oxidativo y cantidades en exceso de ROS / RNS [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 29 ].

El hidrógeno también puede afectar a la regulación de genes que se ha modificado o iniciado porROS / RNS, tales como la regulación de genes por p53, AP­1 y NF­kappa B [ 30 ] ­ [ 36 ]. Elhidrógeno tiene la capacidad de modificar la transducción de señales. El uso de una micromatriz deADN de hígado de rata los efectos de hidrógeno se examinaron en la expresión génica general [ 35]. Después de beber H 2 ­ enriquecida agua durante 4 semanas, se utilizó el microarray de ADN

para demostrar que 548 fueron de genes regulados y 695 genes fueron regulados hacia abajo enmicroarrays de genes hepática del hígado. Los genes que codifican las proteínas de óxido­reducciónfueron enriquecidos en los genes regulados. Por lo tanto el hidrógeno puede tener efectos tantoespecíficos y generales sobre células y tejidos.

3. Métodos de Administración de hidrógeno

El hidrógeno tiene algunas ventajas como un antioxidante. Ya que es un gas, puede serdeterminada por una variedad de métodos, y como un gas o como hidrógeno disuelto en los fluidos,H 2 tiene propiedades de penetración y de distribución en tejidos extraordinarias. El hidrógeno como

un gas se disuelve en fluidos fisiológicos y distribuye rápidamente. Puede penetrar fácilmente lasmembranas celulares y entrar en compartimentos intracelulares [ 1 ] [ 2 ] [ 29 ]. La mayoría de lossuplementos antioxidantes están limitados en sus distribuciones celulares y están pobrementeabsorbido por orgánulos como mitocondrias [ 37 ] [ 38 ], pero el hidrógeno tiene la capacidad depenetrar efectivamente biomembranas y de infiltrarse en orgánulos, como las mitocondrias y elnúcleo. En contraste con muchos antioxidantes, H 2 también tiene la ventaja de ser capaz de

penetrar la barrera sangre­cerebro­[ 39 ].

La inhalación de H 2 gas es el más sencillo, pero no el método más conveniente de administración

de hidrógeno médica [ 1 ] [ 29 ]. A concentraciones por debajo de 4% H 2 puede ser inhalado a

través de la máscara, cánula nasal o ventilador. Cuando se inhala a estas concentraciones, H 2 no

afecta la presión arterial [ 2 ] [ 4 ], y H 2 concentraciones han sido controlados en modelos animales

mediante la inserción de electrodos de hidrógeno directamente en los tejidos [ 40 ]. La inhalaciónde H 2 se ha utilizado en el trasplante de órganos para reducir la lesión trasplante intestinal y

pulmonar y prevenir la inflamación de órganos [ 41 ]. La exposición a 2% H 2 gas también mejoró

significativamente el tránsito gastrointestinal, la reducción de la peroxidación lipídica y laproducción bloqueado de varias citocinas pro­inflamatorias [ 41 ].

En un modelo de ratón de sepsis H 2 ­tratamiento mejorado la tasa de supervivencia y daño en los

órganos mediante la reducción de los niveles de sangre y tejidos de las citoquinas pro­inflamatoriastempranas y tardías [ 42 ]. Este mismo grupo investigó los efectos de H 2 en la supervivencia, el

daño tisular, y las respuestas de citoquinas en un modelo de daño e inflamación múltiple de órganosinducida por zymosan [ 43 ]. Encontraron que el H 2 tratamiento redujo los niveles de daño de la

oxidación, el aumento de las actividades de las enzimas antioxidantes, y la reducción de los nivelesde citoquinas proinflamatorias en suero y tejidos [ 43 ].

El hidrógeno también se ha administrado como una solución salina inyectable [ 44 ]. Por ejemplo,Cai et al. [ 44 ] utilizó H 2 en solución salina inyectada intraparatoneally en ratas neonatales como

un modelo de hipoxia­isquemia para demostrar los efectos neuroprotectores de hidrógeno. Uso demodelo de la enfermedad de Alzheimer en ratas H 2 : solución salina inyecciones redujeron los

marcadores de estrés oxidativo y la inflamación, evitando alteraciones de la memoria y del motor [

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45 ].

Con mucho, el método más fácil, más práctico y eficaz de H 2 administración es la ingestión oral de

agua de hidrógeno [ 29 ]. El hidrógeno disuelto en el agua es un medio conveniente y seguro de laentrega de H 2 [ 46 ]. Por ejemplo, H 2 se puede disolver en agua a hasta 0,8 mM a presión

atmosférica normal y temperatura ambiente, y que no añade sabor, color o cambio en modo algunolas características del agua. Una vez ingerido, el agua en hidrógeno infundido pasa rápidamente a lasangre [ 47 ].

4. Seguridad del hidrógeno

El hidrógeno se ha utilizado durante años, sin incidentes, en mezclas de gases de buceo deprofundidad para prevenir la enfermedad por descompresión y trombos arteriales de gas [ 48 ].Incluso a concentraciones relativamente altas, H 2 se ha informado que no tienen toxicidad [ 48 ] ­ [

50 ].

La seguridad de H 2 en los seres humanos ha sido bien documentado en mezclas de gases. Por

ejemplo, Hydreliox, una mezcla de gas utilizado para el buceo de profundidad, contiene 49% dehidrógeno, 50% de helio y el 1% de oxígeno. Hydreliox ha demostrado ser esencial en la prevenciónde la narcosis de nitrógeno y para prevenir la enfermedad por descompresión en inmersiones agrandes profundidades de trabajo [ 48 ] [ 51 ]. En otros estudios de buceo de profundidad H 2 se

utilizó durante la compresión a 20 ATM para reducir la bradicardia y otros síntomas nerviosos ypsychosensorimotor (síndrome nervioso de alta presión) sin ningún tipo de problemas de seguridada largo plazo [ 52 ]. Aunque un efecto narcótico suave de hidrógeno se detectó por la inhalación demezclas de hidrógeno­helio­oxígeno a alta presión, que se revirtió a su regreso de los buceadores ala ambiente presiones [ 51 ].

Hidrógeno en otras formas, tales como H 2 ­agua, no ha demostrado ningún problema tóxicos o de

seguridad [ 1 ] [ 2 ]. Por ejemplo, las ratas fueron alimentadas con H 2 ­agua (hidrógeno 0,19 mM)

o desgasificado agua ad libitum durante un año, y no hubo cambios reportados en la morbilidad omortalidad entre el H 2 grupo de animales y de control. Hubo, sin embargo, reduce el daño

periodontal en el H 2 grupo [ 53 ]. En los estudios clínicos no había reportado efectos tóxicos de la

ingestión de H 2 [ 54 ]. Por lo tanto el hidrógeno es una sustancia segura y no tóxica cuando se usa

en concentraciones relativamente bajas en condiciones normales de presión y temperatura.

5. El hidrógeno como un agente terapéutico o preventivo enmodelos de enfermedades humanas,

Los modelos animales de enfermedades humanas se han utilizado para poner a prueba la eficaciaterapéutica de H 2 administración. Esta zona ha sido ampliamente cubierto en varias revisiones [ 1 ]

[ 2 ] [ 29 ] [ 54 ] ­ [ 56 ]. Por ejemplo, Ohno et al. [ 55 ] examinó los efectos de hidrógeno en 63modelos animales de enfermedades humanas. Encontraron varios estudios con éxito en animalesdonde el hidrógeno se había administrado en forma de gas (21 publicaciones), mediante lainyección de solución salina (27 publicaciones) o como H 2 agua (23 publicaciones) [ 55 ]. Otras

publicaciones han utilizado las soluciones oculares que contienen H 2 [ 57 ], por hidrógeno ricos

baños de agua [ 46 ], o la instilación directa de H 2 soluciones en el estómago u otros órganos [ 56

]. Aunque la mayoría de los estudios han utilizado roedores como modelos, otros modelos animalestambién se han utilizado, tal como conejos o cerdos [ 55 ] [ 56 ].

Los primeros estudios sobre la biología de hidrógeno utilizan algas productores de hidrógeno y lasbacterias [ 59 ] [ 60 ]. El hidrógeno se ha encontrado para promover el crecimiento de las plantas yregular las hormonas y citoquinas [Planta 61 ] [ 62 ]. Clínicamente, el hidrógeno se ha utilizadopara una variedad de condiciones ( Figura 1 ). Algunos de los usos clínicos más beneficiosos dehidrógeno serán discutidos en esta revisión.

6. El hidrógeno y la isquemia / reperfusión

Muchos estudios en animales sobre los efectos de hidrógeno han utilizado modelos de lesión porisquemia / reperfusión. Lesión por isquemia reperfusión es un fenómeno que se encuentraclínicamente y pueden ser obtenidas experimentalmente. Se describe como la falta de suministro deoxígeno a las células y tejidos debido a la disminución de la perfusión, seguida por local, y a veces adistancia, la inflamación debido a la reperfusión aguda de las células y los tejidos isquémicos que

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puede agravar la insuficiencia isquémica original [ 2 ] [ 4 ] [ 29 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 44 ] [ 62 ]. Se hanpropuesto varios mecanismos para explicar la isquemia / reperfusión, tal como la activación de víasde señalización redox, cambios en la permeabilidad mitocondrial, la autofagia, inmunidad innata, yotros mecanismos de [ 63 ] ­ [ 68 ]. Las mitocondrias parecen desempeñar un papel esencial en elproceso de isquemia / reperfusión [ 67 ] ­ [ 69 ].

El hidrógeno molecular se ha propuesto como una molécula de protección posible en la isquemia /reperfusión [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 29 ] [ 54 ] ­ [ 56 ]. Además, la evidencia reciente sugiere que elhidrógeno podría influir en la expresión génica, posiblemente como una molécula que puedecontrarrestar cambios de expresión génica que se producen durante las respuestas de adaptacióncrónicas a daños en los tejidos [ 70 ].

Figura 1 . La terapia de hidrógeno y algunos de sus usos en diversascondiciones clínicas agudas y crónicas.

Mientras que la isquemia / reperfusión puede ocurrir en varios órganos, se observa con frecuenciaen el corazón, el cerebro, los riñones, el hígado, la retina, los pulmones y el tracto gastrointestinal [71 ] [ 72 ]. El hidrógeno molecular se ha utilizado como un agente profiláctico y terapéutico para laisquemia / reperfusión aguda o crónica en esos órganos [ 1 ] [ 2 ] [ 54 ] [ 73 ]. Como lesiónisquemia­reperfusión podría desempeñar un papel importante en el trasplante de órganos, losefectos de hidrógeno molecular también podría ser importante en el trasplante de órganos [ 73 ] ­ [76 ].

Los efectos beneficiosos de hidrógeno en modelos de isquemia / reperfusión en animales han sidorevisados extensamente [ 29 ] [ 55 ] ­ [ 77 ]. Varios usos posibles de H 2 en humanos se ha

extrapolado su mayor parte o la hipótesis de una serie de experimentos relevantes isquemia /reperfusión realizado en animales [ 1 ] [ 2 ] [ 29 ] [ 54 ] ­ [ 56 ] [ 73 ] [ 78 ].

Centrándose en un órgano, el corazón, se ha demostrado que el hidrógeno molecular se administracomo un gas en roedores puede mejorar el rendimiento funcional del corazón después de un parocardíaco [ 39 ]. Lo hace con una eficacia comparable a la hipotermia [ 39 ]. El hidrógeno fuedemostrado ser mejor cuando H 2 gas se inhala a una concentración de 2%, sincronizado con el

inicio de la reanimación cardio­pulmonar y continuó durante un mínimo de dos horas, lo que reduceel incremento de los daños causados por ROS RNS reacciones de radicales / libres relacionados conparo cardíaco.

Tratamiento con hidrógeno molecular se ha demostrado que reduce drásticamente el tamaño de losinfartos cardíacos en modelos de rata de lesión por isquemia / reperfusión miocárdica [ 40 ]. Se haplanteado la hipótesis de que esto está relacionado con la rápida difusión de gas de hidrógenomolecular, que es incluso más rápido que el de la reperfusión coronaria después de un incidenteisquémica, y su capacidad para interactuar con los radicales libres celulares [ 5 ]. Especies ROS /RNS parecen jugar un papel central en los mecanismos de lesión por isquemia y reperfusión, y larápida difusión del hidrógeno molecular y su capacidad de contrarrestar las especies ROS / RNS,

especialmente los radicales hidroxilo (• OH) y peroxinitritos (ONOO ­ ) [ 5 ], se ha propuesto parareducir significativamente el daño durante la lesión por isquemia / reperfusión. Por lo tanto, eltamaño del infarto experimental en ratas se puede reducir significativamente con H 2 de

tratamiento de gas [ 40 ].

Un efecto similar se reportó el uso de hidrógeno en una solución salina; solución salina hidrógenoprotegido contra el daño producido por los radicales libres liberados durante la lesión por isquemia /reperfusión [ 79 ] ­ [ 82 ]. El hidrógeno­solución salina también se ha reportado para mejorar lainsuficiencia cardiaca producida por el tratamiento con doxorubicina en ratas [ 83 ]. La combinaciónde H 2 con el óxido nítrico en una mezcla de gas también la reducción de los radicales libres, así

como la protección de daños del corazón y reducir el tamaño del infarto en los experimentosrealizados en corazones murinos [ 84 ].

Cardioprotección por precondicionamiento isquémico o post­acondicionado es un enfoqueimportante para la reducción isquémica / reperfusión lesión cardíaca [ 85 ]. Cardioprotección se hadefinido como "todos los mecanismos y medios que contribuyen a la preservación del corazónmediante la reducción o incluso la prevención de daño miocárdico" [ 86 ]. Precondicionamientoisquémico es la protección conferida al miocardio isquémico precediendo breves períodos de

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isquemia subletal separadas por períodos de reperfusión [ 87 ]. Isquémica post­acondicionado es lareducción del tamaño del infarto producido por varios ciclos de oclusión coronaria / reperfusióndespués de una isquemia sostenida capaz de producir un infarto [ 88 ]. En este proceso, la apertura

de poros mitocondriales inhibidas por ATP K + canales (mKATP) ha sido implicado encardioprotecion, ya que su apertura inhibe la permeabilidad del poro de permeabilidad mitocondrial(MPTP), un evento crucial para el daño por reperfusión isquémica que tenga lugar [ 89 ] [ 90 ].

La administración de hidrógeno molecular en forma de gas se ha demostrado recientemente paraactivar mKATP, la inhibición de MPTP, y actuando así como un agente cardioprotector en ratones,ratas y cerdos [ 91 ] ­ [ 93 ]. Experimentos más recientes realizados en células en cultivo H9c2 handemostrado que la inducción de la expresión de enzimas antioxidantes, tales como hemo oxigenasa­1, por el hidrógeno molecular es otro mecanismo por el cual el hidrógeno previene el daño durantela lesión por isquemia / reperfusión [ 94 ].

En otra variación de la utilización del hidrógeno para reducir el daño trasplante de corazón, seencontraron injertos de órganos para trasplantes para mostrar una mayor preservación porinmersión en frío, H 2 agua ­supplemented [ 54 ] [ 91 ]. Por ejemplo, en los trasplantes de corazón

de rata los injertos se conservan mejor en frío, H 2 ­supplemented baños de agua [ 91 ] [ 92 ]. Los

indicadores de lesión cardiaca, tales como la liberación de fosfoquinasa de creatina miocárdica y latroponina I en el suero, disminuyeron significativamente en los injertos que se mantienen en unbaño de hidrógeno frío [ 58 ] [ 95 ] [ 96 ]. La adición de hidrógeno a las soluciones HTK (histidina,triptófano, cetoglutarato) también se ha informado de que una mejora importante para lapreservación de injertos durante el trasplante de corazón en ratas [ 97 ]. El mecanismo propuestoes que el hidrógeno molecular impide la producción de ROS y RNS después de la escisión de tejido yla isquemia temporal y durante el injerto para el trasplante.

Lesión / reperfusión isquémica también puede ocurrir en los tejidos gastrointestinales en los quepuede dar lugar a alteración de la motilidad, la inflamación, y la insuficiencia de órganos finalmenteen injertos y transplantes. Inhalado hidrógeno molecular, o se aplica en H 2 ­ enriquecido soluciones

salinas, ha sido probado como un agente protector para trasplantes tracto gastrointestinal enmodelos animales con el fin de reducir el estrés oxidativo en los injertos [ 98 ] ­ [ 101 ]. Un informereciente usando ratas ha mostrado que tiene efectos beneficiosos significativos en los trasplantes deintestino delgado, cuando se administra a un lado luminal como una solución de hidrógenoenriquecido [ 102 ]. Se propuso los efectos antioxidantes de hidrógeno molecular, especialmente suatenuación de radicales hidroxilo, para jugar un papel importante. Isquemia / reperfusión resultadoslesión intestinal en la liberación de un grupo de agentes pro­inflamatorios, tales como factor denecrosis tumoral­α y la interleucina­1β, además de la infiltración de neutrófilos y la peroxidación delípidos de membrana. Este daño, potenciada por la producción de ROS, puede ser disminuida porsoluciones salinas ricos en hidrógeno en ratas [ 103 ].

Los pulmones pueden estar involucrados en la lesión por isquemia / reperfusión, especialmentedurante el trasplante de pulmón o de bypass cardíaco, por mecanismos que no se entiendenplenamente [ 104 ]. Pulmón lesión por isquemia / reperfusión se caracteriza por daño alveolar difusodentro de las primeras horas después del trasplante. Parece estar relacionada con múltiplesmecanismos que comprenden la producción de ROS, sino también las alteraciones en el calciointracelular, la bomba Na­K y la producción de factores pro­inflamatorias [ 105 ]. El hidrógeno se haaplicado en ratas, ya sea por inhalación soluciones salinas o ricas en hidrógeno para evitar daños enlos injertos de pulmón [ 41 ] [ 106 ] ­ [ 110 ]. Aunque es probablemente parte de la explicación enla mejora de injertos de pulmón con la aplicación de hidrógeno debido a sus efectos en laprevención de ROS daño [ 102 ] [ 111 ], no existe evidencia de que también mejora los dañosproducidos por los agentes pro­inflamatorios y la protección contra lipopolisacárido daños porinducción [ 112 ] [ 113 ]. También se ha informado de que la administración de hidrógeno puedeproteger contra el daño a través de la expresión de proteínas relacionadas con la producción detensioactivos, sintasas de ATP y moléculas de respuesta al estrés [ 113 ]. Experimentos recientesmuestran que la combinación de la administración de hidrógeno y el óxido nítrico parece ser aúnmás beneficioso que el hidrógeno solo [ 114 ]. Es interesante que en este caso, los efectosprotectores de hidrógeno no están totalmente correlacionados con su protección contra el dañooxidativo, lo que sugiere que el hidrógeno también pueden reducir los efectos adversos de otrosmecanismos de [ 1 ] [ 2 ].

La lesión por isquemia / reperfusión de la retina se asocia con varias enfermedades tales como elglaucoma, la diabetes y varios trastornos vasculares [ 115 ] ­ [ 117 ]. En todos estos casos, uno delos mecanismos de daño, es la producción de especies de ROS que conducen a la oxidación de loslípidos, ADN y trastornos de síntesis de proteínas, lo que lleva a la muerte celular [ 118 ] [ 119 ].

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Estudios realizados en ratas han demostrado que el hidrógeno en gotas para los ojos, como un gas yen soluciones salinas, pueden proteger a la retina contra el daño oxidativo y inflamatoria producidapor una lesión de la retina por isquemia reperfusión [ 57 ] [ 120 ] ­ [ 123 ].

La isquemia en el cerebro conduce a déficits funcionales temporales o permanentes. Se hainformado de que la reperfusión inmediata del cerebro para detener el daño isquémico,paradójicamente, puede conducir a un daño adicional debido a un cambio en el potencial demembrana mitocondrial interna y un exceso de producción de ROS [ 124 ]. Esto ha sido propuestopara constituir la base primaria de la lesión cerebral por isquemia­reperfusión. Ejemplos que puedenconducir a la isquemia cerebral con la posterior lesión por isquemia / reperfusión son accidentecerebrovascular, trauma, y la inflamación [ 125 ]. La inhalación de hidrógeno o el uso de solucionesde hidrógeno­solución salina ha demostrado ser beneficioso para el daño cerebral producido por unalesión traumática en ratas [ 126 ] [ 127 ]. Soluciones salinas ricas en hidrógeno han sido eficacesdespués de un daño isquémico cerebral de rata producida por paro cardíaco o causas vasculares [128 ] [ 129 ]. Por último, los efectos protectores de la inhalación de gas de hidrógeno en ratoneshan sido también observadas en cerebros dañados después de la inflamación [ 130 ].

El uso del hidrógeno en los seres humanos no ha hecho hasta el momento han realizado pruebaspara la isquemia cerebral aguda [ 131 ]. Este estudio de seguridad intentó determinar lasconcentraciones equivalentes de hidrógeno en los seres humanos que puedan reproducir losresultados obtenidos en estudios con animales. Los autores concluyeron que la inhalación de 3% dehidrógeno durante 30 minutos en los seres humanos es segura y que podría dar una concentraciónde hidrógeno similar en sangre que se ha demostrado que sean útiles en animales para tratar oprevenir esta condición. Sin embargo, los estudios de inhalación de hidrógeno en humanos puedenbecomplicated, en parte, debido a las concentraciones de hidrógeno variables obtenidos en lasangre, y la coherencia de este modo los resultados han carecido. Debido a esto, el uso clínico dehidrógeno en la lesión cerebral aguda necesita un mayor desarrollo [ 131 ].

7. El hidrógeno y Enfermedades Metabólicas

La enfermedad metabólica más común es el síndrome metabólico (MetSyn), que es un estado desalud caracterizado por un alto incremento para un grupo de factores de riesgo que ocurren juntos(obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión). En conjunto, estos factoresaumentan el riesgo de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular y diabetes mellitustipo 2 (DM2) [ 132 ] ­ [ 135 ]. En la década de 1980 se determinó el papel importante de laresistencia a la insulina en un número de enfermedades, y esta condición, junto con un grupo defactores de riesgo fue nombrado primer síndrome del cromosoma X, pero ahora se denominaMetSyn [ 136 ] ­ [ 138 ]. Los principales componentes clínicos de MetSyn son la obesidadabdominal, dislipidemia con flujo excesivo de ácidos grasos, la presión arterial elevada y resistenciaa la insulina sin intolerancia a la glucosa. Cuando se encuentra en el mismo paciente, el resultado alargo plazo es potencialmente peligrosa para la vida y, en particular, hay un aumento significativoen el riesgo para la enfermedad cardiovascular [ 135 ]. También, ligado a MetSyn DM2 y laenfermedad de Alzheimer están interconectados con la superposición de vías de estrés oxidativo. Apesar de estas vías no son exactamente lo mismo en estas dos enfermedades, pueden tener unacombinación sinérgica de los efectos perjudiciales [ 139 ]. La incidencia y prevalencia de MetSynaumenta considerablemente con la edad, y se encuentran a menudo en poblaciones de más edad,especialmente en los hombres, en asociación con las hormonas sexuales cambios durante elenvejecimiento [ 11 ] [ 140 ].

El estrés oxidativo es un componente importante en la patogénesis de MetSyn [ 141 ] [ 142 ]. Losniveles de ROS / RNS se incrementan significativamente en MetSyn, junto con obesidad abdominaly resistencia a la insulina [ 143 ] [ 144 ]. El aumento de la producción de ROS / RNS radicaleslibres, que atacan y oxidan los ácidos grasos poliinsaturados en un proceso conocido como laperoxidación de lípidos, es particularmente frecuente en MetSyn. Lípidos peroxidados sonfinalmente convertidas en hidroperóxidos de lípidos, tales como dienos conjugados ymalondialdehído (MDA) [ 145 ] [ 146 ]. Estos lípidos peroxidados son elevados en pacientes conobesidad, MetSyn, y DM2 [ 147 ]. Además de los lípidos celulares, ROS / RNS radicales librestambién pueden atacar y modificar los carbohidratos, las proteínas y el ADN [ 148 ] [ 149 ]. EstosROS / RNS modificado biomoléculas se han utilizado como marcadores de estrés oxidativo [ 12 ] [14 ]. Peroxidación y daños ROS / RNS son particularmente relevantes en la disfunción de lasmitocondrias, pero la pérdida de la función mitocondrial se pueden prevenir con suplementosantioxidantes y phospholpid [ 148 ].

Agua enriquecida en hidrógeno se ha utilizado para tratar modelos de rata de MetSyn. Por ejemplo,

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las ratas SHR­ND están genéticamente modificado ratas que desarrollan MetSyn, y tienenhiperinsulinemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, con un aumento del estrés oxidativo y lainflamación [ 149 ]. El tratamiento de ratas SHR­ND durante dieciséis semanas con agua rica enhidrógeno mejoró la función renal (creatinina incremento de despeje de 22%, p <0,05) [ 149 ]. Eldaño renal como consecuencia de la esclerosis glomerular fue también mejorado (reducido en un17%, p <0,05). Por último, la capacidad antioxidante total del plasma como se determina por

antioxidante biológico potencial o BAP, medida por reacciones estándar de Fe 3+ a Fe 2+ , tambiénse mejoró por 22% (p <0,05) [ 149 ]. El efecto beneficioso del agua enriquecida en hidrógenotambién se ha estudiado en mioblastos de rata células L6 en cultivo, donde se informó de lacaptación de glucosa a incrementarse dramáticamente [ 150 ].

La obesidad es un elemento importante y factor de riesgo importante de MetSyn, y puede constituirun estado patológico en el que hay una acumulación excesiva de grasa corporal junto con unareducción de la esperanza de vida y / o aumento de los problemas de salud [ 151 ]. La obesidadestá comúnmente relacionada con un desequilibrio en las cantidades y proporciones de lípidos encélulas, tejidos y fluidos corporales. Además, durante el desarrollo del estrés oxidativo obesidad seha encontrado para aumentar [ 152 ]. El agua potable enriquecida en hidrógeno se ha encontradopara reducir el estrés oxidativo hepático en ratones / db dB, que carecen del receptor de leptina [153 ]. Se encontró que H 2 agua enriquecida aumentó la expresión hepática del factor de

crecimiento de fibroblastos de la hormona 21, que está implicado en las vías de ácido graso y elgasto de glucosa en el cuerpo, que conduce a la estimulación del metabolismo energético. En elconsumo de los seres humanos de H 2 ­ enriquecido agua (1,5 ­ 2 L / día producido por la reacción

con palos de magnesio), durante un período de 8 semanas, promovido capacidad antioxidante enpacientes con MetSyn [ 154 ]. Esto se cuantificó mediante la medición del aumento de la expresiónde enzimas antioxidantes como superóxido dismutasa (aumento de un 39%), y la reducción de lassustancias oxidantes como el MDA en orina (reducido en 43%, como se mide por reacción con ácidotiobarbitúrico). La dislipidemia también mejoró, ya HDL aumentó en un 8% y la proporción decolesterol / HDL disminuyó en un 13% [ 154 ]. No se observaron cambios en los niveles de glucosaen sangre en ayunas para este período de tiempo [ 154 ]. Otro estudio realizado en sujetos conpotencial MetSyn encontró que el consumo de agua enriquecida en hidrógeno (1 L / día) durante unperíodo de alrededor de 10 semanas promueve una reducción en el colesterol total y en los nivelesséricos de colesterol LDL [ 155 ]. Además, los niveles de HDL mejorado, como se mide pordiferentes pruebas, lo que indica protección contra la oxidación LDL en una media de 31% (p<0,05). La explicación de los cambios en el colesterol de LDL y las lipoproteínas estabanrelacionados con una reducción en la apolipoproteína B10 y E. HDL se incrementó por variosmecanismos diferentes, tales como protección contra la oxidación, y esto resultó en la inhibición dela adhesión celular inflamatoria y los efectos de necrosis tumoral factor α en endotelios. Tambiénresultó en la estimulación de flujo de salida de colesterol de los macrófagos [ 155 ].

Las alteraciones en los lípidos o dislipidemias, ya sea o no asociada con la obesidad y MetSyn,también se mejoran mediante el uso de hidrógeno [ 156 ]. Una de las maneras de hidrógenopromueve una acción tal es por una reducción de la expresión de la translocasa de ácidos grasosCD36, lo que disminuye la absorción de ácidos grasos excesiva por parte de células de hígadohumano y promueve la esteatosis hepática [ 156 ]. En modelos animales de dislipidemias sedemostró que la deposición de lípidos en las arterias se reduce a agua potable enriquecida enhidrógeno [ 157 ]. Además, las mejoras en los perfiles de lipoproteínas plasmáticas, tales como lareducción de LDL­C, apoB y apoE en aproximadamente un 30% (p <0,05), se observaron en apo­Eratones knock­out MetSynt. Esto fue visto después de cuatro semanas de la inyecciónintraperitoneal de H 2 soluciones salinas enriquecido [ 158 ]. Se observó el mismo efecto en

hámsteres alimentados con una dieta alta en grasa. Los resultados sugieren que H 2 tiene un

importante efecto anti­aterosclerótica [ 158 ].

Un componente importante del transporte en las membranas de plasma es el de unión a ATPABCA1 casete transportador, también conocido como la proteína reguladora de flujo de salida decolesterol. Las cantidades de este componente de la membrana se han asociado con la deficiencia delipoproteína de alta densidad [ 159 ]. Se ha establecido recientemente en pacientes conhipercolesterolemia que el consumo de una L / día de H 2 agua enriquecida por un período de 10

semanas puede activar el ATP vinculante cassette transportista sistema de eflujo de colesterol A1­dependiente. Esto mejoró la función de las lipoproteínas HDL en pacientes con hipercolesterolemiaen un estudio doble ciego, controlado con placebo clínica (reducción del 47%, p <0,05) [ 160 ].

Otro elemento de MetSyn es resistencia a la insulina, una condición fisiológica en la que las célulasno responden a las acciones normales de la hormoneinsulin, que conduce a niveles de glucosa ensangre temporal o permanentemente aumento de [ 136 ]. Resistencia a la insulina es una

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importante propiedad hito en el desarrollo de la diabetes tipo 2, que se caracteriza porconcentraciones elevadas de glucosa en ayunas y dislipidemia [ 136 ] [ 137 ] [ 161 ].

El estrés oxidativo también juega un papel esencial en la resistencia a la insulina [ 141 ]. En lospacientes con DM2 daños ROS se acumula en MetSyn y también actúa a nivel de los factorestróficos, deteriora la tolerancia a la glucosa, activa las vías de apoptosis y la autofagia, provoca laremodelación de tejidos, estimula cambios en la homeostasis de la energía celular, y modifica labiología vascular [ 9 ] . En los modelos de la diabetes tipo 2 H 2 ­agua ha demostrado ser

beneficioso para el tratamiento de síntomas de la diabetes en los animales alimentados con la dietaalta en grasas [ 158 ]. Por otra parte, en sujetos con resistencia a la insulina, así como en lospacientes con DM2, la adición de hidrógeno a agua potable ha demostrado ser beneficioso para lanormalización de los perfiles de lípidos y los niveles de glucosa [ 162 ]. En este estudio treintapacientes con DM2 bebieron un promedio de una L / día de agua enriquecida en hidrógeno puro opor un período de 8 semanas, y luego varios biomarcadores de estrés oxidativo, resistencia a lainsulina y el metabolismo de la glucosa se compararon antes y después de la 8­ período de unasemana. Los pacientes con DM2 que consumieron agua rica en hidrógeno mostraron unadisminución significativa en los niveles de lipoproteína modificada de baja densidad (LDL, el 15,5%de disminución, p <0,01) de colesterol, LDL pequeñas y densas (5,7% de disminución, p <0,05), yurinaria 8 Tanes isopros­ (6,6% de disminución, p <0,05) [ 162 ]. H 2 ingesta ­agua también se

asoció con una reducción de la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo biomarcadores, talescomo las concentraciones séricas de LDL oxidada (5%, p <0,05), así como el aumento de laadiponectina (2%, p <0,1) y el aumento superóxido extracelular­dismutasa (2%, p <0,05). En 4 de6 pacientes que consumían H 2 agua enriquecida durante 8 semanas, hidrógeno normalizó la prueba

de tolerancia a la glucosa (p <0,01), mientras que también mejora la secreción de insulina (56%, p<0,05) [ 163 ]. El hidrógeno también puede ser beneficioso en la diabetes tipo 1, ya que mejora laabsorción de la glucemia por el músculo esquelético en un modelo de animal diabético tipo 1 [ 163].

Desde MetSyn puede afectar a las células musculares lisas y endoteliales, y estos efectos pueden seratenuados por hidrógeno, H 2 también puede ser útil para reducir la presión arterial. Los efectos

beneficiosos de hidrógeno en la hipertensión se describen en la siguiente sección. Además, lasusceptibilidad aterogénico debido a la dislipidemia en los vasos sanguíneos puede ser disminuidapor la exposición al hidrógeno, y esto ha sido probado en transgénico (apo E ­ / ­) ratones [ 164 ].El tratamiento de estos ratones con inyecciones intraperitoneales de H 2 enriquecida en solución

salina durante 8 semanas disminuyó los niveles de la apolipoproteína aterogénica B (apoB) en un50% ­ 75%, además de otras respuestas anti­inflamatorias (supresión de la interleucina­6proinflamatoria y factor alfa de necrosis tumoral en un 20% ­ 40%, p <0,05). Depósitos de lípidosen las paredes arteriales también se redujeron significativamente en la raíz aórtica tras laadministración de hidrógeno (20% ­ 40% de reducción, p <0,05) [ 164 ].

Hiperplasia neointimal y glicación avanzada en las células endoteliales conduce a la apoptosis.Ambos se pueden prevenir mediante la aplicación de hidrógeno molecular o H 2 salina enriquecida

en ratas [ 165 ] ­ [ 167 ]. Por lo tanto, el uso de hidrógeno y H 2 ­ enriquecido agua debe ser muy

útil para prevenir o retrasar la aparición de MetSyn y enfermedades asociadas.

8. El hidrógeno y las Enfermedades Cardiovasculares

El sistema vascular, incluyendo las células endoteliales, la matriz circundante y del músculo liso yotras células, los tejidos de corazón y pulmón y contenidos circulatorio de la sangre, constituyen elsistema cardiovascular. Como se ha mencionado en el apartado 7, el sistema vascular puede estarimplicada en los cambios patogénicos, incluyendo dislipidemia, cambios en las proteínas, lahipertensión y otros determinantes de las enfermedades cardiovasculares (ECV). La mayoría de lasenfermedades cardiovasculares, incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, enfermedad arterialperiférica, entre otros, implican la formación de placa circulatorio o aterosclerosis causadaspotencialmente por la hipertensión, la obesidad, la dieta, la dislipidemia, el fumar, consumo dealcohol, el síndrome metabólico, la diabetes y otros factores [ 168 ].

Los modelos animales se han establecido para el estudio de los efectos de los diversosprocedimientos y agentes terapéuticos en las enfermedades cardiovasculares, y los modelos dehipotermia se han utilizado para evaluar los efectos de la temperatura sobre los efectos fisiológicosque se producen después de un paro cardíaco. Estos modelos imitan las secuelas de efectos (amenudo llamado síndrome post­paro cardíaco) que tienen lugar, como la disfunción neurológica,daño cardíaco, inflamación sistémica, entre otros problemas [ 169 ] ­ [ 171 ]. Por ejemplo, la

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hipotermia se ha utilizado para proteger a las neuronas, células cardiacas, y reducir la inflamaciónsistémica en animales [ 169 ] [ 171 ] [ 172 ].

Utilizando un modelo de tratamiento de hipotermia Hayashida et al. [ 40 ] compararon los efectosde H 2 de gas, con o sin hipotermia o hipertermia por sí sola, en la cardioprotección en corazones

aislados y perfundidos de rata. Encontraron que el H 2 gas mejoró la recuperación de la función

ventricular izquierda después de la anoxia­reoxigenación, y redujo el tamaño del infarto sin alterarlos parámetros hemodinámicos. El gas de hidrógeno también impidió que la remodelaciónventricular izquierda [ 40 ]. Este grupo más tarde en comparación H 2 de gas con la hipotermia

terapéutica en ratas mediante el examen de los resultados funcionales de un paro cardíaco, seguidopor la ventilación mecánica (VM) y el tratamiento en cuatro grupos de ratas (grupo 1, los controles;grupo 2, MV con 2% de H 2 ­98% de O 2 a la temperatura normal; grupo 3, MV con 2% N 2 ­98%

O 2 a temperatura hipotermia; grupo 4, MV con 2% de H 2 ­98% O 2 a temperatura hipotermia).

Después del retorno de la circulación espontánea, grupo 4 animales mostraron mejores mejoras enla supervivencia y anota déficit neurológico. También demostraron aumentos en la presión diastólicafinal del ventrículo izquierdo medidos mediante un catéter transductor y el aumento de lainterleucina­6 niveles en suero en los H 2 tratado con animales [ 39 ]. Un día después, los corazones

se retiraron, se fijaron y se prepararon para examen histológico. En consonancia con las presionesdiastólica final, el contenido de agua en el pulmón como un indicador de edema fue similar en elcontrol y H 2 tratado con, pero no los otros grupos. Histología reveló Standard perivascular menos

grave y fibrosis intersticial, la infiltración de células menos inflamatoria y otros cambios en el ladoendocárdica del miocardio en los H 2 tratado con grupos. El uso de anticuerpos monoclonales contra

4­hidroxi­2­ nonenal para evaluar la peroxidación lipídica y anticuerpos contra 8­hidroxi­desoxiguanosina para evaluar la oxidación de ácidos nucleico, Hayashida et al. [ 39 ] encontró quehabía menos células positivas en ratas administradas gas de hidrógeno, lo que sugiere que lainhalación de H 2 gas lesión miocárdica reducida oxidativo.

El modelo de rata de un paro cardíaco también se ha utilizado para demostrar que H 2 inhalación de

gas mejora la función cerebral y el resultado neurológico [ 173 ]. Después de un paro cardíaco yreanimación durante 2 horas y tras el retorno de la circulación espontánea, las ratas ventiladosfueron distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos: grupo 1, 26% de O 2 a temperatura normal

(grupo de control); grupo 2, 1,3% de H 2 ­26% de O 2 a la temperatura normal; grupo 3, el 26%

de O 2 y la hipotermia; y el grupo 4, 1.3% de H 2 ­26% de O 2 y la hipotermia. Las tasas de

supervivencia fueron los siguientes: Grupo 1, 38,4%; grupo 2, 71,4%; grupo 3, el 71,4%; y elgrupo 4, 85,7% (grupo 1 frente a grupo 4, p <0,05). Se obtuvieron las puntuaciones de déficitneurológicos basados en la conciencia, la respiración, los reflejos de los nervios craneales, la funciónmotora, sensorial y la función de coordinación después de 24, 48, 72 horas y 7 días después de ladetención y reanimación [ 174 ]. Las puntuaciones neurológicas fueron significativamente mejoresen el H 2 grupo 2 (p <0,05) y aún más mejorado en el H 2 + 4 grupo de hipotermia (p <0,01).

Puntajes neurológicos también fueron mejores en H 2 grupo de hipotermia + 4 en comparación con

la hipotermia solo (grupo 3) (p <0,05). Se utilizó una prueba Y­laberinto para evaluar la actividadmotora y la memoria espacial a los 7 días. La actividad motora fue significativamente menor en elgrupo de control 1 (p <0,01) y el grupo de hipotermia 3 (p <0,05) en comparación con los gruposde hidrógeno, mientras que las diferencias en la memoria de trabajo espacial en 7 días no fueronsignificativamente diferentes [ 174 ].

En otros modelos de la aterogénesis, tales como el ratón knockout apolipoproteína E (apoE [­ / ­]),la alimentación de H 2 ­ saturada de agua ad libitum impidió el desarrollo de la aterosclerosis. Las

lesiones manchados por el petróleo de color rojo­O en los cortes histológicos se redujeronsignificativamente (p <0,0069) en el H 2 ­agua grupo de ratones a los 6 meses, y también hubo

una reducción en los macrófagos en las lesiones en los H 2 ratones alimentados con [ 175 ].

Los efectos de hidrógeno en la hipertensión también se han estudiado utilizando modelos animales.Por ejemplo, utilizando un modelo de rata sobre la base de la hipertensión monocrotaline inducidapor He et al. estudiado los efectos del agua de hidrógeno sobre la presión pulmonar arterial, el pesoy la hipertrofia del ventrículo derecho y la inflamación pulmonar [ 176 ]. Ellos encontraron quetodos estos parámetros se aumentaron en los grupos tratados con monocrotalina, pero oral oinyectado H 2 fue encontrado para prevenir el desarrollo de la hipertensión y la hipertrofia. También

utilizaron inmuno­histoquímica para evaluar si el hidrógeno impidió el aumento monocrotalineinducida en 3­nitrityrosine y células molécula­1 de adhesión intercelular­tinción en los H 2 tratado

con animales. Tratamiento con hidrógeno reduce la inflamación crónica en los animales tratados conmonocrotaline [ 176 ].

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En estudios clínicos, H 2 se ha propuesto el agua enriquecida para mejorar la salud vascular [ 177 ].

Para evaluar la función vascular y la salud se desarrolló una prueba de ultrasonido dilataciónmediada por flujo en base a un manguito de presión en la arteria braquial que fue inflado a 50 mmde mercurio por encima de la presión arterial sistólica durante 5 minutos y luego se libera [ 178 ].Después de la medición del diámetro de la arteria braquial y la dilatación mediada por flujo al iniciodel estudio, los sujetos bebieron H 2 enriquecida en agua o un placebo de agua, y se tomaron

medidas inmediatamente o después de un intervalo de 30 min y la dilatación mediada por flujodeterminado. En el H 2 grupo de agua enriquecida de 8 hombres adultos y 8 hembras adultas Flow

dilatación mediada aumentó de 6,80% ± 1,96% a 7,64% ± 1,68%, mientras que en el grupo dedilatación mediada por flujo 8 + 8 placebo disminuyó de 8,07% ± 2,41% a 6,87% ± 2,94%, lo queindica una mejora significativa (p <0,05) [ 177 ].

Los estudios anteriores indican que H 2 ­agua podría ser muy útil para mejorar la salud vascular.

Aunque todavía no se han ejecutado los estudios de hidrógeno con el agua a largo plazo en sereshumanos y la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, esto sigue siendo un área viablepara la investigación clínica.

9. El hidrógeno y las enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la pérdida progresiva de la función nerviosanervios o por la muerte celular o disfunción [ 179 ]. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen:esclerosis lateral amiotrófica o ELA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,enfermedad de Huntington, entre otros, y estas enfermedades están asociadas en que hay algunassimilitudes en las funciones de la genética, los neurotransmisores, mal plegamiento de proteínas yla acumulación de proteínas tóxicas, la degradación vías, daño de la membrana, y la disfunciónmitocondrial que conducen a la disfunción de las células nerviosas y la muerte [ 180 ] ­ [ 182 ].Importante entre estos parámetros son la disfunción de las mitocondrias y el exceso de estrésoxidativo que puede resultar en la muerte celular programada [ 180 ] [ 181 ]. Tratamiento deenfermedades neurodegenerativas en general, no ha tenido éxito, pero uno de los enfoques apuntaal potencial de los agentes antioxidantes para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos [182 ] ­ [ 184 ].

Estrés oxidativo crónico se ha propuesto para ser importante en la enfermedad de Parkinson (PD) [185 ] [ 186 ]. Se han desarrollado modelos de PD que muestran muchas de las característicasneuropatológicas de la enfermedad, tales como la degeneración de la circuitería de la funciónmotora nigroestriatal dopaminérgica neural control, la presencia de anormalidades estructuralescitoplasmáticos en las células nerviosas, y otras características [ 186 ] ­ [ 188 ]. Alternativamente,los modelos animales de PD se han utilizado que se basan en la tensión restricción física crónica quemuestran cerebro estrés oxidativo y de aprendizaje y memoria impedimentos [ 46 ] [ 187 ].También muestran supresión de la proliferación neuronal en el giro dentado del hipocampo [ 189 ].Nagata et al. [ 46 ] Los ratones alimentados con agua de hidrógeno utilizados para suprimir elestrés oxidativo asociado con el estrés crónico y la restricción física mostraron que el hidrógeno haimpedido el deterioro cognitivo. La proliferación de los nervios en el giro dentado también serestauró con el tratamiento [ 46 ].

PD En el rasgo más característico es la pérdida de células dopaminérgicas crónica en el nigrathatsustancia está asociada con la disfunción mitocondrial y el exceso de estrés oxidativo [ 190 ]. El usode un modelo de rata de PD que se basa en inducida por 6­hidroxidopamina degeneraciónnigroestriatal Fu et al. [ 191 ] a H 2 en el agua potable de las ratas antes y después de la cirugía

estereotáctica y se encontró que el hidrógeno ha impedido el desarrollo y la degeneración de lasustancia negra en el sistema nervioso central. En otro modelo de ratones PD se puede dar 1­metil­4­fenil­1,2,3,6­tetrahidropiridina aguda o crónica para estimular el estrés oxidativo y la pérdida decélulas dopaminérgicas [ 192 ]. La alimentación de los ratones H 2 ­agua (0,08 ­ 1,5 ppm [w / w] H

2 ) redujo significativamente la pérdida de neuronas dopaminérgicas en este modelo de ratón

inducido químicamente de la EP. El hidrógeno en el agua potable también redujo la acumulacióncelular de 8­oxoguanina, un marcador de daño oxidativo del ADN, y 4­hydroxynonenal, un marcadorde peroxidación de lípidos, en la vía dopaminérgica nigro­estriatal [ 193 ].

Recientemente, un ensayo clínico piloto se inició el estudio de los efectos del agua de hidrógeno enla progresión de la EP en pacientes japoneses [ 194 ]. El juicio fue una, controlado con placebo,doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos estudio de los efectos de H 2 de agua en la EP­

levodopa medicado. Los participantes bebieron un litro por día de agua hidrogenado o placebodurante 48 semanas. El examen de las puntuaciones de la Escala de Calificación de la enfermedad

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de Parkinson unificadas en el grupo placebo (n = 8) mostraron que el PD empeoró (puntuaciónmedia = 4,1 ± 9,2; mediana 4,5), mientras que las puntuaciones en el H 2 grupo de agua mejorada

(media de ­5.7 ± 8.4; mediana ­1,0) en el transcurso de la prueba. A pesar del hecho de que elnúmero de pacientes fue pequeño y la corta duración del juicio, la diferencia entre el H 2 grupo de

agua y el placebo grupo fue significativa (p <0,05). Los resultados indicaron que el agua dehidrógeno era un tratamiento seguro y bien tolerado que arrojó resultados significativos en esteensayo a corto plazo [ 194 ]. El seguimiento será necesario para ver si los resultados se mantienenen marcha por períodos de tiempo más largos, pero los resultados preliminares de este estudiopiloto fueron alentadores.

10. El hidrógeno y las enfermedades neuromusculares

Las enfermedades neuromusculares están representados por un grupo heterogéneo de trastornos dela unión del músculo, nervio o neuromuscular. Ellos comúnmente conducen a la pérdida de masamuscular progresiva y en última instancia a la muerte prematura [ 195 ]. Las enfermedadesneuromusculares más comunes son la distrofia muscular de Duchenne (DMD), atrofia muscularespinal y trastornos musculares congénitas, que comprende un gran grupo de distrofias muscularescongénitas o miopatías [ 196 ].

Aunque los modelos animales para las enfermedades neuromusculares existen y han sido muy útilespara el estudio de la genética y otros aspectos de las enfermedades neuromusculares [ 197 ] ­ [ 199], que no se han utilizado para estudiar los efectos de hidrógeno en estos trastornos. En lugar deello, los ensayos clínicos piloto sobre el uso de H 2 agua enriquecida en enfermedades

neuromusculares se han intentado. En primer lugar, un ensayo abierto clínica preliminar se llevó acabo en 15 pacientes (5 con DMD, 4 con polimiositis / dermatomiositis [PM / DM] y 5 con miopatíasmitocondriales [mm]) [ 200 ]. Cada paciente recibió un litro de agua enriquecida en hidrógeno pordía en 10 ­ 12 dosis divididas durante 12 semanas, y de los signos y síntomas clínicos, así como 18parámetros de suero y urinario 8­isoprostano se examinaron cada 4 semanas. Aunque los signos ysíntomas clínicos objetivos siguen siendo los mismos y no mejoraron (la mayoría de los síntomas) omejoraron algo (fatiga y mialgia), otros síntomas empeoraron (sensaciones flotantes, diarrea) enalgunos pacientes. También hubo algunos cambios significativos en los parámetros de laboratorio.Por ejemplo, hubo una disminución significativa en lactato a piruvato relación en pacientes con MMy con DMD (p <0,05), una disminución de la glucosa en ayunas en pacientes con DMD (p <0,01), yuna disminución no significativa en los triglicéridos en suero en pacientes PM / DM [ 200 ].

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado ensayo clínico se llevó a cabo acontinuación con 22 pacientes (10, 12 MM DMD pacientes) que consumieron 0,5 litros por día de H

2 enriquecida en agua o placebo diario de agua en 2 ­ 5 dosis divididas durante 8 semanas [ 200 ].

Entre los brazos de 8 semanas de la prueba fue un período de lavado de 4 semanas. Durante eljuicio, los signos y síntomas, así como las mediciones de suero de laboratorio se determinaron 18cada 4 semanas. A lo largo del estudio hubo mejoras objetivas no significativas o algúnempeoramiento de los signos y síntomas clínicos. Uno de los pacientes de DMD reportado mejoríasubjetiva de la fatiga y la reducción de la diarrea en H 2 ­agua, un paciente MM se quejaron del

aumento de la diarrea, pero sólo al principio de H 2 ­agua, mientras que otro paciente DMD informó

mejoras en mialgia en H 2 ­agua. Un paciente tuvo episodios de hipoglucemia MM solo en H 2 ­agua,

pero los episodios se calmó después de la dosis de insulina se redujo. Solamente los niveles delactosa en suero se redujo significativamente en los pacientes con MM y DMD (p <0,05) en el H 2brazo de agua enriquecida. También hubo algunas disminuciones no significativas en los pacientescon MM en el H 2 brazo de agua enriquecida, como el lactato sérico / ratios de piruvato, la matriz

metaloproteinasa­3 y los niveles de glucosa en ayunas [ 200 ].

Aunque los ensayos clínicos sobre el uso de H 2 agua enriquecida en pacientes neuromusculares se

mezclaron en términos de resultados, más largo, más robustos ensayos con números de pacientesadicionales parecen estar justificadas.

11. El hidrógeno en las infecciones y sepsis

La falta de una respuesta adecuada a las infecciones con el tiempo puede dar lugar a tejidosgeneralizada y daño en los órganos infecciosa sistémica o sepsis que puede dar lugar aconsecuencias fatales. La sepsis sigue siendo una de las causas más comunes de muerte en lospacientes críticamente enfermos en los hospitales [ 201 ]. Es un continuo complejo de insuficienciainmune sistémica contra infecciones probadas o probables de origen bacteriano, viral, o de hongos [201 ] ­ [ 203 ]. Un factor importante en el complejo proceso del desarrollo de sepsis es el estrés

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oxidativo y el fracaso de los sistemas antioxidantes, resulta en insuficiencia mitocondrial, apoptosis,y la activación de inflamatorio, inmunológico, hormonal, respuestas metabólicas y bioenergéticos [204 ] [ 205 ]. También es importante la pérdida de la barrera intestinal y la translocación debacterias y endotoxina en el sistema circulatorio [ 205 ]. Las estrategias de tratamiento incluyen laadministración de líquidos, agentes antimicrobianos (antibióticos, antivirales, antifúngicos),neuroendocrino, la coagulación y la normalización de citoquinas, y mantener o funciónrestoringorgan [ 201 ] ­ [ 204 ]. Recientemente, Xie et al. [ 42 ] [ 205 ] [ 206 ] han revisado laposibilidad de que el hidrógeno se puede utilizar en el tratamiento de la sepsis.

Para hacer frente a la posibilidad de H 2 de tratamiento para el tratamiento de hidrógeno sepsis fue

desarrollado en modelos animales de sepsis [ 42 ] [ 130 ] [ 205 ] ­ [ 207 ]. Utilizando un modelo deratón iniciado por ligadura cecal y punción de la iniciación del 2% de H 2 inhalación de gas en 1 o 6

horas después de la punción mejorado significativamente la tasa de supervivencia de los ratonessépticos [ 42 ]. La combinación de H 2 terapia con hiperoxia mejoró la tasa de supervivencia más

allá y la reducción de los marcadores de la sepsis, como las citocinas proinflamatorias, y ladisminución de daño histológico en los órganos [ 206 ]. En una serie más elaborada deexperimentos, se encontró que la inhalación de gas hidrógeno para reducir la neuroinflamación, elestrés oxidativo y la apoptosis neuronal causada por sepsis.

Los cambios histopatológicos en el hipocampo del cerebro se redujeron, junto con las reducciones enel contenido de agua del cerebro, citoquinas inflamatorias, y los aumentos en las actividadesantioxidantes cerebro [ 130 ].

Se propusieron los efectos protectores de gas de hidrógeno en sepsis en ratones que es debido, enparte, a la activación de hemo oxigenasa­1 (HO­1) y su corriente arriba de regulación nuclear delfactor de eritroide 2 p45­relacionado con el factor 2 (Nrf2) [ 207 ]. Para demostrar esto, los ratonesfueron sometidos a sepsis por ligación cecal y punción y se administraron H 2 gas como

anteriormente, y, además, una hora antes, algunos ratones recibieron una protoporfirina de cincHO­1 inhibidor. El suero y los órganos fueron homogeneizados y proteínas y niveles de ARNm deNrf2, HO­1 y HMGB1 se midieron a los 6, 12 y 24 horas. El gas de hidrógeno reduce el nivel deHMGB1 de citoquinas inflamatorias y el aumento de los niveles de HO­1 y Nrf2 en ratones sépticos.El inhibidor de la protoporfirina elimina el efecto protector de H 2 en la lesión pulmonar séptico, lo

que indica que la protección de hidrógeno está mediada parcialmente a través de la activación deHO­1 [ 207 ].

En un modelo de rata sepsis fue inducida por la ligadura cecal y punción, y se introdujo hidrógenoen solución salina por vía intraperitoneal [ 208 ]. Los investigadores de supervivencia medidos, lafunción cognitiva, ROS, malondialdehído y la caspasa 3 niveles y actividades de la superóxidodismutasa se midieron en el hipocampo para determinar el estrés oxidativo y la apoptosis. Daño enlos órganos se evaluó por histología. Ligadura y punción cecal resultaron en tasas de supervivenciade los pobres, las alteraciones en la histología cerebral y disfunción cognitiva. Sin embargo, laadministración de los H 2 soluciones salinas enriquecido invierte estos cambios en una manera

dependiente de la dosis [ 208 ]. Solución salina lesión pulmonar también reducido enriquecida enhidrógeno, como se indica por el aumento de intercambio de gases, retención de agua reducida enel pulmón, un contenido reducido de nitrotirosina, el mantenimiento de las actividades de lasuperóxido dismutasa, y redujo los cambios histológicos en el tejido pulmonar de rata causada porsepsis [ 209 ]. El H 2 salina enriquecida también inhibió significativamente la activación de p38 y

NF­kB y la producción suprimida de varias citoquinas pro­inflamatorias. Los autores concluyeron quelos efectos de hidrógeno eran probablemente debido a las propiedades antioxidantes y anti­inflamatorios de hidrógeno [ 205 ] [ 210 ].

A partir de esta revisión, aún no se han reportado estudios clínicos sobre los efectos de hidrógenoen la sepsis [ 205 ]. Sin embargo, las propiedades de hidrógeno, incluyendo su rápida penetraciónde células y tejidos y la capacidad para modular los efectos oxidativos sin interferir con metabólico ylos sistemas de señalización hace hidrógeno un tratamiento potencialmente útil para la sepsis [ 205].

En términos de uso de hidrógeno en el tratamiento de infecciones, hay un informe clínico sobre losefectos del agua de hidrógeno en la carga viral, el estrés oxidativo, y la función hepática en lospacientes con infecciones por hepatitis B crónicas [ 210 ]. Sesenta pacientes fueron asignados alazar a dos grupos de tratamiento con o sin H 2 agua. El H 2 grupo de agua consumida 1.2 a 1.8

litros por día durante 6 semanas consecutivas, y el estrés oxidativo en suero, función hepática yhepatitis B niveles de ADN del virus se determinaron antes y después del tratamiento de rutinapara la hepatitis. Aunque no hubo diferencias en los niveles de alanina aminotransferasa y la carga

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viral en ambos grupos, se encontraron diferencias significativas en las actividades de la superóxidodismutasa, glutatión S transferasa y la xantina oxidasa y los niveles de malondialdehído queindicaban un exceso de estrés oxidativo en el grupo control que no recibió agua de hidrógeno (p<0,01) [ 210 ]. Destacan los incrementos de la superóxido dismutasa y glutatión S­transferasa en elH 2 grupo de agua por encima de los controles, indicando las propiedades antioxidantes de agua de

hidrógeno (p <0,01). Cuando los pacientes recibieron tratamiento para sus infecciones por hepatitisB, la función del hígado, controlado por los niveles de alanina aminotransferasa y ácido biliar total semantuvo sin cambios en el H 2 grupo de agua, pero aumentó en el H 2 grupo de control (p <0,01

yp < 0,05), lo que indica que el hidrógeno protegida al hígado del daño del tratamiento [ 210 ].Dado que las actividades de la superóxido dismutasa y glutatión S transferasa de la H 2 ­agua grupo

permanecieron más altos que en los controles después del tratamiento, el tratamiento conhidrógeno aumenta el estado antioxidante de los pacientes con hepatitis. Estudios anterioresmostraron que los pacientes con hepatitis muestran un aumento del estrés oxidativo y la reducciónde las capacidades antioxidantes [ 211 ]. Por lo tanto el agua enriquecida en hidrógeno fue capaz demejorar el estado de estrés oxidativo en los pacientes la infección crónica y reducir algunos de losefectos adversos del tratamiento de la hepatitis.

12. Efectos de la radiación de hidrógeno y Tratamiento del Cáncer

El hidrógeno presenta efectos beneficiosos sobre los tejidos en el trasplante de órganos y en eltratamiento de cánceres y enfermedades de la piel, entre otros usos [ 111 ] [ 212 ]. Por ejemplo,durante la radioterapia del cáncer de la radiación ionizante causa daño a los tejidos normales,especialmente pulmón, corazón y otros órganos [ 91 ] [ 111 ]. Estos efectos radiotóxicas se debenprincipalmente a la producción de hidróxido (OH •) y en menor grado otros radicales [ 213 ] quedañan el ADN, proteínas, lípidos y carbohidratos [ 213 ] ­ [ 215 ]. Dado que el hidrógeno puedeneutralizar los radicales libres, tales como • OH y otra ROS / RNS, esto sugería que el hidrógenopodría ser útil como un agente de protección novedoso para tejidos irradiados [ 212 ] [ 216 ] ­ [218 ].

Experimentalmente, el hidrógeno se ha utilizado para proteger contra varios tipos de daño de laradiación en una variedad de tejidos animales [ 212 ]. Algunos ejemplos son: la piel [ 219 ] ­ [ 221], delgado [ 216 ], pulmonar [ 111 ] [ 212 ], el corazón [ 91 ] [ 216 ], el cerebro [ 212 ] [ 222 ], lamédula ósea [ 216 ] [ 223 ] [ 224 ], testículo [ 218 ] [ 247 ], y otros tejidos [ 212 ]. De importanciaclínica especial es la protección radiológica de los tejidos sensibles a la radiación, como la médulaósea, ya que estos son los más propensos a sufrir daños por la radiación [ 212 ].

También se encontraron Los efectos radioprotectores de hidrógeno cuando las células y tejidoshumanos se examinaron [ 212 ]. Por ejemplo, el tratamiento de células humanas de las criptasintestinales, con o sin solución salina tamponada con fosfato rico en hidrógeno antes de laexposición a la radiación gamma (hasta 8 Gy), resultó en una reducción significativa de la apoptosisinducida por radiación y un aumento de la viabilidad en el H 2 Las células tratadas con solución

salina tamponada con fosfato enriquecido [ 224 ]. En contraste, si las células se trataron con el H 2salina fosfato tamponada después de exposición a la radiación, a continuación, se no se ven losefectos protectores de hidrógeno [ 224 ].

El hidrógeno también se ha utilizado en la terapia del cáncer. El tratamiento directo de los cánceresde piel con hidrógeno fue propuesto por primera vez por Dole et al. [ 225 ]. Utilizaron hidrógenohiperbárica para el tratamiento de ratones albinos sin pelo con carcinomas de células escamosascutáneas. Los ratones fueron expuestos a una mezcla de gas de oxígeno de hidrógeno­2,5% 97,5%a presiones de 8 atmósferas durante períodos de hasta dos semanas para ver si la mezcla de gaspodría causar regresión de los tumores de la piel. Ellos encontraron que los tumores de la pielregresión y propusieron que el hidrógeno podría ser útil para el tratamiento de otros tipos detumores mediante la supresión de la producción de radicales libres [ 225 ]. Más tarde, Roberts et al.[ 226 ] examinó las respuestas de los cinco tumores de ratón trasplantables establecidos y unaleucemia de ratón de hidrógeno hiperbárica y encontraron que H 2 gas podría suprimir el

crecimiento de células tumorales. Las acciones de hidrógeno molecular se establecieron como anti­oxidante (y por lo tanto el estrés oxidativo anti­), anti­inflamatorio y anti­apoptótica en sistemasanimales [ 1 ] [ 2 ] [ 40 ] [ 56 ] [ 82 ] [ 91 ] [ 111 ] [ 212 ] ­ [ 216 ].

En los estudios clínicos sobre el tratamiento de radiación de tumores hepáticos Kang et al. [ 227 ]estudiaron los efectos del agua rica en hidrógeno en parámetros de calidad de vida (QOL). Efectossecundarios inducidos por radiación aguda a menudo incluyen fatiga, náuseas, diarrea, sequedad deboca, pérdida del cabello, llagas en la piel, pérdida del apetito, cambios en el sabor, y la depresión [

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228 ]. Para probar si H 2 agua enriquecida reduce los efectos adversos de la radioterapia y la mejora

de las puntuaciones de CdV, estos investigadores reclutaron 49 pacientes (33 hombres y 16mujeres) con carcinomas hepatocelulares en un estudio clínico. Los participantes fueron distribuidosaleatoriamente en H 2 grupos ­Agua y agua placebo, y cada paciente recibió 5040 ­ 6500 cGy de

radioterapia durante un 7 ­ periodo de 8 semanas. Durante el curso de la terapia de cada pacienteconsume 1,5 ­ 2,0 litros de H 2 ­agua o control placebo de agua cada día. Al final del periodo de

tratamiento todos los pacientes se evaluaron para la respuesta clínica de sus carcinomas a lasdeterminaciones de radioterapia y de calidad de vida se hicieron. Aunque las respuestas a laradioterapia se mantuvieron sin cambios por la ingesta de H 2 ­agua, las puntuaciones globales de

calidad de vida mejoraron significativamente en el H 2 ­agua grupo. Por ejemplo, hubo una

reducción significativa en la pérdida de apetito y trastornos de degustación, pero no hubodiferencias en los parámetros del sueño, diarrea y vómitos [ 228 ]. Durante el curso de laradioterapia ensayo dado como resultado aumentos significativos en hidroperóxido de suero en elgrupo de control que no se veían en la H 2 ­agua grupo, lo que indica una reducción en el estrés

oxidativo en los pacientes beben H 2 ­agua. No hubo diferencias encontradas en las pruebas de

función del hígado o análisis de sangre, lo que indica que el H 2 ­agua era un medio seguro y

efectivo para mejorar la calidad de vida en los pacientes que recibieron radioterapia [ 228 ].

Con el fin de prevenir o retardar el daño de la piel humana después de la exposición UV de aguaenriquecida en hidrógeno se ha aplicado directamente a la dermis [ 229 ]. El H 2 aplicación ­agua

impedido ROS / RNS inducidos por UV y la inducción de ARNm de daño asociado de MMP­1 y COX­2, así como los ARNm de citocinas proinflamatorias para la interleucina­6 y el tejido interleucina­1β.La aplicación de H 2 ­wateralso aumentó la expresión de genes de colágeno [ 231 ]. Cuando se

examinaron sujetos humanos ancianos, sus niveles constitutivos de expresión de MMP­1,interleucina­6, y la interleucina­1β fueron mayores pero se podrían reducir de manera significativa(p <0,01) con la aplicación de agua enriquecida en hidrógeno. La aplicación local de H 2 ­agua

también aumentó la expresión de procolágeno ARNm [ 229 ]. Estos estudios indicaron que H 2 ­

agua tiene un efecto radioprotector en la piel, y H 2 ­agua también pueden reducir el aumento de la

expresión de citoquinas inflamatorias de la piel.

Un uso potencial interesante de hidrógeno es su capacidad para proteger contra la enfermedad deinjerto contra huésped (EICH) [ 230 ]. El trasplante de células madre hematopoyéticas se hautilizado con éxito para el tratamiento de ciertas leucemias y otras enfermedades hematológicasmalignas y no malignas [ 231 ]. Sin embargo, la EICH es una complicación grave que puede limitarsu aplicación. Qian y Shen [ 230 ] han propuesto que la terapia de hidrógeno puede utilizar parareducir ROS / RNS importante en el desarrollo de la GVHD y reducir los niveles de citoquinasinflamatorias que juegan un papel en el desarrollo de la GVHD.

13. El hidrógeno en la piel y el envejecimiento

Uno de los signos más visibles del envejecimiento es un cambio en la apariencia de la piel. Algunasde las características de envejecimiento de la piel incluyen una mayor fragilidad y la disminución dela producción de colágeno, lo que resulta en la pérdida de elasticidad y las arrugas. Estascaracterísticas negativas son causadas principalmente por la exposición a ROS / RNS que dañan lasmembranas celulares, las proteínas y el ADN [ 224 ] [ 232 ].

Las concentraciones de ROS en la piel están entre los más altos de cualquier otro órgano debido a laexposición a factores ambientales extrínsecos, como la luz ultravioleta, la radiación ionizante y loscontaminantes. Intervenciones cosméticas para mejorar la apariencia de la piel, incluyendosoluciones temporales­se examinó soluciones tópicas farmacéutica, quirúrgica, y, a menos queentregan los antioxidantes en el tejido de la piel y prevenir ROS / RNS daños. Se han propuestoantioxidantes eficaces en la reducción de ROS / RNS a ser prometedoras para mejorar la estructurade la piel y la apariencia [ 224 ] [ 233 ].

Los antioxidantes han sido entregados a la piel en lociones, cremas y aceites, y por bañarse [ 232 ] [234 ]. Por ejemplo, el hidrógeno molecular se considera una novela antioxidante para la luchacontra el daño oxidativo en la piel y la promoción de una apariencia juvenil, y se ha utilizado en elagua para el baño. Por bañarse al día durante 3 meses en H 2 ­agua (0,2 ­ 0,4 ppm H 2 ), los

sujetos japoneses mostraron mejoras significativas en las arrugas del cuello al final de las sesionesde 90 días de baño [ 235 ]. Esta misma publicación examinó la capacidad de H 2 agua enriquecida

para estimular la producción de tipo­1 de colágeno en fibroblastos de la piel y queratinocitosdespués de UVA­exposición. Ellos encontraron que la síntesis de colágeno de tipo 1 se aumentó másde 2 veces después de 3 ­ 5 días en los H 2 muestras de agua enriquecida en comparación con los

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controles [ 235 ].

Otro enfoque ha sido el de beber H 2 ­agua. Utilizando ratas estado físico Cuatro meses de edad

alimentados con H 2 enriquecida o controlar los efectos de agua H 2 ­agua han sido examinados en

el envejecimiento de los tejidos periodontales [ 236 ]. Los animales alimentados con H 2 ­agua y el

control del agua se examinaron después de 16 meses. En este momento, los animales seexaminaron para la expresión de genes asociados con la inflamación. Aunque la expresión deinterleucina­1β no fue diferente entre los dos grupos de animales, el H 2 ­agua grupo alimentado se

encontró que tenía activa la proteína del receptor de Nod­3 inflamosomas como en el tejidoperiodontal. Además, el daño oxidativo se determinó en el tejido periodontal mediante la mediciónde los niveles de 8­hydroxydeoxyguanosine (8­OHdG) como marcador de daño del ADN. Con eltiempo 8­OHdG niveles aumentaron en el grupo control (p <0,05), pero en el H 2 ­agua grupo

alimentado los niveles de 8­OHdG fueron significativamente más bajos que los animales de control(p <0,05). Además, se examinaron los niveles en suero de 8­OHdG. En el grupo control los nivelesséricos de 8­OHdG aumentaron de una manera dependiente de la edad, mientras que en el H 2grupo alimentado ­agua los niveles séricos de 8­OHdG no cambiaron durante el envejecimiento [236 ].

Cuando los tejidos periodontales se examinaron histológicamente en los H 2 ­Agua y control de los

animales acuáticos, las distancias lineales entre la unión cemento­esmalte y la cresta ósea alveolarfueron significativamente inferiores en el H 2 ­agua grupo alimentado que en el grupo de control del

agua (p <0,05). Estos autores también examinaron el nivel de pérdida de hueso alveolar para laregión medial de la raíz del primer molar, pero no se encontraron diferencias significativas. Además,el número de osteoclastos TRAP positivas fueron inferiores en el H experimental 2 ­agua grupo que

en el grupo control (p <0,05), pero no hubo diferencias significativas en las proporciones de célulasinterleucina­1β­positivas a células totales entre los dos grupos [ 236 ]. Curiosamente, el examen dela expresión génica en H 2 ­agua y los animales de control reveló que la expresión de inflamasoma

NLRP3 asociada a caspasa­1, ASC y la interleucina­1β en los tejidos periodontales fue mayor en el H

2 ­agua grupo (p <0,05), mientras que la expresión de NF­kappa B era significativamente menor en

el H 2 grupo ­agua (p <0,05). Así, aunque potable H 2 ­agua disminuyó el daño oxidativo al ADN,

que no suprimió las reacciones inflamatorias en el envejecimiento del tejido periodontal [ 236 ].

Los efectos protectores de hidrógeno también se han examinado en los animales expuestos aquemaduras cutáneas [ 237 ]. Las ratas se dividieron en farsa, quemar más solución salina, yquemar más H 2 enriquecida en grupos salinos y analizado en varias ocasiones (6, 24 y 48 horas)

después de la quema por el contacto con un peine de metal caliente durante 20 segundos. Losíndices de estrés oxidativo, la apoptosis y la autofagia se midieron en cada grupo, y se evaluó lazona de estasis mediante la tinción de inmunofluorescencia, ELISA, y análisis de transferenciaWestern. H 2 enriquecido en solución salina, pero no el control de solución salina, atenuados los

aumentos en la apoptosis y la autofagia visto en las heridas de quemaduras, tal como se mide por laexpresión de la tinción de TUNEL y la expresión de Bax, Bcl­2, caspasa­3, Beclin­1, y Atg­5proteínas. Además, H 2 : solución salina tratamiento redujo el nivel de la mieloperoxidasa y la

expresión de los marcadores de inflamación factor de necrosis tumoral­α, interleucina­1β, y ­6 en lazona de estasis mientras que aumentar la interleucina­10. Los niveles elevados de fosforilación deAkt y la expresión de p65 NF­kB posquemadura fueron también las reguladas por H 2 : solución

salina tratamiento [ 237 ]. Los resultados indicaron que H 2 tratamiento con solución salina

enriquecida reduce la inflamación asociada con quemaduras cutáneas.

Cuando se quema la piel, hay cambios típicamente en la epidermis y la dermis tejido. Las seccionesde la piel de H 2 se examinaron: solución salina y tratados con solución salina animales de control.

Los espacios intermedios entre dos heridas de quemaduras en los animales de control con soluciónsalina redujo gradualmente y tenía una tendencia a fusionarse después de la quemadura, mientrasque los espacios intermedios se mantuvieron relativamente estables en diversos puntos temporalesen el H 2 piel tratada: solución salina. Ciertas características, tales como la epidermis graves

adelgazamiento de la capa, el alargamiento epitelio núcleos, y la capa de dermis de hinchamientocon alteraciones de colágeno, se pudieron observar en los animales normales tratados con soluciónsalina, mientras que en los H 2 enriquecida en animales tratados con solución salina estos cambios

se aliviaron con el tiempo [ 237 ].

La peroxidación lipídica se examinó también en los animales después de quemar su piel [ 237 ].Homogeneizados de tejido de la piel de las heridas de quemaduras hacen reaccionar contiobarbitúrico especies reactivas al ácido (TBARS), un método que se ha utilizado para determinar elmalondialdehído niveles (MDA). También se evaluó la superóxido dismutasa tejido (SOD), glutatión

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peroxidasa (GSH­Px) y la actividad de la catalasa (CAT) para determinar el estado de estrésoxidativo en los tejidos de la piel de las quemaduras. Los aumentos de quemaduras inducidas porMDA se redujeron en los animales tratados con H 2 : solución salina, mientras que las actividades de

las enzimas antioxidantes endógenos se incrementaron significativamente. Los resultados indicaronque H 2 enriquecida tratamiento salino atenúa el daño oxidativo quemar inducida en el tejido

quemado heridos de ratas mediante la inhibición de estrés oxidativo y el aumento de las actividadesde las enzimas antioxidantes endógenos [ 237 ].

Las úlceras por presión son un problema habitual en la hospitalización a largo plazo de los pacientesde edad avanzada. Li et al. [ 238 ] examinó los efectos de H 2 ­agua en 22 pacientes ancianos

japoneses (media = 86,7 ± 8,2 años) con las úlceras por presión. El propósito de este estudio eraaclarar la efectividad clínica de H 2 ­agua dada por la alimentación por sonda. Todos los pacientes

recibieron tratamientos de terapia habitual para las úlceras por presión en combinación con H 2 ­

agua (600 ml por día) para reposición de la humedad parcial. La atención de rutina incluye:ungüento, un apósito de gasa, envoltura, y el uso de camas­pad después del lavado por ladesinfección del agua ácida. También se emplearon modalidades de alivio de presión y apoyonutricional. Los 22 pacientes se dividieron en dos grupos: un grupo efectivo atención (EG, n = 12) yun grupo menos eficaz (LG, n = 10) de acuerdo con los resultados de la evaluación de punto final ycriterios de curación. Presión días úlcera de hospitalización en pacientes EG eran significativamentemás corto que en LG (113,3 frente a 155,4 días días, p <0,05), y la tasa de reducción fue deaproximadamente 28,1% menos. En ambos grupos de EG y LG las reducciones del tamaño de laherida (91,4% y 48,6%, respectivamente) fueron estadísticamente significativas con la ingesta de H

2 ­agua (p <0,05). Los resultados demostraron que el H 2 ingesta ­agua a través de la alimentación

por sonda reducido tamaño de la herida en pacientes ancianos hospitalizados con úlceras por presión[ 238 ].

14. El hidrógeno en los tejidos reproductivos, embarazo, eldesarrollo neonatal y recién nacidos

Para una reproducción exitosa gametos (células haploides sanos) son necesarios. El proceso deformación de los gametos se lleva a cabo en las gónadas masculinas y femeninas siguientesdivisiones celulares meióticas en los testículos y ovarios. El estrés oxidativo durante la formación degametos es un riesgo potencial y puede conducir a problemas en la fertilidad [ 239 ] ­ [ 243 ].Teniendo esto en cuenta, el tratamiento de hidrógeno se ha utilizado experimentalmente parareducir el estrés oxidativo en ambos sexos.

Los experimentos realizados en modelos animales han demostrado que H 2 salina enriquecida puede

proteger ratas y ratones testículo contra el estrés oxidativo que se produce durante la isquemialesión / reperfusión o estrés oxidativo inducido por la nicotina [ 244 ]. Isquemia lesión / reperfusiónen los testículos también puede ser producido por los movimientos de torsión­detorsión, lo queprovoca la irrigación para testículos para ser disminuido. La administración de H 2 enriquecida con

solución salina (5 ml / kg) por inyección intraperitoneal inmediatamente después de la lesión reducelos niveles de testículos de varios marcadores oxidativos, como la superóxido dismutasa y MDA, encomparación con aquellos animales en los que no se proporcionó tratamiento [ 244 ].

El consumo de cigarrillos y la exposición a la nicotina, un problema común en todo el mundo,también aumenta el estrés oxidativo. Por mecanismos que aún no están claras, se ha demostradoque a largo plazo la exposición a la nicotina relacionados con el consumo de cigarrillos aumenta elestrés oxidativo en el testículo [ 245 ]. Los ratones con daño oxidativo inducida por la nicotina en eltestículo tratados con a largo plazo H 2 enriquecido en solución salina (6 ml / kg) demostraron una

reducción de daño en sus gónadas [ 244 ].

Otros factores también pueden dañar el esperma. Por ejemplo, las células de esperma en gónadasson especialmente susceptibles a la radiación. Uno de los mecanismos implicados en el daño porradiación a los testículos es la producción de radicales hidroxilo [ 246 ]. El uso de H 2 : solución

salina pretratamiento en ratones expuestos a la radiación ionizante dio lugar a la disminución de losdaños por radiación, como la reducción de la peroxidación lipídica, la oxidación de proteínas, y dañosen el ADN, en el tejido testicular. El número y la calidad de los espermatozoides después de untratamiento de hidrógeno también se ha mejorado, y esto se ha relacionado con la reducción en eldaño oxidativo [ 247 ]. Por ejemplo, la producción de • OH en el esperma, como la supervisión delos métodos de captura de espín, se redujo hasta 80% en suspensión en un medio que contiene 0,8mM H 2 . Además, las modificaciones morfológicas de apoptosis, así como química cambios

característicos de la apoptosis (medida por dUTP nick­etiquetado final TUNEL terminal de desoxi­

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nucleotidyl­transferasa mediada) se redujeron en un 40% después de H 2 tratamiento. Además, la

producción de esperma diaria y su calidad puede ser evaluada por tinción con WR­2721 [ácidofosforotioico S­2­ (3­amino­ nopropylamino) etil], y el esperma de alta calidad podría incrementarsehasta en un 30% después de la exposición a radiación y el tratamiento con hidrógeno ionizante encomparación con la radioterapia sola [ 247 ].

Un factor esencial para la fertilidad masculina es la movilidad del esperma. La motilidad delesperma, que puede ser evaluado por el análisis de esperma asistido por ordenador, se puedeutilizar para predecir la fertilidad masculina [ 248 ] [ 249 ]. El estrés oxidativo puede disminuirtanto la motilidad del esperma y la fertilidad [ 250 ] [ 251 ]. Sin embargo, después de la exposiciónde hidrógeno, se encontró que la motilidad progresiva de los espermatozoides humanos paraaumentar de 17,5% a 40% después del tratamiento con hidrógeno durante 30 minutos. Esteaumento en la motilidad de los espermatozoides tratados con hidrógeno también se conservó en elesperma tratado y congelado, en comparación con los controles tratados con nitrógeno. De acuerdocon este hallazgo, la exposición a hidrógeno también restauró y mejorado potencial mitocondrial,como se evaluó por los colorantes redox fluorescentes, lo que indica que el hidrógeno podría ser unanueva terapia prometedora para la infertilidad masculina [ 252 ].

Durante el desarrollo del embrión y el embarazo, el estrés oxidativo puede conducir a diferentesalteraciones de los tejidos y las enfermedades del recién nacido [ 253 ] [ 254 ]. El uso de hidrógenocomo un posible enfoque terapéutico para enfermedades durante el embarazo se ha probado in vitrocon líneas celulares trofoblasto (JAR, JEG­3) [ 255 ]. Esto es importante, ya que los tratamientoscon vitaminas antioxidantes (C y E) se han demostrado ser perjudicial sobre la función de laplacenta, como se determina por una disminución de la viabilidad celular, disminución de lasecreción de hormonas y el aumento de la producción de factor de necrosis tumoral­α. En contrastecon las vitaminas, el hidrógeno no causa ningún efecto perjudicial. Además, el hidrógeno molecularpromueve la secreción de la gonadotropina coriónica humana (hCG) por estas células, lo que sugiereque el hidrógeno podría ser un antioxidante adecuado para la gestión de enfermedades, tales comola preeclampsia durante el embarazo [ 255 ]. La administración de hidrógeno a ratas preñadas se hainformado que es beneficioso para la lesión por isquemia / reperfusión y el daño del hipocampo enratas fetales [ 256 ]. En estos animales, la lesión por isquemia / reperfusión se realizó por laoclusión transitoria de las arterias bilaterales útero­ovárico. Dos días antes de la operación paraevaluar daños en el feto y la placenta de estado ratas bebieron H 2 agua enriquecida. Cuando H 2agua enriquecida se administró a las ratas, su placenta mostró menos evidencia de daño oxidativo,y en los tejidos fetales se encontró menos daño neuronal en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo.Marcadores de estrés oxidativo también se mejoran cuando H 2 se le dio agua enriquecida con las

ratas. Estos estudios sugieren que el consumo de hidrógeno por madres embarazadas puedeprevenir el daño del hipocampo producido por la lesión por isquemia / reperfusión en ladescendencia [ 256 ].

Los recién nacidos tienen un alto riesgo de un exceso de estrés oxidativo durante el parto y en losprimeros meses previos y post­parto debido a un aumento de la frecuencia de la hipoxia o isquemia[ 257 ]. Con esto en mente lógica, varios experimentos en modelos animales se han realizado en losrecién nacidos. La primera serie de experimentos llevados a cabo en 2009 mostró que el gashidrógeno no es eficaz cuando hay hipoxia e isquemia moderada o grave en ratas neonatales [ 258]. Si hay alguna asfixia durante el parto, la disfunción neurovascular se ve poco después en unevento conocido como disfunción neurovascular retardada [ 259 ]. Cerdos recién nacidos dehidrógeno tratados mostraron una menor reactividad cerebrovascular de las arteriolas pial encomparación con los que recibieron ningún tratamiento después de la asfixia. Así hidrógeno tenía unefecto protector neuro­ción durante estos accidentes de nacimiento [ 259 ].

La hemorragia de la matriz germinal (GMH) es una enfermedad neurológica asociada con bajo pesoal nacer prematuro que conduce a la hidrocefalia, parálisis cerebral y retraso mental [ 260 ] [ 261 ].La aparición de la enfermedad está relacionada con el estrés oxidativo [ 262 ]. La inhalación de gasde hidrógeno temprano después neonatal GMH redujo la incidencia de parálisis cerebral y retrasomental, cerebral en ratas tratadas [ 263 ]. Esto fue evaluado en las etapas juveniles. La atrofiacerebral, esplenomegalia y la hipertrofia cardiaca también se normalizaron un mes después de lalesión. Estos resultados sugieren que la inhalación de gas de hidrógeno en los recién nacidosprematuros de bajo peso podría ser un método importante para reducir GMH y sus consecuencias [263 ].

Por último, la enterocolitis necrotizante (NEC, la inflamación y la muerte del tejido intestinal)también se puede observar después del nacimiento prematuro, dando lugar a aumento de lamortalidad [ 264 ]. En modelos de rata de esta enfermedad se ha demostrado que la administración

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de solución salina rica en hidrógeno a los recién nacidos es una manera eficaz para proteger a losrecién nacidos prematuros de NEC, que por lo general tiene lugar dos semanas después delnacimiento prematuro [ 265 ]. NEC puede ser inducida en ratas recién nacidas por la alimentacióncon fórmula, más la asfixia y el estrés por frío. En este experimento, los animales los recién nacidosse les administró por vía intraperitoneal con hidrógeno H 2 enriquecido en solución salina (10 ml /

kg) o ha sido obtenida de solución salina normal antes de la asfixia dos veces al día en 10 períodosmin. El seguimiento de los neonatos de rata continuó hasta 96 horas después del nacimiento ydespués de varios indicadores de lesión por NEC, tales como el peso corporal, la puntuaciónhistológica NEC, el tiempo de supervivencia, capacidad anitoxidant malondialdehído, mediadores dela inflamación, y la integridad de las mucosas, fueron evaluados. En promedio, H 2 enriquecida

pretratamiento solución salina redujo las puntuaciones de los daños en un promedio del 40%. Contratamiento previo de hidrógeno, la tasa de supervivencia se incrementó en un 172% (de 25% a68%) [ 265 ].

15. El hidrógeno en las enfermedades inflamatorias

La inflamación es una respuesta celular y humoral innata que tiene lugar en un organismomulticelular después de una lesión en un intento de restaurar el organismo a su estado previo a lalesión mediante la eliminación de uno o más agentes perjudiciales, la reparación de tejido lesionado,o ambos [ 266 ]. Más de la temporización de la respuesta, es la naturaleza de las célulasinflamatorias que están implicadas inmediatamente en la respuesta inflamatoria, y su resolucióndespués de una lesión a los tejidos que clasifica la inflamación, ya sea aguda o crónica. Un marcadortemprano de una respuesta inflamatoria aguda es la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascularo vasos sanguíneos, un fenómeno conocido como "marginación". La inflamación aguda es casitotalmente resuelto por la respuesta del tejido al agente de heridas. En contraste, la inflamacióncrónica se caracteriza por su persistencia o la falta de resolución cuando la respuesta no es capaz desuperar los efectos del agente de heridas [ 266 ]. Ambos procesos inflamatorios son mecanismosimportantes de defensa contra las lesiones, y se asocian con mayores niveles de ROS y RNSgenerados por las ráfagas respiratorias de las células inmunes relacionadas con la respuestainflamatoria. El incremento de especies ROS / RNS tiene dos consecuencias: 1) oxidativos /modificaciones nitrosative de biomoléculas, y 2) la activación de cascadas reversible ROS / RNS deseñalización que modulan fuertemente la respuesta inflamatoria [ 267 ] [ 268 ]. La inflamacióntambién se puede clasificar en cuanto a la naturaleza del agente de heridas. Por ejemplo, puede serel resultado de un evento biológico o no biológico, tal como una inflamación infecciosa o unainflamación estéril (trauma, productos químicos, isquemia / reperfusión) [ 267 ].

El hidrógeno se ha utilizado para tratar tanto la inflamación biológico y no biológico. Por ejemplo, losestudios con tratamiento zymosan o el uso de la sepsis como un modelo han utilizado tratamientocon hidrógeno. Zymosan es un polisacárido glucano que normalmente se encuentran en los hongos,y se ha utilizado para promover la inflamación generalizada en modelos animales. La inhalación de2% H 2 gas en ratones para 1 ­ 6 horas después de la inyección­zymosan mejoró la tasa de

supervivencia en el día 14 después de la inyección de 10% a 70% [ 43 ]. El daño de órganos, comola supervisión de múltiples biomarcadores, tales como las aminotransferasas, urea y creatinina, asícomo estudios de órgano histopatológicos, se redujo significativamente en todos los casos despuésde H 2 inhalación de gas. Además, se encontró que la inhalación de H 2 gas disminuyó productos

oxidativos y citoquinas proinflamatorias, mientras que aumentó los niveles de antioxidantes [ 43 ].Otra forma de respuesta inflamatoria aguda, sepsis, se ha discutido en otra sección de esta revisión.Es interesante que H 2 enriquecida en solución salina estimula la recuperación de la función del

órgano generalizada en modelos de rata de la sepsis polimicrobiana, resultando en respuestasproinflamatorias disminuido, estrés oxidativo, y la apoptosis [ 269 ].

La inflamación general se puede observar durante el trasplante alogénico de células madrehematopoyéticas en enfermedades hematológicas sometidos a la enfermedad aguda de injerto­contra­huésped (aGVHD). Esta complicación es a menudo letal, y disminuye la eficacia deltratamiento y empeora el pronóstico de estos pacientes. Agentes antiinflamatorios, tales comocitoquinas, incluyendo interleucina­6 y ROS (tales como radicales hidroxilo), juegan un papel críticoen la EICH. Como se discutió previamente en esta revisión, el hidrógeno reduce la expresión deagentes proinflamatorios y actúa como un potente eliminador de radicales hidroxilo. Losexperimentos realizados con el trasplante de médula ósea en ratones con la complicación de la EICHmostraron que la exposición a soluciones salinas ricos en hidrógeno después de los resultados detrasplante en un aumento en la tasa de supervivencia y las mejoras en todas las puntuaciones delos biomarcadores utilizados para el seguimiento de la EICH [ 270 ].

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Los trastornos autoinmunes se producen cuando el sistema inmune de un organismo ataca ydestruye tejido corporal sano por error. Más de 80 tipos de trastornos autoinmunes se han descrito [271 ]. Los pacientes pueden tener varios trastornos autoinmunes, al mismo tiempo. Aunque lascausas últimas de los trastornos autoinmunes sigue siendo desconocido, se cree que este trastornoestá relacionado con ciertos individuos, así como antígenos únicos de bacterias, virus y hongos quepueden confundir las respuestas normales del sistema inmune y dar lugar al reconocimiento de símismo como exterior. Los resultados de este puede ser un ataque inmune en auto­antígenos ypromoción de reacciones inflamatorias, lo que lleva a la destrucción del tejido del cuerpo, loscambios en la función del órgano o el crecimiento anormal de los tejidos [ 272 ].

Entre las condiciones autoinmunes más comunes, la artritis reumatoide (AR) es una enfermedadautoinmune sistémica caracterizada por disfunción de la articulación. Las articulaciones afectadassuelen ser simétricas, que involucra las manos, rodillas y otras articulaciones, con síntomas amenudo son los más graves en la mañana. AR causa dolor, hinchazón y rigidez en las articulaciones,y con el tiempo esto puede causar daño agudo de las articulaciones, pérdida de la función, y laeventual incapacidad. La enfermedad puede durar de meses a un curso de la vida, y los síntomaspueden mejorar y luego empeorar con el tiempo. En desacuerdo con la osteoartritis, que se limita alas articulaciones, la AR es una enfermedad sistémica que implica otros sistemas del cuerpo. Con eltiempo, las dos formas de artritis pueden coexistir en el mismo paciente [ 273 ]. Como un ejemplode una manifestación sistémica, RA también está asociado con un mayor riesgo de aterosclerosis yenfermedad cardiovascular [ 274 ].

La inflamación crónica y un aumento de la producción de ROS / RNS con un papel central para elradical hidroxilo en la AR se han propuesto para explicar la destrucción de hueso y cartílago, dos delos sitios más comunes de daño en la mayoría de tipos de RA. Grupos clínicos en Japón han sidopioneros en el estudio de la posible utilización terapéutica de hidrógeno en los pacientes con AR. Porejemplo, un estudio piloto realizado en Japón con 20 pacientes con AR mostró que el consumo diariode 530 ml de H 2 agua enriquecida (5 ppm) para un total de 8 semanas dio como resultado la

reducción de los biomarcadores de daño RA, tales como la orina 8­ hydroxydeoxyguanine (8­OHdG)y DAS28 (proteína C reactiva), de 14,3% y 21,1%, respectivamente, después de un mes (p <0,05).Después de dos meses de consumo de agua enriquecida en hidrógeno, urinario 8­OHdG era establey DAS28 mostró un nuevo descenso del 20,41% (p <0,05). Curiosamente, después de tratamientocon hidrógeno en 5 de los pacientes con manifestaciones tempranas de la artritis reumatoide, 4 deellos mostraron una remisión completa de la enfermedad, convirtiéndose libre de síntomas sin másevidencia de elevaciones en los biomarcadores de la enfermedad [ 274 ] [ 275 ]. El tratamiento conhidrógeno también demostró ser útil en la prevención de la aterosclerosis relacionada con la AR [274 ].

Ensayos clínicos adicionales con los pacientes con AR fueron también demostrativos. Un ensayodoble ciego, controlado con placebo en 24 pacientes que recibieron 500 ml / día de H 2 enriquecida

(1 ppm) infusiones intravenosas de solución salina durante 5 días durante un período de 4 semanasmostró el impacto sobre los biomarcadores para la AR, como la urinaria 8 ­OHdG, DAS28, factor denecrosis tumoral­α, interleucina­6, y la matriz metaloproteinasa­3. Hubo una reducción del 30% enDAS28 en el grupo de tratamiento de hidrógeno en comparación con placebo después de un períodode 4 semanas de tratamiento (p <0,05). Los pacientes de control con placebo no mostraron cambiosen los niveles de DAS28. Además, la interleucina­6, la metaloproteinasa de matriz 3 y urinario 8­OHdG también se redujeron en 37,3%, 19,2% y 4,7%, respectivamente, en el grupo detratamiento con hidrógeno (p <0,05). En contraste, los niveles de interleucina­6 y la matrizmetaloproteinasa­3 aumentaron en el grupo placebo por 33,6% y 16,9%, respectivamente (p<0,05). De necrosis tumoral­alfa niveles del factor no cambió significativamente en los H 2 :

solución salina o placebo grupos [ 276 ].

También hay otras condiciones asociadas con la RA. Por ejemplo, las lesiones de la piel como lapsoriasis se observan a menudo en los pacientes con AR. La administración de H 2 enriquecida (1

ppm) de solución salina por infusión intravenosa, el consumo de H 2 ­ agua enriquecida (5 ppm), o

el uso de H 3% 2 inhalación de gas durante un período de 4 semanas mejoró todos los síntomas de

la psoriasis (psoriasis índice de área gravedad, PASI, o DAS28 biomarcadores y la interleucina­6) enun promedio del 20% en tres pacientes (p <0,05). Las lesiones psoriásicas casi desapareció en todoslos pacientes tratados con hidrógeno [ 277 ].

Tratamiento de hidrógeno también se ha probado en modelos moleculares y generales de lainflamación en animales. Se ha demostrado que el hidrógeno interfiere con las vías de óxido nítrico(NO) que han sido implicados en la generación de peroxinitritos. En particular, inducida porinterferón­γ el lipopolisacárido / producción de NO en las células RAW264 macrófagos murinos se

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redujo tras la exposición de hidrógeno. Este resultado, a su vez, se asoció con una reducción de laisoforma inducible de la óxido nítrico sintasa (iNOS). El tratamiento con H 2 lipopolisacárido

fosforilación inhibido / inducida por interferón­γ de la quinasa de regulación de la señal de apoptosis1 (ASK1) y sus moléculas de señalización corriente abajo, tales como p38 MAP quinasa, JNK, y I?B?. H Beber 2 ­agua también mejoran los niveles de anti­tipo artritis inducida por anticuerpos de

colágeno II en ratones (un modelo animal de RA humana) [ 278 ].

La inyección de carragenina en polisacáridos ratones patas puede generar inflamación aguda conedema, la presencia de macrófagos lipopolisacárido activado, la secreción de factor de necrosistumoral­α por los macrófagos y la infiltración de neutrófilos [ 279 ]. Todos estos parámetros fueronmitigadas por un promedio de 40% después de 4 horas de la inyección de H 2 salina enriquecida

(2,5 a 10 ml / Kg) (p <0,05) [ 279 ]. El consumo de H 2 ­agua por los ratones también mejoró la

neuroinflamación inducida por lipopolisacárido [ 280 ]. El hidrógeno molecular reduce los síntomaspromovidas por la inyección de lipopolisacárido. También se asoció con la promoción de la expresiónde genes anti­inflamatoria, como la baja regulación de factor de necrosis tumoral­α, la sobreregulación de la interleucina­10 y la regulación general de la expresión de citoquinas hacia perfilesanti­inflamatorias. Los resultados mostraron que, además de su papel en la reducción del estrésoxidativo durante la inflamación, el hidrógeno también es beneficioso en la promoción de loscambios en la expresión de los agentes moduladores de la inflamación [ 280 ]. En cultivo celular, H

2 también es capaz de promover la expresión del gen de hemo­oxigenasa­1 (HO­1). Este resultado

demostró que H 2 contribuye al efecto anti­inflamatoria en los macrófagos lipopolisacárido

estimulada (RAW 264.7) mediante la inducción de la expresión de moléculas anti­inflamatorias [281 ].

Durante la inflamación del endotelio de los vasos sanguíneos sufren cambios dramáticos, comoconglutination de leucocitos y la permeabilidad del endotelio. En lipopolisacárido tratado con célulasendoteliales de vena se observó que H 2 rica en medios promueven reducciones en la proteína de

adhesión celular vascular niveles intercelulares (ICAM­1), y E­selectina molécula de adhesión­1(VCAM­1),, así como trans resistencia eléctrica ­endothelial. Esto indicó que el hidrógeno puedereducir el aumento de la permeabilidad de las células endoteliales que se encuentran durante lainflamación inducida por lipopolisacárido. Además, la expresión de cadherina VE, lo que disminuyela permeabilidad del endotelio, también se incrementó [ 282 ]. De acuerdo con estos resultados, sedemostró recientemente que H 2 es capaz de inhibir la adhesión de monocitos y neutrófilos

polimorfonucleares a los endotelios, mientras que los niveles de expresión del marcador inflamatoriopro­ Rho­asociados espiral de la bobina cinasa (ROCK) fueron disminuidos por la medio enriquecidoen hidrógeno [ 283 ].

El papel de hidrógeno en la reducción de la inflamación en órganos específicos también se haestudiado en detalle en varios modelos animales. A nivel gastrointestinal, se ha informado de que lasolución salina rica en hidrógeno tiene un efecto protector, por ejemplo, en la colitis ulcerosa enratas inducidas por ácido acético [ 284 ]. La administración intraperitoneal de hidrógeno en 10 ­ 20ml / Kg de H 2 enriquecida en soluciones salinas para un período de 2 semanas disminuyó diversos

indicadores macroscópicas y microscópicas de daño de la mucosa del colon. Un aspecto interesantede este trabajo es que también demostró que, además de su papel antioxidante, hidrógeno inhibela expresión del factor de crecimiento endotelial vascular [ 284 ]. En los modelos de rata neonatal,se ha demostrado que la solución salina rica en hidrógeno reduce la incidencia de la enterocolitisnecroziting (NEC) de 85% a 54,5%, mientras que el aumento de la tasa de supervivencia de 25% a68,2% (p <0,05) [ 265 ]. Solución salina rica en hidrógeno también inhibió la expresión demediadores pro­inflamatorios, como la iNOS, factor de necrosis tumoral­alfa, interleucina­6 y lípidosde peroxidación, al tiempo que mejora la capacidad antioxidante total [ 265 ]. Solución salina ricaen hidrógeno y el agua también fueron eficaces en la reducción de la inflamación gástrica inducidapor la aspirina o peritonitis aguda en ratas [ 285 ] [ 286 ].

La inflamación de las glándulas críticos para la digestión y el metabolismo, tales como el hígado y elpáncreas, también se han informado de que se puede tratar con hidrógeno. En cuanto el hígado,está bien establecido que la reducción de estrés oxidativo mejora el pronóstico en la hepatitis aguday crónica [ 287 ]. Los estudios con hidrógeno también se han realizado en seres humanos infectadoscon hepatitis B [ 288 ]. En un estudio, 30 pacientes bebieron H 2 agua enriquecida (1200­1800 ml /

día, dos veces al día), durante 6 semanas. Después se midieron ese período de marcadores deestrés oxidativo tiempo y los valores se compararon con los de antes del tratamiento y con lospacientes que tomaron agua normal. Todos los marcadores de estrés oxidativo se redujeronsignificativamente en todos los pacientes que tomaban H 2 agua enriquecida (p <0,01). Sin

embargo, los autores informaron que los resultados relativos a la función hepática y los niveles de

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ADN del virus de la hepatitis B son incompatibles, sobre todo después de los tratamientos a largoplazo [ 288 ]. Los biomarcadores de inflamación páncreas aguda en ratas, inducida por taurocolato,se han mejorado de manera significativa por la inyección intravenosa de solución salina rica enhidrógeno (p <0,05). Algunos de los marcadores exploradas eran Serum factor de necrosis tumoral­α, interleucina­6, y la interleucina­18 [ 289 ]. En el páncreas, H 2 enriquecido en solución salina

redujo la puntuación histopatológico, así como los niveles de malondialdehído (MDA), el contenidode mieloperoxidasa (MPO) y la expresión de factor de necrosis tumoral­α y molécula de adhesiónintercelular­1 mRNAs [ 289 ]. También se ha informado en ratones que la solución salina rica enhidrógeno inhibe la activación de la inflamasoma NLRP3, mientras mejorar pancreatitis aguda [ 290].

A nivel cardiorrespiratoria, el hidrógeno se ha utilizado para tratar la inflamación específica delcorazón y los pulmones. La inflamación en el corazón, como resultado de la lesión por isquemia /reperfusión, se ha discutido en la sección correspondiente en esta revisión. También se ha probadoen modelos de rata de lesión de reperfusión isquémica miocárdica regional. Soluciones salinasenriquecida en hidrógeno disminuyeron los niveles de biomarcadores de inflamación, tales como lainfiltración de neutrófilos, 3­nitrotirosina, la actividad de la mieloperoxidasa, factor de necrosistumoral­α, interleucina­1β y la expresión de ICAM­1. Consistente con esto, los parámetros defunción cardíaca también mejoró en las ratas tratadas con solución salina enriquecida en hidrógeno [82 ].

Recientemente, se ha informado de que la solución salina rica en hidrógeno alivia los síntomas enratas con quemaduras graves y la inflamación con retraso en la resucitación [ 291 ]. La tasa demortalidad, los niveles de citoquinas y biomarcadores de estrés oxidativo se mejoraron después deltratamiento con H 2 enriquecida con solución salina. Una señal de intermediario probable en este

proceso fue la inhibición del factor nuclear NF­kB [ 291 ].

El estrés oxidativo también juega un papel clave en las enfermedades pulmonares obstructivascrónicas (EPOC). Se ha planteado la hipótesis de que la inhalación de hidrógeno puede mejorar lafunción pulmonar en la EPOC [ 292 ]. Se ha demostrado en modelos murinos de asma que H 2salina enriquecida reduce la remodelación de las vías respiratorias y la inflamación mediante lainhibición del factor de transcripción NF­kB [ 293 ].

Con respecto a la inflamación del tracto urinario, las soluciones de hidrógeno han sido utilizado enpacientes con cistitis intersticial y el síndrome de vejiga dolorosa (IC / PBS). En este estudio, 30pacientes eran en su mayoría de sexo femenino, la edad promedio de 64 años, con las puntuacionesclínicas estables para IC / PBS duración superior a 12 semanas. Fueron tratados con H 2 agua

enriquecida o placebo durante 8 semanas. Aunque el consumo de hidrógeno no cambiósignificativamente las puntuaciones clínicas de IC / PBS durante el estudio, hubo mejoras en lapercepción del dolor en el 11% de los pacientes [ 294 ].

Inflamación de la madre es un factor determinante en los nacimientos prematuros, produciendo unmal funcionamiento respiratoria en recién nacidos prematuros. Esto ha sido estudiado en ratasembarazadas donde la inflamación materna se indujo por inyección intraperitoneal delipopolisacárido. Enriquecida en hidrógeno agua administrada 24 horas antes de la inyección delipopolisacárido disminuye los marcadores asociados a la inflamación, el daño oxidativo y laapoptosis en comparación con las ratas que habían inflamación liposacárido inducidas sintratamiento con hidrógeno [ 112 ].

También se ha informado de que el uso de H 2 enriquecida en solución salina en ratones protege la

función del sistema inmune y la inflamación de bazo inducida por la radiación. Los biomarcadores deestrés oxidativo, la inflamación, la apoptosis y la capacidad de respuesta inmune se mejorarondespués de la administración de solución salina enriquecida en hidrógeno [ 295 ].

16. El hidrógeno en Lesiones

Las lesiones pueden causar daños en el cuerpo, órganos, tejidos o células, y pueden ser producidospor medios biológicos físicos, químicos o. Una causa importante de lesiones en todo el mundo es eltrauma corporal, lo que lleva a la discapacidad o la muerte [ 296 ]. El hidrógeno se ha utilizadoexperimentalmente como un adyuvante para el tratamiento de las lesiones en diversos órganos delcuerpo, particularmente en el cerebro, los pulmones, los riñones, retina, y las glándulas, como elhígado y el páncreas.

La lesión cerebral traumática (TBI) es una causa importante de mortalidad y discapacidad entre los

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jóvenes, y un problema importante para la sociedad moderna. El edema cerebral, desintegraciónbarrera hematoencefálica, y la disfunción neurológica se pueden observar en la LCT. Además, agudaTBI se puede transformar en una lesión crónica, y esto es un factor de riesgo para las enfermedadesneurodegenerativas, tales como enfermedades de Parkinson y de Alzheimer [ 296 ]. La exposiciónexperimental de ratas con lesión cerebral traumática a la inhalación de 2% de H 2 gas a partir de 5

minutos a 5 horas después de la lesión (o cirugía para tratar el daño) dio lugar a reduccionessignificativas en los biomarcadores de estrés oxidativo y el edema cerebral, ruptura de la barrerahematoencefálica y neurológica disfunción [ 126 ] [ 127 ]. Los ratones con TBI inducida por impactocortical controlado también se les dio H 2 agua enriquecida. Agua rica en hidrógeno invirtió el

edema cerebral en alrededor de un medio, bloqueado expresión tau, atenúa la expresión decitocinas inflamatorias y restauró la expresión y actividad de la metaloproteinasa de matriz 2 y lamatriz metaloproteinasa­9. Además, los niveles de ATP fueron restaurados, lo que sugiere que elagua enriquecida en hidrógeno podría ser de beneficio como un agente preventivo para evitar loscambios neurodegenerativos asociados con la lesión cerebral traumática aguda [ 297 ].

La lesión cerebral también se puede observar después de hemorragias, tales como hemorragiasubaracnoidea (SAH). Esta condición está asociada con apoptosis neuronal provocada por el factorde transcripción nuclear NF­kB. En tales casos, la lesión cerebral temprana juega un papelpatogénico clave para el desarrollo de la HSA. Las inyecciones intraperitoneales de solución salinarica en hidrógeno en conejos redujo significativamente después de la HSA apoptosis, la disminuciónde la actividad de NF­kB y otros biomarcadores de la apoptosis, tales como Bcl­XL y la caspasa­3 [298 ]. Los resultados obtenidos en las ratas tratadas con solución salina rica en hidrógeno sugierenque un papel protector para el hidrógeno en SAH apoptosis podría explicarse utilizando la vía de Akt/ GSK3 [ 299 ]. Un reciente informe pone de relieve el papel fundamental en la HSA apoptosisdebido a la supresión de las respuestas inflamatorias a través de NF­kB y NLRP3 inflamosomas [ 300]. Los beneficios adicionales de tratamiento con hidrógeno también se han reportado en modelosanimales para otros tipos de lesiones cerebrales, tales como los promovidos por paro cardíaco y lareanimación cardiopulmonar [ 128 ], la supervivencia de las neuronas ganglionares de la retinadespués de la caída del nervio óptico [ 301 ] y la neuroinflamación por sepsis [ 130 ].

Los pulmones pueden ser dañados por una variedad de mecanismos. Solución salina rica enhidrógeno se ha demostrado para reducir la lesión pulmonar promovido por intestinal isquemia /reperfusión en ratas. Infiltración de hidrógeno rico en solución salina tratamiento disminuido deneutrófilos, la peroxidación de los lípidos de membrana, la activación de NF­kappa B, y el aumentode las citoquinas pro­inflamatorias (interleucina­1ß y factor de necrosis tumoral­a) en los tejidos delpulmón, en comparación con controles sin tratamiento con hidrógeno [ 103 ]. La lesión pulmonarproducida por quemaduras extensas [ 109 ], la irradiación [ 111 ], o el tratamiento lipopolyscharide[ 113 ] están también mejorarse mediante tratamiento con hidrógeno en modelos animales (ratas yratones). La lesión pulmonar aguda (ALI) también se puede observar durante la sepsis. Ligadura ypunción cecal es un modelo para la producción de ALI. Tratamiento de solución salina rica enhidrógeno en este modelo para ALI mejoró significativamente la función pulmonar y el intercambiogaseoso y disminución del estrés oxidativo y la inflamación biomarcadores [ 302 ]. La reposición delíquidos temprana y la inhalación de hidrógeno en ratas lesionadas por sepsis también se hademostrado que tienen menos de pulmón y la lesión intestinal [ 303 ]. Curiosamente, la inhalaciónde óxido nítrico se ha utilizado para tratar ALI con un éxito moderado. Sin embargo, los efectosadversos de la producción de algunos radicales libres tóxicos (ROS y RNS) permanecen. Dado que elhidrógeno es un agente de barrido para las especies ROS / RNS, la terapia de combinación con NOmás H 2 en ratones con ALI se ha utilizado para mejorar los resultados de la inhalación de NO sola [

114 ].

El consumo de cigarrillos es la causa principal de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) y una de las principales causas de la lesión pulmonar en todo el mundo. El estrés oxidativoes un factor clave que determina la producción de moco anormal en enfermedades pulmonarespromovidas por el consumo de cigarrillos. Enriquecida en hidrógeno pretratamiento de soluciónsalina de ratas mediante inyección intraperitoneal antes de la exposición al humo del cigarrillodisminuye el estrés oxidativo y los biomarcadores proinflamatorias en el nivel de los epiteliospulmonar y los pulmones [ 112 ]. Mediciones histopatológicos también indicaron que el tratamientoprevio hidrógeno solución salina enriquecida inhibe el daño humo del cigarrillo que induce laproducción de moco anormal y lesión del epitelio pulmonar. Este efecto se explica en parte por laspropiedades antioxidantes de hidrógeno y su capacidad para inhibir la expresión de agentesproinflamatorias [ 304 ]. ALI producido por fumar cigarrillos también se atenúa por inyecciónintraperitoneal de hidrógeno­solución salina en ratas, la inhibición de las vías de pro­apoptóticos asícomo [ 305 ]. Por último, las emisiones gaseosas de impresoras láser y fotocopiadoras han sidoasociados con problemas de salud pulmonar en pacientes crónicos síndrome de fatiga a causa de la

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lesión pulmonar. Se cree que una serie de metales y compuestos orgánicos volátiles en toners paraser la causa. Se ha planteado la hipótesis de que el tratamiento de hidrógeno podría ser debeneficio en esta exposición ocupacional [ 306 ].

Lesión renal es un evento bastante común y puede ser producida por una variedad de mecanismos,tales como la quimioterapia asociada con el cáncer, obstrucción ureteral, hipertensión, rabdomiólisis,quemaduras graves, líquidos de contraste para las técnicas de imagen, pancreatitis, entre otroseventos. En la quimioterapia, cisplatino es un fármaco ampliamente utilizado, pero su aplicaciónestá limitada por la nefrotoxicidad. Enriquecida en hidrógeno del agua y la inhalación de hidrógenoha sido demostrado en ratones para reducir el daño renal por el cisplatino, sin menoscabo de laspropiedades antitumorales del cisplatino [ 47 ]. Carcinógenos como nitrilotriacetato férricopromueven la aparición de tumores en el riñón después de la lesión renal. El consumo de aguaenriquecida en hidrógeno por las ratas después de la inyección intraperitoneal de lesión renalnitrilotriacetato aliviado férrico y la promoción temprana de los tumores en el riñón. Este efecto seevaluó con biomarcadores histológicas y funcionales para el riñón, así como biomarcadores para elestrés oxidativo y la inflamación. Los marcadores de estrés oxidativo fueron disminuidos por elconsumo de hidrógeno [ 336 ]. (5 ml / kg durante diez días) también redujo las puntuaciones delesión renal ricos en hidrógeno solución salina promovidas por la obstrucción ureteral unilateral enratas [ 307 ].

La hipertensión es una causa importante de lesión renal en todo el mundo. El estrés oxidativo es unfactor importante en la hipertensión y la enfermedad renal. En las ratas espontáneamentehipertensas, el consumo de H 2 enriquecida en agua durante 3 meses alivió lesión renal por la

disminución de estrés oxidativo, medido por la reducción de los marcadores de estrés oxidativo.Además, los biomarcadores pro­inflamatorias también se redujeron por la ingestión de hidrógeno.Los resultados de este informe sugieren que la ingestión de agua enriquecida en hidrógeno es unaestrategia prometedora para reducir la lesión renal en pacientes hipertensos [ 308 ] [ 309 ]. Otracausa importante de lesión renal aguda (IRA) es rabdomiolisis, que se produce con el aumento deestrés oxidativo y la inflamación renal [ 310 ]. La rabdomiolisis puede ser inducida en ratas porinyecciones intramusculares de glicerol, y los efectos de hidrógeno se puede evaluar mediante lamedición de los niveles de creatina­cinasa. En este modelo de rata de la función renal y la histologíase controlaron mediante la creatinina sérica, urea y el análisis histológico. Los biomarcadores para elestrés oxidativo y las respuestas pro­inflamatorias también se midieron en el riñón. Elpretratamiento de las ratas con cualquiera de las dosis altas o bajas de solución salina rica enhidrógeno mejoró la salud renal y reduce los biomarcadores sistémicos para el estrés oxidativo y lainflamación, lo que sugiere un papel protector para el hidrógeno en la lesión producida porrabdomiolisis [ 310 ].

AKI también puede ser encontrado en pacientes o animales con quemaduras graves. Tratamientode solución salina enriquecida en hidrógeno reduce la aparición de AKI en ratas con quemadurasgraves a través de la reducción combinada de estrés oxidativo, citoquinas proinflamatorias, yagentes apoptóticos, como se mide por una reducción de varios biomarcadores después de H 2administración enriquecida en solución salina [ 311 ]. AKI puede ser observado por el uso de mediosde contraste y análisis de imágenes. En las ratas inyectadas con loversol y los inhibidores de lasíntesis de óxido nítrico y prostaglandina, AKI puede ser inducida y vigila por medio de los métodosanteriores. En este modelo de rata, inhalación de hidrógeno reduce los biomarcadores de laapoptosis y el estrés oxidativo y la reducción de la inducción de la lesión renal aguda [ 312 ]. AKItambién se encuentra durante la pancreatitis. Un modelo de rata para la pancreatitis aguda fuedesarrollado por inyección taurocolato. El uso de las ratas con pancreatitis modelo fueron inyectadoscon solución salina rica en hidrógeno, y esto se ha encontrado para disminuir el estrés oxidativo ymarcadores proinflamatorios en el riñón en comparación con los animales no tratados [ 313 ].

En pacientes diabéticos la retina puede lesionarse causando la retinopatía diabética. La retinopatíadiabética es una causa importante de ceguera en los países desarrollados [ 314 ]. El uso de ratascon una enfermedad similar a la diabetes tipo I se puede obtener mediante la inyección deestreptozotocina. Rico en hidrógeno solución salina se inyectó por vía intraperitoneal (5 ml / kg, 4semanas) en ratas diabéticas y de control inducida por estreptozotocina. La apoptosis de la retina yde la permeabilidad vascular biomarcadores se evaluaron después de tratamiento con hidrógeno yse redujeron por el gas. Los resultados sugieren un uso potencial de hidrógeno para el tratamientode la retinopatía diabética [ 315 ].

La inflamación en la retina también produce la lesión del tejido. Activación microglia retinal inducidapor lipopolisacárido fue explorado, con y sin tratamiento de gas de hidrógeno en ratas.Biomarcadores proinflamatorias se redujeron marcadamente en la retina dañada por el tratamiento

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de las ratas con gas de hidrógeno, lo que sugiere un papel para el gas en el control de la expresiónde agentes pro­inflamatorios y pro­apoptóticos [ 121 ]. La luz también puede promover la lesión dela retina y degeneración través de la promoción del estrés oxidativo, y este daño puede sermonitoreado a través de tinograms electro­re y resultados histológicos [ 316 ]. La inyecciónintraperitoneal de H 2 salina enriquecida en ratas mejoró la función de la retina y la morfología

después de daño en la retina inducida por la luz [ 63 ]. Neurodegeneración glaucomatosa es otracausa importante de lesiones de la retina. Oxidativo y procesos nitrativo juegan un papel clave en lapatogénesis de este daño. El uso de células de la retina de ratas adultas cultivadas que fueronexpuestos a un mayor estrés oxidativo mediante la introducción del donante de óxido nítrico S­nitroso­N­acetilpenicilamina, la respuesta de células de la retina se podría examinar en presencia oausencia de hidrógeno. En este experimento, el hidrógeno disminuye el daño estrés oxidativo en lascélulas de la retina cultivadas y disminuye la pérdida de membrana interna apoptosis potencial y lareducción mitocondrial, presumiblemente a través de un papel de barrido de peroxinitrito. Esteexperimento in vitro sugiere que el hidrógeno podría ser de uso en el tratamiento y la prevención delesiones de la retina inducida por glaucoma [ 122 ].

Finalmente, el hidrógeno se ha utilizado para tratar el hígado, el páncreas, y las lesiones delcorazón, o moderada dañado a las células de estos órganos en cultivo de tejidos. La lesión hepáticase observa a menudo después de que el uso de los medicamentos comunes como el paracetamol.Intraperitoneal H 2 enriquecido en solución salina (5 ml / kg), administrados a ratones, disminuye

las lesiones hepáticas inducidas por acetaminofeno; oxidativo y biomarcadores del hígadoproinflmmatory también se redujeron en los animales de acetaminofeno­inyectado. Esto sugiere unpapel hígado protector para el hidrógeno y la protección contra la hepatotoxicidad inducida porfármacos [ 317 ]. La pancreatitis puede ser también inducido por trauma. El hidrógeno­soluciónsalina se ha utilizado para reducir los biomarcadores de estrés oxidativo y reducir la gravedad de lapancreatitis inducida por trauma en ratas [ 318 ]. En las líneas celulares cultivadas (corazón H9c2),se ha informado de hidrógeno para reducir la lesión inducida por la glucosa y suero privaciónmediada a través de la relacionada con NF­E2­factor de 2 (Nrf2) / hemo oxigenasa 1 vía deseñalización [ 319 ].

17. El hidrógeno en el Ejercicio y Medicina del Deporte

El esfuerzo intenso durante el ejercicio físico agudo como resultado un aumento de la concentraciónde ROS / RNS en el músculo esquelético. Ese estrés oxidativo en los músculos esqueléticos puedeconducir a debilidad muscular y fatiga, microinjury, y la inflamación. Cambios patógenos inducidaspor el estrés oxidativo en el músculo esquelético pueden incluir mutaciones en el ADN, peroxidaciónde lípidos, disfunción mitocondrial y la apoptosis / necrosis [ 320 ] [ 321 ].

La mayoría de estudios sobre los efectos de hidrógeno sobre el estrés físico y el ejercicio implican eluso de solución salina enriquecida en hidrógeno o agua [ 322 ] ­ [ 324 ]. Los beneficios de lasolución salina rica en hidrógeno en la isquemia­reperfusión del músculo esquelético se hanexaminado en un modelo de rata. La isquemia se indujo en ratas mediante la aplicación de untorniquete extremidad posterior durante 3 horas, seguido de 4 horas de reperfusión. Se utilizarontres grupos experimentales de ratas macho Sprague­Dawley: control simulado (grupo 1); I / Rtratados con solución salina normal (grupo 2); y I / R se trata con H 2 salina enriquecida (grupo 3) [

322 ]. La solución salina normal o H 2 enriquecida en solución salina (1,0 ml / 100 g) se administró

por vía intraperitoneal 10 minutos antes de la reperfusión, y muestras de músculo y de suero seanalizaron para los niveles de mieloperoxidasa (MPO), superóxido dismutasa (SOD),malondialdehído (MDA), y el radical hidroxilo (• OH) en varias ocasiones en el modelo [ 322 ].

En el modelo de isquemia / reperfusión músculo de rata la relación húmedo / seco aumentósignificativamente en el grupo de I / R en comparación con la del grupo de tratamiento simulado (p<0,01) y disminuyó significativamente en el grupo de solución salina rica en hidrógeno (p <0,01).Tejidos musculares y el suero del grupo I / R mostraron un aumento significativamente los nivelesde contenido de MPO, MDA, y • OH y la disminución de las actividades de SOD, en comparación conel grupo control simulado. La actividad de SOD en el grupo de I / R se trata con H 2 enriquecida en

solución salina se elevó en gran medida en comparación con el grupo I / R (p <0,01), mientras quelos niveles de MPO, MDA, y • OH contenido se redujo claramente en el músculo tejidos y suero. Ladensidad óptica integrada de la tinción positiva amatista aumentó significativamente en el grupo deI / R, en comparación con el grupo control simulado, y esta disminución fue significativamente en elgrupo 3 (I / R con H 2 enriquecida en solución salina) en comparación con el grupo 2 (I / R sin H 2enriquecida en solución salina). Tejidos musculares de 2 ratas (grupo I / R) del grupo habían nivelesde la siguiente aumentado significativamente: BCL2­X Asociado de proteínas (BAX); citocromo c, un

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componente de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias; y el contenido deanticuerpos LC3B. También se redujeron los niveles de las actividades de BCL2 en comparación conlos de los (control simulado) los animales del grupo 1. La actividad de BCL2 en el grupo 3 (E / R conH 2 enriquecida con solución salina) ratas fue significativamente elevado, en comparación con I / R

sin H 2 enriquecida con solución salina, mientras que los niveles de Bax, citocromo c, y el contenido

se redujeron LC3B (p <0,01). Los autores concluyeron que H 2 enriquecida en solución salina era un

agente eficaz para atenuar la lesión I / R en músculo esquelético de rata "a través de suspropiedades antioxidantes, anti­apoptosis, y los efectos tophagy anti­dades" [ 322 ].

Otro estudio en animales fue diseñado para identificar los cambios en el estrés oxidativo y losniveles de antioxidantes en cinco caballos pura sangre cinta de correr­ejercido (3 a 7 años de edad)[ 323 ]. Se utilizó la prueba de BAP (Potencial antioxidante biológico) para estimar los marcadoresantioxidantes en la sangre, y se utilizaron metabolitos de oxígeno reactivo (Diacron­d­ROMs) paradeterminar la cantidad total de los radicales libres en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Ambosson indicadores de estrés oxidativo. Para estudiar los efectos de H 2 de agua enriquecida, los

animales se les dio agua o placebo nasogástrica agua rica en hidrógeno anterior a la de esfuerzo.Cada caballo fue sometido a un nivel máximo de agotador ejercicio y la sangre de caminadora setomaron muestras en diversos momentos. En todos los caballos, d­ROMs tendían a elevar,comenzando inmediatamente después del esfuerzo en tapiz rodante; Sin embargo, hubo diferenciassignificativas entre los caballos dados H 2 enriquecida en comparación con el agua placebo. Los

valores de BAP aumentaron en todos los caballos después del ejercicio, y no hubo diferenciassignificativas entre el placebo y H 2 enriquecida en los ensayos de agua.

Los resultados revelaron que las elevaciones significativas de ambas funciones de estrés y anti­oxidantes oxidativos ocurrieron simultáneamente en todos los caballos intensamente ejercidas, peroel incremento fue menor en los caballos dadas H 2 ­ enriquecido agua, lo que sugiere que H 2 ­agua

tiene en antioxidantes útil mediada por los efectos durante el ejercicio [ 323 ].

En sujetos atléticos lesionados que recibieron intervenciones de hidrógeno, la eficacia de hidrógenopara aumentar la recuperación de una lesión del músculo esquelético se ha examinado. El primerestudio implicó una investigación piloto de dos semanas de los efectos de hidrógeno en lainflamación y la recuperación de la lesión de tejidos blandos aguda en los atletas profesionalesmasculinos. Treinta y seis atletas profesionales fueron examinados por un especialista en medicinadeportiva certificado dentro de las primeras 24 horas después de sufrir una lesión, y luego fueronasignados a 3 grupos asignados al azar en un ensayo clínico simple ciego [ 324 ]. El grupo decontrol recibió un tratamiento tradicional para las lesiones de tejidos blandos durante todo elestudio, que consistió en un protocolo (RICE) durante las primeras 48 horas (descanso, hielo por 20minutos cada 2 horas, de compresión con una venda elástica, elevación de la zona lesionada porencima del nivel del corazón en todos los posibles tiempos) y un protocolo de sub­aguda a partir deentonces (estiramiento pasivo 3 veces por día durante 90 segundos, ejercicios de fuerza isométricacon 3 series con 15 repeticiones y 30 min de ejercicio de levantamiento de peso sin dolor ).

Los sujetos lesionados en el primer grupo experimental siguieron el mismo protocolo que el grupode control, pero con la adición de consumo oral de 2 g de tabletas que producen hidrógeno por día.Los sujetos en el segundo grupo experimental recibieron también los procedimientos de control degrupo y se les dio tanto orales H 2 ­producción tabletas (2 g por día) más paquetes ricos en

hidrógeno tópicos (6 veces al día durante 20 minutos cada uno). Los participantes fueron evaluadosen el momento de la lesión y a los 7 y 14 días después de la prueba de línea de base. El grupo detratamiento de hidrógeno oral tópica mostró una disminución en la viscosidad del plasma, encomparación con el grupo control, y este grupo también mostró un retorno más rápido a la gamanormal de las articulaciones de movimiento tanto para la flexión y extensión de la extremidadlesionada, en comparación con el control grupo [ 324 ].

En el siguiente estudio clínico diez jugadores de fútbol varones (edad 20,9 ± 1,3 años) fueronexaminados dos veces para el par máximo y la actividad muscular en un estudio doble ciego, ensayocruzado [ 325 ]. Los sujetos se les dio agua rica en hidrógeno (HW) o agua placebo (PW) paraintervalos de una semana. Los sujetos fueron provistos de tres botellas de 500 ml de agua potable yinstruidos para colocar dos palos de magnesio en cada botella de 24 horas antes de beber, y se lespidió a los participantes que beber una botella a las 10:00 pm del día antes de la prueba, uno a 5 :00 AM, y uno a las 6:20 de la mañana del día del examen. Los sujetos se les dio comida entre las9:00 pm y las 10:00 pm del día antes de los experimentos, y ayunaron durante la noche. Lossujetos fueron obligados primero a descansar en una posición sentada durante 30 minutos antes dela prueba de esfuerzo. La prueba de ejercicio consistió en lo siguiente: 1) ejercicio progresivomáxima para definir consumo máximo de oxígeno (VO 2 máx); 2) el ciclismo un ergómetro durante

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30 minutos a aproximadamente 75% del VO 2 máx (Ejercicio­1); y 3) la realización de 100

extensiones máximas isocinética de la rodilla en 90˚ por segundo (Ejercicio­2). Se recogieronmuestras de sangre justo antes y después del ejercicio­1, inmediatamente después del ejercicio­2, y30 y 60 minutos después del ejercicio­2. Marcadores de estrés oxidativo y la creatina quinasa en lasangre periférica fueron monitoreados durante el juicio [ 325 ].

Aunque el ejercicio agudo consecuencia un aumento de los niveles de lactato en sangre en lossujetos que recibieron agua con placebo, la ingesta oral de H 2 agua enriquecida impedido una

elevación de lactato en sangre durante el ejercicio intenso. Los niveles de lactato en sangre a losatletas que recibieron agua con placebo aumentaron significativamente inmediatamente despuésdel ejercicio, en comparación con los niveles de pre­ejercicio, pero H 2 ­agua reducen

significativamente los niveles de lactato en sangre después del ejercicio, utilizando una bicicletaergométrica (p <0,05). El par máximo de los sujetos tratados con placebo, pero no H 2 agua

enriquecida también disminuyó significativamente durante los primeros 40 ­ 60 contracciones enaproximadamente un 20% ­ 25% de los valores iniciales, seguida de una fase con poco cambio [325 ]. Este estudio reveló que la hidratación adecuada con agua enriquecida en hidrógeno antes deejercicio disminución de los niveles de lactato en sangre. La intervención con H 2 agua enriquecida

también mejoró la disminución inducida por el ejercicio de la función muscular.

Dado que la terapia de hidrógeno ha demostrado ser altamente beneficiosa para el tratamiento dela inflamación, lesión por isquemia­reperfusión y el estrés oxidativo en el tejido muscular, H 2 ­agua

puede ser de beneficio en la mejora de rendimiento, así como los tiempos de lesiones acortadospara los atletas.

18. Varios Usos del Hidrógeno

Hay una variedad de usos diversos de hidrógeno. Por ejemplo, solución salina rica en hidrógeno seha utilizado para atenuar el dolor neuropático. Un modelo de rata útil del dolor neuropático se hadesarrollado que es inducida por la ligadura del nervio espinal. Ge et al. [ 326 ] introdujo H 2 rica en

solución salina normal en la rata cavidad espinal de ratas con ligadura del nervio espinal yencontraron que el hidrógeno alivia la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica. Tambiénencontraron que el tratamiento preventivo con solución salina rica en hidrógeno impedido eldesarrollo de comportamiento de dolor neuropático, y análisis de cortes de cerebro reveló que el H 2tratamiento con solución salina rica en atenuó significativamente el aumento de las células 8­hidroxi­guanosina­inmunorreactiva en la espinal dorsal ipsilateral cuerno inducida por la ligadura delnervio espinal. Aislamiento, fraccionamiento, y análisis de transferencia Western de las proteínas dela columna vertebral de tirosina­nitrado indicaron que el tratamiento con hidrógeno produjo unaumento de la expresión, pero no sobre­expresión, de la superóxido­tirosina nitrado contiene Mn­superóxido (MnSOD) en la médula espinal. La infusión de H 2 enriquecida en solución salina normal

también tuvo un efecto analgésico que se asoció con una disminución de la activación de astrocitos ymicroglia, junto con disminución de la expresión de la interleucina­1β y factor de necrosis tumoral­αdentro de la médula espinal [ 326 ].

Mediante la introducción de hidrógeno en el agua de bebida, Kawaguchi et al. [ 327 ] fueroncapaces de reducir el dolor neuropático en ratones causada por la ligadura parcial del nervio ciático.Ellos mostraron que, mientras que las inyecciones repetidas intra­peritoneales o intra­tecales deantioxidantes fuertes eran ineficaces para reducir el dolor neuropático, la introducción de hidrógenoen el agua de bebida reduce el dolor neuropático, según la evaluación de la alodinia mecánica ytérmica hyperlgesia. Cuando los ratones se les permitió beber continuamente H 2 enriquecida con

agua ad libitum después de la ligadura de la médula, la alodinia y la hiperalgesia se aliviaron. Lossíntomas de dolor también se redujeron cuando H 2 agua enriquecida se le dio sólo durante la fase

de inducción del día 0 al 4, pero sólo se redujo la hiperalgesia cuando H 2 enriquecida en agua se da

durante la fase de mantenimiento de días 4 a 21 [ 327 ] . Uso de la tinción inmunoquímica para elestrés oxidativo marcadores 4­hidroxi­2 nonenal y 8­hydroxydeoxyguanosine, Kawaguchi et al. [327 ] demostraron que el estrés oxidativo inducido por la ligadura de la médula podría reducirse porbeber agua rica en hidrógeno.

La hiperalgesia se ha inducido experimentalmente por administración remifentanil en animales yseres humanos [ 328 ]. Desde MnSOD nitración y la inactivación es causado por ROS, y la activaciónde N­metil­D­aspartato se sabe que los receptores (NMDA) de participar en la inducción ymantenimiento del dolor neuropático central, el hidrógeno se ha utilizado para reducirselectivamente ROS, eliminar superóxido y reducir el dolor neuropático. Por lo tanto, Zhang et al. [328 ] utilizó H intraperitoneal 2 salina enriquecida en un modelo de rata de la hiperalgesia post­

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quirúrgica inducida por remifentanilo del dolor neuropático para demostrar que el hidrógeno puedeatenuar significativamente la hiperalgesia mecánica y térmica. En este modelo de rata, remifentanilhace dependiente de la dosis la hiperalgesia a largo plazo asociado con el aumento de expresión demoléculas de NR2B y el tráfico desde el citoplasma a la superficie celular, así como la nitraciónMnSOD. Por separado, se utilizan cortes de tejido de la médula espinal y un sistema de abrazaderain vitro para confirmar el papel de tráfico de membrana de NR1 y NR2B subunidades en el controlde la amplitud y la frecuencia de NMDA receptor inducida actual [ 329 ]. El pretratamiento de lasratas con H intra­peritoneal 2 salina enriquecida reduce los efectos de remifentanilo y atenúa la

hiperalgesia mecánica y térmica. Los autores concluyeron que H 2 salina enriquecida podría revertir

la hiperalgesia inducida por remifentanilo regulando el tráfico del receptor NMDA NR2B quecontiene, y mediante el control de MnSOD nitración y la actividad [ 329 ].

El hidrógeno también se ha propuesto como un tratamiento para la intoxicación por monóxido decarbono aguda [ 5 ]. El hidrógeno se cree que ejercen sus efectos sobre el envenenamiento por COal reducir el estrés oxidativo, los radicales libres, la síntesis de óxido nítrico neuronal, y lainflamación [ 330 ] ­ [ 332 ]. Estos efectos se producen lentamente después de la intoxicación porCO. Las ratas expuestas a 1000 ­ 3000 ppm de CO en el aire con el tiempo pierden la consciencia, ydespués de la reanimación, pueden ser inyectados por vía intraperitoneal con H 2 enriquecida en

solución salina varias veces más de 3 días para reducir los efectos retardados de CO, incluyendo lainflamación del tejido, disfunción cognitiva, y de la célula la muerte [ 330 ]. Dentro de una semanadespués de envenenamiento por CO, ratas muestran niveles de la proteína básica de la mielinadegradada, ionizado molécula de adaptador de unión de calcio y un (Iba1), la oxidación del ADN, yel aumento de las proteínas inflamatorias en los tejidos de la corteza y el hipocampo seincrementaron, en comparación con los controles normales. Sin embargo, las inyecciones de soluciónsalina ricos en hidrógeno mejoró el aspecto histológico del tejido cerebral y la reducción de losmarcadores de envenenamiento por CO mencionadas anteriormente. Es importante destacar que losH 2 ­enedriched animales envenenados CO­inyectados con solución salina mostraron mejora de la

memoria y la cognición en la prueba de maíz de agua de Morris en comparación con los controles notratados envenenado con CO [ 332 ]. Al examinar el daño cerebral en el modelo de rata envenenadaCO­Shen et al. [ 333 ] encontraron que la inyección de H 2 ­ enriquecido productos de la

peroxidación de lípidos de solución salina reducida y el número de células apoptóticas encontradasdespués de co­envenenamiento, mientras que el aumento de los niveles de antioxidantes celularesendógenos en la corteza cerebral y el hipocampo.

Otro uso de solución salina enriquecida en hidrógeno es en la reducción de los efectos del choquehemorrágico, que causa baja perfusión de órganos visceral, la isquemia y el tejido hipoxemia, juntocon la generación de ROS y disfunción orgánica múltiple [ 334 ]. El uso de un modelo de rata decontrol choque hemorrágico causado por sangrado arterial y la amputación de la cola, Du et al. [334 ] estudiaron los efectos de la inyección intra­peritoneal e intravenosa de H 2 enriquecida en

solución salina sobre la supervivencia y la producción de plasma la interleucina­6, factor de necrosistumoral­α, superóxido dismutasa y malondialdehído. Aunque las tasas de supervivencia fueronsimilares entre los grupos de animales, no hubo diferencias significativas en los niveles de oxidativoy marcadores inflamatorios en la sangre. La inyección intravenosa de H 2 enriquecida en solución

salina fue superior en sus efectos anti­inflamatorios y anti­oxidantes en comparación con lainyección intra­peritoneal de H 2 ­ solución salina enriquecido (p <0,01), aunque ambos

proporcionan protección contra la liberación de mediadores inflamatorios y aumento de antioxidanteenzimas [ 334 ]. En un estudio de seguimiento, Du et al. [ 335 ] compararon los efectos protectoresde los tres H 2 enriquecida fluidos (H 2 enriquecido en solución de Ringer, H 2 hidroxietil almidón

enriquecido y H hipertónica 2 enriquecida hidroxietil almidón) en el choque hemorrágico en su

modelo de rata. Ellos encontraron que todos los H 2 soluciones enriquecido fueron más eficaces que

sus homólogos que no son hidrógeno en la reducción de los mediadores inflamatorios y aumento deenzimas antioxidantes (p <0,01), y la reducción de polimorfonucleares neutrófilos acumulación enlos alvéolos, la fuga capilar y edema (p <0,01 ) [ 335 ].

El hidrógeno también se ha usado para proteger los nervios de los efectos del trauma mecánico ydaño de la luz inducida. Por ejemplo, la neuropatía óptica traumática es una de las causas máscomunes de pérdida visual y la ceguera [ 336 ]. El uso de un modelo de rata para el trauma delnervio óptico, aplastamiento del nervio óptico, Sun et al. [ 301 ] examinó los efectos protectores dela utilización de tratamientos diarios de H 2 salina enriquecida sobre la función nerviosa y los

marcadores de daño tisular. Función del nervio óptico se midió mediante potenciales evocadosvisuales y los reflejos pupilares a la luz. El daño tisular se evaluó mediante el examen de seccionesde tejido para detectar la presencia de toxinas y sinucleína gamma. Desoxinucleotidil transferasamediada por tinción etiquetado (TUNEL) dUTP nick y se utilizaron para medir la apoptosis de las

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células nerviosas. Los animales que recibieron H 2 enriquecida en solución salina al día mostraron

tener daño del nervio óptico significativamente menor en términos de tinción gamma sinucleína y laapoptosis evaluados mediante tinción TUNEL. También tenían niveles más bajos de malondialdehídotejido (p <0,01 y P <0,05, respectivamente). El H 2 enriquecida animales salina presentan mejoras

significativas en la función del nervio óptico, en comparación con los controles de solución salina (p<0,05). Los resultados indicaron que H 2 ­ enriquecido solución salina tuvo un efecto protector

significativo sobre nervios ópticos después de trauma mecánico [ 301 ].

Daño inducido por la luz a la retina también se ha mejorado con el uso de H 2 salina enriquecida [

316 ]. La luz intensa puede dañar los fotorreceptores en la retina, y esto está asociado con el excesode daño oxidativo [ 337 ]. Para examinar los efectos de H 2 salina enriquecida sobre el daño

retiniano inducido por la luz, Tian et al. [ 316 ] utiliza luz intensa para exponer el ojo derecho deuna rata, mientras que el ojo izquierdo se usó como control. Los animales fueron tratados o tratadoscon inyecciones intra­peritoneal de H 2 enriquecida con solución salina antes (grupo de prevención)

o diariamente después de exposición a la luz durante cinco días (grupo de tratamiento), y luego seobtuvieron (ERG) grabaciones y los ojos de los animales preparados para seccionamiento y elexamen microscópico de luz. Daño de la luz puede ser evaluada por ERG, y tanto H 2 enriquecido en

grupos salinos de animales fueron significativamente menos dañada, según la evaluación de menosde una reducción en la amplitud de ERG. Por ejemplo, daño de la luz como resultado una reduccióndel 70% en la amplitud ERG, mientras que el grupo de prevención mostró una reducción del 50%en la amplitud (p <0,001) y el grupo de tratamiento mostró sólo una pérdida del 30% (p <0,001).Histología indicado que los animales de luz dañado tuvieron pérdidas significativas en el epiteliopigmentario de la retina, pero el epitelio retinal en el H 2 grupo de tratamiento enriquecida en

solución salina era casi normal, y el H 2 grupo de pretratamiento fue intermedia entre la no tratada

y el H 2 enriquecida en solución salina los animales tratados con. Las pérdidas en el epitelio

pigmentario retiniano eran casi en su totalidad debido al daño de la luz de fotorreceptores de laretina [ 337 ].

El uso del hidrógeno en la medicina de emergencia ha sido revisado por Shen et al. [ 80 ]. Informanque la administración de hidrógeno tiene una serie de usos en trauma de emergencia y otrassituaciones críticas. Después de discutir los diferentes modos de suministro de hidrógeno, concluyenque el consumo de H 2 agua enriquecida puede ser la forma más práctica para el consumo de

hidrógeno en la vida diaria.

Por último, se ha propuesto que las enfermedades mentales, como la esquizofrenia y los trastornosbipolares, ser tratados con hidrógeno. El uso del hidrógeno para el tratamiento de trastornosmentales fue propuesta recientemente por Ghanizadeh y Berk [ 338 ]. Dado que las enfermedadescomo los trastornos bipolares y esquizofrenia están asociados con el aumento de estrés oxidativo einflamatorias, la terapia de hidrógeno podría ser útil como un nuevo enfoque terapéutico [ 338 ].Aunque los ensayos clínicos aún no se han llevado a cabo en esta área, es sólo una cuestión detiempo antes de que esto se investiga como un uso clínico potencial de la terapia de hidrógeno.

19. Estudios de Futuro y Conclusiones

Esta crítica y otros [ 1 ] [ 2 ] [ 29 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 73 ] [ 77 ] [ 79 ] [ 212 ] han documentado que eluso clínico de hidrógeno es muy prometedor para el tratamiento de muchos aguda y crónicaenfermedades y condiciones, así como su utilidad en apoyo del mantenimiento de una buena salud.Lo que comenzó en Japón y el Lejano Oriente como resultados preliminares sobre el uso clínico dehidrógeno ahora ha seguido allí y en otros lugares, hasta el punto que en la actualidad hay unnúmero crítico de los estudios científicos y clínicos que apoyan el uso del hidrógeno como primaria ode apoyo componente de la atención clínica.

Con sus potentes propiedades antioxidantes y únicas, capacidades reguladoras de genes, y rápidastasas de difusión a través de los tejidos y las barreras celulares, además de su excelente historial deseguridad, el hidrógeno tiene muchas características únicas que la hacen muy valiosa para lautilización en la medicina y la salud. Sus propiedades sistémicas y una gran capacidad depenetración de hidrógeno permiten que sea eficaz en condiciones de flujo sanguíneo deficiente yotras situaciones que limitan muchos otros tipos de tratamientos sistémicos.

La justificación clínica para el uso de hidrógeno está creciendo debido a que:

1) Redox desequilibrio y la producción excesiva de ROS y RNS (aumento de estrés oxidativo) se hanimplicado en muchos, si no todos, los mecanismos fisiopatológicos que conduce a una ampliavariedad de condiciones médicas y enfermedades. El hidrógeno es útil debido a sus propiedades

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eliminadoras de radicales libres potentes que reducen significativamente fuertes oxidantes celulares,pero no afecta a importantes vías de señalización que dependen de oxidantes celulares leves.

2) El hidrógeno es eficaz en la reducción de los signos y síntomas y mejorar la calidad de vida enuna amplia variedad de condiciones clínicas. Debido a que la mayor parte de sus efectos son amenudo indirectos, tales como la reducción del estrés oxidativo en exceso, el hidrógeno es útil paramuchas condiciones clínicas aparentemente no relacionados que están vinculados a losdesequilibrios redox. A menudo, estas condiciones no tienen tratamientos definitivos que eliminanla enfermedad. En tales casos, el hidrógeno puede ser usado en conjunción con menos de eficazterapias para mejorar los resultados clínicos.

3) Quizás su propiedad más útil es que el hidrógeno no interfiere con los mecanismos subyacentesde la mayoría de los tratamientos clínicos. Por lo tanto, su valor real podría estar en la terapiaadyuvante, junto con los tratamientos estándar para muchas condiciones clínicas.

4) Un factor importante es la seguridad de hidrógeno y que se han descrito efectos adversos dehidrógeno. Esto también es muy relevante, ya que muchos medicamentos son limitados en su usodebido a la toxicidad, las reacciones adversas, y las características de dosis­respuesta desfavorables.El hidrógeno no tiene estos problemas.

5) La facilidad de administración de hidrógeno es una característica útil. Aquí es donde H 2 agua

enriquecida tiene una ventaja sobre otros métodos de suministro de hidrógeno. Beber H 2 agua

enriquecida se puede hacer sobre una base a largo plazo sin ningún tipo de requisitos especialespara su administración.

La investigación básica y clínica sobre el uso de hidrógeno para enfermedades agudas y crónicasseguirá mejorando nuestra comprensión del mecanismo de acción de la terapia de hidrógeno:

1) El hidrógeno es capaz de promover cambios en la expresión y los niveles de determinadasproteínas mediante la regulación de la expresión génica. De particular importancia es que elhidrógeno puede inhibir o cambiar los patrones de expresión de proteínas inflamatorias y pro­alérgica, pro­apoptóticas y pro­oxidantes pro. Muchos, si no la mayoría, de estas proteínas sonsobre­expresado en una variedad de enfermedades crónicas y agudas. ¿Cómo cambia el hidrógenola expresión de proteínas particulares sigue siendo una cuestión importante que es actualmente untema de investigación en varios laboratorios.

2) Los receptores celulares para el hidrógeno y los mecanismos de acción de hidrógeno en el nivelde las membranas celulares, enzimas, la síntesis de proteínas y la regulación de genes tendrán queser investigado. Poco se sabe sobre estas interacciones moleculares que implican hidrógeno dentrode las células y tejidos. Esto tendrá que ser investigado también primero en simple en modelos invitro con el fin de entender el tiempo entornos más complejos in vivo.

3) El hidrógeno es capaz de penetrar rápidamente en tejidos y células. Se necesita másinvestigación para monitorear los niveles reales de hidrógeno en los tejidos de la microcirculación yde destino, especialmente cuando se administra de hidrógeno durante largos períodos de tiempo.Todavía no sabemos los niveles de la administración de hidrógeno que proporcionan concentracionesen estado estacionario y eficaces de hidrógeno en diversos tejidos y células.

4) Los usos clínicos de hidrógeno deben investigarse más a fondo. La mayor parte de lainvestigación publicada en el hidrógeno ha utilizado modelos animales. Aunque esto ha sido de granutilidad, ahora es el momento de cambiar el enfoque de la investigación a los pacientes conenfermedades clínicas agudas y crónicas.

5) Hay algunas ventajas y desventajas de las diversas formas en que se administró hidrógeno, yesto debe investigarse más. Aunque la inhalación de H 2 de gas tiene la ventaja de que es fácil de

administrar; también tiene algunas desventajas, como la reproducibilidad de la entrega de la mismadosis de H 2 en diferentes pacientes debido a las variaciones en las cantidades que alcanzan

efectivamente la microcirculación y los tejidos. También requiere que los recipientes de alta presióny reguladores de presión para entregar las cantidades necesarias de gas de hidrógeno, y el pacientedebe usar una máscara nasal o inserción. Por otra parte, H 2 agua enriquecida puede ser entregado

fácilmente y con precisión sin ningún aparato especial. Con cualquier método de entrega, existe elproblema de conocer las concentraciones efectivas de hidrógeno que llegan a los tejidos diana, yesto seguirá siendo un tema de investigación importante.

6) El aumento del uso de ensayos clínicos controlados, aleatorios mejorará nuestro conocimiento delos beneficios de hidrógeno para diversas enfermedades agudas y crónicas. Hasta hace poco, pocos

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ensayos clínicos han utilizado criterios rigurosos para la evaluación de los efectos clínicos. Muchosensayos han sido abierto en el diseño, y esto se espera a investigaciones clínicas iniciales. En elfuturo se espera que más cuidadosamente diseñada (y más caro!) Controlado con placebo, ciego, losensayos clínicos aleatorios serán necesarios para confirmar los beneficios clínicos de hidrógeno.

Finalmente, el uso de hidrógeno para condiciones médicas agudas y crónicas se siendo rápidamenteeclipsado por el uso de hidrógeno para el mantenimiento de la salud, el ejercicio y el rendimientofísico, así como el envejecimiento. Estas áreas de uso de hidrógeno continuarán creciendo y enúltima instancia, empequeñecer los usos clínicos actuales de hidrógeno en nuestra sociedad.

Expresiones de gratitud

Este trabajo ha sido financiado en parte por subvenciones y donaciones al Instituto de MedicinaMolecular (a GLN), subvenciones de la ANII­PEDECIBA­CSIC UdelaR Programas de CooperaciónInternacional (a GLN y GF), CSIC I + D 146 (GF) y una Naturalmente subvención de EE.UU.­Plus (aRS y GLN).

Cite este artículo

Garth L.Nicolson, Gonzalo Ferreirade Mattos, RobertSettineri, CarlosCosta, RitaEllithorpe,StevenRosenblatt, JamesLa Valle, AntonioJimenez, ShigeoOhta, (2016) Efectos clínicos de laAdministración de hidrógeno:. A partir de enfermedades animales y humanas para ejercer lamedicina Revista Internacional de Medicina Clínica , 07 , 32­76. doi: 10.4236 / ijcm.2016.71005

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abreviaturas

8­OHdG­8­hydroxydeoxyguanosine;

La lesión renal aguda AKI­;

La lesión pulmonar aguda ALI­;

BAP­biológica potencial antioxidante;

monóxido de carbono CO­;

DMD­distrofia muscular de Duchenne;

ERG­Electrorretinografía;

GMH­matriz germinal;

EICH­injerto contra huésped;

9/3/2016 Efectos clínicos de la Administración de hidrógeno: A partir de enfermedades animales y humanas para ejercer la medicina

http://file.scirp.org/Html/5­2101253_62945.htm 56/56

H­hidrógeno;

lipoproteína HDL de alta densidad;

HO­1­hem oxidasa­1;

cistitis IC / PBS­intersticial / síndrome de vejiga dolorosa;

I / R­isquemia­reperfusión;

lipoproteína LDL de baja densidad;

MDA­Malondialdehido;

El síndrome metabólico MetSyn­;

canal mKATP­ATP­potasio;

miopatías mitocondriales MM­;

enterocolitis necrotizante NEC­;

Nrf2­factor nuclear eritroide 2­factor relacionado con p45;

MPTP mitocondrial poro de permeabilidad;

canal mKATP­ATP­potasio;

metaloproteinasa MMP­Matrix;

MPTP La apertura del poro mitocondrial;

MPO­mieloperoxidasa;

NMDA­N­metil­D­aspartato;

NO­óxido nítrico;

La enfermedad de Parkinson PD­;

PM / DM­polimiositis / dermatomiositis;

CDV­Calidad de vida;

artritis reumatoide RA­;

RNS­especies reactivas de nitrógeno;

especies de oxígeno reactivas ROS­;

SOD­superóxido dismutasa;

DM2­diabetes mellitus tipo 2;

lesión cerebral traumática TBI­;

TUNEL­Deoxynucleotidyl transferasa mediada dUTP nick y el etiquetado.

NOTAS

* Autor para correspondencia.

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