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El análisis genético en las enfermedades Cardiovasculares
Dr.Med. José I. Lao Villadóniga,
Director Médico, IDB-Genomic Medicine
USP-Institut Universitari Dexeus
Gran Via de Carles III, 71-75
08028 Barcelona
Email: [email protected]
ESCENARIO 1
1 gen – 1 mutación familiar
Una certeza diagnóstica
F = (G)a
varios genes – diversas variaciones en ADN
Tendencias variables
ESCENARIO 2
polimorfismos
F = G x A
Dr. José I. Lao Villadóniga
ESCENARIO 1
1 gen – 1 mutación familiar
Una certeza diagnóstica
F = (G)a AUTOSÓMICO-DOMINANTE
Hipercolesterolemia Familiar (clásica)- Gen R-LDL (75-85% de los casos)
Hipercolesterolemia Familiar (tipo B)- Gen APOB (1-15% casos)
Hipercolesterolemia A. Dominante - Gen PCSK9 (2003 Abifadel y cols. )
AUTOSÓMICO-RECESIVA
Hipercolesterolemia Familiar- Gen ARH (>1% casos)
Hip. Por Deficiencia de colesterol-alfa-hidroxilasa - Gen CYP7A1 (>1% casos)
Sitosterolemia – Genes ABCG 5 y ABCG8 (>1% casos.)
Enfermedad de Tangier – Gen LCAT (lecitín acil colesterol transferasa): HDL-colesterol anómalo, concentraciones bajas de Apo AI, Apo AII y de LDLc con TG elevados. Comienzo antes de los 20 años de edad con hepatomegalia; esplenomegalia; depósitos de colesterol en cada amígdala (lo que les da una apariencia amarillo-naranja); y retinitis pigmentosa.
Homocistinuria – Gen CBS – Aumento homocisteína en plasma, orina y tejidos. Presenta hábito marfanoide pero con articulaciones rígidas. En los homocigóticos se observa una elevada incidencia de trombosis en las arterias coronarias, renales, cerebrales y periféricas, con muerte prematura. Los portadores heterocigóticos pueden ser más susceptibles a la cardiopatía coronaria que la población general.
Dr. José I. Lao Villadóniga
En España, afecta a 80.000 – 100.000 personas afectadas (se estima que se da en 1/ 200-500 personas)
Hipercolesterolemia Familiar
GENÉTICA
Gen responsable: R-LDL (19p13.1-13.3)
>850 mutaciones diferentes en el mismo gen (en España + de 200)
Penetrancia 100%
Afecta tanto a hombres como a mujeres
Dr. José I. Lao Villadóniga
Hipercolesterolemia Familiar
HERENCIA
AUTOSÓMICO-DOMINANTE
Dr. José I. Lao Villadóniga
Las analíticas pueden mostrar:
Niveles altos de colesterol total
mayores a 300 mg/dL en adultos
mayores a 250 mg/dL en niños
Niveles altos de LDL
mayores a 220 mg/dL en adultos
mayores a 170-200 mg/dL en niños
Nivel normal de triglicéridos
Hipercolesterolemia FamiliarClínica:
1. Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo.
2. Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas).
3. Signos de arteriopatia coronaria que se pueden presentar a temprana edad.
Dr. José I. Lao Villadóniga
IMPORTANCIA DEL ANÁLISIS GENÉTICO: CONTROL Y PREVENCIÓN
1. Los fármacos actuales son capaces de reducir el colesterol LDL hasta 50%, logrando reducciones mayores si se asocian varios fármacos.
2. Un plan preventivo puede resultar enormemente eficiente ya que diagnosticar un caso índice permitiría la búsqueda activa de la enfermedad en familiares aún en fases asintomáticas.
3. Con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, los pacientes podrían controlar oportunamente los niveles de colesterol LDL incrementando su expectativa de vida 10-30 años
Dr. José I. Lao Villadóniga
SECUENCIACION GÉNICA: ÚNICA VÍA PARA EL ANÁLISIS GENÉTICO
Dr. José I. Lao Villadóniga
varios genes – diversas variaciones en ADN
Tendencias variables
ESCENARIO 2
polimorfismos
F = G x A
Dr. José I. Lao Villadóniga
El alelo A se asocia con una disminución en los niveles de HDL y un mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Variantes asociadas a una unión defectuosa al receptor de las LDL y por tanto a hipercolesterolemia.
E2/E2 está asociado a hiperlipoproteinemia tipo III (el 94,4% de los pacientes con esta dislipemia son E2/E2).E4 se asocia con aumento de CT y LDL con disminución de HDLc.
B1/B1 y 451Gln asociados con disminución de HDL.Buena respuesta a atorvastatina con B1/B1.
Asociado a las HDL, papel protector frente a la peroxidaciónlipídica. La variante 192Arg está asociada a mayor oxidación de las LDL y por ello a riesgo pro-aterogénico.
595Ala relacionada con una disminución en la activación de la transcripción del gen del receptor de LDL =aumento del colesterol plasmático.Marcador precoz de incremento del engrosamiento íntima-media carotídea, cuando se combina con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (tabaquismo, HTA, dislipidemia, s.metabólico).
Además de otras funciones, el NY actúa como lipooestabilizador. El alelo 7Pro se ha asociado con riesgo pro-aterogénico.
Dr. José I. Lao Villadóniga
4G aumenta la producción del PAI por lo que es pro-trombótico, mientras que el 5G es lo contrario.
Codifica una molécula que participa en la adhesión celular.33Pro está relacionado con la formación de una proteína con mayor interaccióncon el fibrinógeno, > agregación plaquetaria y > generación detrombina. Asociada con el síndrome coronario agudo o angina inestable.
Además de la EVP, el alelo 20210 A se asocia con un aumento del riesgo de infarto de miocardio.
Sigue un patrón AD siendo el riesgo relativo de trombosis conferido por este factor es de 7 veces para los portadores heterocigotos Arg/Gln y de 80 veces en homocigotos Gln/Gln.
El alelo 34Leu es protector frente a la trombosis venosa profunda.
Los sujetos homocigotos A/A tienen valores de fibrinógeno plasmático mayores que los heterocigotos G/A, especialmente en los fumadores (efecto proinflamatorio que activa IL-6, la que induce la producción de FGB). Se ha demostrado que FGB actúa como factor de riesgo independiente, ya que se observan niveles más altos en pacientes con cardiopatía isquémica.
Dr. José I. Lao Villadóniga
A la izquierda, la vía de transformación a cistationina y luego cisteína con participación de la enzima cistationa beta sintetasa (CBS) (desmetilación).
A la derecha la vía de la remetilación con participación de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la metionina sintetasa (MS).
Las X en verde indican las mutaciones genéticas que afectan a las respectivas enzimas y conducen a la hiperhomocisteinemia.
Dr. José I. Lao Villadóniga
Homocisteína como factor de riesgo para la trombosis
Mecanismo 1: Promoviendo el efecto pro-trombótico
(1) Aumentando los factores tisulares que facilitan la cascada de la coagulación
(4) Estimulando la trasncripción del PAI
Mecanismo 2: Contrarrestando el efecto anticoagulante
2 y 3. Inhibiendo las vías anticoagulantes.
Dr. José I. Lao Villadóniga
IL6: IL6 es una citoquina pro-inflamatoria. La variante alélica 174G está asociada con un aumento de los niveles de expresión de IL6
IL10: citoquina anti-inflamatoria involucrada en la regulación de procesos inflamatorios. El alelo –1082G se asocia con un aumento de la producción de IL10, y se ha relacionado con un efecto pro-longevidad.
PON1 Gly192Arg
NOS3 -786 T>C; NOS3 Glu298Asp
NOS3 cataliza la síntesis de oxido nítrico (NO) que participa en el mantenimiento del tono vascular basal.
GJA4 Pro319Ser: pertenece al grupo de las conexinas, proteínas de unión que se expresan en el endotelio.
MMP3 5A>6A: El alelo 5A se asocia con inducción de la actividad y se le atribuye un mayor riesgo de infarto de miocardio. El alelo 6A se relaciona con disminución de actividad y se considera un marcador de riesgo de aterosclerosis.
Dr. José I. Lao Villadóniga
Homozigóticos Arg389 tienen >riesgo para la HTA pero muestran la mejor respuesta terapéutica con atenolol o metoprolol.
Las variantes Arg16 y Gln27 están asociadas con el >riesgo hipertensión y para la hipertensión asociada a diabetes tipo 2.
Sólo tiene importancia si se asocia con obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico en hombres.
Los receptores beta-adrenérgicos
Dr. José I. Lao Villadóniga
Genes codificantes de los componentes del sistema renina-angiotensina
La variante 235T es más prevalente en hipertensos que en normotensos y correlacionando positivamente con los niveles de presión arterial tanto sistólica como diastólica.
Los homocigóticos DD poseen el doble aproximadamente de actividad enzimática que los II mientras que los ID muestran una actividad intermedia. El alelo D confiere riesgo para la insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda.
La variante alélica 1166C se asocia con hipertensión arterial y aumento de vasoconstricción coronaria arterial
Dr. José I. Lao Villadóniga
Vías moleculares de señalización celular
GNAS1 codifica una proteína de membrana relacionada con la transmisión de señales intracelulares. Los sujetos con genotipos TT y TC tienen mayor riesgo de hipertensión arterial, mientras que el genotipo CC parece tener un efecto protector.
GNB3 está involucrado en vías de señalización de varias hormonas (como la insulina) y neurotransmisores.
A nivel cardiovascular, afecta a la reactividad vascular y la proliferación tisular en el miocardio. El alelo 825T se ha asociado con obesidad e hipertensión.
Dr. José I. Lao Villadóniga
El diagnóstico genético de las enfermedades cardiov asculares mejora su pronóstico y evolución
Eficacia terapéutica ya que permite individualizar tratamientos basados en la farmacogenética
Eficacia diagnóstica pudiendo llevar la detección hasta las fases presintomáticas
Eficacia en estrategias de seguimiento y control racionalizando procesos
CONCLUSIONES
Dr. José I. Lao Villadóniga
