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El estudio OPTION: Tocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders
OPTION: Población de pacientes
• Estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego
• Tocilizumab más metotrexato (MTX) vs. placebo más MTX
• Pacientes con artritis reumatoidea (AR) moderada a grave con inadecuada respuesta a MTX
• Los pacientes podían haber sido tratados con antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) pero no debían haber fallado por por falta o pérdida de eficacia
OPTION: objetivos del estudio
• Evaluar la eficacia y la seguridad de tocilizumab versus placebo, en combinación con MTX, para la reducción de signos y síntomas de la AR
• Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24
• Criterios de valoración secundaria
• Respuestas ACR50 y ACR70
• Cambio en DAS28, proporción de remisiones DAS28 y criterios de respuesta EULAR
• Otros (HAQ, FACIT-Fatigue y SF-36)
• Seguridad
• Eventos adversos
• Evaluaciones de laboratorio
OPTION: diseño del estudio (1)
• Tocilizumab o placebo IV, cada 4 semanas (6 infusiones) con dosis constante de MTX
• Un total de 623 pacientes aleatorizados
• Los abandonos tempranos y los pacientes ingresados a terapia de rescate (después de la semana 16) fueron clasificados como no respondedores para el análisis de acuerdo a los criterios de respuesta ACR y EULAR
Placebo+ MTX
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
Pacientes randomizados
204 214 205
OPTION: diseño del estudio (2)
Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87;Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987–997.
Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 en la semana 24
TCZ 4 mg/kg
+ MTX
Placebo
+ MTX
Selección Randomización Período de tratamiento
0
Semana84 12 20162 246 1410 18 22
TCZ 8 mg/kg
+ MTX
Terapia de rescate
Criterio de valoración principal
Infusiones
OPTION: criterios clave de inclusión
• MTX como única droga modificadora de la artritis reumatoidea (DMAR) durante al menos 12 semanas
• Últimas 8 semanas antes del inicio a una dosis estable (10 mg/semana)
• Todas las otras DMARs suprimidas por lo menos 4 semanas antes de la aleatorización
• Todas las otras terapias de base de AR estables
• Recuento de articulaciones inflamadas (SJC) 6 (de 66) y recuento de articulaciones sensibles (TJC) 8 (de 68) en la selección/ingreso
• Elevación de reactantes de fase aguda, ya sea:
• Proteína C-reactiva (PCR) 1 mg/dl o
• Tasa de eritrosedimentación (TES) 28 mm/h
OPTION: generalidades del análisis de poblaciones
Placebo+ MTX
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
Total de pacientes aleatorizados
204 214 205
Sin medicación del estudio
– 1 –
Con medicación del estudio erróneamente asignada
– 1* –
Incluidos en población por intención de tratamiento (ITT)
204 213 205
Incluidos en población de seguridad
204 212* 206*
*Un paciente fue aleatorizado al grupo de 4 mg/kg pero recibió 8 mg/kg a lo largo de todo el estudio
OPTION: datos demográficos iniciales (población ITT)
Placebo+ MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg + MTX
(n=213)
TCZ 8 mg/kg + MTX
(n=205)
Mujeres/varones (%) 78/22 82/18 85/15
Media de edad (años) 50,6 51,4 50,8
Media de dosis MTX (mg/semana)
14,8 14,7 14,5
Media de DMARs previos* (n)
1,7 1,5 1,5
Tratamiento anti-TNF (%) 9 10 5
Esteroides concomitantes (%)
54 55 55
Antiinflamatorias no esteroideos (AINEs) concomitantes(%)
68 68 66
* No continuaron MTX
OPTION: Características de la enfermedad al ingreso (población ITT )
Placebo+ MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg + MTX
(n=213)
TCZ 8 mg/kg
+ MTX(n=205)
Media de duración de la AR (años)
7,8 7,4 7,5
Media de SJC (66 articulaciones contadas)
21 20 20
Media de TJC (68 articulaciones contadas)
33 33 32
Media en cuestionarios de evaluación de salud (HAQ)
1,5 1,6 1,6
Media de PCR (mg/dl) 2,4 2,8 2,6
Media de TES (mm/h) 49,7 49,2 51,2
Factor reumatoideo (FR) positivo (%)
74 82 87
Media DAS28 6,8 6,8 6,8
OPTION: distribución de pacientes
205 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab
214 recibieron 4 mg/kg de tocilizumab
186 (87%) completaron el estudio
623 pacientes enrolados
68 en terapia de rescate
189 (93%) completaron el estudio
204 recibieron placebo
12 abandonos
191 (93%) completaron el estudio
25 abandonos 13 abandonos
3 abandonos
31 en terapia de rescate
3 abandonos
19 en terapia de rescate
1 abandono
537 ingresados al estudio de extensión a largo plazo
OPTION: Mejoría significativa en los puntajes ACR con tocilizumab (población ITT)
Smolen J, et al. The Lancet 2008; 371:987-997
ACR20 ACR50 ACR70
22%
58,5%
43,9%
26,5%
10,8%
2%
47,9%
31,5%
12,2%
0
10
20
30
40
50
60
70
Pac
ien
tes
(%)
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT)
Pac
ien
tes
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 4 8 12 16 20 24
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
Tiempo (semanas)
OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT)
• ~el 50% de las mejorías absolutas de DAS28 fue evidente ya a las 2 semanas
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
Remisión (<2,6)
0,8%
27,5%
13,5%
2
3
4
5
6
7
8
0 4 8 12 16 20 24
Med
ia d
e D
AS
28
Tiempo (semanas)
OPTION: Mejoría significativa con tocilizumab en DAS28 a las 24 semanas (población ITT)
Placebo+ MTX
–1,55
–2,68
–3,43
–4,0
–3,5
–3,0
–2,5
–2,0
–1,5
–1,0
–0,5
0,0
Med
ia d
e ca
mb
ios
en D
AS
28
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
Smolen J, et al. The Lancet 2008; 371:987-997
p<0,0001
p<0,0001
OPTION: Incrementos significativos en la remisión DAS28 a las 24 semanas (población ITT)
0,8%
13,5%
27,5%
0
5
10
15
20
25
30
Placebo + MTX
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
Pac
ien
tes
(%)
p<0,0001
p<0,0001
OPTION: Respuesta clínica significativa por los criterios de respuesta EULAR a las 24 semanas (población ITT)
p<0,0001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Sin respuesta
65%
38%
20%
Respuesta buena/moderada
35%
62%
79%
Pac
ien
tes
(%)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
p<0,0001
OPTION: Rápidas mejorías en la actividad de la enfermedad según los criterios de respuesta EULAR (población ITT)• ~2/3 pacientes lograron una respuesta buena/moderada dentro de las
primeras 2 semanas de terapia con tocilizumab
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 4 8 12 16 20 242
Pac
ien
tes
(%)
Tiempo (semanas)
OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de SJC con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
Med
ia d
e ca
mb
ios
en S
JC
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (semanas)
OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de TJC con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
Med
ia d
e ca
mb
ios
en T
JC
0
5
10
15
25
35
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (semanas)
20
30
OPTION: Tocilizumab induce rápida normalización en los niveles de PCR (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
* Myers GL et al. Circulation 2004;110:545–549.
Tiempo (semanas)
Med
ia d
e n
ivel
es d
e P
CR
(m
g/d
l)
* LSN=0,3
LSN = límite superior normal
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 4 8 12 16 20 242
• El tratamiento con tocilizumab inhibe la producción hepática de hepcidina una mejoría altamente significativa en los niveles de hemoglobina
OPTION: Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población ITT)
16
Hem
og
lob
ina
(x10
3 m
g/d
L)
15
14
13
12
11
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
Tiempo (semanas)
Inicial <13 x103 mg/dl*
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
16
15
14
13
12
11
Tiempo (semanas)
* Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina
Inicial 13 x103 mg/dl*
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
OPTION: Mejorías significativas en la fatiga con tocilizumab (población ITT)
* MCID=4
0
2
4
6
8
10
0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)
Med
ia d
e ca
mb
ios
en F
AC
IT-F
atig
a
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
* Cella, D et al. J Rheumatol 2005; 32(5):811–819. MCID = diferencia mínima clínicamente importante
OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje HAQ con tocilizumab (población ITT)
*MCID= –0,22
Tiempo (semanas)
–0,6
–0,4
–0,2
00 4 8 12 16 20 24
Med
ia d
e ca
mb
ios
en e
l p
un
taje
H
AQ
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
MCID = diferencia mínima clínicamente importante * Wells, GA et al. J Rheumatol 1993; 20:557–560.
OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje SF-36 con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
MCID = diferencia mínima clínicamente importante
1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38;2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155.
1,2 MCID=2,5–5
0
2
4
6
8
10
12
4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)
Med
ia d
e ca
mb
ios
en S
F-3
6 P
CS
0
1,2 MCID=2,5–5
0
2
4
6
8
4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)
Med
ia d
e ca
mb
ios
en S
F-3
6 M
CS
0
MCID= diferencia mínima clínicamente importante
MCID=2,5–51,2
0
2
4
6
8
10
12
14
PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS
Med
ia d
e ca
mb
ios
des
de
el i
nic
io h
asta
la
sem
ana
24
OPTION: Mejorías coincidentes de todos los dominios SF-36 con tocilizumab (población ITT)
1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38;2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155.
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
OPTION: La terapia con Tocilizumab mejora significativamente los signos y síntomas de AR
• Rápida y sostenida mejoría en los puntajes ACR
• Respuestas DAS28 también mejoraron significativamente
• Tocilizumab normaliza los niveles de PCR
• El incremento altamente significativo en los niveles de hemoglobina indican que tocilizumab revierte la anemia en pacientes con bajos niveles de hemoglobina inicial
• También se observaron mejorías significativas en:
• Puntaje FACIT-Fatiga
• Puntaje HAQ
• Puntaje SF-36
OPTION: Panorama de eventos adversos (EAs) (población de seguridad)
Pacientes, n (%)
Placebo+ MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg + MTX
(n=212)
TCZ 8 mg/kg + MTX
(n=206)
Cualquier EA 129 (63,2) 151 (71,2) 143 (69,4)
EA grave 9 (4,4) 13 (6,1) 16 (7,8)
EA relacionado con el tratamiento
61 (29,9) 90 (42,5) 96 (46,6)
EA grave (EAG) 12 (5,9) 13 (6,1) 13 (6,3)
EA conducente a la suspensión
5 (2,5) 14 (6,6) 13 (6,3)
EA conducente a la modificación de la dosis
16 (7,8) 23 (10,8) 23 (11,2)
Muerte 1 (<1) 0 0
OPTION: Baja incidencia de eventos adversos graves con tocilizumab (población de seguridad)
Pacientes, n (%)Placebo + MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg + MTX
(n=212)
TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206)
Pacientes con 1 EAG 12 (5,9) 13 (6,1) 13 (6,3)
Total de EAGs 14 13 14
Infecciones e infestaciones 2 (1) 3 (1,4) 6 (2,9)
Musculoesqueléticos 1 (0,5) 1 (0,5) 2 (1)
Gastrointestinal 1 (0,5) – 2 (1)
Sistema nervioso 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5)
Sangre y linfa – 2 (0,9) –
Cardiacos 1 (0,5) – 1 (0,5)
Oído y laberinto 2 (1) – –
General y sitio de inyección 2 (1) – –
Injurias, toxicidad, proced. (clínicos y quirúrgicos)
1 (0,5) 1 (0,5) –
Neoplasias 2 (1) – –
Reproductivo 1 (0,5) – 1 (0,5)
Respiratorio – 1 (0,5) 1 (0,5)
Vascular – 2 (0,9) –
Sistema inmune – 1 (0,5) –
OPTION: Resumen de infecciones graves (población de seguridad)
Pacientes, n (%)
Placebo + MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg+ MTX
(n=212)
TCZ 8 mg/kg+ MTX
(n=206)
Pacientes con 1 infección grave 2 (1) 3 (1,4) 6 (2,9)
Tasa de infecciones graves/100 años paciente
2,29 3,05 6,05
Celulitis
Neumonía
Empiema
Gastroenteritis
Absceso ovárico
Absceso peridiverticular
Pneumocystis jirovecii
IVAS
IVU
–
–
–
–
1 (0,5)
–
–
–
1 (0,5)
–
1 (0,5)
–
1 (0,5)
–
–
1 (0,5)
–
–
2 (1)
1 (0,5)
1 (0,5)
–
–
1 (0,5)
–
1 (0,5)
–
IVAS = infección de vía aéreas superiores; IVU = infección de vías urinarias
OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento (población de seguridad)
Pacientes, n (%)
Placebo + MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg + MTX
(n=212)
TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206)
Pacientes con 1 EAG 5 (2,5) 14 (6,6) 13 (6,3)
Infecciones:Empiema Absceso peridiverticular Pneumocystis jiroveciiInfección de vías urinarias
–––
1 (0,5)
––
1 (0,5) –
1 (0,5)1 (0,5)
––
Aumento de enzimas hepáticas
1 (0,5) 4 (1,9) 7 (3,4)
Aumento de la bilirrubina – 1 (0,5) –
Prueba de TB positiva – – 1 (0,5)
Disminución de la hemoglobina
1 (0,5) – –
Eosinofilia – – 1 (0,5)
Linfadenopatía – 1 (0,5) –
Artritis reumatoidea 1 (0,5) 1 (0,5) –
OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento, cont. (población de seguridad)
Pacientes, n (%)
Placebo + MTX
(n=204)
TCZ 4 mg/kg + MTX
(n=212)
TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206)
Pacientes con 1 EAG 8 (1,9) 31 (3,9)
Trombosis coronaria 1 (0,5) – –
Hemorragia rectal – 1 (0,5) –
Hiperbilirrubinemia – 1 (0,5) –
Reacción anafiláctica – 1 (0,5) –
Accidente cerebrovascular
– – 1 (0,5)
Fibrosis pulmonar idiopática
– – 1 (0,5)
Dermatitis alérgica – 1 (0,5) –
Aborto inducido – 1 (0,5) –
Vasculitis necrotizante – 1 (0,5) –
Perfil lipídico adverso antes del desarrollo de AR
• Los pacientes que desarrollaron AR presentan niveles elevados del colesterol total (CT) antes de la aparición de la enfermedad1
• Los niveles de colesterol están disminuidos en condiciones inflamatorias crónicas tales como la AR2
• Resolución de la inflamación por lo tanto muestra la dislipidemia subyacente
• Acorde a esto, los niveles de colesterol están consistentemente elevados luego del tratamiento exitoso de la AR con terapia dirigida a citoquinas3,4
1. Van Helm VP et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:184-188;2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196;
3. Allonore Y et al. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148;4. Seriolo B et al. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.
OPTION: La resolución de la inflamación desenmascara niveles lipídicos aumentados (población de seguridad)
Pacientes, % Último valor de CT (mg/dl)
Valores iniciales de CT (mg/dL) <200 200–240 240 Desconocido
Placebo + MTX (n=204)<200 200–240240
495,9<1
11,316,23,4
<12,96,4
<11,5 <1
TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212)<200 200–240240
22,62,4–
23,17,1 <1
8 17,9 10,4
2,4 2,8 1,4
TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206)<200 200–240240
26,2 1,5–
21,8 9,21,9
5,315,512,1
2,92,4<1
7 valores faltantes desde el inicio en los 3 grupos de tratamiento
OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad)
Med
ia d
e ta
sa a
tero
gén
ica
CT:HDL apoB:apoA
LSN=0,5
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Tiempo (semanas)
LSN=5
0
1
2
3
4
5
0 4 8 12 16 20 24
6
7
8
Med
ia d
e ta
sa a
tero
gén
ica
Tiempo (semanas)0 4 8 12 16 20 24
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
apoA/B=apolipoproteína A/B; HDL=lipoproteína de alta densidad; CT= colesterol total; LSN=límite superior normal.
OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad)
MejoríaSin
cambiosAgravamiento
Pacientes, % < –30% –30 to –15% –15 to 15% 15–30% >30%
CT:HDL
Placebo + MTX*
TCZ 4 mg/kg + MTX†
TCZ 8 mg/kg + MTX‡
2,7
2
3
9,6
9,5
6,5
71,7
66,8
57,7
10,7
13,6
15,9
5,3
8
16,9
apoB:apoA
Placebo + MTX*
TCZ 4 mg/kg + MTX†
TCZ 8 mg/kg + MTX‡
2
4,8
2,9
10,6
14,4
15,6
68,3
62,5
57,6
13,1
12,5
17,6
6
5,8
6,3
* n=204; †n=212; ‡n=206
OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
LSN=55 U/L
0
10
20
30
40
50
60
Med
ia d
e A
LT
(U
/L)
0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)
ALT=alanina aminotransferasa
OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad)
Pacientes, % ALT más altos (número de veces que aumentó sobre el LSN)
ALT iniciales (número de veces que aumentó )
Normal 1–3 3–5 5–8 >8
Placebo + MTX (n=204) Normal1–33–55–8
64,71,5––
245,9––
2,5<1––
––– –
<1–––
TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) Normal1–33–55–8
42,51,9––
426,6– –
3,3<1–
<1
<1<1––
––––
TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Normal1–33–55–8
43,2–––
43,72,9– –
4,91,9––
2,4<1––
<1–– –
La mayoría de las elevaciones ALT de fueron simples eventos y ningún paciente experimentó un aumento continuado de ALT.
OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX
0
1
2
3
4
5
6
7
Med
ia d
e n
eutr
ófi
los
(109 /
L)
0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)
8
LSN=1,8 x 109/L
LSN=7,7 x 109/L
OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad)
Pacientes, n (%)
Placebo + MTX (n=204)
TCZ 4 mg/kg+ MTX
(n=212)
TCZ 8 mg/kg+ MTX
(n=206)
Normal 200 (98) 173 (81,6) 139 (67,5)
Grado 1(1,5 a <2 x 109/L)
1 (<1) 27 (12,7) 44 (21,4)
Grado 2(1 a <1,5 x 109/L)
3 (1,5) 9 (4,2) 22 (10,7)
Grado 3(0,5 to <1 x 109/L)
– 1 (<1) 1 (<1)
OPTION: La terapia con Tocilizumab fue generalmente bien tolerada
• Incidencia similar de EAGs (~6%) para todos los grupos de estudio
• La frecuencia de infecciones fue más alta con TCZ+MTX que con placebo
• No se observó tuberculosis
• Los cambios lipídicos observados con tocilizumab son coincidentes con los de otras terapias dirigidas a citoquinas en AR
• Elevación transitoria de ALT – sin casos de hepatitis clínica o insuficiencia hepática
OPTION: Tocilizumab más MTX proporciona rápida y significativa mejoría en la actividad de la enfermedad
• Mejoría clínicamente importante en los signos y síntomas de AR con tocilizumab
• Mejoría clínicamente importante en la función física, la fatiga, la hemoglobina y la DAS28 en la semana 4
• PCR normalizada con dosis de 8 mg/kg de tocilizumab
• Todos los criterios de valoración principal y secundarios fueron alcanzados
Palabra clave
• ACR
• EAs
• ALT
• apoA/B
• Terapia combinada
• PCR
• DAS28
• Eficacia
• ESR
• Criterios de respuesta EULAR
• Facit-Fatiga
• HAQ
• HDL
• Hemoglobina
• Lípidos
• MTX
• Inadecuado respondedor a MTX
• Neutrófilos
• OPTION
• Estudio controlado, aleatorizado
• EAGs
• Seguridad
• SF-36
• Signos y síntomas
• SJC
• TC
• TJC
• Tocilizumab