EL FUTURO DE LA BIOLOGÍA - pedrogarciabarreno.es. Escritos varios/Publ. Científicas... · el estudio de la evolución es esencialmente histórico y la perspectiva de una, aparentemente,

EL FUTURO DE LA BIOLOGÍA

PEDRO GARCÍA BARRENO

La transición al siglo XXI ha supuesto un verdadero acontecimientosocial en el que los científicos y el resto de los ciudadanos han coinci-dido en resaltar la necesidad de recapitular los logros del pasado milenioy de recapacitar sobre lo que ofrece el futuro. La comunidad de lasciencias de la vida puede sentirse orgullosa de los logros alcanzados quehan permitido escudriñar algunos de los secretos mejor guardados de lavida; los últimos años han sido particularmente fructíferos para los bió-logos. Sin embargo, una de las razones por las que el tempo de la inves-tigación se ha visto sobrepasado en sus expectativas es la caída de lasfronteras que hasta muy pocos años compartimentalizaban las diferentesáreas de especialización; este cambio ha sido especialmente evidente.

La amplitud del tema asignado hace imposible un estudio global,por lo que se han escogido una serie de títulos, en opinión del autor,significativos en el contexto científico de los próximos años. Ello, ad-mitiendo que determinados tópicos han sido olvidados.

EL ORIGEN DE LA VIDA

Los EE.UU. lanzaron un par de astronaves hacia el planeta Marteen 1976. Los módulos Viking, tras 8 ½ meses de misión sobre el planeta

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y después de 26 intentos dirigidos a conseguir pruebas sobre una posibleexistencia de vida en el suelo marciano, fueron incapaces de transmitirla información deseada. Sin evidencia alguna de materia orgánica, elequipo de Biología de la misión zanjó la cuestión; ello, a pesar de quelos equipos de toma de muestras nunca perforaron más allá de diezcentímetros por debajo de la superficie del planeta. Con ello, Marte fueconsiderado, por muchos, un planeta muerto; mucho más muerto quelas profundidades abisales marinas que numerosos biólogos presumíande conocer bastante bien.

Solo siete meses después del aterrizaje del primer Viking, el sumer-gible Alvin descubrió una profusión de vida, jamás esperada, en unoasis; en una corriente hidrotérmica localizada a 2500 m de profun-didad en la falla de los Galápagos, en el Océano Pacífico (Figura 1).No solo es rico este ambiente en macroorganismos hasta entoncesdesconocidos para la ciencia, sino que tal fauna depende de microor-ganismos anaerobios quimiotrofos hipertermofílicos: organismos nofotosintéticos que utilizan material inorgánico ambiental como fuentede energía y que viven en ambientes con una temperatura superior alos 110º C, incluso rondando los 150º C. En otras palabras, arquebac-terias autotrofas sulfurodependientes hipertermófilas, que utilizan sul-furos y otros materiales procedentes del subsuelo como fuente deenergía. Sirva de justificante para poner en cuarentena la cuestión desi existe vida marciana, el hecho significativo de que los ecosistemasbentónicos citados no se descubrieron, en la Tierra, hasta cien añosdespués del comienzo de la era de la exploración oceanográfica; unaera iniciada con el viaje del HMS Challenger, que tuvo lugar entre losaños 1872-1876. Quizás Marte nos depare alguna sorpresa; la Tierracontinua haciéndolo

La resistencia de la vida que hoy conocemos no tiene parangón conla que conoció la Tierra durante el eón Arcaico. El mapa del eonotemacorrespondiente —el comprendido entre los 4,000 y los 2,500 millonesde años atrás— es, poco a poco, mejor conocido. Descubrimientos re-cientes sugieren diferentes lugares del sistema solar que podrían acogeralgunas de las formas de vida terráqueas. Si existe o existió vida sobre

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FIGURA 1. La vida en las profundida-des debe adaptarse a la falta de luz y alas altas presiones y, a excepción de lascercanías de las eyecciones de magma, acondiciones de baja energía y a bajas tem-

peraturas. Hasta la fe-cha se ha explorado <1% de las zonas abisales.La primera eyección demagma fue visualizadaen 1979, durante la se-gunda misión del

, en la falla de losGalápagos, frente a lascostas del Ecuador (

Marte o en la luna jupiteriana Europa, es una cuestión abierta; unapregunta que las futuras misiones han de contestar. Sin embargo, existeotra fuente de información: los meteoritos. Aunque la mayoría de ellosprovienen de los asteroides, se ha señalado un número de objetos pro-venientes de la Luna y de Marte, incluso de Mercurio y de Venus. Son


meteoritos que, parece, han llegado a la Tierra impulsados por cataclis-mos colisionales en Marte. Uno de ellos, recogido en la Antártica,contiene abundantes hidrocarburos aromáticos policíclicos que apuntanuna posible reliquia de actividad biogénica. Además, existe la posibili-dad de que la Tierra eyectara meteoritos que bien serían recapturadoso bien impactarían en otros planetas. Ello significaría un intercambioplanetario de material —incluso vida— durante los últimos 4000 millo-nes de años, lo que hace del estudio exobiológico algo muy problemá-tico.

En cualquier caso, la investigación de vida en otros mundos seenfrenta con dos problemas derivados del posible descubrimiento de esavida. El primero contempla la posible exportación contaminante devida terrestre hacia los mundos explorados. El segundo se refiere a laposible importación de vida alienígena a través de la contaminación delmaterial de retorno o del material espacial capturado. La prevención dela importación de contaminación se practicó durante las primeras mi-siones Apollo a la Luna. Los astronautas de los Apollo 11 y Apollo 12sufrieron cuarentenas de 30 días tras su retorno a la Tierra, y las mues-tras lunares fueron sometidas a protocolos rigurosos de detección devida y de bioseguridad. Los resultados fueron, de nuevo, negativos, porlo que se suprimieron las cuarentenas para los Apollo 14 al 17 (el Apollo13 tuvo que abortar el alunizaje). A efectos de bioseguridad, la políticaactual considera a la Luna como parte de la Tierra.

EVOLUCIÓN BIOLÓGICA

Aunque no existen datos concluyentes, la vida microbiana ances-tral pudo originarse, en la Tierra, hace unos 3800 - 3500 millones deaños, unos mil millones de años después de la formación del planeta y,tal como se ha apuntado, sobre la superficie de rocas sulfurosas vulca-nogénicas abisales en la vecindad de sistema hidrotérmicos bentónicos.Las chimeneas hidrotermales abisales son manantiales de donde ema-nan fluidos ricos en nutrientes. Emanaciones de este tipo y ecosistemasasociados se localizan en una serie de asentamientos geológicos a través


de los océanos; tales elementos crean cebaderos —sobre la base de unaproducción primaria quimioautotrófica— que aseguran una riqueza devida inimaginable con cientos de especies de invertebrados. La recienteevolución de numerosas chimeneas y de la microfauna asociada (<100millones de años) sugiere que la historia tectónica cenozoica y los pa-trones de circulación oceánica ha jugado un papel importante en ladefinición de los patrones biogeográficos contemporáneos (Figura 2).Está pendiente el descubrimiento y estudio de nuevos taxones capacesde realizar proezas fisiológicas y ecológicas difíciles de imaginar.

Cuando se discute sobre la evolución orgánica, el único punto deacuerdo es que «ha sucedido». Sobre el resto apenas hay consenso.Existe, ante todo, la paradoja de que los avances significativos exigenun programa estrictamente reduccionista, mientras que las cuestionesbásicas para poder comprender la evolución demandan un conocimien-to científico enciclopédico combinado con un refinado sentido delanálisis y de la síntesis. De esas cuestiones, quizás la más básica seaexplicar la inmensidad de la diversidad de vida a pesar de la machacona

IGURA 2.


tozudez en la similitud de la arquitectura molecular. Existen cuatro, almenos, preguntas que abren futuras posibilidades de indagación. ¿Cuáles la conexión entre fenotipo y genotipo? La evolución tiene un marcotemporal, pero los relojes moleculares cuestionan el registro fósil; ¿cuáles correcto? ¿Qué datos de la biología molecular ayudan a comprenderlos mecanismos de la macroevolución? Por último, la construcción defilogenias —un hecho central en el entramado evolutivo— ofrece es-quemas rivales a menudo contradictorios: ¿podrá reconstruirse la verda-dera historia de la vida? (Figura 3).

La mayoría, si no todos los bloques básicos de construcción necesa-rios para la complejidad de los organismos estuvieron disponibles antesde la emergencia de la multicelularidad. Cómo y cuando se ensambla-ron los entramados génicos y los mecanismos reguladores que producenórganos complejos y organismos funcionales, son cuestiones sin respues-ta. Del mismo modo que la diversidad fenotípica excita la imaginacióndel naturalista, la diversidad de moléculas y la sofisticación de sus bio-químicas impresiona al biólogo molecular. Por otra parte, las restriccio-nes subyacentes sobre la forma y la inevitabilidad de convergencias hanrecibido menos énfasis; ello, al menos, por dos motivos. El primero esque si la evolución está, en algún sentido, canalizada; ello reabre laperenne controversia de una teleología. Esto es, el proceso está condi-cionado por un propósito. No es coincidencia que el interés en el «prin-cipio antrópico», que condiciona el Big Bang hacia una física y unaquímica proclives a favorecer la emergencia de vida, se extienda a loscampos de la bioquímica y de la biología molecular. En segundo lugar,el estudio de la evolución es esencialmente histórico y la perspectiva deuna, aparentemente, única trayectoria de circunstancias para la trayec-toria de la vida puede desanimar a quienes indagan principios generales.Por otra parte, el tópico de las convergencias pudiera llegar a ser unfoco de atención creciente y podría ser un elemento clave en conectarlas biologías molecular y organísmica. La cuestión es si una estructura—una molécula o un órgano— es similar porque comparte un ancestrocomún, o porque no hay alternativa. La primera aproximación, desdeluego, se basa en un pensamiento más evolutivo y con un fuerte com-ponente histórico. La convergencia, por otro lado, insinúa restricciones


IGURA 3.


adaptativas en las que la dimensión histórica es relativamente pocoimportante. La discusión actual rememora, de algún modo, las dos gran-des corrientes del pensamiento griego: un fluir y un cambio continuodefendido por Heráclito versus las formas eternas defendidas por Platón.La evolución ocurre en el río del tiempo y, en muchos aspectos, elmundo del Cámbrico es muy diferente al de nuestros días. La similitudde la arquitectura genética de nuestras manos con la del ala de unamosca introduce la posibilidad de que mucha de la arquitectura organís-mica depende de un conjunto de cajas de herramientas que se abrencomo y cuando lo exigen las necesidades. Y ese puede ser el meollo dela evolución: cómo equilibramos el proceso de cambio frente a la emer-gencia de formas.

Durante la evolución de los organismos multicelulares, la funciónhomeostática de los diversos órganos proporciona a los animales venta-jas selectivas. En los vertebrados, la mayor parte de la organogénesisocurre durante el desarrollo embrionario. Los órganos se forman a partirde grupos de células ubicadas en un campo morfogénico. El concepto decampo implica un estadio multipotencial homogéneo antes de que ocu-rra la diferenciación. Las células dentro del campo están especificadasy seleccionadas para producir un tipo o linaje particular. Aunque laforma general del órgano se determina muy precozmente durante laembriogénesis, la organización y función de la mayoría de los órganos serevisa continuamente durante el desarrollo. Muchos órganos se formanen ondas sucesivas, ejecutándose un programa genético distinto en cadaestadio. El control preciso de la expresión génica en conjunción con lamorfogénesis define el órgano como una unidad funcional. Las similitu-des del desarrollo y función organísmicas entre organismos da lugar apuntos de vista unificadores de los programas génicos. Los genes reque-ridos para el desarrollo orgánico se conservan a través de la evolución,aunque diferencias mínimas en la expresión génica pueden provocarmodificaciones ostensibles (Figura 4). Uno de los objetivos de los estu-dios genéticos moleculares es identificar los genes conservados que re-gulan la formación de órganos y, también, caracterizar aquellos queestablecen las diferencias entre especies. La organogénesis implica laespecificación, mofogénesis y diferenciación de tejidos durante la em-


briogénesis. Pero los módulos de desarrollo que regulan la organogénesisno están definidos a nivel molecular. Por ejemplo, ¿qué genes regulanel proceso de autorregeneración de las células madres? ¿qué genes regu-lan el tamaño y la forma de los órganos? La identificación de nuevosgenes y la caracterización detallada de genes ya conocidos, en combina-ción con los datos que proporcione la genómica funcional, proporcio-nará la información necesaria para disecar los entramados requeridospara garantizar la forma y función orgánicas. El sistema proporcionará,de igual modo, información para comprender las malformaciones y fisio-patología humanas.

IGURA 4.


EVOLUCIÓN HUMANA

En el contexto evolutivo apuntado, el origen, la historia y la singu-laridad de nuestra especie ha fascinado a legos, filósofos y científicos. Laantropología es una ciencia en auge y a la que la biología molecular hacontribuido de manera destacada y habrá de hacerlo en el futuro en tresáreas definidas: donde y cuando se originó nuestra especie, cual es elbagaje genético que nos hace humanos y cómo han evolucionado losrasgos fenotípicos de los diferentes grupos que conforman la especiehumana ( ). Durante 20 años, el Australopithecus afarensis notuvo rival como el primer homínido conocido. Lucy fue descubierta en1973 en Hadar, Etiopía; su familia vivió hace 3-3.6 millones de años.1992 fue el fin del reinado de Lucy; ese año, a 75 km al sur de su lugarde residencia, se descubrió el Ardipithecus en su versión moderna (A.ramidus ramidus: 4.5-4.8 milllones de años); se piensa que, una vez seconcluya la reconstrucción de las piezas encontradas, sea la «piedraRosetta» para entender el bipedalismo. El pasado año se localizó, en elmismo lugar, una subespecie más primitiva (A. ramidus kadabba: 5.2-5.8millones años) y, a 1200 km hacia el sur, otra sorpresa: el Orrorintugenensis, palabras aborígenes para «hombre original» (alrededor de5.6-5.8 millones años). El origen de nuestra especie ha sido situado porlos paleontólogos en, aproximadamente, 6 millones años; el reto escalibrar el reloj molecular. La comparación de 50 genes nucleares entregrandes simios y monos del Viejo Mundo señala que los humanos seapartaron de los chimpancés hace 4.5-6.5 millones años; otros estudios,sobre la base del cambio nucleotídico por millón de años, señalan quela separación ocurrió hace 10.5-13.5 millones años. Habrá que esperarel refinamiento de las técnicas de datación para conocer la respuesta.Hasta aquí los antecesores, habiendo sido Atapuerca decisiva en la fron-tera (Homo ergaster y H. antecesor). Un cráneo hallado en Zambia ydatado hace 300000 años pudiera ser un ancestro común del Neandertaly del Homo sapiens, nuestra especie que debió aparecer, en África, hace100000-200000 años. Sigue el debate con la teoría «multirregionalista»que mantiene que los humanos pertenecieron a la misma especie duran-te casi dos millones de años evolucionando simultáneamente, a travésdel globo. Tampoco está definida la relación entre Neandertales, con un



cerebro de 1400 ml y humanos, con un cerebro algo menor; ello indicaque el cerebro no parece haberlo sido todo. En cualquier caso, el lentoproceso de hominización parece haber sido más una evolución que unarevolución. La gran mayoría opina que los primeros signos de compor-tamiento humano moderno no aparecieron hasta hace 50000 años, peroque diez mil años después se produjo una «revolución humana». Duran-te esos diez mil años debió ocurrir el cambio genético que dotó al ce-rebro de capacidad cognitiva. Los próximos años desvelarán que ocurriódurante los 200000 años de evolución, cuando la naturaleza nos dotócon la sabiduría para hacer y contestar preguntas. Pero la panorámicaevolutiva no debe dejar de lado dos mundos en ocasiones desplazados dela curiosidad general: plantas y microorganismos.

Uno de los hechos más relevantes de la biología vegetal durante losúltimos años ha sido el interés de una masa crítica de científicos sobreuna pequeña planta: la Arabidopsis thaliana ( ). La mayor parte delprogreso de la biología vegetal se debe a las ventajas técnicas derivadasdel trabajo de un gran grupo de científicos con un modelo bien elegido deorganismo en combinación con el poder inherente de la genética mole-cular. El consenso generalizado de adoptar la Arabidopsis como modeloorgánico condujo al compromiso espontáneo de secuenciar su genoma;objetivo cumplido el pasado año. Es posible que, en no más allá de diezaños, puedan producirse mutaciones nulas de los, aproximadamente,23000 genes que componen el genoma de la Arabidopsis a la vez de expre-sar constitutivamente cada uno de ellos en plantas transgénicas. Todoello permitirá poseer la información funcional completa del genoma deesa planta. Tales resultados han redundado en potenciar los esfuerzos conotras plantas de interés común: arroz, trigo, etc. Uno de los aspectos adestacar es la identificación de los elementos reguladores que controlanlos patrones básicos de las flores; uno de los retos pendientes es compren-der en mayor detalle como el control transcripcional se traduce en losdiferentes acontecimientos celulares que resultan en una morfología par-ticular. Como la morfología floral se relaciona directamente con la mor-


fología frutal, el conocimiento de los mecanismos básicos puede incidiren la mejora de las propiedades de los frutos como alimentos.

Otros aspectos del desarrollo vegetal son menos conocidos aunqueson importantes para modificar el plan arquitectónico de un determina-do vegetal mediante modificaciones genéticas dirigidas con la finalidadde modificar las prácticas agrícolas y forestales para obtener el máximorendimiento con el mínimo impacto ambiental. Una de las aplicacionesmás esperadas es la posibilidad de incidir sobre los mecanismos quelimitan el crecimiento de un determinado vegetal. Por ejemplo, losgenes de Arabidopsis y de Brassica napus comparten un 85% de identidad


nucleotídica y las dos especies presentan morfologías similares; pero B.napus alcanza una masa corporal final cientos de veces la de Arabidopsis.Los tamaños celulares son similares, pero en B. napus cada órgano tienemuchas más células. La repercusión práctica del dominio de la regula-ción de los mecanismos que determinan el tamaño de las regionesmeristemicas y de la duración o tasa de la división celular, es obvia.Otra de las posibilidades sin explotar de la biología vegetal es la capa-cidad para inducir la formación de tejidos a partir de cultivos celularesy, también, inducir una alta eficiencia de la diferenciación celular. Todoello orientado a asegurar una mayor producción vegetal que asegure elalimento a una población humana en aumento.

En este contexto, muy pocos animales celebran, vivos, su centena-rio. Pero aunque en las plantas no se ha descubierto, aún, el secreto dela inmortalidad, muchos árboles viven cientos de años y, algunos—como algunos pinos que crecen en las montañas del Oeste norteame-ricano— tienen varios mieles de años de existencia. Algunas plantaspueden alcanzar longevidades sorprendentes por su plan corporal esmodular, que se caracteriza por la formación continua y repetitiva denuevas estructuras y órganos como hojas y flores, que las capacitan parasobrevivir a agresiones severas. Un prerrequisito para la longevidad delas plantas es su capacidad para mantener poblaciones de células inma-duras no especializadas en la planta adulta durante prolongados perio-dos. Son células madres que pueden autorregenerarse y dar lugar a di-versos tipos de células maduras especializadas.

Las células madres que pueden producir el espectro completo de lostipos celulares que se encuentran en un organismo son «totipotentes»(del latín totus: entero). En la mayoría de los animales, la única célulaque es verdaderamente totipotente es el huevo fertilizado, el zigoto y susdescendientes inmediatos. El resto de las células madres son capaces deoriginar un espectro restringido de tipos celulares maduros y se consi-deran pluripotentes (del latín pluris: muchos). Muchas células vegetales,por el contrario, continúan siendo totipotentes a lo largo de toda lavida de la planta. Hasta hace poco tiempo poco se conocía de lasmoléculas que controlan el destino de las células madres vegetales o que


las organizan en los meristemos, estructuras especializadas presentes enlas puntas de las raíces y de los brotes o yemas. El conocimiento actualde los meristemos procede de los estudios con Arabidopsis; la mayorparte de los principios de la regulación de las células madre en estaplanta son aplicables, casi con seguridad, a cualquier otra planta.

Cualquier planta germinal parte con dos meristemos situados en losextremos de los esbozos del tallo y de la raíz; son los meristemos prima-rios que producen la mayor parte de la planta adulta. El meristemoprimario de la raíz da lugar a todos los tejidos de la raíz principal, y elmeristemo primario del tallo a todos los tejidos del tronco de la planta,incluidas las hojas. El último da lugar a meristemos secundarios que danlugar a ramas, flores y frutos. El cigoto de Arabidopsis se elonga en ladirección que corresponderá al eje ápico-basal y se divide en una célulaapical y otra basal. La célula apical produce la mayor parte del embrión,y la segunda célula da lugar al aparato celular (suspensor: 6-8 células)que conecta el embrión con el tejido materno. Una serie de divisionesestereotipadas origina un pro-embrión de 16 células. Una señal del pro-embrión determina el destino de la hipófisis, la célula inmediatamentesuperior al suspensor, que dará lugar al centro organizador quiescentedel meristemo de la raíz. El primer marcador que expresa el meristemodel tallo (WUS), puede detectarse en el pro-embrión de 16 células. Unavez que se ha conformado el estadio cardiaco (heart-stage, por su perfil)con, aproximadamente, 250 células, el plan corporal básico completodel embrión ha quedado formado. Las poblaciones de células madres enel centro de los meristemos se mantienen por centros organizadoresadyacentes ( ). La razón de ser de los meristemos no es superpetuación sino producir las diferentes partes de la planta. Un nuevoórgano, como una hoja, comienza, en una «zona de competencia» ad-yacente al miristemo, como un grupo de células «fundadoras» indiferen-ciadas que responden coordinadamente a una señal (aún desconocida)para formar un órgano incipiente denominado primordio. Dos factoreslimitan el área de la que se formará un primordio individual: la distan-cia al centro del meristemo donde residen las células madres, y la dis-tancia del primordia previamente formado. Se desconocen las señalesque posicionan al primordia.


Una característica de las células madres vegetales es que están per-fectamente definidas por su posición en el meristemo, sin que se nece-site marcador alguno para su identificación. Aunque esto es tambiénválido para algunas células animales, ello es la excepción y no la regla;se necesitan marcadores moleculares para distinguir las células madresanimales dentro de una población de células morfológicamente idénti-cas. Sin embargo, el microambiente local es igualmente crítico paramantener las células madres animales, una observación que ha resultadoen el concepto de nichos de células madres. Volveremos sobre estehecho más adelante.


Dado que el 40% de la producción agrícola se pierde, en África yen Asia, a causa de diferentes pestes y patógenos, las estrategias enca-minadas a combatir esta situación mediante la inducción de resistenciasson un reto permanente. La ingenierización vegetal a efectos de queexpresen genes de toxicidad proporciona un mecanismo futuro de con-trol de insectos; también, la posibilidad de diseñar proteínas específica-mente tóxicas para los predadores, o la de ingenierizar vías metabólicasproductoras de pequeñas moléculas insecticidas.

Otro frente en la manipulación genética vegetal es la utilización deplantas como fábricas de polímeros y otras sustancias químicas. Existenestudios preliminares respecto a la utilización de vegetales para producirplásticos y existe un marcado interés para utilizarlas en la fabricación desedas sintéticas y otros polímeros, aunque la tecnología disponible distamucho de su aplicación comercial al no garantizar el flujo de metabolitoshacia el producto deseado. Existen pocas dudas de que no más allá del año2030 los vegetales produzcan, a gran escala, diversos compuestos; tam-bién, de que los vegetales habrán reemplazado al petróleo como fuente decompuestos químicos de alto valor añadido. De igual modo, el que losdiferentes tubérculos sean capaces de almacenar grandes cantidades degrasas en vez de almidón, representará una revolución industrial.

Por su parte, la utilización de plantas con fines médicos es tanantigua como la humanidad; por supuesto, la ingeniería genética vegetalpara producir productos farmacéuticos es neonata. Como se espera quela demanda de biofármacos (productos terapéuticos de origen biológico)incremente exponencialmente, parece razonable asegurar su producciónen las cantidades adecuadas y a un precio asumible. En la actualidad, elcoste de los biofármacos limita su disponibilidad. Ante ello, las plantasofrecen una alternativa tentadora; los biofármacos de origen vegetal sonbaratos de producir y de almacenar, aptos para su producción en masay, hasta donde se conoce, más seguros que los de origen animal.

La investigación en las dos últimas décadas ha revolucionado lautilización de proteínas con valor terapéutico en diversos tratamientosmédicos. Dado que la mayoría de los genes pueden expresarse en dife-


rentes sistemas, es esencial determinar en cual de ellos se dan las me-jores ventajas para producir las diferentes proteínas recombinantes. Elsistema de expresión ideal será el que produzca el material biológica-mente activo más seguro y a menor coste. La utilización de células demamíferos modificadas con técnicas de ADN recombinante (ADN hí-brido producido en el laboratorio empalmando piezas —genes— deADN de orígenes diferentes) tiene la ventaja de producir moléculasidénticas a las originales; sin embargo, el cultivo de esas células es caroy sólo puede llevarse a cabo a escala limitada. La utilización de micro-organismos —por ej., bacterias— permite la fabricación a gran escala,pero tiene el inconveniente de producir moléculas que difieren de losproductos originales. Por ejemplo, proteínas que están sujetas a glicosi-lación en humanos no lo están en bacterias. Más aún, proteínas huma-nas producidas en determinados microorganismos adquieren una con-formación no natural que provoca su precipitación intracelular; ello,debido a la incapacidad de plegarse «correctamente».

La producción de proteínas recombinantes (proteína codificada porun gen injertado en el genoma de una célula de otra especie) en plantastiene varias ventajas potenciales para generar biofármacos relevantes enla práctica clínica humana. Primero, los sistemas agrícolas son máseconómicos que las instalaciones industriales que utilizan técnicas defermentación o biorreactores. Segundo, la tecnología está disponiblepara cosechar y procesar plantas y sus productos a gran escala. Tercero,el proceso de purificación puede eliminarse cuando el tejido vegetal quecontiene la proteína recombinante puede ingerirse como alimento (va-cunas comestibles). Cuarto, en las plantas es posible dirigir la expresióndel producto deseado para que ocurra en compartimientos intracelularesen que son más estables (cloroplastos: orgánulos celulares en los quetiene lugar la fotosíntesis). Quinto, la cantidad del producto recombi-nante puede alcanzar cotas industriales. Por último, se minimizan lospeligros para la salud humana que pueden derivar de la contaminacióncon patógenos humanos potenciales.

Proteínas de patógenos bacterianos y virales son ejemplos tempra-nos de la viabilidad de sistemas de expresión transgénica vegetal. El


planteamiento fue que las proteínas inmunogénicas claves de los pató-genos principales podían sintetizarse en plantas que luego serían inge-ridas, como vacunas comestibles, por humanos o por ganado de interéscomercial. La prueba de la validez de tal planteamiento se resume en la

. La administración oral de las vacunas es una alternativa prác-tica a la inyección, principalmente por su bajo coste y fácil administra-ción. Los antígenos expresados en vegetales, administrados por vía di-gestiva, inducen respuestas inmunitarias a nivel de la mucosa y a nivelsérico. Sin embargo, el problema principal de la vacunación oral es ladegradación de los componentes proteicos en el estómago e intestinoantes de que puedan inducir una respuesta inmunitaria. Para evitar talproblema se han desarrollado diferentes contenedores que protegen lavacuna en su viaje digestivo; por ejemplo: cepas recombinantes de

TABLA I. Proteínas expresadas por plantas transgénicas utilizables comovacunas comestibles.

origen de la proteínaproteína expresada sistema de expresión

y destino de la vacuna

E. coli


microorganismos atenuados, vehículos de bioencapsulación como lipo-somas y tejidos vegetales transgénicos. Desde un punto de vista comer-cial, lo ideal es que la proteína se exprese en una planta que representeuna parte importante de la dieta del animal destinatario de la vacuna.Una estrategia paralela a las vacunas comestibles utiliza autoantígenosexpresados por plantas transgénicas; la ingesta de una dosis masiva deun autoantígeno puede inhibir el desarrollo de una enfermedad autoin-mune a través de un mecanismo de tolerancia oral. Esta estrategia se hautilizado experimentalmente en un modelo de ratón diabético.

Hasta la fecha, uno de los problemas es el bajo rendimiento de lasproteínas farmacológicas producidas en plantas transgénicas. A pesar deello, la lista de biofármacos vegetales es importante ( ). La uti-lización de sistemas transgénicos cloroplásticos y las nuevas estrategiasde purificación intentan revertir el actual rendimiento. La integración

TABLA 2. Producción de biofármacos humanos en plantas transgénicas.

proteína planta indicación


de genes exógenos en el genoma del cloroplasto del tabaco da lugar a10000 copias por célula, lo que resulta en la acumulación de proteínasrecombinantes hasta un casi 50 % del total de proteínas. Además, elcloroplasto ofrece un ambiente propicio para la ingeniería genéticavegetal; ello, porque los cloroplastos pueden procesar proteínas eucarió-ticas incluyendo el correcto plegamiento y ensamblaje de las cadenaspolipeptídicas recombinantes, lo que puede eliminar el costoso procesa-miento in vitro de las farmacoproteínas producidas en organismos re-combinantes como determinadas bacterias. Sin embargo, no hay noti-cias de la producción de glicoproteínas en cloroplastos transgénicos.

Por su parte, desde que se demostró, en plantas transgénicas detabaco, la posibilidad de ensamblar las cadenas pesada y ligera en an-ticuerpos funcionales, las plantas se utilizan como factorías versátiles deproducción de muchas formas de anticuerpos, de los que cuatro tienenutilidad potencial en clínica humana: un anticuerpo quimérico contraun antígeno de superficie del microorganismo causante de la cariesdental, producido por en tabaco y de aplicación tópica. Un anticuerpohumanizado contra el virus del herpes simple producido en soja. Untercer anticuerpo se dirige contra el antígeno carcinoembrionario, unode los antígenos asociados a tumores mejor caracterizados; tal anticuer-po se utiliza como marcador en técnicas de imagen tumoral in vivo. Porúltimo, un vector viral vegetal se ha utilizado para producir en tabacouna vacuna tumor-específica para tratar determinado tipo de linfomaexperimental.

Por último, señalar el auge experimentado los últimos años sobre elestudio comparado y el interés práctico de la respuesta a la agresión,ejemplificados en los sistemas de los eicosanoides (ácido araquidónico—20:4— y derivados prostanoides y lipoxinas) y de los octadecanoides(ácido linolénico —18:3— y las oxilipinas derivadas). El primero, actordestacado en el proceso inflamatorio de los mamíferos, tiene a las pros-taglandinas como el componente más conocido. Por su parte, el ácidojasmónico es el principal representante del sistema de defensa vegetalprotagonizado por señales ciclopentenónicas. ¿Qué productos génicosespecíficos y qué metabolitos son responsables de la resistencia a plagas


mediada por jasmonato? ¿Cuáles son los puntos de control que gobier-nan la síntesis y el acumulo de ácido jasmónico? ¿Cuáles son los meca-nismos por los que se perciben y translucen en diversas respuestas fun-cionales las señales de jadmonato? Las contestaciones a esas preguntasarrojarán nueva luz sobre las similitudes y orígenes evolutivos de las víasde señales mediadas por lípidos bioactivos y que son esenciales en losmecanismos de defensa de plantas y de animales ( ).

Entre los microorganismos, virus y bacterias ofrecen, a parte de susimplicaciones en medicina, fascinantes oportunidades. Dado que losvirus son pequeñas unidades de genes —entre unos pocos cientos debases (virioides) hasta 300 genes— empaquetados, los virus son herra-mientas útiles para estudios genéticos, de biología celular y estructuraly bioquímicos, que permiten el estudio de numerosos parámetros básicosde la vida y el desarrollo. En 1977 se declaró erradicada la viruela, unobjetivo fijado para la poliomielitis en la primera década del siglo XXI,y para el sarampión antes del 2015. Pero a parte del contexto médico,los virus seguirán siendo protagonistas en las ciencias básicas. Virus denuestro pasado evolutivo (retrovirus) representan entre el 1% y el 10%de nuestro genoma. ¿Cuál ha sido su papel en nuestra evolución y cuálen la enfermedad? ¿Cuál es su impacto en nuestra diversidad, respuestainmunológica y respuesta a otros virus? Los laboratorios seguirán utili-zando genes y enzimas virales, así cómo promotores, proteínas y cápsidesvirales, para explorar hechos básicos del proceso vital.

Por otro lado, y retomando la biología abisal, la materia orgánicaalmacenada en los ambientes anóxicos del subsuelo y en los sedimentosmarinos, representan una importante fuente potencial de energía. Aun-que alguna de esta materia orgánica, especialmente petróleo, se encuen-tra en forma concentrada lista para utilizarse una vez extraída, la mayorparte de la materia orgánica no puede convertirse en energía útil me-diante la tecnología disponible. Sin embargo, microorganismos anaero-bios capaces de utilizar materia orgánica, habitan los ambientes anóxi-



cos del subsuelo accediendo continuamente en este reservorio energé-tico. Se ha demostrado, muy recientemente, que puede recogerse ener-gía eléctrica de los sedimentos anóxicos marinos incrustando un elec-trodo (ánodo) en el sedimento y conectándolo a través de un circuitoelectrónico con otro electrodo (cátodo) situado en la zona acuáticaaeróbica superficial. La eliminación de la flora microbiana del sedimen-to elimina el flujo de corriente eléctrica. Microorganismos de la familiade Geobacteraceae —microorganismos anaeróbicos que acoplan la oxi-dación de compuestos orgánicos con la reducción de óxidos de Fe(III)insolubles (Desulforomonas acetoxidans, Geobacter sulfurreducens, Geobac-ter metallireducens)— son los responsables de la generación de electrici-dad.

La capacidad de Geobacteraceae para oxidar compuestos orgánicossobre un electrodo que sirva de aceptor de electrones tiene importantesconsecuencias para obtener energía a partir de materia orgánica, y tam-bién sugiere un método de biorremediación de ambientes subterráneoscontaminados con productos orgánicos. Comunidades microbianas for-madas por microorganismos fermentadores y Geobacteraceae serían capa-ces de degradaragregados complejos de materia orgánica. Así, Geobac-teraceae pudieran ser aliados útiles en la obtención de energía eléctricano sólo a partir de sedimentos marinos y ambientes subterráneos, sinoa partir de una amplia variedad de materiales orgánicos de desecho.Estudios moleculares han demostrado que microorganismos de la familiaGeobacteraceae son miembros importantes de la comunidad microbianainvolucrada en la degradación anaeróbica de hidrocarburos aromáticosen acuíferos contaminados con petróleo, pero este metabolismo esta amenudo limitado por la disponibilidad de Fe(III). Pudiera resultar po-sible que la simple utilización de electrodos incrementara la capacidadde aceptación de electrones de los sedimentos contaminados y poten-ciara la biorremediación del subsuelo.

Por todo ello, frente al temible papel de la reemergencia microbianaen el contexto de la patología humana y agropecuaria, los microorganis-mos también manifiestan un aspecto emergente favorable: su papel comoagentes descontaminantes. Uno de los principales problemas que nos


acechan es la contaminación ambiental; degradación que no puedeaceptarse como algo inevitable para nuestra sociedad tecnológica. Re-mediar tal situación es uno de nuestros mayores retos. Debido a fugas,manejo inapropiado de residuos y accidentes durante el transporte, loscompuestos orgánicos, fundamentalmente hidrocarburos, compuestosclorados y nitrobencenos, son los principales contaminantes del plane-ta. No todos los procesos contaminantes puede reemplazarse con alter-nativas limpias; sin embargo, la polución puede combatirse tanto enorigen como tras un accidente. Durante millones de años los microor-ganismos han realizado el reciclaje de la materia orgánica; una estrate-gia para remediar esa contaminación ambiental es la utilización de lacapacidad degradativa de las bacterias, entendiéndose por biorremedia-ción el empleo de sistemas y procedimientos biológicos para remediarlas consecuencias de los daños ambientales. La biodegradación y susaplicaciones en biorremedio prometen una herramienta eficiente paralimpiar los ambientes contaminados. Es clásica la utilización de nitro-somas (bacterias que intervienen en diversos procesos de depuración deaguas residuales). Más recientemente, los actinomices, un género debacterias gram positivas, degradan eficazmente diversos pesticidas condiferentes estructuras químicas; diversos microorganismos sintetizan unaamplia variedad de bioemulsificantes de bajo (glicolípidos) y alto(biopolímeros) peso molecular que disminuyen la tensión superficial oque estabilizan las emulsiones de aceite en agua, respectivamente, ydeterminadas bacterias limpian los suelos de metales pesados por sucapacidad de solubilizarlos (o de incrementar su biodisponibilidad)mediante la producción de sideróforos y la absorción del metal en subiomasa. Sin embargo, uno de los máximos exponentes de la contami-nación de suelos y océanos es el petróleo, habiéndose identificado másde 200 especies de bacterias, levaduras y hongos capaces de degradarhidrocarburos. Sin embargo, la estrategia más prometedora es la aplica-ción de la tecnología del ADN recombinante aplicada a la ingeniería delos genes catabólicos para construir biocatabolizadores de diseño. Lautilización de estos sistemas se ejemplifica con la construcción de mi-croorganismos diseñados para degradar hidrocarburos aromáticos clora-dos (PCBs: tóxicos utilizados en diferentes aplicaciones comerciales:pinturas, adhesivos, lubricantes, etc.). Hasta ahora, se ha completado la


caracterización y la regulación de algunos genes eficaces frente a unoscuantos xenobióticos (por ej., naftalenos y PCBs), pero poco se haavanzado respecto a otros contaminantes (por ej., organofosforados yDDT).

En cuanto al papel de los microorganismos como herramientas úti-les en la conservación del patrimonio artístico (bacterias restauradoras)debe señalarse su papel reparador de la piedra caliza expuesta a la in-temperie, que es propensa a distintos tipos de degradación. La poluciónatmosférica propia de las zonas industriales y metropolitanas, así comoel poder corrosivo de las sales y humedad debilitan la epidermis protec-tora denominada comúnmente «calcín», que se vuelve frágil y pierde supapel de protección con el transcurso del tiempo. Desde el punto devista de la conservación, las soluciones comúnmente empleadas prescri-ben el uso de productos consolidantes. Hoy día se experimenta unanueva solución, utilizando la capacidad natural que tienen ciertas bac-terias no patógenas para la producción de carbonatos. Se trata de lautilización específica de la biomineralización o carbonatogénesis. Elproceso de biomineralización consiste en pulverizar una suspensión decultivo bacteriano sobre la superficie pétrea enferma; luego, el cultivodepositado se nutre periódicamente con un medio nutritivo adecuado.De este modo, las bacterias depositan capas de un carbonato amorfomuy hidratado que va formando una corteza duradera; biocalcín queasegura la protección de la caliza tratada.

De la mano de los microbios puede accederse a otro aspecto impor-tante de la biología. Hace una década, un microbio denominado Hemo-philus influenzae (Hib) amenazaba las vidas de miles de niños. Hbi pro-duce meningitis bacteriana en el 60% de los afectados, de los que el10% muere. Los que sobreviven sufren, a menudo, lesiones permanen-tes, irreversibles, desde hipoacusia a retraso mental. Una glicovacunaha fulminado al Hib; la OMS estima que la vacunación masiva evitarácerca de medio millón de muertes por la bacteria en todo el mundo. La


bioquímica de los hidratos de carbono, carbohidratos o glúcidos ha sidola biocenicienta. En un mundo sumergido en genómica y proteómica,los glúcidos sólo contaban para los interesados en el metabolismo y paraunos pocos heterodoxos. La especificidad de muchos polímeros natura-les está escrita en términos de componentes glucídicos, no de nucleo-tidos ni de aminoácidos. François Jacob, Premio Nobel francés en Fisio-logía o Medicina de 1965, comentó que los glúcidos representan latercera dimensión de la biología. Y aún hay una cuarta: la de los lípidosbioactivos. Las modificaciones de los glúcidos incorporados en las mo-léculas de proteínas y de lípidos resultan críticas en la función celular;y en el medio extracelular, los glúcidos participan en el reconocimientocelular de la infección, de las células cancerosas y en la respuesta inmu-ne. Por ello, diversas compañías farmacéuticas se han interesado en losglicofármacos, aunque el éxito ha sido escaso y se presume lejano. Elloes, en gran parte, lo que ha confinado la investigación de los glúcidosa un pequeño nicho en el ámbito de la biología.

Una de las principales funciones de los glúcidos quedó probada afinales de los 1980s, cuando varios grupos clonaron los genes de tresproteínas que incorporan carbohidratos en sus moléculas (glicoproteí-nas) y que actúan atrayendo leucocitos o células blancas a los lugareslesionados (infección, traumatismo) del organismo; una estrategia far-macológica en marcha consiste en bloquear la interacción entre lasselectinas endoteliales y sus ligandos leucocitarios. Las células cancero-sas despistan la vigilancia inmunológica disponiendo glicoproteínas yglicolípidos, familiares al sistema de re vigilancia del huésped, sobre susuperficie. Algunos investigadores intentan utilizar los glúcidos de esasglicomoléculas como vacunas. La idea es manipular esos antígenos detal manera que se hagan visibles al sistema de vigilancia inmunológica.También, se intenta una combinación macromolecular a partir de va-rios glúcidos (antígenos polivalentes) que potencie la respuesta antigé-nica. Varios protocolos de ensayos clínicos de glicovacunas anticance-rosas (cánceres metastásicos de mama y de pulmón, fundamentalmente)han alcanzado las fases II y III. Los glicofármacos tienen una terceradiana: los virus. Los virus necesitan la maquinaria metabólica de lacélula infectada para poder replicarse. Una de las vías susceptibles de


ataque es la involucrada en la biosíntesis de las proteínas virales. Unacadena polipeptídica requiere la adición de glúcidos (lo que sucede enel retículo endoplasmático —RE— de la célula) que aseguran su correc-to plegamiento y, así, conseguir una estructura funcional. Si se interfie-re el proceso de incorporación de glúcidos a la proteína viral, esta seplegará incorrectamente interfiriendo con su función. Esta estrategia seensaya contra los virus B y C de la hepatitis.

Los glúcidos también están involucrados en el mecanismo patogé-nico de los priones. Se ha comprobado que las diferentes cepas de prio-nes se correlacionan con el patrón de los grupos de carbohidratos quese acoplan a la proteína prión. Por ejemplo, los priones aislados decerebros de pacientes con la forma clásica de la enfermedad de Creu-tzfeldt-Jakob (CJD) tienen un patrón de glúcidos diferente al detectadoen pacientes con la nueva variante de la enfermedad (nvCJD) queaparece en edades mucho más jóvenes. Por su parte, este último patrónes idéntico al encontrado en priones responsables de la encefalopatíaespongiforme bovina (BSE), un hallazgo fundamental que establecióque la nvCJD es una forma humana de la BSE. Pudiera ser que loscarbohidratos estabilizaran la forma aberrante de la proteína priónabriendo una puerta al tratamiento de esta encefalopatía espongiformeque, hoy, carece de tratamiento. Conocer la extensión y la variabilidadde la glicosilación en el contexto de la estructura tridimensional de lasproteínas a las que se unen, conducirá a una mayor comprensión de losprocesos inmunológicos en la salud y en la enfermedad. Por su parte, laproteómica comparada puede utilizarse para determinar la glicosilacióndinámica de las diferentes proteínas inmunológicas es respuesta a diver-sos estímulos.

La genómica comparada señala que humanos y chimpancés difierenen el 1%-2% de sus genomas. Hasta donde se conoce, el único genidentificado que difiere entre humanos y chimpancés codifica una en-zima (hidroxilasa) que produce una forma particular de un azúcar deno-minado ácido siálico; forma inexistente en el humano. Aunque, siendoimportante, no es el gen mágico que nos hace humanos, si ha tenidoinfluencia en la patología diferencial entre ambas especies; ello porque


colocó a los humanos en inferioridad de condiciones frente a los pató-genos microbianos. Por ejemplo, el Helicobacter pylori responsable de laúlcera gastroduodenal y el Plasmodium falciparum causante de la malaria,utilizan ácido siálico como sitio específico de anclaje celular. Nuevosantimicrobianos ensayan la interferencia con esta interacción, previa ala colonización e infección microbiana subsiguiente, como una nuevadiana terapéutica. Por último, un glúcido representa la principal barreraa los xenotrasplantes (trasplantes entre especies diferentes). Por unaserie de razones, el cerdo ha sido identificado como el animal idóneopara proporcionar órganos a gran escala para su trasplante en humanos.Sin embargo, desde el punto de vista inmunológico, el cerdo es discor-dante para el humano. La presencia de cierto determinante antigénico(un glúcido, una forma especial de galactosa) sobre la membrana de lascélulas endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del cerdo, y porconsiguiente presente en los vasos de cualquier órgano donante de estaprocedencia, será reconocida por anticuerpos naturales preexistentes enel organismo receptor humano; tal reconocimiento, inmediato, desenca-dena un rechazo hiperagudo del xenoinjerto. La biotecnología se desa-rrolla con rapidez y hay que ser optimista sobre la posibilidad de que unacombinación de estrategias haga al xenotrasplante una forma estándarde terapéutica clínica en un futuro no lejano; ello, independientementede los problemas secundarios a los efectos de posibles xenovirus.

La disponibilidad de las secuencias completas de los genomas huma-no y de otros organismos, supone un cambio estratégico en el abordajede los problemas biológicos. Con la casi totalidad de los genes en lamano ( ), la aproximación reduccionista convencional de escu-driñar gen a gen puede complementarse por un aproche más global ointegrador para considerar todos los genes a la vez. Sobre la base de queson las intrincadas redes de interacciones entre proteínas (y moléculasde ARN) las que regulan los procesos biológicos, más que proteínasaisladas actuando en solitario, tales aproximaciones globales deberían



enriquecer la comprensión de los mecanismos moleculares incluidos losinvolucrados en las enfermedades humanas.

Los proyectos de secuenciación de genomas se asocian, cada vez conmayor frecuencia, con el reto de comprender la función de los genesidentificados en proyectos de secuenciación a gran escala. La «era post-genómica» ha sido declarada oficialmente abierta. Y ello incluye ladescripción tanto de cada una de las proteínas expresadas por sus genesrespectivos como del conjunto interactivo de las proteínas involucradasen un proceso o módulo biológico en particular. La complejidad inhe-rente del tratamiento simultáneo de decenas o de cientos de proteínaspara formular problemas biológicos integrados exige disponer de mapasinformativos de complejidad funcional creciente. Así, como continua-ción de los mapas genómicos han emergido otros «omas» ( ).


Conceptualmente, cada mapa «ómico» puede concebirse como unamatriz bidimensional. Una de ellas, representa el genoma (conjunto degenes), el ORFeoma (conjunto de secuencias nucleotídicas que codifi-can proteínas: «open-reading frames», ORFs) o el proteoma (conjunto deproteínas). La segunda dimensión refiere un conjunto de condiciones omapas funcionales: transcriptoma (conjunto de ARNs mensajeros); fe-noma (conjunto de genes que especifican un determinado fenotipo);interactoma (conjunto de estructuras interaccionantes); localizoma(mapas de la posicionamiento de una determinada proteína —en elespacio y en el tiempo— en un organismo); enzimoma (proteoma comoconjunto de sustratos), y plegoma o foldoma (conjunto de «motivos» oestructuras tridimensionales funcionales responsables de la especificidadde la interacción entre un ligando y su receptor o de la función de unaribozima). Todos ellos habrán de compilarse en una especie de «atlasbiológico»; de este modo, la integración de la información contenida en


tal atlas incrementará significativamente las hipótesis biológicas quepuedan formularse ( ).

El potencial del desarrollo de un atlas biológico puede contemplarseen cuatro áreas. Primero, el interés de los biólogos moleculares en pro-fundizar el conocimiento de moléculas particulares. Segundo, el descu-brimiento de nuevos objetivos farmacológicos. Tercero, el desplazamien-to de los patrones conceptuales en investigación biológica desde laaproximación reduccionista de la biología molecular a un contextointegrador. Y, finalmente, la posibilidad de desarrollar modelos mate-máticos de los sistemas biológicos que permitan predecir los comporta-mientos potenciales de esos sistemas en respuesta a diferentes tratamien-tos. La información relevante para construir modelos más precisos habrá


de obtenerse a partir de mapas funcionales generados en los campos dela genómica funcional y de la proteómica ( ).

Los organismos pueden concebirse como sistemas de módulos mo-leculares, cada uno de ellos responsable de una determinada funciónbiológica. La función de los módulos puede ser básica como la síntesisde una proteína, la regulación del ciclo celular o la maquinaria dereparación del ADN, o sofisticada como las memorias a largo plazo einmunológica. Uno de los principales retos de la era postgenómica esque la mayoría de los genes identificados en las secuencias genómicascompletas no ha podido ser adjudicada a módulo funcional alguno. Elloconlleva la pregunta de si cada módulo estudiado incluye más genes delos supuestamente involucrados o si existen más módulos que deban serdescubiertos. En cualquier caso, la estrategia de partida asume que losgenes copartícipes de un determinado módulo funcional deben compar-tir propiedades comunes (interactoma). Así, los mapas de transcripto-mas consistirán en un conjunto de «grupos de expresión» o de genescorregulados, mientras que el interactoma contempla redes de proteínasinteractivas (grupos de interacción).

Una de las principales limitaciones de los mapas funcionales es quesólo ofrecen una aproximación grosera a los genes pertenecientes a unmódulo; hoy sólo son capaces de generar conclusiones sobre la funciónde una determinada proteína. No cabe duda de que las restriccionesinherentes a los mapas funcionales se irán disipando conforme más tiposde mapas vayan integrando conjuntos solapantes de características fun-cionales. De este modo, uno de los retos más evidentes de la era post-genómica es aprender cómo puede integrarse la información funcionalaportada por los distintos tipos de mapas; una empresa sólo resolublemediante la colaboración computacional. La bioinformática se asienta,cada vez con mayor solidez, como la herramienta clave de la empresabiológica del futuro.

Otro reto es aprender cómo la información funcional de los diferen-tes mapas puede integrarse en un atlas biológico. Generaciones de bio-informáticos se ocuparán de desarrollar la infraestructura de los mapas


funcionales y la arquitectura de los atlas biológicos. Un tema importan-te es la organización de la información vertical y horizontalmente. Enel contexto vertical, cada característica conocida de genes y de proteí-nas específicas, podrá encontrarse en un documento individual; aunqueesta aproximación es útil en proyectos «un-gen-cada-vez» tiene pocautilidad en programas integradores más ambiciosos, para los que el for-mato horizontal será más apropiado En otras palabras, la organizaciónde mapas en grupos y el subsiguiente solapamiento entre grupos dediferentes mapas exigirá el tratamiento de bases de datos horizontal-mente; ello abordando, a la vez, todos los genes y condiciones experi-mentales.

Desde el tiempo de Darwin los científicos se han enfrentado al retode formular un escenario plausible para el origen y la evolución inicialde la vida. Una hipótesis es que la vida arcaica tuvo al ARN como base;ello es, la biocatálisis fue soportada por ARNs catalíticos y no por en-zimas proteicas. El atractivo de una vida basada en ARN es que losARNs catalíticos, sirviendo como sus propios genes, habrían sido másfáciles de duplicar que las proteínas. Con el tiempo, el ADN remplazóal ARN como polímero genético, y las proteínas remplazaron a los ARNscomo biocatalizadores. Sin embargo, ninguna de las dos funciones sus-titutivas fue completa. ARNs dirigen su replicación con ayuda de latranscriptasa inversa —un proceso ejemplificado en los retrovirus; porej. virus del sida—, y persisten enzimas ARN (ribozimas) ancestrales. Lahipótesis de un «mundo de ARN» ha sido canonizada en numerososlibros de texto. En el momento actual, un tema candente es el papelregulador del ARN en la expresión génica.

Las células contienen una variedad de ARNs no codificantes, queincluyen los componentes de la maquinaria de expresión génica —ARNsde transferencia (tARNs que se encargan de transportar los diferentesaminoácidos a los ribosomas donde, siguiendo las instrucciones de unARN mensajero, se ensamblan en una cadena polipeptídica) y ribosó-


micos (rARNs que forman parte de la maquinaria de lectura del men-saje codificado en los ARN mensajeros, mARNs)—, y ARNs regulado-res que influyen en la expresión de otros genes. Se ha reconocido re-cientemente que una clase de ARNs pequeños no codificantes (smallnoncoding: snARNs o microARNs: miARNs) son muy numerosos y fi-logénicamente ubicuos. Los genes miARNs producen pequeños trans-criptos de, aproximadamente, 22 nucleotidos (nt) que probablementefuncionan como reguladores antisentido de otros ARNs ( ).Diversos indicadores señalan que el número de miARNs es elevado,siendo su patrón de expresión muy variado, aunque uniforme, duranteel desarrollo y relativamente específico de estadio y de tejido. Ello su-giere una variedad de funciones para los genes miARN, incluyendo laregulación del tempo del desarrollo, el patrón espacial de los destinoscelulares o la fisiología celular y orgánica. El mecanismo de funciona-miento no está bien estudiado, aunque se ha sugerido que bloquean enalgún momento tras el inicio de la traducción, aunque otros pudieranregular la localización o la estabilidad de los mARNs. La identificaciónde las dianas de cada miARN es uno de los retos del futuro.

Aunque la forma no procesada (aproximadamente 70 nt) de unmiARN puede ser funcional en ocasiones, se acepta que la mayoría demiARNs operan como moléculas de 21 o 22 nt. Existen más de 1013

diferentes secuencias teóricas con 22nt, lo que hace en términos deespecificidad biológica que cada miARN tenga un enorme potencial. Laexpresión de los correspondientes genes está regulada a lo largo deldesarrollo, de tal manera que presentan un patrón de regulación tempo-ral, por lo que tales miARNs también se denoniman «pequeños ARNstemporales» (small temporal ARNs: stARNs), lo que indica que talesgenes pueden responder a una variedad de señales morfogenéticas. Porsu parte, gran parte de los miARNs se presentan aislados y esparcidospor todo el genoma, pero algunos de ellos aparecen agrupados y seexpresan coordinadamente como un único precursor que luego se pro-cesa en miARNs individuales. Se sospecha que la diversidad y abundan-cia de genes miARN refleja un amplio espectro de funciones y mecanis-mos aún sin estudiar. En relación con estos mecanismos, los snARNs o



miARNs o stARNs son actores principales del fenómeno de interferen-cia por ARN (ARNi), un mecanismos de vigilancia genética evolutiva-mente conservado, que puede degradar un mARN en respuesta a lapresencia de ARNs de doble banda correspondiente al mARN diana ysobre la base de la capacidad catalítica (ribozima) del ARN.

Los recientes avances en espectrometría de masas, en combinacióncon el análisis de bases de datos, han permitido la identificación de loscomponentes proteicos de estructuras extraordinariamente complejascomo espliceosomas, centrosomas, poros nucleares, aparato de Golgi y,más recientemente, el nucleolo. Hoy, uno de los objetivos más ambicio-sos de la proteómica es la identificación de los motivos funcionales delas proteínas. Un tema central en las vías de señales originadas a nivelde receptor es la utilización de dominios de interacción modular proteí-na-proteína, habiéndose definido alrededor de un centenar de posiblesdominios funcionales. El hallazgo de que cortos motivos lineales sonsuficientes para el reconocimiento mediante interacción de dominiosfue una sorpresa; ello por la naturaleza compleja de las superficies deinteracción entre las subunidades de las proteínas multiméricas. Sinembargo, el hecho de que el reconocimiento solo requiera cortas se-cuencias combinadas con la independencia funcional de esos dominiosdebió facilitar la rápida génesis de nuevas interacciones proteína-proteí-na durante la evolución. Dada la importancia de la capacidad de reclu-tamiento de variadas moléculas por parte de la membrana en el procesode señalización, la identificación de dianas no proteicas para tales do-minios debe ser una tarea prioritaria. La interacción proteína-proteínadependiente de fosforilación, el equilibrio entre proteína quinasas (fos-forilasas) y fosfatasas (defosforilasas), la inducción de proximidad (di-merización) entre estructuras proteicas por la señalización, los aspectosespaciotemporales (proteínas de anclaje y de armazón y los procesos detranslocalición), la confección de redes de señalización y el papel deproteína quinasas y de fosfatas en la enfermedad, son aspectos bienconocidos, aunque no completados ( ). Los aspectos más ávi-



dos de estudio son el control transcripcional —más de 2000 factores detranscripción están codificados en el genoma humano y agrupados deacuerdo con motivos estructurales comunes (dedo de zinc, cremallera deleucina, hélice-vuelta-hélice) o de acuerdo con su función biología( )— y la cartografía de la expresión génica ( ), laregulación y el papel de la apoptosis o muerte celular programada (

) o las instrucciones que gobiernan los puntos de control delciclo celular ( ), entre otras. Aspectos que inciden, de pleno,en uno de los procesos más apasionantes de la biología y de la medicina:la transformación celular cancerosa.

Aunque la biología celular puede dividirse en un número de ramas,éstas, cada vez más, van progresivamente interconectándose. El estudiode las membranas biológicas es uno de los máximos responsable de esta


confluencia. Una membrana separa la panoplia de reacciones bioquími-cas que definen una célula viva del mundo extracelular. Dentro de lacélula, membranas también organizan y separan las diferentes reaccio-nes bioquímicas unas de otras, definiendo la composición y la morfolo-gía distintivas de los diversos compartimientos característicos de loseucariontes. La transferencia de material entre muchos de esos compar-timientos se realiza por medio de pequeñas vesículas limitadas pormembranas. Aunque el tráfico vesicular es extensivo, no compromete laidentidad de los compartimientos involucrados.

El tráfico de membranas exige el abordaje, en un futuro inmediato,el estudio funcional individual de cada uno de los pasos involucrados enlos diferentes trasportes. Las técnicas disponibles no son adecuadas.Técnicas de videoimagen de alta resolución permitirán seguir las rutasen tiempo real e in vivo. Video mediante microscopía electrónica, rayosX o resonancia magnética y, finalmente, mediante microscopía de fuerzaatómica, permitirán escudriñar la biogénesis y el tráfico vesiculares, y,por extensión, la intrincada estructura membranar.



Las primeras formas de vida obtenían energía directamente delambiente; pero tal situación es autolimitante. La generación y utiliza-


ción controlada de energía metabólica es esencial para todas las activi-dades celulares, y las vías principales del metabolismo energético—generación de ATP— se han conservado desde los procariontes an-cestrales hasta nuestros días. Y cada día, nuestro organismo sintetizauna cantidad de ATP equivalente, aproximadamente, a nuestro peso.«Todas las enzimas son bellas, pero la ATP sintasa —comentó PaulBoyer, Premio Nobel de Química 1997— es una de las más bellas, fuerade lo corriente e importantes enzimas». La ATP sintasa o F0F1-ATPsintasa es la enzima responsable de la síntesis de la mayor parte del ATPproducido por la célula.

La admiración de Boyer por la enzima está justificada por dos razo-nes. La primera, porque el ATP garantiza la práctica totalidad de lasactividades celulares suministrándolas energía. La síntesis de ATP es lareacción química prevalente en el mundo biológico, y la ATP sintasa esuna de las proteínas más ubicuas, abundantes y conservadas evolutiva-mente, del planeta. La ATP sintasa se localiza en la membrana plasmá-tica de las bacterias, en la membrana tilacoide de los cloroplastos y enla membrana interna de la mitocondria. La enzima, un gran complejoproteico (aprox. 500 kDa), tiene una estructura complicada (

). La segunda razón es que la ATP sintasa utiliza la rotación física desus propias subunidades como un paso del mecanismo de catálisis – unmecanismo novedoso, a pesar de su solera, diferente al de cualquier otraenzima conocida ( ). Los movimientos del motor F1 han sidovisualizadas, pero no las del motor F0. Lo que Paul Boyer propuestocomo modelo en 1993, Hiroyuki Noji lo demostró en 1997. Se conocenlos detalles de las estructuras del motor —el rotor y el estator— a nivelatómico; también, que puede analizarse la rotación del rotor con unaresolución temporal de fracciones de submilisegundo. A escala molecu-lar, a parte de la ATP sintasa, el flagelo bacteriano es, hasta ahora, elotro motor rotatorio conocido, siendo el complejo actina-miosina elbiomotor lineal (cremallera) mejor estudiado ( ). Hasta aquí,nanometros y submilesegundos: nanomáquinas y femtoquímica.

En la historia de la civilización humana, la medida del tiempo y elregistro del orden y de la duración de los acontecimientos del mundo


natural están entre los primeros esfuerzos de lo que denominamos Cien-cia. Minutos y segundos fueron el resultado de una modificación hele-nística —sistema sexagesimal— de una práctica Egipcia combinada conprocedimientos numéricos babilónicos. En 1300 se construyeron relojesmecánicos; en 1582, con su latido cardiaco como referencia, Galileoestudió el movimiento pendular. Hoy, la referencia es el reloj atómicode cesio que proporciona una precisión del orden de 1013; esto es, elreloj varía 1 s cada 1.6 millones de años. Por este trabajo, Norman FRamsey (n1915, ) compartió, en 1989, el Premio Nobel deFísica. Un segundo son 9,192,631,770 oscilaciones del átomo de cesio.

Hasta el año 1800, la capacidad para registrar la duración de unacontecimiento individual en un proceso dado estaba limitada a lasescalas temporales capaces de ser percibidas sensorialmente; el límite de

1) y otro hidrofóbico transmebranar (F0). La eliminación deMg2+ permite la extracción de F1 mientras que F0 permanece insertado en la membrana.F0 actúa como un canal de protones, y F1 —denominada ATPasa— cataliza la hidró-lisis de ATP (la reacción inversa a su síntesis). Los subcomponentes de la ATP sintasaestán bastante bien conservados evolutivamente, aunque existen variaciones interespe-cies. La enzima bacteriana representa la versión más simple de ATP sintasa y en la queF1 contiene cinco clases de subunidades con una relación estoiquiométrica a3ß3?1d1e1; F0

está formada por tres subunidades transmembranares con una estoiquiometría 1 2 10.La ATP sintasa mitocondrial tiene, al menos, seis subcomponentes accesorios. Los sitoscatalíticos para la hidrólisis de ATP se ubican en las subunidades ß de F1, aunquetambién contribuyen las a. El eje rotatorio central esta construido por subunidades ? ye, y la guía lateral por las subunidades F1d y F0 2 (


percepción visual aproximadamente en 0.1 s, y el auditivo aproximada-mente en 0.1 ms. A lo largo del sigo XIX el salto tecnológico permitióregistrar intervalos de tiempo del orden del subsegundo. Los dibujosanimados de Eadweard Muybridge (1878) de un caballo galopando, deEtienne-Jules Marey (1894) de un gato luchando o de Harold Edgerton(mediados el siglo XX) de un proyectil atravesando una manzana sonejemplos de tales desarrollos con resoluciones temporales de 1 ms a 1 µs;



ello utilizando fotografía ultrarrápida, cronofotografía o estroboscopia( ). En la década de 1980 la resolución incrementó en diezórdenes de magnitud alcanzando los femtosegundos —milmillonésimade segundo: 10-15 s—; la escala de los átomos y de las moléculas enmovimiento. Específicamente, el mundo de la vibración molecular.

Los enlaces químicos se forman, rompen o cambian su geometríacon extraordinaria rapidez. Tales transformaciones ultrarrápidas sonprocesos dinámicos que involucran el movimiento mecánico de los elec-trones y de los núcleos atómicos. La velocidad del movimiento atómicoes ~1 km s–1; de ahí que para registrar dinámicas a escala atómica en ladistancia de un ángstrom (10–10 m), el tiempo requerido sea ~100 fs. Elestudio de los efímeros e invisibles estados de transición en una reacciónquímica —la dinámica del enlace químico— es el objetivo de la femto-química. Las aplicaciones de la femtoquímica abarcan desde los enlacesquímicos en moléculas biatómicas a los sistemas moleculares complejoscomo las proteínas y el ADN. En este último caso, la femtobiología seocupa de la fotorrecepción, de la fotosíntesis y de las dinámicas deproteínas y de ADN. Todo ello abre un camino inexplorado para el


estudio de las vías metabólicas in vivo, y en el que las actuales herra-mientas de la tomografía de emisión de positrones (PET) y la imagenfuncional por resonancia magnética (fMRI) habrán de ser reemplazadas.

Richard Feynman comentó que la frase que describe el conceptocientífico más importante es: «todo está hecho de átomos». El atomismode Demócrito y de su maestro Leucipo, rechazado por Aristóteles, fueelaborado a partir de una base filosófica; hoy, al alcanzarse las resolu-ciones espaciales en la escala del ángstrom y las temporales en femto-segundos, los átomos pueden verse, observarse en movimiento y mani-pularse. El atrapamiento y espectroscopía de iones y de electrones, elatrapamiento y congelamiento de átomos neutros mediante laser y lafemtoquímica láser, son realidad. Todo ello le valió a Ahmed H. Zewall(Egipto, 1946) el Premio Nobel de Química de 1999 ( ). Parael estudio con resolución atómica de la dinámica molecular, los láseresultrarrápidos como estroboscopios son el análogo de la difracción por


rayos X, la microscopia túnel o la resonancia magnética nuclear para elestudio estático de las estructuras moleculares. Un paso más lo represen-tará la conquista del attosegundo (10–18 s), que permitirá la observacióndirecta del movimiento de electrones individuales. El futuro de lafemto- e incluso de la attociencia exige imaginación y contribucionesimpredecibles. Benjamín Franklin escribió: «El progreso del conocimien-to humano será rápido y descubrirá cosas hoy inconcebibles. Estoy ape-sadumbrado de haber nacido tan pronto, pues no alcanzaré la felicidadde conocer lo que se conocerá en el futuro».


Si se desintegra un cuerpo humano en sus ingredientes más bási-cos, se obtendrán unos pequeños tanques de oxígeno, de hidrógeno yde nitrógeno. Unos montoncitos de carbono, de calcio y de diferentessales. Unas pizcas de azufre, fósforo, hierro y magnesio y trazas de otrosveinte, más o menos, elementos. Valor en el mercado: no mucho.Desde el punto de vista de lo que los científicos llaman nanoingenie-ría, la naturaleza manipula tan baratos, abundantes e inanes ingre-dientes en criaturas autoconscientes que se auto perpetúan, autogene-ran y autorreparan; que caminan, sienten, piensan y sueñan. Valortotal: incalculable. La aplicación humana de la nanotecnología co-mienza a emerger. La pregunta es: ¿Qué podrán hacer los humanos sillegan a ser capaces de ensamblar los componentes básicos de lamateria con el mismo virtuosismo que ha logrado la naturaleza?; ¿dequé serán capaces si logran rehacer el mundo átomo a átomo, molé-cula a molécula. Los más entendidos suponen que la nanociencia y lananotecnología transformarán la sociedad cuando sean capaces, que loserán, de controlar el agua, la electricidad, los antibióticos, la célulao la microelectrónica.

En abril de 1998, Neal Lane, Asesor del Presidente de los EE.UU.para Ciencia y Tecnología y que con anterioridad había sido el directorde la Fundación Nacional para la Ciencia, explicitó ante el Congresode su país que «si se le preguntaba por un área de la ciencia y de laingeniería responsable de drásticas innovaciones en el futuro, señalaríasin dudar a la ciencia y a la ingeniería nanoescalares llamadas, simple-mente, nanotecnología». Son ahora numerosos, entre ellos, el PremioNobel de Física de 1998 Horst Störmer —lo compartió con RobertLaughlin y Daniel Tsui por sus estudios del efecto cuántico fraccionalde Hall—, quienes están convencidos de que la emergente nanotecno-logía permitirá a la humanidad un control sin precedentes del mundomaterial. Richard Smalley señala que la nanotecnología es la últimafrontera de la manipulación de la materia. La posibilidad de fabricarnuevas cosas parece no tener límite alguno.

¿Qué entienden los científicos como Lane, Störmer o Smalley pornanotecnología?. En el lenguaje de la ciencia, el prefijo nano significa


la milmillonésima parte de algo: de un metro, de un segundo. La nano-ciencia y la nanotecnología se refieren a un mundo de dimensionesnanométricas; entre uno y 200 nanometros (1-200 x 10-9 m); el contextoespacial natural de las moléculas y sus interacciones. Los jugadores enesta dimensión se distribuyen en un amplio abanico de estructuras, desdela molécula triatómica del agua a moléculas mucho mayores como la

-9) parte de launidad. Los átomos individualesocupan, apenas, 1 nm. Diez áto-mos de hidrógeno, codo con codo,se extiende no más allá de 1 nm;la molécula de ADN tiene 2.5nm de ancho. Las células biológi-cas, como los eritrocitos, tienendiámetros en el rango de los milesde nm y, un lunar, un millón denm. Dos metros de altura repre-sentan 2 mil millones de nm. ElADN es una imagen tomada me-diante un microscopio de fuerzaatómica (


hemoglobina, formada por miles de átomos, y la gigantesca molécula deADN con millones de átomos ( ).


La idea general no es nueva. En 1905, su annum mirabili, AlbertEinstein (1879-1955; Premio Nobel de Física en 1921, ), comoparte de su tesis doctoral, calculó el tamaño de una molécula de azúcara partir de los datos experimentales de la difusión de dicho compuestoen el agua; su trabajo demostró que la molécula tenía un diámetro de,aproximadamente, un nanometro. Un nanometro es la esencia de lominúsculo. Un nanometro es, también, la dimensión en la que opera lanueva rama de la tecnología. «Me gustaría abordar un campo en el quese ha hecho poco pero en el que, en principio, puede hacerse unaenormidad —comentaba Richard P. Feynman (1918-1988, )en su, ahora clásica, conferencia There’s Plenty of Room at the Botton,dictada el 29 de diciembre de 1959 durante la reunión anual de laSociedad Americana de Física—... Lo que quiero, es hablar sobre elproblema de manipular y controlar la materia a una escala mínima.Cuando lo comento me responden hablando de miniaturización; demotores eléctricos del tamaño de una uña o de dispositivos con los quese puede escribir el Padre Nuestro en la cabeza de un alfiler. Pero mi


idea no tiene que ver con esto, aunque representa el primer paso en ladirección de lo que quiero discutir: el asombroso y minúsculo mundosubyacente. En el año 2000, cuando hagan balance de nuestro siglo, sesorprenderán de que no fuera hasta el año 1960 cuando alguien comen-zó a moverse, seriamente, en tal dirección... Ofrezco —anunció Feyn-man— un premio de $1000 al primero que pueda reducir en una escalalineal de 1/25000 la información contenida en la página de un libro, detal manera que pueda ser leída por un microscopio electrónico. Y quieroofrecer otro premio de otros $1000 a quién construya un motor eléctri-co rotatorio, con control externo, con las dimensiones de un cubo de1/64 pulgada».

A Feyman —quién compartiría el Premio Nobel de Física de 1965con Sin-Itiro Tomonaga y Julian Schwinger por «su trabajo fundamen-tal en electrodinámica cuántica, con profundas consecuencias para lafísica de las partículas elementales— le cautivó la biología: «Un sistemabiológico puede ser algo mínimo. Los organismos unicelulares son criaturasautosuficientes de tamaño extraordinariamente pequeño: son activos, fabri-can diferentes componentes, se mueven, almacenan información y hacen todaclase de cosas maravillosas a una escala muy pequeña». «Hasta el momento—insistía Feynman— nos contentamos con extraer minerales de las minas,procesarlos y utilizarlos para hacer cosas a gran escala; siempre aceptamos laestructura atómica que la naturaleza nos proporciona... Apenas tengo dudasde que cuando seamos capaces de controlar la estructura de los materiales aescala atómica, podremos incrementar enormemente las propiedades de lamateria y hacer cosas diferentes de las que ahora hacemos». Estas ideasfueron recogidas, elaboradas y resumidas en su sueño de «rehacer elmundo átomo a átomo» —y dadas a conocer al público en general porK Eric Drexler ( )— ahora conocido como Mr Nano —en elpopular libro «Engines of Creation: The coming era of nanotechnology»(1986); un libro recibido con diversidad de opiniones.

Los campos emergentes de la ciencia, ingeniería y tecnología na-noescalares (nanotecnología) —la capacidad para trabajar la materia alnivel molecular, átomo por átomo, para crear micro y macro estructurascon nuevas propiedades y funciones fundamentales— comienzan a vis-


lumbrar un conocimiento y control sin precedentes de las propiedadesde las piezas básicas que conforman los mundos natural y manufactura-do. La revolución nanotecnológica se basa en la capacidad, reciente-mente desarrollada, de medir, manipular y organizar la materia en ladimensión de unos pocos nanometros, inalcanzable hace unos pocosaños. La nanoescala es el contexto espacial natural para las moléculasy sus interacciones, como cien metros es la referencia de un campo defútbol.

La nanotecnología se encuentra, hoy, en fase exploratoria. Los cien-tíficos no comprenden, aún, los fundamentos científicos y tecnológicosque definen lo que puede suceder y lo que puede hacerse en el régimennanoescalar. Existen poderosas herramientas que permiten soslayar ellímite impuesto por las características de la luz visible cuya longitud deonda, en el rango de los 380 nanometros, impide al acceso al terrenonanoescalar haciendo inviables tales tecnologías. Las técnicas de crista-


lografía de rayos X, la espectroscopía por resonancia magnética nuclear,la microscopía electrónica y, sobre todo, las posibilidades del microsco-pio túnel de barrido (scanning tunneling microsope, STM) diseñado, en1981, por Gerd Binning (n1947) y Heinrich Rohrer (n1933) del Cen-tro de Investigación de IBM en Suiza. El Premio Nobel de Física de1986 recayó en estos dos investigadores y en Ernst AF Ruska (1906-1988), quién había construido el primer microscopio electrónico en1933 ( ). El STM abrió el camino a una serie de instrumentosconocidos colectivamente como microscopios sonda de barrido (scan-ning probe microscope, SPMs) de los que el más utilizado es el microsco-pio de fuerza atómica (atomic force microscope, AFM) que permite ana-lizar la identidad de átomos y moléculas sobre las superficies. Los SPMsson, además, herramientas capaces de incidir y mover átomos individua-les; con uno de ellos un equipo de investigación de IBM, dirigido porDon Eigler, litografió, en 1989, el logo de la compañía utilizando 35átomos de xenon que ocuparon tres nanometros sobre una superficie deniquel ( ). Otra herramienta es la epitaxia de haces molecula-res (molecular beam epitaxy, MBE), con la que los investigadores fabri-can, nanocapa a nanocapa —a modo de una pintura por pulverización(spray) de átomos— cristales especializados; materiales multiestratifica-


dos que presentan propiedades especiales como una gran magnetorresis-tencia (giant magnetoresistance, GMR). El tema tiene, sin embargo, nu-merosos flancos abiertos. Los nanoespecialistas saben que trabajan en lasproximidades del extraño mundo cuántico en el que las propiedades delas nanopartículas (partículas Q) dependen del tamaño y no de su es-


tructura intrínseca, o donde la ley de Coulomb —la fuerza que se ejerceentre dos cargas eléctricas puntuales es directamente proporcional alproducto de sus magnitudes e inversamente proporcional a la distanciaentre ambas— no se cumple (efecto Casimir).

SPMs y la MBE son ejemplos de una serie de herramientas en ex-pansión para observar el mundo nanoescalar y para construir estructurasa escalas atómica y molecular. Los nanotecnólogos han aprendido amover átomos sobre superficies para formar bellas figuras, pero ahoraencaran la manipulación y ensamblaje de nanopartículas en construc-ciones supramoleculares e incluso mayores. Incluso ambicionan algomás: el autoensamblaje de componentes individuales en estructurascomplejas. A partir de la observación de que el esqueleto de los biopo-límeros se consolida mediante enlaces fuertes de tipo covalente peroque son enlaces débiles los que definen la conformación tridimensionaly las interacciones funcionales de las moléculas, nació una nueva ramade la química: la química supramolecular. Donald J Cram (1919-2001),Jean-Marie Lehn (n 1939) y Charles J. Pedersen (1904-1989) fuerongalardonados con el Premio Nobel de Química de 1987 ( )«por el desarrollo y utilización de moléculas con interacciones estruc-


turales específicas extremadamente selectivas». Los tres investigadores,trabajando en laboratorios independientes, sentaron los fundamentospara la construcción, mediante el autoensamblaje de bloques molecula-res, de esferoides capaces de albergar una molécula huésped en su inte-rior. Hoy puede construirse maquinaria compleja con partes móvilescomo nanomotores rotatorios y nanogeneradores eléctricos ( ).

Sobre la base del principio de que la naturaleza construye máquinascomplejas utilizando, únicamente, veinte piezas básicas —los L-aminoá-cidos—, siguiendo las reglas de las denominadas estructuras primaria acuaternaria, los químicos supramoleculares han abordado una estrategiasimilar. Combinando, en este caso, los L-aminoácidos naturales con susimágenes especulares no naturales los D-aminoácidos se consiguen ani-llos de ocho unidades. Los anillos están construidos de tal manera queun simple cambio del pH consigue su apilamiento en microtubos que,ensamblados en una membrana biológica, forman canales iónicos arti-ficiales. Otras macromoléculas nanoescalares ingenierizadas, que recuer-dan en sus propiedades a los autómatas de Langton, son los dendríme-


ros; estructuras fractales creadas por una serie de reacciones químicasiterativas que originan generaciones de configuraciones repetidas decomplejidad creciente y de perfil estrellado que autocontrolan su creci-miento. Su característica diferencial más destacable, respecto al resto delos polímeros, es la posibilidad de controlar con precisión las propieda-des químicas y mecánicas de cada generación de ramificaciones, pudién-dose fabricar moléculas dendriméricas de cualquier tamaño, peso mole-cular, topología, flexibilidad y reactividad. La posibilidad de contenerdiferentes tipos de moléculas, su porosidad y capacidad de ligar diferen-tes marcadores, hace de los dendrímeros potenciales herramientas mé-dicas, tanto diagnósticas como terapéuticas. Por su parte, estructuraspoliméricas de plásticos sintéticos con nanopartículas cerámicas posibi-litan desarrollar nuevas sustancias de duración imperecedera, tales comocementos óseos ( ). Iguales posibilidades ofrecen los fulerenos( ).

En este mundo de lo minúsculo, el compromiso de la nanocienciacon la medicina vislumbra varios desafíos. Uno de ellos es desarrollarcapacidades que permitan manipular células o grupos celulares utilizan-do nanoobjetos fabricados que sean capaces de interactuar o reemplazarestructuras funcionales determinadas. El típico nanodispositivo médico—«nanodoc»— será un robot de escala micrométrica formado por elensamblaje de partes nanoescalares; componentes de 1-100 nm queformarán una micromáquina de 0.5-3 µm (10-6 m). Tres micras de diá-metro son el tamaño máximo para un nanorrobot médico circulantedebido a los requerimientos del gálibo capilar; los nanorrobots extravas-culares tendrán unas dimensiones de 50-100 µm. Un tratamiento típiconanomédico consistirá en la inyección de unos pocos mililitros de unasuspensión de nanorrobot micronizados en un líquido, probablementesolución salina fisiológica. La dosis típica será de 1-10 billones (1012) denanorrobots, aunque en ocasiones sólo serán necesarias dosis de unospocos a unos cuantos miles de millones. Los nanorrobots se dirigirán alas dianas elegidas mediante navegación activa o a través de biomarca-dores.



Los nanodocs más estudiados hasta la fecha son los respirocitos omecanoeritrocitos artificiales, los plaquetocitos, «clotocitos» o mecano-plaquetas y las microvíboras o mecanofagocitos; ello, al margen de lananotecnología del ADN. Los respirocitos son nanotanques de gases quepueden transportar 9 mM de moléculas de O2 o de CO2, almacenadasa una presión de 1000 atmósferas. Un respirocito puede aportar 236veces más oxígeno por unidad de volumen que los eritrocitos naturales.La administración de una dosis de 5 ml de una suspensión acuosa 50%de respirocitos puede suplir la capacidad total transportadora de gases de5400 ml de sangre en condiciones de reposo. El reemplazamiento del20% de los eritrocitos circulantes por respirocitos permitiría a un indi-


viduo en reposo permanecer sin respirar durante 4 h, o correr dandouna bocanada de aire cada 15 min. Un plaquetocito es un nanorrobotesférico de 2 µm de diámetro que contiene una red fibrosa —nanotubosde 2.5 nm— compactamente plegada que el nanocontenedor exponeinmediatamente que reconoce un vaso dañado, siendo el tiempo derespuesta 100 a 1000 veces más rápido que la hemostasia natural. Losplaquetocitos, 10000 veces más efectivos que las plaquetas, tienen, comomayor peligro, el desencadenamiento de un cuadro de coagulación in-travascular diseminada para lo que están dotados de agentes anticoagu-lantes que liberarían en caso de detectar biomarcadores del proceso decoagulación patológica. Por su parte, las microvíboras, cuya función pri-maria es destruir patógenos microbiológicos, utilizan protocolos de fago-citosis y descarga. Una microvíbora es un nanomecanismo esferoidal, deunas dimensiones de 3.4 µm x 2 µm, formado por ~610000 millones deátomos dispuestos en un volumen de 12 µm3. La microvíbora consume200 pw de manera continua mientras atrapa y destruye microbios a unatasa máxima de 2 µm3 de materia orgánica s-1. Las microvíboras actúan1000 veces más rápido que las defensas naturales ayudadas por antibió-ticos, y son 80 veces más eficaces como agentes fagocíticos que losmacrófagos, en términos de volumen s-1 digerido por unidad de volumende agente fagocítico.

Algunos nanorrobots abandonarán el organismo, una vez finaliza-da su función, a través de las vías excretoras naturales; en ocasioneshabrán de ser retirados mediante procedimientos de aféresis. Por suparte, su superficie diamantina, arrugosa y por tanto inerte o bioinac-tiva, hará al nanorrobot invisible al sistema de vigilancia inmunoló-gica y evitará problemas de tribología. Tales nanomáquinas no nece-sitarán más allá de una capacidad de computación de 106-109

operaciones s-1, muy lejos de los 10 teraflops (~1013 operaciones s-1) delcerebro humano, operándose la comunicación a través de sondas ul-trasónicas en frecuencias de 1-10 MHz. Cada nanorrobot dispondrá desu propio aporte energético, computadora y sensores, de tal maneraque tras recibir instrucciones vía sensores acústicos podrá computar eimplementar respuestas apropiadas; la otra mitad del proceso, la emi-sión de señales, estará también garantizada. Los nanorrobots manufac-


turados con diamante-C13 en vez de con el isótopo natural C12, podránidentificarse mediante resonancia magnética, pero se preferirán méto-dos del tipo GPS (global positioning system). En principio no se prevénnanorrobots con capacidad autorreproductora, aunque la teoría paradesarrollar replicadores está bastante elaborada (ver: vida artificial). Ladisipación del calor liberado en el trabajo ejecutado por una dotaciónterapéutica de nanomáquinas —aproximadamente 60 w h-1 de calor vslos 100 w de la tasa metabólica basal del cuerpo humano— no repre-senta mayor problema. Por último, el desarrollo de protocolos dedesactivación ante posibles fallos en misiones de alto riesgo representauna exigencia prioritaria.

La nanomedicina eliminará virtualmente todas las enfermedadesconocidas, el dolor y el sufrimiento, y permitirá expandir las capacida-des humanas, en especial las mentales. Por ejemplo, un artilugio na-noestructurado de almacenamiento de datos de 8000 µm3 —el volumenaproximado de un hepatocito y más pequeño que una neurona corti-cal— podrá almacenar una cantidad de información equivalente a la dela Biblioteca del Congreso de EE.UU. y operar a una velocidad de 10teraflops s-1, la velocidad de computación de todo el cerebro. Si llega aimplantarse algo así en nuestro cerebro, junto con los mecanismos in-terfásicos apropiados, la capacidad operativa de información sería abru-madora. Tal nanocomputador tendría una pérdida calórica de, única-mente, 1 mw, en comparación con los 25 w de pérdida calórica delcerebro.

En noviembre de 1994, un artículo firmado por Leonard M. Adle-man, del Departamento de Ciencias de la Computación y del Institutode Medicina Molecular y Tecnología de la Universidad de California enLos Angeles (UCLA), describía la «Computación Molecular de Solu-ciones a Problemas Combinatorios». El artículo supuso un vuelco en lasestrategias hasta entonces manejadas en el desarrollo de computadoras.«Se utilizaron las herramientas de la biología molecular —escribe Adle-man en el resumen del artículo— para resolver un ejemplo del problemadel «camino hamiltoniano». Un pequeño gráfico fue codificado enmoléculas de ADN, y las operaciones de la computación se desarrolla-


ron mediante protocolos y estándares de la biología molecular. El expe-rimento —concluye Adleman— demuestra la viabilidad de realizar conéxito operaciones matemáticas al nivel molecular».

Para el abordaje del problema hamiltoniano se sintetizan —median-te procedimientos de química combinatoria— oligonucleotidos aleato-rios de una determinada longitud de cadena —20 nucleotidos por con-veniencia técnica en el caso del trabajo inicial de Adleman— cuya

2, O3, O4 para los vértices 2, 3 y 4, respectivamen-te). Los caminos desde un vértice a otro se forman con oligonucleotidos de 20 bases delos que las 10 primeras corresponden las 10 últimas del vértice de partida y las 10últimas a las 10 primeras del vértice de llegada.


secuencia de bases determina un vértice; el camino entre dos vérticesviene definido por una secuencia de igual longitud (20 nucleotidos)cuya mitad proximal corresponde a la ciudad de partida y la distal a laciudad de destino. El principio de complementariedad se encarga de irengarzando las diferentes rutas, hasta que se forme una molécula nu-cleotídica que enjarete todo el itinerario. El proceso puede seguirsemediante análisis de PCR ( ). El sistema es aplicable al estudiode todas aquellas situaciones del tipo «cerradura-y-llave»; ello es lomismo que decir que la computación mediante ADN puede develartoda la biología basada sobre interacciones «ligando-y-receptor»: desdela red masiva de comunicación intracelular al sistema inmunológico.

La potencia teórica de cálculo de un ordenador ADN se sitúa en elorden de 1017-1019, muy superior a las cifras más optimistas que se asig-nan a los supercomputadores electrónicos secuenciales en paralelo: 1012

(teraflops). En eficiencia energética un sistema biológico (una célulapor ejemplo) puede abordar 2 x 1019 operaciones consumiendo un juliode energía —la energía necesaria para mantener encendida una bombi-lla de 100 w durante un segundo—; frente a ello, una supercomputadorasólo puede realizar 1010 operaciones con una eficacia 1010 veces menor.En cuanto a capacidad de almacenamiento de información, una video-cinta capta 1 bit 1012 nm-3; un ordenador ADN almacena 1 bit nm-3.Ello hace de los biocomputadoras ADN —el ordenador biológico selec-cionado por la vida— una herramienta de altas prestaciones y que seestima accesible en el tiempo. Sin embargo, la frontera a conquistar —hoy inalcanzable— a efectos de enfrentarnos con problemas de la clase«universal» serán los ordenadores cuánticos que superarán en variosórdenes de magnitud la potencia de cálculo de las biocomputadoras.

Frente a las posibilidades de utilizar ADN estructuralmente natural(cadenas lineales sencillas de ADN), la nanotecnología ADN se refiereal esfuerzo para construir bloques de ADN a base de motivos estructu-rales inusuales que sirvan de elementos constitutivos de «nuevos» bio-chips. El ADN es un material de construcción extremadamente dócil:la asociación y cohesión entre extremos de segmentos palindrómicos esextraordinariamente específica y permite, en un ejercicio de síntesis


topológica, construir moléculas complejas en las que dominan las inte-racciones físicas sobre las químicas: catenanos —estructuras formadaspor dos o más anillos químicos concatenados— y rotaxanos —estructu-ras formadas por el engastamiento de un anillo alrededor de un eje—.Los catenanos mantienen su estabilidad por engarzarse como los eslabo-nes de una cadena, que no puede desunirse sin la ruptura de alguna delos anillos componentes. En los rotaxanos tampoco existen interaccio-nes químicas entre el eje y el anillo, aunque el anillo no pude deslizarsey, por tanto, escapar ( ).

Catenanos y rotaxanos son situaciones simplificadas de otras supra-moléculas más complejas y de acuerdo a dos estrategias: la utilización deengarces brunnianos o la de engarces de Holliday. Las estructuras brun-nianas son complejos no triviales que se «deshacen» o trivializan si

RotaxanoRotaxanoCatenanoCatenanoCatenanoCatenanoCatenanoCatenano


alguno de sus componentes se rompe. La concatenación más simple, detres elementos, se denomina anillo borromeo ( ). Los engarcesde Holliday —entrecruzamientos entre dos moléculas antiparalelas deADN de doble banda que conforman formas intermediarias en recom-binación genética— permiten la fabricación de bloques de construcción—cubos, por ej— que puedan ensamblarse en biochips computaciona-les; lo que también es posible mediante enlaces de Bowtie, una variantede los de Holliday que mantienen bandas paralelas estabilizadas, noentrecruzadas. Sobre la base de la rigidez de la molécula proporcionadapor el entrecruzamiento de ADN de doble banda, otra estrategia con-templa el diseño nanomecánico sobre la base de transiciones B ? Z deADN ( ). En cualquier caso, la nanotecnología basada en laspropiedades topológicas del ADN posibilita su ensamblaje en biochips.Por su parte, la nanoingeniería de ADN con diferentes estructuras talescomo superficies y fullerenos abre nuevas oportunidades.


Por su parte, las células madres o troncales se definen como aquellasindiferenciadas capaces de proliferar, autorreplicándose o generando una

↔


abundante progenie de células diferenciadas aptas para regenerar tejidos( ). Generalmente se ha pensado que sólo las células madresembrionarias (embrionic stem cells, ESCs) son pluripotentes; ello porquedurante las fases iniciales del desarrollo tal plasticidad es primordial.Numerosos datos respaldan este punto de vista; la diferenciación deESCs en los diversos tipos celulares correspondientes a los diversos li-najes embrionarios está bien documentada in vitro e in vivo. Al contra-rio, se había pensado que las células madres del adulto tenían restringi-do su potencial de diferenciación y de regeneración a los tejidos en losque residían; por ejemplo, células hepáticas que proliferan tras la hepa-tectomía parcial, células troncales hematopoyéticas que regeneran lascélulas sanguíneas tras irradiación letal, las células satélites que reparanmúsculo esquelético dañado o precursores de queratinocitos que parti-cipan en la cicatrización de las heridas. Además de reparar el dañotisular, las células madres en el adulto aseguran la homeostasis tisular


manteniendo, por ejemplo, la sangre o la piel durante toda la vida delindividuo.

Se conoce desde hace décadas que células diferenciadas adultaspueden cambiar su destino. Por ejemplo, en el adulto se produce trans-diferenciación de células del iris productoras de melanina en célulasproductoras de cristalinas tras la extirpación del cristalino, o cuandocélulas musculares diferenciadas se fusionan con células maduras proce-dentes de cualquiera de las tres láminas germinales embrionarias (hepa-tocitos endodérmicos, queratinocitos ectodérmicos o fibroblastos


mesodérmicos), la expresión de genes musculares en los núcleos nomusculares ocurre en unos pocos días. Estos experimentos, más el clo-naje de anfibios y de mamíferos, han demostrado que el estado de dife-renciación de las células adultas no es fijo e irreversible, sino que estáregulado por un proceso dinámico activo que requiere regulación con-tinua.

Se conoce que células madres derivadas de la médula ósea no sóloreponen las células sanguíneas sometidas a una tasa elevada de recam-bio sino que también contribuyen a mantener las poblaciones celularesen músculo, cerebro, hígado, corazón y endotelio cerebral ( ).Y algunas publicaciones se refieren a un proceso en dirección opuesta:células madres derivadas de músculo o de cerebro pueden dar lugar acélulas sanguíneas. Se ha demostrado que células del estroma de lamédula ósea, que son diferentes de las células madres hematopoyéticas,dan lugar a multitud de tipos celulares. Aunque muchas de esas tran-siciones se han observado en situaciones de daño tisular, también sehan señalado en condiciones fisiológicas. Hallazgos recientes sugierenque la biología de las células madres es bastante más complejo de looriginalmente aceptado. El descubrimiento de que células madres deladulto puedan residir originalmente en un tejido y luego contribuir aotro, sugiere un grado previo y desconocido de plasticidad en la funciónde las células madres del adulto. Quizás, el ejemplo más aparente de laplasticidad de células obtenidas de organismos adultos es la demostra-ción de que células madres neurales del adulto, cuando se implantan enla cavidad amniótica de embriones precoces de pollo, dan lugar a célulasde las tres láminas germinales.

A efectos de cambiar su destino, una célula madre responde, presu-miblemente, a factores de migración y de crecimiento. Los factores li-berados por la lesión pueden inducir a las células madres a migrar a untejido particular, y factores de crecimiento y diferenciación dentro deltejido —el microambiente tisular local— determinarán qué genes seránactivados. Tales factores alterarán, a su vez, el patrón de genes expre-sados por una célula madre cuando resida en un nuevo tejido. Los ju-gadores moleculares involucrados en la migración y diferenciación de


células madres difieren según el tejido, el grado de lesión y la célulamadre involucrada. Los factores que inducen la migración de las célulasmadres pueden ser tejido-específicos o genéricos a la agresión. En cual-quier caso, el estadio celular troncal, como el estadio diferenciado, puederequerir un mantenimiento activo. Por otro lado, la capacidad de actuarcomo célula madre puede ser una función celular compartida por nume-rosos tipos celulares; de la misma manera que la práctica totalidad de lascélulas de un organismo pueden activar un programa apoptótico enrespuesta a determinados tipos de agresión, diversas células del organis-mo podrían ser capaces de de actuar como células madres ante determi-nadas señales. Por tanto, una célula madre no es, necesariamente, unaentidad celular particular sino una función que puede ser asumida pordiversos tipos celulares ( ).


De acuerdo con lo apuntado, las células madres en el adulto podríanactuar localmente en los tejidos donde habitualmente residen o sermovilizadas y reclutadas en la circulación general para, transportadas enella, participar en la reparación de tejidos dañados a distancia. Extre-mando tal posibilidad pudiera aceptarse la posibilidad de que célulasmuy especializadas en los diferentes tejidos pudieran revertir su fenoti-po, desdiferenciarse y contribuir al pul de células madres que trafican através de todo el organismo. Al menos algunas células madres en lostejidos adultos presentan una gran plasticidad y disponibilidad al cam-bio fenotípico en el microambiente apropiado ( ).

Hasta ahora, las posibilidades de las células madres se referían a sudisponibilidad a partir de la masa celular interna de blastocistos alogé-nicos obtenidos a partir de embriones congelados, de fertilización invitro ex profeso o mediante transferencia nuclear somática (problemas derechazo y éticos), u obtenidos mediante clonaje terapéutico (ausenciade rechazo pero cuestionamiento ético). La reprogramación de célulasmadres del adulto abre las puertas a un futuro prometedor sobre la basede eliminar cualquier problema de rechazo y de objeción ética.

-- -IGFIGF-

TGFTGF

GliomasGliomas

ReclutamientoReclutamiento

1 BDNF1 BDNF

NT 4/5NT 4/5

trkBtrkB


Contexto ético inherente a la investigación biológica; un tema enpermanente debate que queda ejemplificado en los párrafos de MarshallNirenberg ( ), escritos con motivo del discurso de aceptacióndel premio «Research Corporation ’66», luego reproducidas como Edito-rial en la revista Science (11 agosto 1967):

«Nueva información en el campo de la genética bioquímica estáaflorando con inusitada rapidez.. Hasta ahora, este conocimiento hatenido poca repercusión sobre el hombre. Habrá que recabar másinformación antes de que sea posible su aplicación práctica. Los pro-blemas técnicos que habrán de superarse son formidables. Sin embar-go, cuando tales obstáculos hayan sido superados ese conocimientotendrá una gran influencia sobre el futuro de la humanidad. El hom-bre podrá incidir sobre su propio destino biológico. Tal poder puedeser utilizado sabia o perversamente en beneficio o en contra de lahumanidad.

Salvador Luria ha dicho: «el progreso de la ciencia es tan rápidoque crea un conflicto entre el poder que pone en manos del hombrey las condiciones sociales en que ese poder es ejercido. Ni las precau-ciones de los científicos, ni una adecuada información pública, ni la


sabiduría ciudadana puede compensar las insuficiencias del entrama-do institucional para hacer frente a las nuevas situaciones».

Aunque el público tiene alguna idea de los recientes desarrollosen genética bioquímica, apenas tiene una vaga noción de lo quepuede acaecer en el futuro; ello a pesar de los esfuerzos de los cien-tíficos para informar a la sociedad de los probables futuros desa-rrollos.

¿Dónde estamos hoy? Se conoce el lenguaje genético, y pareceestablecido que la mayoría si no todas las formas de vida en esteplaneta utilizan, con mínimas variaciones, el mismo lenguaje. Men-sajes genéticos simples pueden sintetizarse mediante procesamientoquímico. La cirugía genética, realizada en microorganismos, es unarealidad. Los genes pueden ser identificados, escindidos y aislados deuna cepa bacteriana e insertarse en otra, con lo que cambiará gené-ticamente. Tales cambios son hereditarios. Hasta la fecha no ha sidoposible programar células de mamíferos de esta manera.

¿Qué puede esperarse en el futuro? Mensajes genéticos cortospero con alto contenido informativo serán sintetizados mediante pro-cesos químicos. Dado que las instrucciones estarán escritas en ellenguaje que las células pueden comprender, los mensajes se utiliza-rán para programar células. Las células llevarán a cabo las instruc-ciones y los programas se heredarán. Desconozco cuanto tiempo habráde pasar antes de que puedan programarse células con mensajesquímicamente sintetizados. Ciertamente los obstáculos experimenta-les son formidables. Sin embargo, no tengo la menor duda que talesobstáculos serán vencidos. La única duda es cuando. Creo que lascélulas serán programadas con mensajes sintetizados en los próximos25 años. Si los esfuerzos se intensifican, las bacterias podrán serprogramadas en no más allá de cinco años.

El punto que requiere un énfasis especial es que el hombre serácapaz de programar sus propias células con información sintetizadaantes de que sea capaz de valorar adecuadamente las consecuenciasa largo plazo de tales manipulaciones, antes de que sea capaz deformular objetivos, y antes de que sea capaz de resolver los problemas


éticos y morales que han de surgir. Cuando el hombre llegue a sercapaz de instruir a sus propias células, deberá abstenerse de hacerlohasta que disponga de la sabiduría suficiente para utilizar este cono-cimiento en beneficio de la humanidad. Pongo sobre el tapete esteproblema ante la necesidad de resolverlo, porque las decisiones queconciernen a la aplicación de este conocimiento deben ser tomadas,en último caso, por la sociedad, y solo una sociedad informada puedetomar decisiones sabiamente. Marshall W. Nirenberg, NationalHeart Institute (Will Society Be Prepared?. Science 157: 1967).

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