EL GENOMA HUMANO Y OTROS GENOMAS: DE LA … · ción contenida y vehiculada por los ácidos nucleicos. El pro- ... de cada una de ellas. I. UN RECORRIDO POR LOS DETALLES MOLECULARES

EL GENOMA HUMANO Y OTROS GENOMAS: DE LA INFORMACIÓN AL CONOCIMIENTO SOBRE LOS TEMAS BIOLÓGICOS

César NombelaCatedrático Facultad de Farmacia y Director de la Cátedra Extraordinaria MSDde Genómica y Proteómica de la UCM. Presidente del Comité Asesor de Éticade Investigación Científica y Técnica.

El título De la información al conocimiento sobre los

temas biológicos, trata de reflejar lo que, de alguna mane-ra, estamos generando con los estudios genómicos. La in-vestigación da lugar hoy con gran intensidad a datos, infor-mación y lo que hace falta, como beneficio de toda esa acu-mulación de datos, es desarrollar conocimiento. Como esotarda más, las estrategias de gestión de estos temas tienenque tender a eso, a que la información se transforme cuan-to antes en ese conocimiento que esperamos de los estu-dios genómicos. Obligado es recordar que celebramos esteaño el cincuentenario de la doble hélice Watson y Crick, los

investigadores que formularon un modelo científico para ex-plicar la estructura del DNA, o ADN como diríamos con másprecisión en nuestra lengua. Incorporando todos los datos ex-perimentales, muy variados que se venían acumulando desdehacía tiempo, este modelo de estructura explicaba las pro-piedades de la molécula esencial para los seres vivos quees el DNA. No estaba tan claro para ellos la trascendenciaque su hallazgo iba a tener, por leyendo el trabajo en la ac-tualidad llama la atención la timidez con la que se enuncia-ba: “Desearíamos proponer un modelo de estructura…”

El trabajo de Watson y Crick, de una enorme brillantez,había de tener una gran trascendencia y así ha sido, haorientado todo el crecimiento de la información en cienciasde la vida conduciendo finalmente y en no mucho tiempo alesclarecimiento del código genético. Esto fue obra en buenamedida del trabajo de mi maestro, Severo Ochoa, quien juntocon otros laboratorios descifraron las claves con arreglo a lascuales se sintetizan las proteínas en función de la informa-ción contenida y vehiculada por los ácidos nucleicos. El pro-ceso no se detendría en los años sesenta en que se desci-fra el código genético, sino que en los setenta surge la In-geniería Genética, es decir la posibilidad de aislar y manejargenes concretos en el laboratorio, lo que lleva finalmente ala Genómica actual, el conocimiento total de la secuenciadel conjunto de los genes de las especies concretas.

Esta molécula, representada por el modelo de dos cade-nas complementarias, se ha convertido no sólo en un es-quema inspirador del avance científico, sino en una especie

RETOS DE LA SOCIEDAD BIOTECNOLÓGICA. CIENCIA Y ÉTICA 44

de icono representativo de lo que es común a todos losseres vivos, incluso de lo que puede dar de sí el avance cien-tífico actual. Las características del DNA, como plan direc-tor de las investigación biológica, representan una estrate-gia notablemente reduccionista del estudio de los seresvivos, pero de enorme éxito por el avance que han podidopropiciar. El esfuerzo científico a día de hoy –una vez queestá claro lo común de la estructura del material heredita-rio de todos los seres vivos– está precisamente en descubrirlo específico del DNA de cada uno. Ese “transitar” por ladoble hélice de cada especie es lo que viene propiciado porla Ingeniería Genética y, posteriormente, por el desarrollo dela Genómica que aborda la totalidad del DNA de cada es-pecie, incluso las particularidades de cada individuo dentrode cada una de ellas.

I. UN RECORRIDO POR LOS DETALLES MOLECULARES DELMATERIAL HEREDITARIO DE CUALQUIER ORGANISMO VIVO

Pero no nos olvidemos de que todo esto significa la po-sibilidad de aislar fragmentos específicos del ADN de cual-quier organismo, poderlos amplificar y caracterizar química ybioquímicamente en el tubo de ensayo, poderlos modificartambién de manera controlada e introduciendo incluso cam-bios concretos y específicos en cada uno de ellos y, final-mente, reintroducirlos establemente en las células. Por ello,no sólo hablamos de “conocimiento” sino de “intervención”de forma que se logre la “modificación permanente” de lascaracterísticas de los seres vivos, porque podemos incidir en

EL GENOMA HUMANO Y OTROS GENOMAS 45

su material hereditario. La determinación de la secuencia decada gen o de cada conjunto de genes, el estudio por tantode la ordenación de las cuatro bases –adenina, guanina, ci-tosina y timina– en cualquier ADN se basa técnicamente ensíntesis indefinida de muchas copias da cada cadena, enfragmentos sucesivos que terminan en cada una de lasbases, en cada eslabón, como forma de “leer” esa sucesiónde bases en cada caso.

A día de hoy esa secuenciación la efectuamos con rapi-dez, empleando instrumentos que son máquinas de deter-minación de secuencias. Hasta hace no mucho era un pro-ceso manual, mucho más laborioso, lo que da idea de la ra-pidez en el perfeccionamiento de la tecnología. Todo ello porel interés que despierta la posibilidad de disponer de losdatos de secuencias en gran escala. Por ello, como decíaantes, tenemos que considerar lo que es información y comoderivar de ella ese conocimiento que nos puede proporcio-nar sobre los seres vivos. Es como ver cómo vamos de losárboles al bosque y cómo también del conocimiento del bos-que podemos profundizar en el conocimiento de sus inte-grantes. Ese recorrido es muy necesario y en la charla dehoy voy a tratar de esforzarme en transmitir un poco endónde estamos, cómo se va o cómo podemos irnos benefi-ciando de ese conocimiento, porque el peligro es que noseamos capaces de asimilar la cantidad de información quese va acumulando en los estudios sobre genomas.

En Genómica los materiales de estudio que tenemos queconsiderar son la totalidad de los seres vivos, los que nos


muestra el panorama de la biodiversidad existente. En la con-ferencia anterior, incluso Víctor de Lorenzo nos ilustrabasobre lo que significa conocer, a través de la genómica y através de sus genes, especies no conocidas, especies de lasque no teníamos ni siquiera noticia de su existencia, extra-yendo de los lugares donde están ese DNA y secuenciándo-lo. Pues todo este esquema de la biodiversidad, que apare-ce en la Tierra hace unos tres mil ochocientos millones deaños, que evoluciona en tres grandes troncos, dos de ellosmicrobianos y uno eucariótico, representan el objeto de aná-lisis por parte de este campo científico. Hay en la actuali-dad, según cálculos fiables, unos cien millones de especiesbiológicas, de las cuales sólo conocemos el 5 por ciento. Latarea es, por tanto, interminable.

II. LA GENÓMICA ASUME EL OBJETIVO FUNDAMENTAL: EL GENOMA HUMANO

El esfuerzo en la secuenciación de genomas se ha hechocon un objetivo fundamental: conocer cuanto antes el ge-noma humano, abordando cuanto antes este objetivo desiempre de profundizar en el conocimiento de nuestra espe-cie. En los últimos cinco años del siglo pasado, desde el año1995 a 2000, de intensa actividad genómica pasamos deconocer el genoma de varias especies de bacterias, el deotros organismos sencillos microbianos pero no bacterianos,como la levadura –en el estudio de cuyo genoma tuvo lugaruna intensa participación de grupos españoles- para pasarel genoma de organismo pluricelulares más complejos, como


el gusano Caenorrhabditis elegans o la mosca Drosophila

melanogaster, para aterrizar en el genoma humano. Y todoen un período record de unos cinco años, bastante menorde lo que se había anticipado. Si las bacterias tienen en sugenoma, aproximadamente, de medio millón a dos o tres mi-llones de pares de bases, la levadura está dotada con docemillones y medio aproximadamente, la complejidad se in-crementa hasta llegar el genoma humano con unos tres mildoscientos millones de pares de bases. Es decir, ya la es-cala de complejidad, el esfuerzo científico, para poder desa-rrollar todo ese trabajo, pues, naturalmente, fue mucho másintenso, como ahora veremos.

Se conocen ya, y están accesibles como información dela que dispone todo el mundo, unos ciento cuarenta y ungenomas completos, pero hay más de seiscientos proyectosgenómicos en marcha. Pero lo que hasta hace poco podíaser un proyecto de años de duración, como la secuenciaciónde un genoma bacteriano hoy puede llevarse a cabo en díaso semanas. Pero continúa el perfeccionamiento de la tec-nología, hay iniciativas para elevar la rapidez de secuenciaórdenes de magnitud y para abaratarla de manera corres-pondiente. Con ello, secuencia el genoma de personas con-cretas, para establecer la especificidades de cada cual puedeser una práctica común en poco tiempo.

El análisis de conjuntos de genomas, de entre los que sevan conociendo, permite obtener algunos conjuntos de imá-genes bastante coherentes. Es el caso de los genomas debacterias que se han ido conociendo y que en general re-


flejan una buena correlación entre el tamaño del genoma yel número de genes que agrupan. La excepción aparece enel caso de especies como la que produce la lepra, cuyo nú-mero de genes es bastante menor del que correspondería,en coherencia con el carácter de organismo defectuoso, in-capaz de crecer en medios de laboratorio. Esa deficiencia enesta especie que sólo se puede propagar infectando anima-les de experimentación, ha sufrido una notable pérdida degenes funcionales durante la evolución. Los estudios genó-micos pueden revelar detalles muy completos y útiles acer-ca de todas estas cuestiones.

La diversidad microbiana, tal como nos ha explicado tam-bién Víctor de Lorenzo, nos permite adentrarnos en lo des-conocido, nuevas enzimas, nuevas actividades, nuevas posi-bilidades de abordaje en función de estrategias que hastahace poco eran impensables.

El manejo de los datos genómicos requiere una serie deoperaciones a las que se alude con una terminología espe-cífica que se ha introducido con claridad. Hablamos de “ano-tación”: es decir, la incorporación de los datos sobre genesa las bases en las que están accesibles para su consulta porparte de cualquiera. La accesibilidad de estas bases ha sidoun factor fundamental para el progreso en función del be-neficio que representa el que todos los científicos las pue-dan manejar. No obstante se han desarrollado proyectos pri-vados en los que las secuencias, al menos durante algúntiempo, no son de dominio público sino que quienes las hanobtenido tratan de rentabilizarlas. Esta faceta de la investi-


gación genómica, inversión privada en descubrimientos decarácter básico, constituye una de las más significativas dela actividad investigadora en este campo.

Se habla también de lo que en inglés se llama “data mi-

ning”. Hay quien en español lo traduce por minería genéti-ca. Yo lo llamaría simplemente “extracción” de esos datospara su manejo y contraste. Tenemos que adentrarnos enesas bases de datos, haciendo el escrutinio informático delas bases de datos en búsqueda de cualquier aspecto rele-vante. Esto, hoy en día, parece trivial de decirlo, pero em-pieza a acumularse tal cantidad de información que muy po-siblemente será inmanejable dentro de no mucho si no sur-gen los ordenadores de la siguiente generación, porque ma-nejar, contrastar toda esta información empieza a ser unatarea cada vez más ardua.

A partir de aquí, surge la “genómica comparada”. Cual-quier dato sobre nuevos organismos, nuevos genes nos llevainmediatamente a compararlos en busca de semejanzas oanalogías que puedan dar el sentido biológico en función dela información existente lo cual ahorra tiempo y es funda-mental para que la nueva información produzca el beneficiocorrespondiente.

Y, finalmente, hay un objetivo tras el que ya se está enestudios genómicos que es todavía mucho más ambicioso, setrata de la “modelización”. Se plantea el desarrollo de mo-delos que, incorporando toda la información existente, de ma-nera que nos permitan hacer predicciones sobre su funcio-


namiento. Hay ya modelos sencillos pero aún estamos lejosde un modelo completo que integrando todo el conocimien-to permita explicar y predecir el comportamiento cuantitativoy cualitativo de una célula. Significa esto que la Biología ba-sada en estudios in vivo que dio paso el trabajo in vitro ahoraconduce a la Biología in sicilio, también llamada in sílico.

III. EL GENOMA HUMANO, POCOS GENES PERO DE GRANVERSATILIDAD

La situación actual de los estudios sobre el genoma hu-mano es de notable desarrollo. Su secuenciación se formu-ló como un objetivo desde el año 1980, época en que re-sultaba muy utópico este logro. El perfeccionamiento de lastecnologías, desde la separación y fragmentación de cromo-somas hasta la secuenciación automatizada fueron decisivos.La secuenciación de genomas sencillos que sirven de mo-delo, como bacterias y otros organismos fue fundamentaltambién. El estímulo económico incentivó a la iniciativa pri-vada a participar también invirtiendo en la realización de se-cuencias con perspectivas de rentabilidad. Aunque la posibi-lidad de conceder patentes de genes resultó polémica, nocabe duda de que la creación de empresas como Celera Ge-nomics fue determinante en el estímulo de la carrera por dis-poner de la secuencia del genoma humano. Naturalmente,se estimularon también los esfuerzos del sector público dediversos países para la creación de un gran consorcio parala secuenciación del genoma humano que finalmente fue elque completó la mayor parte del trabajo.


Técnicamente, se utilizaron dos estrategias experimenta-les. Por un lado, la fragmentación ordenada de cromosomas,hasta fragmentos suficientemente pequeños para su se-cuenciación, de manera que obtenida la secuencia de cadauno de ellos se puede alinear directamente con la de losfragmentos contiguos. La segunda estrategia (desarrolladapor Craig Venter el creador de Celera Genomics), que tam-bién ha resultado de gran utilidad, (shot gun, en inglés) sebasa en fragmentar al azar, obtener numerosos fragmentoscon zonas solapantes, secuenciar en gran escala y compo-ner la secuencia completa alineando los fragmentos en fun-ción de los datos de las secuencias que se solapan, utili-zando un programa informático.

El disponer del genoma humano significa disponer de unasecuencia de aproximadamente tres mil a tres mil doscien-tos millones de pares de bases, comparado con el medio mi-llón de una de las bacterias más sencillas, un millón o dosmillones de otras bacterias, podemos ver la escala de com-plejidad. Sin embargo, la mera cantidad de información ge-nética no significa mayor complejidad. Hay excepciones deorganismos sencillos, incluso con más DNA que la especiehumana. Sucede que la calidad es más importante, puesmuchas especies biológicas incorporan secuencias no infor-macionales, repetitivas, etc.

Más relevante resulta establecer el número de genes.Sorprendió en este caso que el genoma humano supone unnúmero relativamente reducido para lo que se había predi-cho en función de los aludidos tres mil millones de pares de


bases que integran los cromosomas. Se esperaban desdemedio millón de genes hasta unos cien mil. Sin embargo, elnúmero de fragmentos codificantes para proteínas se redu-ce a unos treinta o cuarenta mil. Quiere esto decir que laparte realmente informacional del genoma humano es redu-cida, lo que, a mi juicio, no autoriza a utilizar términos como“DNA basura” o “DNA egoísta” con lo que frecuentementese refiere al DNA no codificante, es difícil concluir que sufunción es nula y que su presencia en el genoma sea paranada. Si a lo largo de la evolución ha aparecido todo eseDNA, algún sentido debe tener.

El número inesperadamente bajo de genes codificantespara proteínas, junto con la caracterización que se viene ha-ciendo de las mismas viene a significar que el proteoma hu-mano es más complejo e innovador. De la mayor parte delos genes puede surgir más de una proteína, cosa que noocurre en las bacterias. Esto no quiere decir que las proteí-nas derivadas un solo gen sean completamente distintas,sino que en función de las pautas de expresión de cada gen,así como del procesamiento de las proteínas la versatilidaden la generación de estas moléculas es realmente notable.complejidades de que introduce.

IV. DIVERSIDAD GENÓMICA HUMANA: EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS

Otro aspecto muy relevante de los estudios del genomahumano es el de la diversidad genómica, es decir las varia-


ciones individuales que se aprecian, dentro del patrón comúnpropio y representativo de la especie. Nos referimos a estasvariaciones con el nombre de polimorfismos, para indicar lasdiversas formas que un gen o una región genética puedenadoptar en cada persona concreta. Y es que las variacionesindividuales pueden materializarse en cambios puntuales,zonas en las que una base puede no ser la misma en cadaindividuo (“polimorfismos de una sola base” o “single nucleo-

tide polimorfisms” en inglés, SNPs) o en regiones enteras decada cromosoma, regiones de diferentes tamaños.

Se han cartografiado hasta el momento varios millonesde polimorfismos de una sola base. Teniendo en cuenta quehoy tenemos tres mil doscientos millones de bases o posi-ciones con posible variación, diez o doce millones de posi-ciones que varían entre individuos representan un pequeñoporcentaje. Junto con otros tipos de polimorfismos, el análi-sis de estas cuestiones refleja en primer lugar el alcance dela individualidad genética en la especie humana. Se han re-alizado ya algunas estimaciones cuantitativas del alcance deesta diversidad. Y la conclusión es muy clara. La individuali-dad genética medible, las diferencias entre dos individuos in-cluso pertenecientes a la misma raza, es de una enverga-dura mucho mayor que la que cabe atribuir a diferenciasentre razas. De esta forma, los estudios genómicos ponenen entredicho el concepto de razas y refuerzan la unidad dela especie humana. Lo que determina las diferencias de raza,color, etc es de mucha menor envergadura que lo que haceque cada persona sea única e irrepetible, distinta a lasdemás. Toda una desautorización a quienes han pretendido


poner un énfasis en hechos diferenciales basados en dife-rencias biológicas entre grupos humanos, y mucho más aquienes en función de ello tratan de plantear supuestos de-rechos de pueblos, etnias o grupos similares. Esas supues-tas diferencias de razas, no digamos ya superioridad o de-rechos raciales o derechos de grupos en función de diferen-cias biológicas, realmente se tornan como propuestas abso-lutamente ridículas, también en función de la genómica. Porsupuesto que ya la especie humana ha madurado lo sufi-ciente como para haberlas minimizado desde otros criteriosy desde otros ámbitos y desde otras concepciones. Pero quela genética cuando algunos, y no los tenemos demasiadolejos en España, incluso han pretendido tomarla como basecomo supuestos derechos de grupos nacionales, ya vemosen qué se queda. Una conclusión de enorme calado, que re-fuerza algo a lo que la especie humana llegó a través deotras vías, los derechos iguales para todos, como individuospertenecientes a la misma especie.

Desde un punto de vista comparativo igualmente impor-tante ha sido el genoma del ratón, cuya secuenciación vinodespués del genoma humano, ya que en biología los mode-los son fundamentales. Esto va a tener también sus impli-caciones éticas, sociales y demás. En biología, a veces, elestudio, el disponer de modelos interesantes es fundamen-tal y resulta que el organismo por excelencia para modelizares el ratón. Ya en el año 1982 se obtuvo el primer ratóntransgénico, lo que permitió desarrollar animales con los ni-veles de hormona de crecimiento más altos, y, por tanto, demayor tamaño. Ya a finales del año pasado, se logró el pri-


mer borrador del genoma del ratón. La utilidad de estos mo-

delos debe enmarcarse en las aplicaciones que de ellos se

pueden derivar, por ejemplo la obtención de estirpes en las

que se eliminan genes de manera sistemática, para esta-

blecer los efectos de la carencia de cada uno de ellos o la

puesta a punto de animales que sirvan de modelos de pa-

tologías humanas concretas.

V. CHIPS DE DNA Y DE PROTEÍNAS: EL BENEFICIO

TECNOLÓGICO DE LA SECUENCIACIÓN DE GENOMAS

El desarrollo de algunas tecnologías concretas basadas

en la información que proporcionan las secuencias génicas

merece un comentario especial. Se trata de la creación de

pequeños dispositivos, de pocos centímetros, a los que se

incorporan copias de genes o de fragmentos de estos

genes, son los chips o arrays de DNA, una tecnología que

ya está disponible en muchos laboratorios. Las posibilida-

des son notables, porque pueden llevar una representación

de docenas, cientos, miles o, incluso, decenas de miles de

genes. Utilizando estos dispositivos se puede analizar el

comportamiento de esos genes, sus pautas de expresión

(aumento, disminución, etc.) en las células u órganos en

distintas condiciones, en definitiva propician análisis de fun-

ción génica de una amplitud y un detalle, de conjuntos de

genes en una dimensión hasta hace poco imposible. Puede

caber en esta opción incluso la totalidad de los genes de

una especie.


Los robots para el desarrollo de chips de DNA, así comopara el correspondiente análisis de las imágenes a que danlugar y su interpretación suponen una de las grandes nove-dades técnicas que surgen de los estudios genómicos. Enmuchos centros de investigación están ya disponibles y, enconcreto, en nuestro Centro de Genómica y Proteómica dela Universidad Complutense. Aparte de la contribución deesta tecnología para el avance de la investigación, cabe pen-sar en un futuro en aplicaciones prácticas más concretas. Porejemplo, chips de DNA personales que reflejando la base ge-nética de personas concretas, puedan servir para analizar ypredecir la respuesta a fármacos como forma de personali-zar la posible terapia de enfermedades concretas en cadapersona.

Las bases técnicas para el análisis en gran escala degenes y su función a través de arrays o chips no se agotaen el DNA. Están surgiendo ya los chips de proteínas. Al igualque la Genómica estudiaba el conjunto de los genes de unorganismo, la Proteómica aborda el conjunto de las proteí-nas resultantes de la codificación génica. La electroforesis bi-dimensional permite separar grandes cantidades de proteí-nas, resolviendo incluso mezclas de varios miles. Una vez se-paradas, las pequeñas cantidades de proteína de cada man-cha electroforética se identifican y caracterizan en cuanto asu secuencia mediante técnicas de espectrometría de masas.La tecnología proteómica permite obtener de cada proteínala suficiente información acerca de cada proteínas separadacomo para relacionarla con los datos genómicos y estable-cer ese análisis global de conjuntos de proteínas.


El resultado es el conocimiento del patrón de proteínas,cuantas se sintetizan en cada momento, cuáles son, comovaría su nivel, incluso qué modificaciones ocurren tras la sín-tesis de algunas de las proteínas. El consiguiente desarrollode arrays de proteínas debe llevar a análisis en gran escalasimilares a los de DNA. La complejidad de los estudios pro-teómicos es ciertamente mayor, al igual que lo es el desa-rrollo, utilización y análisis de arrays de proteínas. La tecno-logía proteómica indica conduce por tanto a cuestiones muyde fundamento en los estudios biológicos. Son las proteínas,con sus capacidades catalíticas, con sus propiedades deinteracción y asociación entre ellas, las que en última ins-tancia han de permitir una explicación más completa del fun-cionamiento de los seres vivos. Esta posibilidad de analizarcomplejos de proteínas, su formación en las células y suspropiedades constituye una de las últimas novedades en estecampo.

Si añadimos aquí la posibilidad de estudiar en gran es-cala el conjunto de los metabolitos, tendremos el panoramacompleto de las estrategias ómicas: genómica, proteómica,transciptómica (estudio de la expresión de genes mediantearrays), metabonómica, etc.

La tecnología informática necesaria para manejar todosestos datos es otra necesidad importante que va resolvién-dose con el desarrollo de nuevos algoritmos y nuevas posi-bilidades técnicas. La Bioinformática que emerge como unanecesidad va dando paso a una auténtica Biología Compu-tacional, pues la cantidad de información acumulada en los


bancos de datos accesibles demanda mejores procedimien-tos para su manejo. El volumen de información que se vaincorporando a los bancos de datos supone un terabyte dia-rio, seguramente más, lo que conlleva un tiempo de dupli-cación de menos de un año. Es una información que resul-ta imprescindible para emprender cualquier iniciativa nuevade investigación en este campo, así como para establecermodelos informáticos predictivos del funcionamiento de lossistemas biológicos.

VI. PROMESAS Y REALIDADES DEL GENOMA HUMANO

Aparte de lo comentado sobre el tamaño del genoma hu-mano, su tamaño y las capacidades de codificación de pro-teínas, que supone un proteoma innovador, interesa espe-cialmente el análisis de los polimorfismos, como forma deconocer el alcance de la variación genética en la especie.Hasta tal punto resulta fundamental que hay países enterosdonde se han emprendido proyectos de estudio de grandescohortes de población en los que sea posible correlacionarlos polimorfismos genéticos, con datos e información médi-ca sobre la situación de cada persona.

Ha sido y sigue siendo necesario establecer pautas so-ciales y legales, para obtener esta información y procesarlaadecuadamente, protegiendo el derecho a la intimidad ge-nética de las personas. Incluso algunos países hubieron deaprobar legislación específica en sus parlamentos para poderemprender estos proyectos. Tal es el caso de Islandia que


por constituir una población genéticamente aislada, de nomuy elevado tamaño y con abundantes datos sobre la his-toria clínica de cada persona, se reveló como un lugar muyadecuado para emprender este análisis de polimorfismos ge-néticos y su relación con la patología.

Otros países como Estonia han emprendido iniciativas si-milares, así como naciones con poblaciones enormes, comola India o China, identifican grupos de población muy ade-cuados para este análisis. En todos los casos se espera quela utilidad de la información sea grande, incluso que rindabeneficios económicos al permitir profundizar en estudios quefinalmente conduzcan a nuevos desarrollos para el diagnós-tico y el tratamiento de enfermedades. Es la promesa de lallamada Medicina genómica que se orienta a analizar grancantidad de polimorfismos genéticos. El camino es largo y elobjetivo fundamental muy claro y resumible en los siguien-tes aspectos:

• Determinar la diversidad genómica existente en la especiehumana, cuáles son las variaciones individuales y cuálesde ellas son meramente representativas de la diversidad.

• Establecer la base de las enfermedades monogénicas,aquellas que son debidas a mutaciones en genes con-cretos, muchas de las cuales son conocidas hace tiem-po aunque quepa la identificación de otras desconocidashasta ahora, así como precisar la naturaleza exacta delas mutaciones y otros cambios en genes concretos quese asocian a enfermedad.


• Analizar todo un conjunto de polimorfismos que permitanidentificar la base de las enfermedades genéticamentecomplejas, patrón al que responde la mayor parte de laspatologías más prevalentes. Este lento y detallado estu-dio de numerosos polimorfismos es el que puede permi-tir establecer la propensión a contraer enfermedades, yel grado en que la determinación genética juega un papel,así como la susceptibilidad de determinados agentes, porejemplo los infecciosos.

En definitiva, el horizonte de estudio de la relación entregenes y enfermedad se muestra como un proceso gradualen el que los logros se irán materializando paulatinamente,especialmente por la complejidad de esta relación en lo querespecta a la mayor parte de las enfermadades que afectana proporciones importante de la población, como ocurre conel infarto de miocardio, la diabetes, el asma y un sin fin desíndromes de ese tipo.

VII. GENES Y ENFERMEDAD

A partir de lo anterior, es cuando cabe plantear nuevasposibilidades para tratamientos de terapia génica, para desa-rrollos de nuevos fármacos basados en la identificación de“dianas farmacológicas” nuevas y en una aplicación tambiénbasada en diferencias individuales que permitan atajar reac-ciones adversas (Farmacogenética y Farmacogenómica), in-cluso la nueva medicina regenerativa, de la que tanto sehabla, que supondría el tratamiento a base de terapias ce-


lulares de procesos patológicos generados por la degenera-ción patológica que afecta a órganos y tejidos que pudieranser reemplazados en parte.

Algunos ejemplos concretos que revelan el alcance deestas posibilidades son dignos de mención como forma deilustrar el potencial de estas estrategias. La diabetes tipo dosy su asociación con la obesidad representa, un buen ejem-plo por su aumento desorbitado (un 40% en diez años) enalgunos lugares del mundo como los Estados Unidos de Amé-rica. Hace cien años, entre los indios Pima de Arizona el fe-notipo era bastante normal. El aumento de la obesidad hasido notablemente grande en este grupo racial a acusa delas nuevas pautas de alimentación. Todo apunta a que re-presenta un ejemplo de propensión genética en la que la ali-mentación (un factor ambiental) contribuye a desencadenaruna patología inexistente anteriormente. Se explora con in-tensidad, tanto en estudios de polimorfismos humanos comoen modelos de experimentación animal, cuáles pueden serlos genes candidatos a una implicación sustancial en el des-encadenamiento de este proceso. Pero también emerge unaconclusión, los hábitos de vida en su conjunto (dieta, ejer-cicio, etc) juegan un papel fundamental, responsable am-pliamente de la inducción de la patología. El resto corres-ponde a la determinación genética correspondiente.

Otro tanto cabría afirmar de enfermedades comunescomo el cáncer de colon, el infarto cerebral o la enferme-dad coronaria. Pueden prevenirse actuando sobre los facto-res ambientales en el sentido más amplio, mientras que se


analiza con profusión los polimorfismos y la asociación entre

ellos como factores que pueden contribuir. Hay ciertamente

algunos casos en que la asociación de una enfermedad a un

determinado polimorfismo es un grado muy elevado. Tal es

el caso de polimorfismos de los genes BRCA y cáncer ma-

mario o de determinados genes de las lipoproteínas de baja

densidad que están muy asociados a la enfermedad coro-

naria. Son polimorfismos heredables que conllevan una no-

table probabilidad de contraer la enfermedad. Pero, incluso

en esos casos se pueden derivar beneficios de una actitud

preventiva de dichas patologías.

El estudio de polimorfismos se está llevando a cabo en

centros de genotipado especializados en el abordaje de ese

tipo de cuestiones. Pero, ya se empieza a revelar que los po-

limorfismos genéticos, determinados mediante análisis de las

secuencias pueden ser limitados. Surge una exploración que

conducirá a hallazgos más precisos como es el estudio pro-

teómico y su asociación a la patología, es el paso siguiente

en orden a profundizar en esa relación genes-enfermedad

que conducirá a la medicina del futuro.

La medicina preventiva, el ideal establecido como objeti-

vo hace años para atajar la enfermedad y no precisar en mu-

chos casos su curación, se proyectará en una medicina pre-

dictiva. Una mayor precisión en la predicción, ha de dar lugar

a un mayor acierto en las pautas de prevención que en cada

caso se necesitan.


VIII. FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

El otro aspecto del que el conocimiento se tiene que be-neficiar es la farmacología, las estrategias del desarrollo far-macéutico utilizadas hasta ahora dan paso a unos plantea-mientos basados en los avances en genómica y en proteó-mica. Los fármacos que hay en uso, aparentemente en can-tidades elevadas, se destinan al tratamiento de enfermeda-des concretas. Cada fármaco tiene unas indicaciones paradeterminadas enfermedades y es aplicable a cualquier en-fermo que padezca esa patología, aunque se deba tener encuenta los efectos secundarios.

Los desarrollos genómicos que comentamos han de pro-piciar, mucho más. Por un lado la identificación de nuevasdianas, es decir, estructuras o funciones del organismo sobrelas que diseñar sustancias con acción farmacológica. Por otroentender mejor la respuesta individual, tanto en lo referenteal estado de esa diana en el organismo en cuestión, comoen lo referente a la forma en que el fármaco se metaboliza,transforma, absorbe, distribuye y actúa. Los avances en elconocimiento de los polimorfismos, la posibilidad incluso dedisponer de chips de DNA en los que determinar la base ge-nética de cada persona, habrán de conducir a una aplica-ción más personalizada, en la que se maximice el efecto te-rapéutico y se minimice la toxicidad y, en general, los efec-tos adversos.

De la gran variedad de medicamentos que tenemos enlos anaqueles de nuestras farmacias, se puede concluir que


actúan sobre unas quinientas “dianas”, nada más. Estos re-ceptores han sido identificados como enzimas, hormonas, re-ceptores diversos, receptores de membranas, receptores nu-cleares, canales iónicos y otras. Decíamos que tenemos ennuestro genoma treinta o cuarenta mil genes que pueden darlugar a unas cien mil proteínas. Obviamente, puede habermuchas dianas o se supone que puede haberlas. Una esti-mación, estimación como tal sujeta a error, viene a propo-ner que pudieran existir en el organismo unas diez mil dia-nas farmacológicas. Y si las medicinas de que disponemossólo actúan sobre unas quinientas dianas, el margen de loque queda por descubrir fármacos es raramente muy eleva-do, un 95 por ciento de las dianas posibles.

La llamada química combinatoria, que permite generarmuestrotecas con cientos de miles de entidades químicas di-ferentes puede abrir el camino para la generación de esagran variedad de moléculas en las que están los fármacosdel futuro. También en la química se ha ido, por tanto, a esaotra escala. También han surgido máquinas para sintetizar si-multáneamente cientos de miles de especies químicas dife-rentes, con tres o cuatro reacciones nada más, y poderlasseparar y poderlas ensayar sobre determinadas reacciones,enzimas, etcétera. Este es el esfuerzo del desarrollo farma-céutico: nuevas dianas, nuevas posibilidades.

Comentemos finalmente algo sobre el impacto en el de-sarrollo farmacéutico desde el punto de vista industrial y eco-nómico, algo también muy importante para calibrar los re-sultados concretos y el impacto de las nuevas tecnologías


que estamos comentando. Actualmente se calcula que desa-rrollar un nuevo fármaco, que suponga una novedad tera-péutica auténtica, supone un esfuerzo notable y un coste deunos cien mil millones de las antiguas pesetas, unos seis-cientos millones de euros. Ello es debido a los esfuerzos ne-cesarios para acertar en la puesta a punto de nuevas enti-dades que aporten soluciones nuevas al tratamiento. Y enesas condiciones tenemos un desarrollo limitado, en el quecada vez es más difícil poder introducir ese producto nuevoy rentable. Las empresas se van fusionando en búsqueda deuna escala superior que facilite el éxito. ¿Puede la genómi-ca cambiar esta situación? La expectativa es que sí y aquíentraríamos un poco en lo que decía el conferenciante an-terior: los países en donde queremos pensar que a lo mejorel talento nos permita suplir una falta de músculo, porqueno alcanzamos el tamaño que otros tienen. Hoy día, esecoste de desarrollo de nuevos fármacos, en su gran mayo-ría (70 por ciento) se emplea en las fases de ensayos clíni-cos en seres humanos. El desarrollo genómico podría propi-ciar estrategias inteligentes, basadas en la mejor prediccióndel efecto en humanos, que permitieran un desarrollo máscompetitivo y a menor coste.

Esa es mi opinión y la de alguna consultora que prediceun futuro en el que los tiempos de desarrollo deben pasarde los actuales diez a doce años a tres a cinco años; pasarde un coste de ochocientos millones de dólares a doscien-tos millones de dólares; pasar de una tasa de éxito del 5 al10 por ciento a un 50 por ciento o más; pasar de medici-nas talla única para masas de pacientes a tratamientos más


personalizados con soluciones que integran productos dediagnóstico, medicamentos y servicios asistenciales para elpaciente. Hay toda una revolución en todo esto. Es la revo-lución que va del nuevo conocimiento y la nueva tecnologíaque aquí se tiene que proyectar.

Evidentemente, el que pueda suceder es responsabilidad,por un lado, de los investigadores, por otro lado, de los po-líticos de la ciencia que formulen políticas adecuadas, porotro lado, de las condiciones del mercado y de la tecnolo-gía y demás.

Unos comentarios finales sobre la situación España. Te-nemos un esfuerzo importante en investigación biomédicacon una perspectiva de que pueda ser rentable. En las uni-versidades cada vez tenemos que adoptar más esta actitudemprendedora y crear plataformas y estructuras incluso co-merciales en las instituciones académicas, que se nos vieneimponiendo. Y, desde luego, estamos reclamando una buenaregulación de los derechos de propiedad intelectual que re-almente fomente todo esto. En la Universidad Complutensey en la Fundación General, que yo ahora dirijo, hemos hechoun estudio de cómo se funciona en plataformas de otras uni-versidades, que van desde Columbia, Imperial College, uni-versidades americanas, británicas y de otros lugares de Eu-ropa, fundamentalmente en plan de promover la colabora-ción, crear nuevas empresas basadas en la innovación, adap-tar la innovación a las necesidades del mercado, estimular-la, fomentar la divulgación del conocimiento empresarial enla comunidad universitaria, proporcionar apoyo al personal in-


vestigador y desarrollar parques científicos y tecnológicos.Todo esto son propuestas que nos suenan mucho en Espa-ña pero que tenemos que materializarlas en resultados con-cretos. De esa colaboración entre el mundo académico y elmundo industrial se pueden lograr algunos resultados encuanto a esta mejora de lo que es transformar en conoci-miento lo que la información que actualmente se deduce.

Producimos ya en España cerca del 3 por ciento de laproducción científica mundial en España. Es una cifra apre-ciable que refleja una proporción mayor que la proporción denuestro PIB en el conjunto mundial. La evolución ha sido im-portante pues hace poco más de veinte años aportábamossólo el 1% de la ciencia mundial. No es una cuestión dehacer disminuir de valor el conocimiento científico, deva-luarlo, sino, todo lo contrario, hacer que realmente jueguetambién ese papel de contribuir al desarrollo económico y aldesarrollo social, porque en lo que en ello está en juego nosolamente el avance científico, sino la mejora de la calidadde vida en general.


Documents

EL GENOMA HUMANO Y OTROS GENOMAS: DE LA … · ción contenida y vehiculada por los ácidos nucleicos. El pro- ... de cada una de ellas. I. UN RECORRIDO POR LOS DETALLES MOLECULARES