El Mecanismo de Leucemia Inducido por benceno.doc

8/17/2019 El Mecanismo de Leucemia Inducido por benceno.doc

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El Mecanismo de Leucemia Inducido por benceno: Una Hipótesis y Conjeturas sobre

las Causas de Leucemia Martyn T. Smith

Escuela de Salud pblica! Uni"ersidad de Cali#ornia! $er%eley! Cali#ornia

&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&E'tracto

(roponen a una hipótesis total para el leucemia inducido por benceno. Los componentes

cla"es de la hipótesis incluyen la acti"ación a) de benceno en el h*+ado a phenolic

metabolites, b) transporte de estos metabolites a la m-dula óseo y con"ersión a radicales

de semiuinona y uinonas "*a en/imas pero'idase, c) +eneración de especie de

o'*+eno acti"a "*a ciclismo de redo', d) el da0o a tubulin! histone prote*nas!

topoisomerase II! otro 123 asoció prote*nas! y el 123 s* mismo, y el da0o e)

consi+uiente incluyendo el 123 "ara la #ractura! mitotic la nue"a combinación!

despla/amientos de cromosoma! y aneuploidy. Si estos e#ectos ocurren en el tallo o

tempranas c-lulas de antepasado una reproducción de leu%emic con la "entaja selecti"a

para crecer puede sur+ir! como consecuencia de la acti"ación protoonco+ene! la #usión+-nica! y el +ene de supresor inacti"ation.Los efectos epigenéticos de los metabolites del benceno en el tejidoconectador de la médula, y quizás la célula de vástago sí mismo,pueden entonces fomentar el desarrollo y la supervivencia de la copialeukemic. La evidencia para esta hiptesis está montando con lademostracin reciente que el benceno induce mutaciones gene!queduplican en médula humana y aneuploidy cromosoma!específico ydesplazamientos en células de sangre periféricas. "i esta hiptesisestá correcta, también potencialmente implica compuestos phenolic ydel quinonoid en la induccin de la leucemia #espontánea$ en hombre.!! %odear la salud &erspect '() *"uppl +- ''/!'0 *'//+&alabras claves- fenol, hidroquinona, benzenetriol, quinonas,

radicales libres, radicales del o1ígeno, da2os del cromosoma,aneuploidy, recombinacin, topoisomerase, carcinogénesis, leucemia3ntroduccin 4l benceno es un leukemogen humano establecido, pero elmecanismo por el cual produce el restos de la leucemia confuso. 4steartículo presenta una hiptesis de cmo el benceno produce leucemia.La hiptesis tiene un n5mero de temas que postulen que el benceno esun agente carcingeno inusual. &or ejemplo, propongo que un n5mero demetabolites trabajan en concierto para producir sus efectos y que losefectos genot1icos que el producto de estos metabolites no esmutaciones simples del punto, pero algo recombinacin y lasaberraciones cromosmicas. 4l artículo compara el benceno a agentescarcingenos más clásicos y después contornea la hiptesisdetalladamente. 6enceno, no un agente carcingeno #clásico$ Los libros

de te1tos tienden para enangostar nuestro pensamiento en cuanto a lamanera de la cual los productos químicos producen el cáncer. Losagentes carcingenos #clásicos$, tales como pyrene benzo 7a8, aminasaromáticas, y la aflato1ina, se piensan para ser activados a un solo,5ltimo metabolite carcingeno. 9ípicamente éstos los metabolites sonaltamente electrophilic y lazo fuertemente a la :;< en una maneracovalente. 4l atascamiento covalente de este tipo se mide fácilmentecomo radiactividad limitada. Los agentes carcingenos clásicos y susmetabolites son también altamente mutágenos en la prueba de lassalmonelas de


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;ingunos de los metabolites prominentes del benceno son electrophiles#duros$ y poco que ata a la :;< se detecta así como radiactividadlimitada cuando el benceno radiactivo se administra a los animales dee1perimento *'. 4l benceno y la mayoría de sus metabolites no sontambién mutágenos en la prueba de las salmonelas de


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tener efectos t1icos similares. :e hecho, la combinacin de lahidroquinona y de transporte!transporte!muconaldehyde se ha demostradopara ser altamente t1ica *'. Ena discusin contra la hiptesis quelas quinonas son los 5ltimos metabolites t1icos del benceno ha sidoque sus precursores fenol, hidroquinona, y catechol no producento1icidad o leucemia de la médula. Ena e1plicacin lgica de esta

contradiccin evidente puede ser actual, sin embargo, relacionada conlas localizaciones de enzimas que activan y de conjugaciones en elhígado *'F. 4l hígado se divide estructural en tres zonas acinaretiquetado 3, 33, e 333. 4l sitio primario de enzimas de conjugacinestá en la zona 3 mientras que el de &)0(4' es flujos de la sangre dela zona 333. de la vena y de la arteria porta hepáticas primero en lazona 3, entonces en la zona 33, y finalmente en la zona 333 antes desalir vía un rama de la vena hepática. atechol y la hidroquinona también produjeronun efecto genot1ico sinérgico en los linfocitos humanos *(. 6araley los compa2eros de trabajo han realizado e1perimentos en los ratonesque apoyan esta idea de una interaccin que es importante, demostrandoque las varias combinaciones de los metabolites del benceno songenot1icas *'. Los estudios de 6odell y los compa2eros de trabajo* y nuestro grupo *F también apoyan un mecanismo delmultimetabolite de la genoto1icidad. :e gran interés está el recienteencontrando que los rganos de blanco para el carcinogenicity del

benceno en roedores son ricos en las enzimas del pero1idase y delsulfatase *). La médula, la glándula de Jymbal, y la glándula


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harderian son toda ricas en los pero1idases, que pueden activar losfenoles a las quinonas t1icas y a los radicales libres. "ulfatases,que quitan el sulfato conjugado que forma los fenoles libres, estátambién presente en los altos niveles en estos rganos de blanco. Ladistribucin selectiva de estos dos tipos de enzimas en el cuerpopuede e1plicar la acumulacin del fenol libre, de la hidroquinona, y

del catechol en la médula y de la to1icidad del rgano de blanco delbenceno.6lancos moleculares de los @etabolites t1icos del benceno 9odos losmetabolites phenolic del benceno se pueden o1idar por @&A y otrasenzimas del pero1idase a sus radicales y quinonas respectivos *0 delsemiquinone. 4stas especies son altamente t1icas directamente atandoa las macromoléculas celulares y generando radicales del o1ígenodurante completar un ciclo redo1. 41aminamos la capacidad del bencenoy de sus metabolites de producir radicales del o1ígeno y da2oo1idative de la :;< en células humanas in vitro y en ratones in vivo.*F Etilizamos la variedad de células myeloid humana HL!+(, quecontiene altos niveles de @&A, para estos estudios. Las células HL!+(fueron incubadas con diversos metabolites del benceno para F( minutos,la :;< aislada y la cantidad del deo1yguanosine de C hydro1y!K! *C!AHd medido por la cromatografía líquida de alto rendimiento *H&L>con la deteccin electroquímica. La formacin de C!AHd es refle1ivade ataque radical del o1hidrilo contra la :;


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spectrometry total del acelerador han demostrado que los metabolitesdel benceno atan selectivamente a la fraccin de la histona de lascélulas de la médula del ratn *O 9urtletaub, de la comunicacinpersonal. 4l da2os a las proteínas de la histona podían alterar elplegamiento de la :;< y el empaquetado y asistir a la produccin delas roturas del filamento. Atra blanco dominante de la proteína para

los productos de la o1idacin de la quinona de los metabolitesphenolic del benceno puede ser el topoisomerase 33. >hen y 4astmond*F( presentados recientemente el convencimiento de evidencia que ).)K ! el diphenoquinone *un producto de la o1idacin del fenol y elbenzoquinone '.) *un producto de la o1idacin de la hidroquinona soninhibidores potentes del topoisomerase 33, pero no el topoisomerase 3*F'. 4sta accin es similar al etoposide y al teniposide de losepidophylloto1ins, que se utilizan en quimioterapia del cáncer. Handemostrado estos agentes para ser altamente mutágenos *F y parahaber sido asociados a la produccin de las leucemias myelogenousagudas secundarias *FF."obre atar al topoisomerase 33, los epidophylloto1ins y quizás losmetabolites del quinonoid del benceno, convierten la enzima a unveneno de la :;< *F). Las funciones de la enzima inadecuado y en vezde desenrollar la :;< y de quitar los lazos, puede romper losfilamentos de la :;


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en erythrocytes. 4l análisis mide la frecuencia de las célulasvariables que han perdido la e1presin de la forma de @ en la sangrede los individuos heterozygous *manganeso. Las células variables sonel phenotype ;R o ;;. Las células de ;R se piensan para presentarse dela mutacin del punto, de canceladuras, o de la inactivacin del gene,mientras que las células de ;; se presentan probablemente de la

recombinacin mitotic, de la pérdida del cromosoma con elreduplication, o de la conversin del gene. @edimos frecuencia de lamutacin de &< en ) trabajadores e1puestos pesadamente al benceno yF emparejaron controles en "hangai, >hina. 4ncontramos que el bencenocaus un aumento altamente significativo en frecuencia variable de ;;,pero no en ;R. 4stos resultados sugieren que el benceno produzcamutaciones gene!que duplican, pero gene!no haciendo inactivo unos, enel lugar geométrico de &< en médula humana. 4l mecanismo más probablepor el cual el benceno hace esto está vía la recombinacin mitotic.Atros estudios son necesarios confirmar esto que encuentra y e1aminarla capacidad de los metabolites del benceno de inducir larecombinacin mitotic en células humanas. "eg5n lo contorneadoanterior, la consecuencia más probable de la recombinacin aberrantecausada por los metabolites del benceno es la produccin de losdesplazamientos estables del cromosoma. Gstas son una característicacom5n de las células leukemic *FC. 4l cromosoma de &hiladelphia, queresulta de un desplazamiento recíproco entre los cromosomas / y ,centralmente está implicado en la leucemia myelogenous crnica *F/.4l desplazamiento más com5n encontrado en leucemia myelogenous agudaes un desplazamiento recíproco entre los cromosomas C y ' *tCS '*)(. 4sto da lugar a la fusin de los genes de


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tanto producir el aneuploidy cromosoma!específico, que los juegos másprobable un papel en leukemogenesis. 9ambién en este volumen, loshierros y "tillman *0'.0 discuten que las anormalidadescitogenéticas clnicas que implican la pérdida de todo o una parte delos cromosomas 0 y B estén detectadas com5nmente en los pacientes quedesarrollan leucemia myelogenous después de terapia antineoplástica y

de bencenoNde la e1posicin solvente. Los brazos de q de loscromosomas 0 y B se piensan para contener los genes dominantes, quizáslos genes del supresor, implicados en leucemia myeloid, y pérdida deeste material genético podrían ser un acontecimiento crítico. &or lotanto hemos desarrollado un procedimiento que utiliza el hibridacinin situ de la fluorescencia para detectar la pérdida de 0, 0qF', B oBq en e1tensiones del metaphase. &laneamos aplicar esta técnica en lase1tensiones preparadas de la poblacin de trabajadores benceno!e1puestos que comenzamos a estudiar en '// *)). Los resultadospreliminares sugieren un efecto selectivo del benceno en el cromosomaB *)0, que sería intrigante si fue llevado hacia fuera por análisisadicional debido a el papel propuesto de genes en Bq enleukemogenesis. Hay los mecanismos numerosos por los cuales losproductos químicos pueden inducir aneuploidy en células. Gstosincluyen da2o a los microtubules en el huso, la separacin delkinetochore, y el da2o mitotic del centriole *0.0F. @ás de '0 a2oshace, hierros y compa2eros de trabajo demostr que el benzoquinone '.)apuntaría selectivamente tubulin e interrumpiría microtubules invitro. ME!@ @!>"M!inducido recombinant.4n las concentraciones de hasta slo la muela '(!/, la hidroquinona

produce este efecto estimulante. 4sto sugeriría que la hidroquinonacause el reclutamiento de las células hematopoietic del progenitor en


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el camino del granulocyte!macrfago. 4n teoría, este reclutamientopodría proporcionar más blancos para los efectos genot1icos de lahidroquinona y de otros metabolites *0/. 9ambién se ha demostrado queeste fenmeno es específico a los productos químicos que causanleucemias myeloid. La leucemia puede por lo tanto resultar del bencenoque induce la diferenciacin alterada y el da2o genot1ico que

conducen a una ventaja selectiva del crecimiento para las células nomaduras. :escripcin de la hiptesis &ropongo que el benceno es unagente carcingeno inusual que no produce el cáncer con mutacionessimples del gene. &uede representar realmente un ejemplo de una claseseparada de los agentes carcingenos que act5an por un mecanismosimilar. 4sta clase puede incluir el diethylstilbestrol, el estrgeno,y el arsénico. &ropongo que el benceno está metabolizado en el hígadoa una variedad de metabolites, que viajan a la médula y act5an enconcierto para producir su to1icidad. >reo que los metabolitesphenolic son los metabolites t1icos pr1imos y que la to1icidadselectiva del benceno es causada por el hecho de que sus rganos deblanco sean ricos en enzimas del pero1idase y del sulfatase. Losmetabolites phenolic fenol, la hidroquinona, el catechol y elbenzenetriol toda son metabolizados por los pero1idases, tales como@&A, a los radicales y a las quinonas altamente t1icos delsemiquinone. Gstos, creo soy los 5ltimos metabolites t1icos delbenceno, que producen el patrn característico de la to1icidad delbenceno en los seres humanos *leucopenia, anemia aplastic, leucemia ydel carcinogenicity multiorgan en pero1idaseNtejidos finos sulfatase!ricos de roedores *las glándulas e.g., de Jymbal y de Harderian. Laespecie activa del o1ígeno generada por completar un ciclo redo1 delos metabolites de la quinona puede también desempe2ar un papelimportante. :e interés está el reciente encontrando que lasconjugaciones del glutathione de la hidroquinona del redo1!ciclotambién y éstas se pueden implicar en la to1icidad del benceno *0/.Las blancos moleculares dominantes de quinonas y de radicales delo1ígeno generados del benceno son tubulin más probable, proteínas dela histona, el topoisomerase 33, y otras proteínas :;

marcadores biolgicos que estén de uso en la supervisin de susefectos en seres humanos e1puestos y predecir el resultado futuro de


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la enfermedad. 3mplicaciones y especulaciones en las causas de laleucemia >omo parte de la hiptesis antedicha, propongo que losmetabolites carcingenos pr1imos del benceno son sus metabolites,fenol, hidroquinona, catechol, y benzenetriol phenolic '..). 4stoscompuestos son componentes dietéticos absolutamente comunes y muchosse utilizan en preparaciones farmacéuticas. &or ejemplo, la

hidroquinona y el catechol están presentes en humo del café y delcigarrillo en los niveles absolutamente altosS el fenol está presenteen muchos comestibles y es un ingrediente com5n en lociones numerosasde la piel, bálsamos del labio, y anestésicos suavesS la hidroquinonaestá también presente en revelador fotográfico. Uuizás no estásorprendiendo que los niveles significativos del fondo de lasaducciones que derivan de estos compuestos están encontrados en lasproteínas humanas de la sangre y en la médula del roedor *+'. 4stoscompuestos pueden por lo tanto desempe2ar un papel importante en eldesarrollo de la leucemia #espontánea$ en la poblacin humana. 4stambién posible que la e1posicin ambiental del benceno desempe2a uncierto papel en este respeto, puesto que sus efectos pueden seradicionales y lineares en el fondo. 4sto se discute en mayor detalle aotra parte *+.Eno debe también considerar que hay los compuestos numerosos ennuestra dieta, hierbas, preparaciones farmacéuticas, etc., que sonsimilares a los metabolites phenolic del benceno. Los fenoles y lasquinonas son e1tensos en la naturaleza *+F. Los compuestos numerososse han encontrado para ser inhibidores de las enzimas deltopoisomerase *F.F). 4stos compuestos podrían ser especialmenteimportantes en producir el infante y leucemias tempranas de la ni2ez,puesto que éstos demuestran com5nmente anormalidades citogenéticas enla venda ''qF y t *C- '. "eg5n lo precisado por reaves *F+, en el5tero la e1posicin es la causa más probable de estas leucemias. Losinhibidores de 9opoisomerase pueden también contribuirperceptiblemente a la incidencia de la leucemia del adulto. 4nenangostar nuestra b5squeda para las causas de la leucemia humana, queaparte de la radiacin de ionizacin sigue habiendo en gran partedesconocidas, quizás debemos concentrarnos en los phenolics y loscompuestos que afectan la funcin de tubulinNmicrotubules y deltopoisomerase 33. :e este modo podemos poder prevenir las más deC(.((( muertes de la leucemiaNdel linfoma que ocurren en los 4stadosEnidos cada a2o y la multiplicidad de otras que ocurran a otra parteen el mundo.

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