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Rivera
Muñoz
2009
El Método de las Desconexiones
(Método del Sintón)
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
1
PRÓLOGO
El análisis retrosintético ideado y propuesto en la década de los 60 por J. E. Corey, se ha
constituido en un verdadero nuevo paradigma de la síntesis orgánica, que progresivamente
viene siendo asumido por los diversos autores de los libros más actualizados de química
orgánica del nivel superior de enseñanza.
Sin embargo, en estas publicaciones, muchos de los esquemas o planes de síntesis que se
producen en varias etapas, son todavía encarados de una manera tradicional, lo que coloca
en un verdadero conflicto a todo estudiante, que aborda el aprendizaje de los mismos, con
la esperanza de encontrar correspondencia plena entre el nuevo paradigma y el tratamiento
de la reactividad de los compuestos orgánicos.
Son muy pocas las publicaciones en español, que estudian y asumen la metodología de la
retrosíntesis en la resolución de problemas de síntesis orgánica. Los aportes de S. Warren
con su “Diseño de Síntesis Orgánica” (Introducción programada al método del sintón) y la
de Borrell “Diseño de Síntesis Orgánica”, así como las publicaciones internas de la
Universitat de Jaen “El método de las desconexiones”, y el curso en línea de Síntesis
Orgánica de la Universidad de Antioquia, cuyo responsable es G. A. Escobar, son el
esfuerzo mas destacable que se han producido.
La experiencia o experticia acumulada en la enseñanza de la síntesis orgánica, por muchos
años, en la docencia universitaria de la Universidad Autónoma Tomas Frías de la ciudad de
Potosí, permite al autor, poner a consideración de los estudiantes de las diferentes Carreras
donde se aborda la síntesis orgánica, la presente obra enmarcada en la metodología del
análisis retrosintético y el uso del método de las desconexiones o método del sintón en la
resolución de problemas de moléculas orgánicas de nivel de profundidad diverso.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
2
Ya se han publicado con anterioridad, “Introducción a la Síntesis Orgánica”, “El método
del Árbol de Síntesis” y “El método de las Hojas de Síntesis”, enfocados en el paradigma
retrosintético, los que han sido positivamente acogidos por los estudiantes de la Carrera de
Química y los cibernautas del mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de
la química orgánica.
El método de las desconexiones (o método del sintón), abarca la mayoría de los grupos
funcionales y se hace una profundización del uso de los enoles y enolatos en las
condensaciones de los compuestos carbonílicos. Por otro lado, también se ha incluido, la
sección dedicada a la síntesis de compuestos heterocíclicos simples y fusionados, como un
preámbulo a la síntesis de fármacos.
Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la
bibliografía que se hace mención y se ha consultado, sin embargo los problemas y diseños
de síntesis propuestos, son de responsabilidad exclusiva del autor y desde luego los mismos
no son únicos, como bien puede comprenderse.
Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores
que desean aprender o profundizar sus conocimientos de síntesis orgánica dentro la
metodología del análisis retrosintético. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito
la misma.
Wilbert Rivera Muñoz Potosí, 2009.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
3
CONTENIDO
Pág.
1. Metodología de la Síntesis Orgánica ………………………………………. 4
1.1. La metodología del análisis retrosintético ………………………………… 5
1.1.1. Análisis retrosintético
1.1.2. Método de las desconexiones o método del sintón
2. Estrategia general del método de las desconexiones . ……………….…….. 9
2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C ……………………. 9
2.2. Reglas para una buena estrategia …………………………………………… 12
2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos ………………………………………….. 12
2.3.1. Sintones electrófilos
2.3.2. Sintones nucleófilos
3. Formación y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos) ............................... 20
3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X ……………………………….. 20
3.2. Desconexión de dos grupos C-X ………………………….……………… 23
4. Desconexión C-C, vía la desconexión de un grupo funcional ………………. 25
4.1. Desconexión de alcoholes simples …………………………………………. 25
4.2. desconexión de olefinas simples …………………………………………… 26
4.3. Desconexión de aril cetonas ……………………………………………….. 27
4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos ………………………………………… 27
4.4.1. Formación de enolatos
4.4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
4.4.3. Alquilación de enolatos
5. Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales …. 34
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado …………………………………… 34
5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos
5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
5.1.3. β-hidroxicompuestos
5.1.4. compuestos α,β-insaturado carbonílicos
5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado ……………………………………. 40
6. Desconexiones ilógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales … 44
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
4
6.1. Compuestos con relación 1,2-dioxigenado ………………………………… 44
6.1.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos
6.2. Modelo 1,4-dioxigenado ………………………………………………….. 46
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetónicos
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
6.2.1.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones ilógicos
6.2.2.1. Adición de triple enlace
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
7. Compuestos 1,6-difuncionalizados ………………………………………….. 58
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados ……………………………………………. 58
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger ……………………………………………. 62
7.3. Transposición de Beckmann ……………………………………………… 67
8. Formación de sistemas heterocíclicos ……………………………………… 70
8.1. Ciclación intramolecular …………………………………………………. 70
8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
8.1.3.1. heteroátomos a distancia (1,2)
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia (1,4)
8.2. Ciclación intermolecular ………………………………………………….. 84
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
8.2.2. Reacción de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados ………………………………………………… 91
8.3.1. Síntesis de Quinoleinas
8.3.1.1. Síntesis de Combes
8.3.1.2. Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr
8.3.1.3. Síntesis de Skraup
8.3.1.4. Síntesis de Döbner-Miller
8.3.1.5. Síntesis de Friedländer
8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
5
8.3.2.1. Síntesis de Pomeranz-Fritsch
8.3.2.2. Síntesis de Bischler-Napieralski
8.3.2.3. Síntesis de Pictet-Gams
8.3.2.4. Síntesis de Pictet-Spengler
8.3.3. Síntesis de Benzodiazinas
8.3.3.1. Síntesis de cinnolinas
8.3.3.2. Síntesis de quinazolinas
8.3.3.3. Síntesis de fatalizinas
8.3.3.4. Síntesis de quinoxalinas
8.3.4. Síntesis de Indoles
8.3.4.1. Síntesis de Fischer
8.3.4.2. Síntesis de Bischler
8.3.4.3. Síntesis Reissert
8.3.4.4. Síntesis de Leimgruber-Batcho
8.3.5. Síntesis de Benzofuranos
8.3.6. Síntesis de Benzotiofenos
Referencias Bibliográficas ………………………………………………….. 121
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6
CAPITULO 1
METODOLOGÍAS DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA
Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo
que para otros hombres puede representar una montaña todavía no
escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún
no alcanzado”. R. B. Hoodward. P. N. de Química 1965
Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del
tiempo y el desarrollo de la misma química orgánica como ciencia, de ahí que se pueden
mencionar las siguientes:
Metodología de la “asociación directa”
Metodología de la “aproximación intermedia”
Metodología del “análisis lógico”
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del
XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el .terpineol (Perkin 1904),
alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsón 1917). En esta metodología, se
reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de
subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la
molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
En esta metodología, generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso,
lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo
mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de
ubicar la subestructura en el lugar deseado.
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el
conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento
detallado que permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias
a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis
conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos
cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos
reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posible gracias a la evaluación
previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios
reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
7
estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como
un caso especial y con un análisis individualizado.
Se hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de
problemas, se insistía mucho en que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de
los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B.
Hoodward, (“por su aporte a la síntesis orgánica”). Dentro sus aportes es bueno destacar la
síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y
defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J. E. Corey, también premio Nóbel por
su aporte a la síntesis. La metodología creada por este químico, supone la elección y
aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos
que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada
únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1
El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura
molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en
sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados,
para generar las diferentes rutas de síntesis.
El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y
se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica y particularmente de la síntesis
orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.
Por otro lado, la metodología de análisis lógico, ha permitido la creación de varios software
para “automatizar” las síntesis de una infinidad de compuestos orgánicos.
El recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad en este
campo:
Nombre del
programa Distribuidor
Plataforma
de uso Funciones del programa
CAMEO LHASA UK,
University of Leeds Vax/VMS,
UNIX, Mac
Predicción de productos de reacciones
orgánicas dadas materia prima y
condiciones de reacción. Corroboración de
rutas sintéticas y retrosintéticas
CAOS (Computer-
Assisted Organic
Synthesis)
CAOS/CAMM
Center, The
Netherlands UNIX
Planeación de síntesis, obtención de
reacciones y bases de datos espectrales
1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
8
CHIRON (CHIRal
synthON)
CAOS/CAMM
Center, The
Netherlands UNIX
Programa interactivo para el análisis de la
estereoquímica en las moléculas y para la
selección de precursores en síntesis
orgánica LHASA
(Logic and Heuristics
Applied to Synthetic
Analysis)
University of Leeds,
School of Chemistry Programa para la planeación eficiente de
rutas sintéticas, con análisis retrosintético
React3.21 Ohio Supercomputer
Center Mac
Programa para modelar y ajustar
mecanismos de reacciones químicas
SYNGEN
(SYNtesis
GENeration)
Brandeis University PC/Linux Es el único programa con generación
automática de los más cercano posible a
rutas de síntesis orgánica.
SYNLIB (SYNthesis
LIBrary) 3.2 CAOS
SGI, MAC, X
Windows Programa para síntesis orgánica.
SYNTREE University of
Liverpool DOS Programa para explorar síntesis orgánica.
CHAOS. “Computerization and Heuristic Applied to Organic Síntesis”, es un programa de
enfoque empírico enteramente desarrollado en la Universidad de Barcelona, bajo la
dirección del Prof. Félix Serratosa. No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos,
planean las síntesis que encaran, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente de las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo
que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”.
Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodología de la
aproximación intermedia, son:
El método del “árbol de síntesis” y
El método de las “Hojas de síntesis”
1. 1. LA METODOLOGÍA DEL ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Se dice muy acertadamente que el corazón de la síntesis orgánica es el diseño de rutas
sintéticas para la preparación de una molécula. La síntesis más sencilla, es aquella en la que
la molécula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de partida simples y asequibles,
en una sola reacción (etapa).Sin embargo, en la mayoría de los casos las síntesis no son tan
sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo en
la molécula objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar,
cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado
correspondiente, con la estereoquímica prevista en la estructura de la molécula objetivo.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
9
1.1.1. Análisis Retrosintético
La metodología para un enfoque sistemático para el diseño de una ruta de síntesis de una
molécula, fue ideada por Elías James Corey (por el que obtuvo el Premio Nobel de
Química en 1990), la misma requiere someter a la molécula objetivo, a un ejercicio
intelectual de abstracción, llamado análisis retrosintético. Esto implica una evaluación de
cada grupo funcional en la molécula objetivo y la estructura del esqueleto carbonado de la
molécula. La determinación de las moléculas precursoras, así como la reacción y
condiciones de la misma que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una etapa, se
constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que tiene que ser repetido ahora
con cada una de las moléculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de
partida simples y fácilmente accesibles.
El análisis retrosintético de la molécula objetivo por lo general se traduce en más de una
posible ruta de síntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en forma crítica cada una de ellas
con el fin de elegir el camino más viable químicamente y más económico. La seguridad de
cada posible ruta de síntesis (la toxicidad y reactividad de los peligros asociados con las
reacciones involucradas) también es considera a la hora de evaluar las rutas sintéticas
alternativas para una molécula.
MOb
ANÁLISIS
RETROSINTÉTICO
(Transformación)
S1
S2
SÍNTESIS
Reacción
SINTONES
EQUIVALENTES
SINTÉTICOS
(Moléculas precursoras)Desconexión
Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético
2
1.1.2. Método de las Desconexiones o Método del Sintón
El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis retrosintético aplicado a la
síntesis de una molécula y a cada una de las moléculas precursoras originadas, como se
indica en el esquema de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a
una poderosa herramienta sintética, denominada, Método de las Desconexiones o Método
del Sintón.
El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en direcciones contrarias
y simultáneamente, a las que se conoce como: Fase de análisis, y fase de síntesis
2 BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
10
Glosario de Términos utilizados en el método de las desconexiones
Como todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje apropiados, que inicialmente
deben de ser comprendidos por el estudiante o el químico orgánico, que se dispone a
utilizar esta nueva herramienta sintética:
MOb. Molécula Objetivo.
Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales
simples y asequibles, que en un problema pueden estar previamente definidos o estar
librados a las opciones que el químico busque a partir de su diseño de síntesis.
Análisis Retrosintético.
Es el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en sentido antitético (en
dirección contraria a la síntesis), sobre las características estructurales de la MOb, que
permite vislumbrar los enlaces formados en la última etapa de la síntesis, lo que
proporciona las moléculas precursoras y la reacción que origina la molécula sometida al
análisis retrosintético. Esta operación culmina cuando se arriba a moléculas o materiales de
partida considerados simples y asequibles
Transformación. ( )
La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representación simbólica de la
expresión “se prepara a partir de” y también representa algún tipo de transformación en
la estructura que el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción
conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones, sintones quirales
(quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya reacción forma o produce la
molécula sometida a análisis retrosintético.
Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones
sintéticas como las: Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos, Interconversión de
Grupos Funcionales (IGF), Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos
Funcionales (SGF)
Desconexión.
Es una operación sintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces químicos,
que se habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los sintones o más precisamente
de sus equivalentes sintéticos (moléculas precursoras). Se puede entender la misma como la
inversa de una reacción química, se representa por una flecha (muy distinta a la de una
reacción química o de condiciones de equilibrio) y una línea ondulada cruzada sobre el
enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexión que se
da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
11
S S S1 + S2
MOb SINTONESDesconexión
Reacción
Consiguientemente, se deberá esperar que
existan las siguientes desconexiones:
Desconexiones Heterolíticas
Desconexiones Homolíticas o de
radicales
Desconexiones Electrocíclicas
Conexión.
Es la operación sintética de reconectar dos puntos de la Molécula Objetivo, en lo que
llegaría a ser la molécula precursora. La reacción estaría vinculada a la ruptura del enlace
“reconectado”
Un ejemplo típico de la reconexión se
tiene en las Moléculas que se obtuvieron
por la apertura de un enlace químico,
como es el caso de la ozonólisis de los
alquenos, que proporcionan productos que
para su síntesis debe empezarse por la
S S
G1 G2
MOb
Reacción
S S
G1 G2conexión
Molécula
Precursora
operación de desconexión
Reordenamiento
La operación de transformación, que permite reubicar una subestructura de la MOb que se
somete a análisis retrosintético, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes
sintéticos (moléculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción que ocurre
entre las moléculas precursoras, será una reacción de transposición. La transposición
pinacolínica, el reordenamiento de
S S
G2
G1MOb
Reacción
S S
G1 G2reordenamiento
Molécula
Precursora
Fríes, la transposición de Beckmann, la
transposición de Curtius y la transposición de
Claisen. Son ejemplos típicos de transposición,
cuyos productos requerirán un reordenamiento
de sus componentes estructurales en la
operación de transformación, para llegar a su
molécula precursora.
Interconversión de Grupos Funcionales (IGF)
Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molécula sometida a un análisis
retrosintético, es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintón o
equivalente
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
12
S S
G1 G2
MOb
Reacción
S S
G1 G3IGF
Molécula
Precursora
sintético (molécula precursora) que a través de
una reacción normal de sustitución,
eliminación, adición, transposición, oxidación
o reducción, se transformará en el grupo
funcional de la molécula que se desea obtener.
La reversa de un IGF, es la reacción química.
Se representa por la flecha , con las siglas IGF sobre ella.
Adición de Grupo Funcional (AGF)
Es la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molécula precursora
(equivalente sintético), que se transformará en la MOb a través de una reacción orgánica. El
propósito de introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es el de facilitar que en la
estructura de la molécula precursora (sintón, molécula intermedia, equivalente sintético)
una posterior operación sintética, que podría ser por ejemplo:
Una simple desconexión, ya
que el grupo funcional
adicionado podría estabilizar
la estructura del sintón
resultante de la desconexión,
activar o desactivar la
molécula para alguna otra
S S
G1 G2
MOb
Reacción
S S
G1 G2
G3
AGF
Molécula
Precursora
S S
G1 G2
G3Reacción
SINTON
DESCON
reacción química de la molécula.
Remoción de Grupo Funcional (RGF)
Esta operación sintética de transformación, permite proponer que en la molécula precursora
a partir
S S
G1 G2
MOb
Reacción
S S
G1RGF
Molécula
Precursora
de la cual se la preparará la MOb, se suprima un
grupo funcional, el mismo que en la etapa de
síntesis tendrá que introducirse en la estructura
de la MOb, a través de algún tipo de reacción,
como ser por ejemplo, adición, transposición,
etc.
Sintón. En general se llama así, a la especie química que resulta casi siempre de una
desconexión de algún enlace de la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o
positiva o ser un diradical, que podrían estar totalmente justificados por la estructura que
soportan las cargas o contienen los electrones no apareados. Estos son los denominados
sintones lógicos, o que la estructura resultante de la desconexión, presente un especie
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
13
química que no justifique plenamente el tipo de carga, a los que se denomina sintones
“ilógicos” o sintones “anómalos”. Si el sintón resultante es quiral, se denomina Quirón.
Equivalente sintético (molécula precursora). En todo caso un sintón es una especie
química que no puede ser utilizado directamente en una reacción química, unas veces
debido a su inestabilidad y otras a que es una especie que no existe, para ello será necesario
efectuar previamente un proceso de abstracción sobre la estructura del sintón, para llegar a
justificar su existencia a través de un equivalente sintético. De modo que este último, el
equivalente sintético, o molécula precursora, es la molécula real que contiene y actúa como
los sintones generados por la desconexión efectuada en la MOb.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
14
CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO DE LAS
DESCONEXIONES
“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un
explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e
incluso crear”. E.J. Corey. Premio Nobel de Química 1990
Como ya se tiene manifestado, el método de las desconexiones es una consecuencia directa
del análisis retrosintético, razón por la cual, se podrá convenir que el esquema que a
continuación se detalla, en la Fig. 2, resumen en toda su dimensión a la estrategia utilizada
en el método de las desconexiones o del sintón, cuando es aplicado a la planificación de un
diseño de síntesis para una determinada molécula a ser sintetizada (MOb).
MOb
NO
ANÁLISIS
ESTRUCTURAL
SIMPLIFICACIÓNDESCONEXIONES
(SINTONES = EQ. SINTÉTICOS)
¿COMERCIAL?
FINELECCION DE UN
CAMINO DE SÍNTESISDESARROLLO DE
SÍNTESIS EN LAB.
CORRECCIONES
SIMOb
Fig. 2 Etapas del método de las desconexiones3
2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C
Para elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo, se debe tomar en
cuenta los siguientes principios generales:
1. La síntesis debe contener el menor número posible de etapas o pasos. Puesto que se
cumple la siguiente sentencia: A mayor número de etapas, menor rendimiento global
2. La funcionalidad requerida para una desconexión, debe ser introducida en el esqueleto
carbonado a medida que éste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda
la molécula al final de la síntesis.
3 BORRELL J.I. Op. Cit. Pág. 10
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
15
3. En la mayoría de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden
presentar las siguientes alternativas4:
a. Los dos átomo de carbono que se unen, ya tienen alguna funcionalidad
CH3
CH3
O + MgBr
CH3CH3
CH3
OH
CH3
c1 c2 c1c2
Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos funcionalizados
b. Uno de los átomos de carbono tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el
otro es adyacente a un grupo funcional.
CH3
Cl
+COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
CH3
c1
c2
c1
c2
al al
Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono funcionalizado y otro a un grupo funcional
4. Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, más importantes en síntesis,
implican la interacción de un carbono nucleófilo (cargado negativamente, dador de
electrones) y un carbono electrófilo (cargado positivamente, aceptor de electrones).
Las reacciones radicalarias son poco importantes en síntesis; por ello en sentido
retrosintético las desconexiones más importante son del tipo heterolítico.
CH3
CH3 CH3
CH3CH3
CH3
C - CCH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
sintón electrófi lo sintón nucleófi loaceptor (a) dador (d)
Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono
Ejemplos:
CH3 sintón nucleófilo (d)
CH3 sintón electrófilo (a)
SINTONES
CH3MgBr
CH3-I
EQUIVALENTES
SINTÉTICOS
4 BORRELL J.I. Op.Cit. cap 6
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
16
Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasificación atendiendo la posición
relativa del átomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal
C1C2
C3C4
C5
..
X
grupo
funcionalX = heteroátomo
o
ipso
Centro reactivo
Carbono ipso (C1)
Carbono (C2)
Carbono (C3)
Carbono (C4)
Tipo de sintón
d1
o a1
d2
o a2
d3 o a
3
d4 o a
4
Denominación
sintón equivalente sintético
CH3S CH3SH
C N NaCN1 0
CH2-CHO
2 1 0
CH3CHO/B-
CH3LiCH3
P(CH3)2 ClP(CH3)2
. .
OH
. .
O (H+)
1
0
OMe
O
. OMe
O
.
OMe
OBr
ó
CH3 (CH3)2S+Br-
Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sintético
En consecuencia, se puede concluir que:
d0
d1
d2
alquil d
a0
a1
a3
alquil a
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17
Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3
-, se denominan alquilantes y se
clasifican como alquil (a) y alquil (d).
Sintones en los que el centro reactivo es el propio heteroátomo del grupo funcional
se denominan d0 y a
0.
Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional principal es el centro
reactivo, se denominan (d) o (a) ipso.
La combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno (a) produce, en las
condiciones adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d0 y a
0 dan lugar, por el
contrario, a enlaces carbono-carbono o heteroátomo - heteroátomo.
sin funcionalidad
O
monofuncionales
CH3COOH
OH
1, 2 - difuncional
CH3CH3
O OH
CH3 H
O
O
1
23
0
1, 3 - difuncional
1
2
34
1, 4 - difuncional
COOEtO
1
23
4
5
1, 5 - difuncional
COOEtO
COOEt
1
23
4
5
5
61
2
3
4
1, 4 - difuncional
1, 5 - difuncional
1, 6 - difuncional
Fig. 7. Distancias difuncionales en la MOb.
Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los productos obtenidos no
presentan funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinación posible se tendrán
productos con alguna funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las moléculas polifuncionales, los sintones deben contener más de un grupo
funcional
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18
2. Los compuestos monocíclicos pueden provenir de la combinación intramolecular de un
sistema de cadena abierta que contenga un carbono dador (d) y uno aceptor (a) en
ambos extremos.
COOEt
O(a)
(d)C- C
OEt
O
EtOOC
(d)
(a)
3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cíclicos
originan compuestos espirocíclicos, anillos fusionados o anillos puente.
.
O
.
O
X
(a)
(d)
2.3 Sintones más usuales en la síntesis
2.3.1. Sintones electrófilos.
Los sintones más comunes, que recurrentemente se utilizan en la síntesis de un gran
número de compuestos orgánicos son los siguientes:
Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C-N
Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y epóxidos
Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos
Carbenos
2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Corresponden al sintón R+
a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO3F). La principal aplicación de estos reactivos es
la reacción de sustitución nucleofílica (SN1 o SN2).
b) RCl/AlCl3. Aplicación en la reacción de Friedel – Crafts.
c) R3O+BF4
-, R3S
+X
- (R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de trialquilsulfonio
son también alquilantes enérgicos.
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19
2.3.1.2. Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
Sintón a1 Equivalentes sintéticos
a)
OH
RR1
O
R R1
ejem.: O
R R1
OH
R R1Nu
Nu
OSiMe3
MeS
CH3 CH3 Nu
b)
O
R
O
R X
NuX = Cl, OCOR, SR', OR'
O
R
AlCl4 (RCOCl/AlCl3)
2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:
Sintón a1 Equivalentes sintéticos
a)
NR2'
RR1
R X
NR'
R XNu
NHR'
Nu
R X
NR'
Nu
(Si R' = H)
R X
NR2'
Nu
R X
NR2'
Nu
(Si R' dif H)
por ejemplo:
Reacción de Mannich
b)
O
R
Nu
R Nu
N
CHRR Nu
NH
R Nu
OH
+/H2O(a)
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20
2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y epóxidos
Sintón a2 Equivalentes sintéticos
a)
R1
R3 R2
O
R1
O
R3 R2
X
Nu
(a)X = Br, OTs, OMs
R1
R3 R2
X
MeO OMe
(a)X = Br, OTs, OMs
R2
R3 R1
NO2 R2
R3 R1
NO2
(a)
(seguido de la
reacción de Nef)
R2 R3
O
Knoevenagel
+R1
NO2
R1
NO2
H
.
1) B-
2) H+/H2O
-78ºCR1
NO2
. . R1
O
(+HNO3)
reacción de Nef
b) O
R
R1
R2 R3
H
OH
(a) X = Br, Cl, OTs, OMs
R1
R2 R3
O
Nu
(a)
(a)
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21
2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:
Sintón a3 Equivalentes sintéticos
a)
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
12
3
CH3
CH3
X
CH3
CH3
CH3
Nu
CH3
Nu CH3 CH3
CH3
CH3
X= Br, OTs, OMs
b)
R2
R1
R4
HR3
O
123
Nu
R2
R1
R4
R3
O
1) B-
2) H3O+
R2
R1
R4
HR3
O
Nu
(R3 = H, R, OMe )
CH3
CH3
CH3
CH3
O
(a)
CH3
CH3
H
CH3
O CH3
CH3
OR
CH3
O
(a) (a)
R2
R1
H R4
C
NR2
R1
R4
C
N
Equivalentes sintéticos: Substratos de la reacción de MIchael
2.3.1.6. Carbenos
CH3
CH3
No son clasificables según lo expuesto anteriormente. Son especies neutras, pero
deficientes en electrones. Muy reactivas como electrófilos
Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con carbonilos cetónicos
para generar epóxidos o con moléculas aromáticas ricas en electrones.
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22
2.3.2. Sintones nucleófilos
Sintones alquil d, derivados de organometálicos
Sintones d1
derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones
estabilizados por P o S.
Sintones d2
derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos
aceptores mesómeros.
Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.
2.3.2.1. Sintones alquil d, derivados de organometálicos
Corresponden al sintón R- los siguientes equivalentes sintéticos:
a) Magnesianos de Grignard: RMgX R-X R-MgXMg
éter(a) (d)
b) Organolíticos: RLi
R I + 2Li R Li + LiI
(a) (d)
c)Organocúpricos; R2CuLi (Reactivo
de Gilman) 4 R Li + Cu2I2
R2CuLi+ LiI2 2(d)
Otras reacciones de interés, en las que participa el reactivo de Grignard son las
siguientes:
RCOCl R2'CuLi RCOR'+ R-I + R2'CuLi R-R'
d) Organozinc: RZnCl (ampliamente
utilizado en la reacción de
Reformatsky)
RMgX + ZnCl2 R-ZnCl + MgXCl
Síntesis de
Reformatsky
CH3 OMe
Br
O
Zn
éter
CH3 OMe
O
ZnBr
RCHO
CH3 OMe
O
R
OH
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23
2.3.1.2. Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y
carbaniones estabilizados por P o S
Aniones Alquinilo:
CR
como equivalentes de sintones
d1
CHR
NaNH2CR Na + NH3
EtMgBrR MgBr + EtH
M(AcO)2
M = Hg, Cu
CR2M + AcOH
Utilidad sintética:
CR + R'Br R R'
+ R'Br H R'CH C Hg++
H2SO4
R'
CH3
O
CH3
OR
sintón d1 "i lógico"
Aniones nitroalquilo
R
NO2
R = H, Me, alquilo
como equivalentes sintéticos de
sintones d1
R
NO2
R
O
R
NO2
OH-N
+
O-
OR
N+
O-
O-R
R
NO2
R
reacción
de NefR
O
R
Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de hidrógeno (HCN) o sus
sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como
el equivalente sintético del sintón d1 “ilógico” HOOC
-.
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24
Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos de sintones d1
CH3
S
S R
O
H
CH3
S
S+
SH
SH
S
SH
R
BuLi
(d1 )
R
S
O
CH2 Anión DIMSIL
CH3
S
O
CH3
NaH
CH3
S
O
CH2 CH3
O
CH2
(d1 )
Ph3P
R
Sintones alquiliden
R = alquilo
Ph3PCH3
(alquiliden)
R = función no carbonada
Ph3P OMe (alquiliden d1 )
R = función carbonada
Ph3P COOMe (alquiliden d2 )
Ph3P (CH2)n-2
COOEt
(alquiliden dn )
Obtención:
RCH2Br + Ph3P Ph3P
RBr
B-Ph3P
R
Ph3P
R(d)
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25
2.3.1.3. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos
grupos aceptores mesoméricos
B-
O
R
R1
R2
H O
R
R1
R2
O
R
R1
R2
El orden de activación de los
diferentes grupos es como sigue:
-CR=NR2+ > -COR > -CN> -
COOR > -CR=NR > -Ph > -
CH=CR2
Para la formación del carbanión, se
precisa la presencia de una base
cuyo ácido conjugado tenga un pKa
mayor que la del ácido a ionizar.
Además, para que la
desprotonación se produzca de
forma completa se necesita un
equivalente de base
Y
H
X
B Y
X
+ BH
Y
H
X
BY
X
+ BH
a) Sintones derivados de carbanión estabilizado por un grupo –M (pKa = 10 – 27):
Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído: R CH CHO
R CH CHOR CH2 CHOKH
THF(se produce autocondensación)
R1-NH2R CH2 CH NR1
LDAR CH CH NR1
R CH2 CN +
CH3
OH
CH3OH
CH3
N
O
R
CH3CH3
CH3
BuLi/THF
-78ºCN
O
R
CH3CH3
CH3
1) HCl / EtOH
R1HO
H2N R2
2)
O
N
R
R1
R2
LDA/THF
-78ºC
O
N
CH
R
R1
R2
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26
Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona:
R CH
O
CH3
R CH2
O
R1
BR CH2
O
R1
R'NH2
R CH2
NR'
R1
BR CH
NR'
R1
1) B
H
H
CH3
H
O
CH3
O
CH3
O
+
2) Me3SiCl
CH3
OTMS
( 78%)
enolatocinético
LDA/1,2-dimetoxietano/oºC + ClSiMe3
CH3
OTMS
Et3N/DMF/calefacción + ClSiMe3
( 99%)
enolato
termodinámico
Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por
tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con
dibutilboriltrifluorometanosulfonato (Bu2BSO3CF3).
Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona, son las enaminas.
Igualmente se puede controlar la enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el
volumen de la amina secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.
R2
R1
O
HNRR'
H+ R2
R1
NRR'
R2
R1
NRR'
HNRR' =
NH
O
NH
piperidina morfol inaenamina
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27
Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o nitrilo
R2 CH COOR' (R' = Me, Et ) R2 CH2 COOR'LDA
THFR2 CH COOR'
R2 CH CN R2 CH2 CNLDA
THFR2 CH CN
b) Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por dos grupos –M
Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la acetilacetona y los pKa =
13 -14 de los sistemas malónicos.
La ionización se realiza casi cuantitativamente por tratamiento con NaOR/ROH
(pKa = 18).
El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca la desprotonación
en un grado elevado.
Sintón y equivalente sintético Formación del carbanión
R COOH R COOEt
H2C COOH H2C COOEt
R
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
NaOMe
MeOHpKa = 13
R CN
H2C CN
R
COOEt
CN
COOEt
CN
COOEt
CNNaOMe
MeOH
COOEt
CN
pKa = 12 - 13
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
OH-M+
pKa = 11
H2C CH3
OCOOEt
COCH3
COOEt
COCH3NaOMe
MeOHpKa = 11
COOEt
COCH3
COCH3
COCH3
COCH3
COCH3
COCH3
COCH3
pKa = 9
COCH3
COCH3 K2CO3
H2O
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28
Un grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanión en
un equivalente sintético, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse5 y de este modo
producir sintones, cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola
desconexión.
CH3 CH2
O
COR
COOR'
+ (Ar)R-X
R'= Me, Et
R = Me, OR'
B- OR'(Ar)R
R O
O
1) NaOH/H2O
2) H3O+
O(Ar)R
R O
O
H
(Ar)R
OH O
(Ar)R
Me O
R = OH
calor (-CO2)calor (-CO2)
R = Me
corresponde al sintón: corresponde al sintón:
H2C OH
O
Igualmente proviene de H2C CN
CN
COOR'
2.3.1.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia
H2CS
H
H2CSH
.S Li
2 BuLi
5 “August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la dirección de Lieibg fue
importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le asignó, algunos años más tarde, a un
joven estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann
especulaba en voz alta sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann
había realizado investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrán de hulla, y se preguntaba
si sería posible sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrán de hulla como la anilina”
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29
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
tBUO-K+
C COOH C COORLDACH COOR
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30
CAPÍTULO 3
FORMACIÓN Y DESCONEXIÓN DE ENLACES C-X
(HETEROÁTOMO)
“Muchas de las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de
satisfacción han supuesto, no cadenas lógicas, sino razonamientos en los
que existía (precisamente) un vacío en la cadena, y yo he sabido dar este
salto al vacío …”. D.H.R. Barton (Premio Nóbel de Química 1969.
3.1. Formación y desconexiones de un grupo C-X
3.1.1. Carbono electrófilo y oxígeno nucleófilo C O C + O
Esta desconexión es muy
común en los éteres y los
alcoholes.
R OR'(Ar) R + OR'(Ar)
R-X R'O o OAr, incluso R'OH
R' = H, alquilo, arilo
R2SO4 ó
Proponer un diseño de síntesis, para la MOb. 10 a partir de materiales simples y
asequibles.
Para escribir el diseño de síntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de
reacción.
O
CH3 C-O
O
+CH3
ONaCH3Br
sintones
equivalentes
sintéticos+síntesis de Will iamson
OH
CH3OH
IGF
IGF
NaOH
PBr3
SO3HIGF
RGF
H2SO4/SO3
KOH
fusión
MOb 10
methoxybenzene
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31
El proceso de análisis retrosintético de la MOb 10, que es un éter no simétrico, da otra
posibilidad de desconexión, la misma generaría el equivalente sintético, bromo benceno,
pero el halógeno de esta estructura no podría ser desplazado por SN por un grupo metóxido
sin que existan otros grupos fuertemente desactivadores en el anillo bencénico. Por tal
razón se desestima esta posible desconexión.
Alternativamente, el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me2SO4)/NaOH, para
obtener la MOb.10
En los alcoholes, la
desconexión C-X, es decir
C-O, orienta a la
preparación de los mismos
a partir de moléculas
precursoras alifáticas, las
cuales se hidratan por
catálisis ácida, o por
oximercuración –
desmercuración, para
originar productos del tipo
CH3
OH
CH3
C - O
+ OH
CH2
H2O
H+
/hidratación
1-cyclopentylethanol
Markovnikov y la hidroboración si los alcoholes son
alcoholes anti Markovnikov.
Los ésteres y anhídridos, derivados del ácido carboxílico, también pueden presentar la
desconexión C- O. En este caso se podría decir que la desconexión es acilo – oxígeno.
OR'
O
(Ar)R
C- O
O
(Ar)R
+ OR'
O
(Ar)R
XOR'
(X = Cl, OH en medio ácido)
reacción
O
O
O
C - OOH
O
O
OH
O
O
X
(X = Cl, OH en medio ácido)
reacción
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32
3.1.2. Carbono electrófilo y azufre nucleófilo o carbono nucleófilo y azufre
electrófilo
C S C + S
C S C + S
Los sulfuros (tioéteres)
se pueden obtener,
también por un esquema
del tipo carbono
electrófilo y azufre
nucleófilo. En cambio
las sulfotas requieren
para su formación un
carbono nucleófilo y un
azufre electrófilo. Los
sulfóxido son resultado
de la oxidación de los
C S .. sulfuros
C S ..
O
O
C S ..
O
sulfóxidos
sulfonas
O
O
ejem.: C SR'. C. SR'
Will iamson
ejem.: C S R'.
O
O
C. SO2R'
SEAr
sulfuros o reducción de las sulfotas, como puede verse en el
esquema
¿Cuál es el plan de síntesis más consistente, para la MOb 11?
Los tioéteres, tienen una reactividad similar a los éteres, por lo que su síntesis, también
puede encararse por la reacción de Williamson, como se muestra en el diseño de síntesis
adjunto
Br
S
Br
C-S.
.
Br
CH2
S
Br
+
Br
Br
SH
Br
SHBr
CH3
mayoritario
CH3
+
mayoritario
síntesis de Will iamson
NBS
Br2/Fe
Br2 Fe
(MOb 11)
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33
3.1.3. Formación y desconexión de enlaces carbono - halógeno La variedad de reacciones de formación de enlaces carbono – halógeno, permite vislumbrar
tres tipos de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:
Carbono electrófilo y halógeno nucleófilo. C + X
R X
(a) (d)
C - XR X
Ejem : adición de HX a alquenos. IGF de ROH a RX
CH3
HBr
Br CH3
Carbono nucleófilo y halógeno electrófilo. C X+
R X
(a)(d)
C - XR X
ejem.: Adición de X2 a alqueno. SEAr y otros
CH3
CH3
Br2 / AcOH
CH3
CH3
Br
Br
Carbono y halógeno radicalarios. C X+
R X
(r)(r)
C - XR X
ejem.: Bromaciones alílicas con NBS o X2 y peróxido
CH2CH3
NBSCH2
CH3
Br
3.1.4. Formación y desconexión de enlaces carbono - nitrógeno
El nitrógeno forma con el átomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y
triples (nitrilos). Además el nitrógeno puede llegar a ser tetravalente en ciertas condiciones
(sal de amonio cuaternario) debido a la alquilación de aminas terciarias.
Por otro lado, existen dos tipos de métodos de formación de enlaces carbono-nitrógeno que
afectan a los enlaces sencillos y dobles:
Carbono electrófilo y nitrógeno nucleófilo. C N+
Aminas:
R NR'2RX + HNR'2
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34
+N CH2NH CH2
Br
Amidas:
R NR'2
O
R Cl
O+ HNR'2
R OEt
O
+ HNR'2
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para la MOb 12
NH
O
C - N
O
Cl
NH2
O
OH
ClIGF
NH3
peróxido
CN Cl2
1) OH-/H2O
2) H3O+
SOCl2N-cyclopentylcyclohexanecarboxamide
cyclohexanecarbonitrile cyclopentane
cyclopentanamine
(MOb 12)
Imino derivados:
La desconexión del enlace doble C=N,
es aplicable a iminas, oximas,
hidrazonas, etc., que se obtienen entre
un aldehído o cetona con el
correspondiente compuesto amínico.
RN
R'
R"
O
R'
R"
RNH2 +
Para mejorar las estrategias de síntesis de compuestos que contienen enlaces C-N, será
necesario recordar además, las interconversiones utilizadas en la síntesis de la MOb 13
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
35
IGF
R NH CH3
CH3
O
R N CH3
CH3
C-N
amida
C-N
imina
R
O
Cl NH2CH3
CH3
R NH2
CH3
CH3
O
LiAlH4
+
+
H2/ Ni Raney
IGF
R NH CH3
CH3(MOb 13)
Otras formas de formar enlaces C-N, de aminas primarias, son las siguientes:
O
NH
NOH
NH2
NH3
NH2OH
Reduc Reduc: NaBH4, NaB(CN)H3, H2/cat
R CN
ó
R N3
LiAlH4
ó H2/PtR CH2NH2
R CONH2
ó
R CON3
Hoffmann
Curtius
Schmidt
Lósen
RNH2
3.1.5. Carbono nucleófilo y nitrógeno electrófilo: C N
Esta situación se presenta en los compuestos aromáticos, donde el anillo bencénico está
unido a grupos: -NO2, NO, N2X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitución electrofílica
aromática SEAr.
3.2. Desconexión de dos grupos C-X
3.2.1. Compuestos 1,1 – difuncionalizados
PhOEt
EtO
1, 1-diX
acetalPh CH + 2 MeO
Ph CHO + 2MeOHH
+
sintones
equivalentes sintéticos
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36
NH2
OH
IGF CN
OH OH
+ CN
O
KCN+H
+LiAlH4
sintones
equivalentessintéticos
1-(aminomethyl)cyclopentanol
CH3
COOH
NH2
CH3
CN
NH2
CH3 CH + NH2 + CN
CH3 CHONH3 KCNStreckerHCl conc.
2-aminobutanoic acid
3.2.2. Compuestos 1,2 – Difuncionalizados
O
N
O
Br
IGFO
N
O
OH
1, 2 -diX
O
NH
O
O
+
NH
O
OH
OH
C - N
O
+
COOH
NH2
C - O
2-aminobenzoic acid
oxirane
H+
PBr3
(MOb 14)
1-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-4,1-benzoxazepin-5(1H)-one
Cl Cl
O COOH
Cl Cl
OHCOOH
Br
+
OHCH3 COOH
1, 2 - diX
C - Cl Br2 / P4
Cl2/Fe
1) NaOH
2) CH3COOH
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37
3.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:
CH3OH
Cl
CH3
COOH
Cl
CH3
COOH
HClLiAlH4
IGF 1, 3 - diX
BrMg H
O O
RGF
Br H
O O 1, 2 diX CH2H
O
H
O
Br
HBrOH OH H
+Mg/éter
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38
CAPÍTULO 4.
DESCONEXIÓN C-C-, VÍA LA DESCONEXIÓN DE
UN GRUPO FUNCIONAL
“La Síntesis Orgánica es fuente de emoción provocación y
aventura y puede ser también un noble arte”. R. B. Hoodward.
4.1. Desconexión de alcoholes simples
En la desconexión de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las más recurrentes:
4.1.1. Reacciones de Grignard y otros organometálicos
CH3
OH
Et
H5C6
O
CH3
H5C6
+
EtMgBr
ó
EtLi
C -CLos otros C-C también son desconectables
2) H3O+
4.1.2. Reacciones de reducción sobre grupos
carbonilo
OH
CHO
COOEt
NaBH4
LiAlH4
IGF
IGF
4.1.3. Reacciones de los
epóxidos, en medio ácido o
básico
OH
C -O CH2
OH
O
MgBr
+
+
2) H3O+
2-cyclohexyl-1-phenylethanol
Los alcoholes, son las moléculas precursoras más versátiles, en la síntesis orgánica, debido
a la amplia gama de posibilidades de transformación en otros grupos funcionales. Por tal
razón, se analizará la síntesis de la MOb 12 con cierto detalle.
Los alcoholes terciarios MOb 15, que presentan dos sustituyentes idénticos, casi siempre
son preparados a partir de la reacción de una molécula de éster y dos moléculas de un
reactivo organometálico de: Grignard. Esto implica, que los enlaces formados entre el éster
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39
y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c), por lo que se desconecta por los enlaces
indicados y los sintones que se forman sugieren que los equivalentes sintéticos son el éster
correspondiente y el bromuro de etil magnesio
Cl CH3
CH3
OH.
b.
c
.
a
Cl
OH
H2C CH3
H2C CH3
Cl
COOEt2 CH3CH2MgBr
C-C ( b y c)
1) éter 2) H2O
MOb 15
+
IGF
Cl
COOH
IGF
Cl
CNIGF
Cl
Cl
EtOH/H+
1) NaOH 2) H+
Cl
CH3CH3
NaCN
Cl2 /hvCl2 /AlCl3
AGF
AGFAGF
sintones
equivalentes sintéticos
.
Si se desconectara por
(a), la molécula
precursora es una
cetona alifática, y el
Grignard tiene el resto
aromático.
Cl CH3
CH3
OH
Cl
CH2
CH3
O
CH3
.
aC-C ( 1)
+
Cl
CH2MgBr
1) éter 2) H2O
Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora es mixta y el
Grignard contiene el resto alquílico, como se puede observar.
Cl CH3
CH3
OH
C-C ( b ó c).
b.
cCl CH3
OH
H2C
CH3+
Cl CH3
O
CH3CH2MgBr1) éter 2) H2O
+
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40
4.2. Desconexión de olefinas simples
4.2.1. Reacciones de
eliminación
La ruta que utiliza el epóxido
como molécula precursora,
tiene el inconveniente de
producir un alqueno
isomérico a la MOb, por lo
que no es recomendable.
Ph
AGF
AGF
Ph
OH
Ph
OH
O
O
+
+
PhMgBr
PhMgBr
1) éter 2) H3O+
1) éter 2) H3O+
4..2.2. La
reacción de
Mannich
O
CH2 AGF
O
NEt3
O
NEt2
O
HCHO HNEt2 / H+
reacción de
Mannich
EtBrOH-/ calor
Eliminación de Hofmann
4.2.3. La reacción de Wittig
La reacción es altamente estereoselectiva, es decir es también regioespecífica
Ph
a
b
PPh3
CHO
+ H
Ph
O
+
Ph
Ph3P
CH2
CHOCH2
CH2
Ph
Br+
Diels - Alder
Wittig
1) Ph3P
2) BuLi
Wittig
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41
La estereoselectividad (E/Z) de la reacción de Wittig, se puede observar en las siguientes
transformaciones:
R H
Ph3P O
R'
H
Ph3P O
R'R
Ph3P O
R R'
R = alquil R = COOEt
RR'
R R'
Formación del iluro
Ph3P
R'
R
H
Ph3P
R'
R
Ph3P
R'
R
Si R y R'
son H o alquilo
Si R y R'
es un grupo -M
ButLi o PhLi
NaOH o Na+RO-
1) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR,
R=COR’, COOMe, Ar. C=C) dan
mayoritariamente alquenos trans.
2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-
R, R= alquilo) dan
predominantemente alquenos cis.
3) Los alquilidenfosfonatos
((RO)2PO=CHR) dan elevadas
selectividades del alqueno trans
4.2.4. Olefinas cis, a partir de precursores cíclicos
El alqueno atacado en la ozonólisis, es el que se halla más rico en electrones. Recuérdese
que el oxígeno posee pares de electrones sin compartir
EtOOC
CH3
CHO"reconexión"
1 2
34
5 6
CH3
OEt
Birchreducción
CH3
OEt
Na/NH3 (l)
t-BuOH
ozonólisis
4.2. Desconexión de aril cetonas
Esta desconexión, se halla relacionada con la reacción de Friedel – Crafts, tanto en la
acilación intermolecular, así como en la ciclación intramolecular. Los reactivos acilantes,
pueden ser, los haluros de acilo, ácidos carboxílicos y anhídridos cíclicos.
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42
OOMe
NO2
CH3 CH3
OMe
CH3 CH3
O
Cl
NO2
OMe
Cl
O
CH3 CH3
NO2
+
+
Desconexión incorrecta, el grupo NO2
de Friedel-Crafts no ocurre
es fuertemente desactivante del benceno
consiguientemente la reacción de acilación
F-C
F-C
4.4. Desconexiones de C- carbonílicos
El carbono de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas,
ésteres, dicetonas, diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de
formación de enlace C-C. Debido a la acidez de los H, éstos sufren un -desprotonación
en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formación de un carbanión.
La carga negativa resultante sobre el C al
C=O, es estabilizado por resonancia, por el
mismo grupo carbonilo. R
OH
H H
B:
R
O
H H R
OH
H
La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido
conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto
carbonílico que posee H acídicos.
O
CH3 CH3
pKa = 20 MeO- pKa = 15
tBuO- pKa = 19
Formación del enolato desfavorable
O
CH3 OEt
O
pKa = 10 Formación del enolato muy favorable
4.4.1. Formación de enolatos:
CH3
O
CH3
OH
CH3
O
H+
B:
BH+
producto termodinámicoproducto cinético
LDA, THF
-78º
MeONa
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43
El enolato cinético
Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa, fácilmente accesibles para
la desprotonación por medio de una base típica como es el LDA (pKa
aprox 30)
N
Li
.
. .
.
LDA
El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con impedimento
estérico
Enolatos de ésteres:
Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base, el LDA puede ser
problemático, razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica
(isopropilciclohexil amiduro de litio)
OR'
O
R
N
O
R .
.
.
.LDA, THF, -78º
E+
OR'
O
R
OR'
O
R
LiN
Li
.
.
THF, -78º
Enolato termodinámico:
Una desprotonación reversible puede conducir a enolato más estables, lo cual ocurre
cuando se obtiene el C=C más substituido de la forma enólica.
Las condiciones
típicas para formar
enolatos
termodinámicos son:
RO-M+ en ROH
como
CH3
CH3
CH2
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
K
tBUO-K+ / tBuOH
K
solvente prótico (pKa del ROH = 15 a18)
Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y
purificados, para obtener enolatos regioquímicamente puros. Esto puede realizarse por la
formación de acetatos de enol y el sililenoléter
Acetato de enol:
PhCH3
O
1) NaH, DME
2) Ac2O
E+
PhCH3
O CH3
O
PhCH2
O CH3
O
+
aislar, separar y purificar
PhCH3
O
PhCH2
O
CH3Li, THF CH3Li, THF
LiLi
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44
Sililenoléter:
PhCH3
O
1) LDA
2) Me2SiClPh
CH3
OTMS
PhCH2
OTMS
+
aislar, separar y purificar
PhCH3
O
PhCH2
O
CH3Li, THF
ó
Bu4NF o TiCl4
M M
Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por reducción a partir de la disolución. de un metal en
amoniaco líquido
O
H
TMSO
H
H
O
E H
H1) Li, NH3
2) TMS-Cl
1) MeLi
2) E+
CH3
O
CH3
OSiMe3
CH3
OSiMe3
TMS - OTF
Et3N
TMS-Cl
Et3N
CH3
O
CH3
OSiMe3
Li, NH3, tBuOH
TMS-Cl
Enolatos a partir de adición conjugada (1,4) en compuestos , – insaturado
cetónicos:
O
CH3
O
CH3
CH3
(CH3)2CuLi
Li+ O
CH3
CH3
E
E+
se prepara para su uso inmediato3-methylcyclohex-2-en-1-one
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45
Enolatos a partir de reducción de -halocarbonilos
CH3
O
BrCH3Zn o Mg
CH2
CH3
O- M+
CH3
1-bromo-3-methylbutan-2-one Enolatos a partir de , insaturado cetonas
O
CH3
CH3
sitio cinéticositiotermodinámico
4.4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
CH3CH2
O
enolato
CH3CH2
NR
azaenolato
O
N+
CH2
O
nitroalcano enolato
CH3 C
N nitrilo enolato
O
CH3
HB:
Cetona, aldehído, éster, amida
NR
CH3
HB: Imina
N+
O
O
HB:
Nitroalcano
H
R C
N
B:
Nitrilo
OH
CH2 CH3
enol
OMe
CH2 CH3
Enol éter
OAc
CH2 CH3
Enol éster
OSiMe3
CH2 CH3
Silil enol éter
CH2 CH3
N
enamina
La formación de los equivalentes sintéticos del enol señalados, transcurre a través de
reacciones simples y de rendimiento alto:
Formación de los silil enol éteres:
Los derivados del silil enol, también pueden prepararse fácilmente a partir de ésteres y
amidas. Los silil enol éteres tienen que emplearse preferentemente en el caso de aldehídos,
puesto que éstos enolizan con bases fuertes induciéndose a la condensación aldólica.
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46
OSiMe3
CH3 CH3
O
CH3
OSiMe3
Me3SiCl
Et3N
1) LDA
2) Me3SiCl
-78º
Formación de enaminas:
La regioselectividad,
puede controlarse por la
combinación adecuada de
los efectos electrónicos y
estéricos
O
CH3 CH3
N+
CH3
N
NH
2-methylcyclohexanone
Formación de enol éteres por reducción de Birch:
La regioselectividad de la reducción es controlada por efectos electrónicos
OMe O O
Li/NH3
tBuOH
H+ H
+OMe
methoxybenzenecyclohex-2-en-1-one1-methoxycyclohexa-1,4-diene
4.4.3. Alquilación de enolatos:
La alquilación de enolatos, corresponde mayormente a una reacción con haluros de alquilo
y epóxidos: Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios
son buenos para la alquilación, los haluros de
alquilo secundario sólo en algunos casos y los
haluros de alquilo terciarios, básicamente no
reaccionan con los enolatos, porque la reacción
transcurre por un mecanismo de sustitución
O O
CH3
1) LDA, THF, -78º C
2) CH3I
nucleofílica bimolecular.
Por otro lado, la alquilación es incrementada por la polaridad de los solventes que se
utilizan como medio de reacción.
(Me2N)3P=O
HMPA
R NMe2
O
R = HR = CH3
DMF
DMA
CH3
S
CH3
O
DMSO
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47
H3CN
O
H3CN NCH3
O
NMe2
Me2NTMEDA
Alquilación de silil enoléteres, catalizada por ácidos de Lewis. Alqulación SN1
OTMS
CH3
O
CH3
C(CH3)3
tBu-Cl, TiCl4
CH2Cl2 -40º Cla alquilación puede ocurrir
con un haluro de alquilo 3º
( 79%)
OTMS O
R
SPh O
RClR
SPh
TiCl4, CH2Cl2, -40º C
Ni Raney
( 95%)
( 78%)
ACIEE 1978, 17, 48 y TL 1979, 1427 OTMS
O
CH3nBu4NF, THF, MeI
Alquilación de enolatos de compuestos , insaturado carbonílicos:
RR'
HH
O
RR'
H
O-M+
RR'
H
O-M+
RR'
EH
O
RR'
H
O
E
E
E
cinético
termodinámicoE; Electrófi lo
Transposición de Enonas de Store-Danheiser:
-alquilación de cetonas insaturadas en , O
OMe
O
OMe
OPh
OMe
CH3OHOPh CH3
O
OPh
LDA
PhOCH2Cl
CH3Li H3O+
3-methoxycyclohex-2-en-1-one
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48
Alquilación de enaminas.
O
CH3
morfolinamorfol ina
morfol ina:
O
NH
N
CH3
O
N
CH3
O
producto cinético producto termodinámico
H+
H+
no puede
alquilarse
R I
N+
CH3
O
R
H2O
O
CH3 R
Se controla la monolaquilación y la formación del producto cinético, aprovechando el
efecto estérico, para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la
morfolina
Por otro lado, las enaminas
quirales, producen en la
alquilación, cetonas alfa
sustituidas también quirales
NCH3 CH3
E
O
E
(2S,5S)-1-cyclohex-1-en-1-yl-2,5-dimethylpyrrolidine
Alquil iminas: Las iminas, isoelectrónicas con las cetonas, pueden transformarse en
enaminas, que posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo
electrófilo.
N
Ph
OMe
O
E
LDA, THF, -20º C
N
Li-
O
CH3
Me
1) E
2) H3O+
E = -CH3, -Et, -Pr, PhCH2, al iloN-[(1S)-1-benzyl-2-methoxyethyl]-N-cyclohexylideneamine
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49
Las hidrazonas,
isoelectrónicas de las
cetonas, pueden formar
enaminas que
seguidamente son
alquiladas e hidrolizadas
para liberar la cetona
O N
N
.
. N
N
.
. N
N
.
.
N
E
N
.
.O
E
Me2N-NH2
H+ (-H2O)
LDA, THF
E
H3O+
Los aniones de las hidrazonas son mucho más reactivos que los correspondientes
enolatos de aldehídos o cetonas.
Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrólisis final.
Las hidrazonas quirales son utilizadas para
la alquilación asimétrica (las hidrazonas
RAMP/SAMP, son utilizadas en la síntesis
asimétrica)
N
OMe
NH2
SAMP
N
MeO
NH2
RAMP
.
N
N
OMe
LDA
I
OTBS
.
N
N
OMe
SBTO
1)
2)
O3 .
O
SBTO
H
( 95%)
.
N
N
OMe
1) LDA
2) Ts-CH3, THF
N
N
OMe
CH3
-95 -20ºC
3) MeI, 2N HCl
O
CH3
100%
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50
CAPÍTULO 5.
DESCONEXIONES LÓGICAS C-C, VÍA LA
DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
“Los problemas son oportunidades para
demostrar lo que se sabe”. C. F. Hebbel.
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis básico de
desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la relación 1,3 – dioxigenado:
. .
O O1, 3-diO
. .
O
.
O
+
sintones
. .
O
+.
O
X
enolato X = buen grupo saliente
como el -OR
equivalentes sintéticos
condensación de Claisen
1, 3-diO. .
O
.
OH
+
sintones
. .
O OH
. .
O
+ .
O
H
enolato aldehído
equivalentes sintéticos
condensación aldólica
. .
O1, 3-diO
. .
O OHIGF
etc. etc.
La olefina, también podría
prepararse utilizando la reacción
de Wittig.
La condensación aldólica, se puede llevar por la acción de una base fuerte disuelta en
alcohol, hasta la deshidratación de los aldoles formados, para producir compuestos ,
insaturado carbonílicos. Por tal razón también se puede proponer la desconexión directa por
el punto de instauración olefínico.
5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de
reacciones de condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y
compuestos con hidrógenos activos, como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos,
nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.
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51
Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por una condensación de Claisen
cruzada, utilizando una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de
cetonas y ésteres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son
notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se
desprotona en mayor grado que el éster
Proponer un diseño de
síntesis a partir de
materiales simples,
para las siguientes
moléculas:
MOb 16
Ph .
O O
MOb 17 O
O
tBu
O
MOb 18
Ph COOEt
Ph
O
Aparentemente
las dos
alternativas de
desconexión (a)
y (b), conducen
a la
condensación de
Claisen para la
formación de los
enlaces
Ph .
O O
a b
a
b
1, 3-diO
Ph
O
OEt . .
O
Ph .
O
.
O
EtO
+
+
EtONa
EtONa
MOb 16
r - F-C
+Cl .
O
AlCl3
desconectados y los equivalentes sintéticos generados, permitirían
formar la MOb 16.
Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio
básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por
efectos de resonancia e inductivos.
La desconexión
(a), en la MOb
17, resulta ser
la más
apropiada en el
caso particular,
puesto que
conduce a
equivalentes
sintéticos
simples y
asequibles
O
O
tBu
O
a
b
O
O
tBu
O
OEt
b
a
O
O
tBu
O
EtO+
1, 3-diO
O
O
OEt
OEt
.
tBu
O
+
EtONa/EtOH
EtONa/EtOH
MOb 17
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
52
La mejor alternativa de desconexión en la MOb 18, es la (b), debido a que conduce a
equivalentes sintéticos simétricos.
La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.
PhEtOOC
Ph
O
a bb
a
1, 3-diO
Ph
Ph
O
Ph
O
EtO
EtOOC
Ph
COOEt
OEt
+
+
EtONa
EtOH
EtONa/EtOHPh
Ph
OH
IGF
2 PhCH2MgBr
+HCOOEt
1) THF
2) H2O
CrO3/H2SO4
PhNC
1) OH- y luego H+
2) EtOH/H+
IGF
MOb 18
5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones
intramoleculares
Proponer un plan de síntesis, que tenga
consistencia técnica, para las siguientes
moléculas
MOb 19 O
COOMe
MOb 20
N
O
CH3
La desconexión 1,3 – diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles
de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal
razón se proporciona un diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
Diseño al que sólo
se puede cuestionar
el gran número de
etapas, que en
general disminuye el
rendimiento de la
síntesis.
Es posible pensar en
otra desconexión 1,
3 – diCO para la
MOb 19, como se
O
COOMe
MOb 19
1, 3 - diCO
O
COOMe
OMe COOHCOOH
CNCNBr
BrOH
OHOH
OH
*Na-C C-Na* 2 HCHO
IGF
IGF
IGFIGFRGF
2) H2OH2 Ni PBr3 2 NaCN
1) OH-
2) H3O+
2 MeOH/H+
NaH
Cond. Claisen intramolecular
Muestra.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
53
La misma, requiere, que se
garantice que la
ciclopentanona precursora,
se transforme con altos
rendimientos
cuantitativamente en su
enolato o enol, para atacar
al otro equivalente sintético
O
COOMe 1, 3 -diCO
O
COOEt
O
COOEt
OEt
. basecondensación de Dieckman
= carbonato de dieti lo
que llegaría a ser el carbonato de dietilo.
Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb, con la finalidad de
generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexión, dentro algún
modelo conocido.
Así, la MOb 20
requiere de este
tipo de estrategia,
el control en este
caso, puede
consistir en
adicionar un grupo
éster en la posición
al grupo que
cetónico,
N
O
CH3
N
O
CH3
COOEt
AGF1, 3-diCO COOEt
N
CH3
COOEt
C - N CH2
COOEt
COOEt
CH2
NH2
CH3
MOb 20EtONa
1) HO-, H2O
2) H3O+
3) calor (-CO2 )
posteriormente sea fácil su remoción, sin que afecte mucho el
rendimiento general de la síntesis
5.1. 3. -Hidroxicompuestos
La mejor desconexión en estas moléculas, es el enlace formado por los C y C, respecto
al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos son típicos productos de las reacciones de
condensación aldólica y similares, razón por la cual un buen diseño de síntesis para la MOb
21, puede ser el siguiente:
La reacción entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una reacción
de condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo
de autocondensación del aldehído por efectos estéricos. La base que debe ser utilizada para
formar los - hidroxicarbonilos, tiene que ser una base débil, para evitar la deshidratación
de la función alcohol y producir de este modo un compuesto , insaturado carbonílico,
que será el objeto de nuestro estudio en el próximo párrafo
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
54
OH
CH3
O
O
H
CH3 CH3
O
EtONa
condensación aldólica cruzada
+
OH
MgBr
+ HCHO
Br
Br2 , calor Mg/éter
2) H3O+
PCCMOb 21
.5.1.4. Compuestos , insaturado carbonílicos ( , insat.CO )
Los compuestos α,β-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la deshidratación
de un compuestos β-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión pasa por funcionalizar la
molécula insaturada a un alcohol.
O2N
CHO
O2N
H
O
CH3
CHO
+
O2N
CHCl2
O2N
CH3CH3
HNO3 /H2SO4
Cl2/calor
H2OMeOK, MeOH
MOb 22
CaCO3, calor
, insat. CO
Toda vez que un compuesto carbonílico , insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al
correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar
la molécula directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono y
un grupo -CH3 en el carbono .
La desconexión de la MOb 23, se inicia con el éster cíclico (lactona), por ser el punto más
crítico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonílico , insaturado.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
55
O
O
CH3CH3
IGF OH
COOMe
CH3CH3
OH
CH3CH3
H
O
COOMe
CH3
O
CH2
CH3CH3
H
O
+
+
1, 3 -diOa, b insat. CO
EtONaCH2(COOMe)2H
+
NH3
MOb 23
La desconexión convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos
con una relación 1,5 – dicarbonílica, aspecto que se estudiará un poco más adelante. En tal
virtud un diseño no convencional y aceptable utiliza la estrategia de la dimedona, como
molécula de partida o intermedia, para preparar la MOb 24
CH3CH3
CH3
O
CH3CH3
OMe
CH3
OH CH3CH3
OMe
O
O
O
CH3
CH3
IGF IGF
IGF
dimedona
MeOH
HCl
1 ) MeMgBr
2) H3O+
MOb 24
5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
autocondensación
..
ORO-
H+
.CH2
O
..
OH
.
O OH
CH3
.
..
..
O
OH
.
O
.
.
..
..
O
control cinético
control
termodinámico
enolato cinético
enol termodinámico
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
56
condensación intramolecular
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
O
OH
O
CH3
OH
O
CH3
CH3
CH3
O
condensación cruzada
Idealmente, una de las moléculas que
reaccionan debería de enolizarse
rápidamente, mientras que la otra
preferiblemente no debería tener H,
para. garantizar que no se formen
R1R2
O
t-Bu H
O
EtO Cl
OCOOEt
COOEt, ,
R1, R2 = H, OEt, Cl, Ar, t-Alk, CO2Et
otros subproductos
..
O
COOH
, insat. CO .
.
O
OHC
COOH+
H3PO4
se efectúa regiocontrol
termodinámico en medio
ácido
Condensación de Mannich
MeO
O
O
O
CH3
CH3
C - O
1, 1-diX
MeO
OH
OH
O
MeO
CH2
O
MeO
O
N+Me3
OMe
+CH3
CH3
O
MeO
CH3
O
MeCOCl
AlCl3
1) Me2NH, HCHO, HCl
2) NaHCO3
3) MeI
1) Ag2O, OH-
2) H3O+
Me2CO, H+
KMnO4, H2O
MOb 25
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
57
Esta reacción permite obtener en el momento necesario en la ruta de síntesis, las cetonas
vinílicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su preparación. Este aspecto
se ilustra con la síntesis de la MOb 25:
Activación de los grupos
Sistema no
activado:
CH3COOEt
CH3 CHO
MeCHO
+MeCOOEt producto de autocondensación
Sistema
activado: COOEt
COOEt
CH3COOEtCH3
H
O
+COOEt
COOEt
CH3
OH
COOEt
COOEt
CH3
Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formación de una
enamina, entre el compuesto carbonílico y una amina secundaria.
CH3
Ar
O
CHO
CH3
CH3
CHO
CH3 Ar
O
X+
MOb 26
Análisis: En la síntesis de la MOb 26,
se observa el uso adecuado de enaminas
para garantizar la formación del
compuesto 1,3 diCO.
Síntesis: La enamina
formada, permite su
respectiva acilación,
para llegar a la Mob
26
CH3
CHO
CH3
NH
H+
CH3CH3
H N
ArCOClCH3
N+
Ar
O
CH3
H2O CH3
CH3
O
CHO
CH3
MOb 26
Reducción de Birch
Esta reducción se constituye en
una buena alternativa, para
preparar ciclohexenonas, como
puede observarse en la síntesis
de la MOb 27: CH3
O
CH3
OMe
CH3
OMe
MOb 27
Na, NH3, EtOHH3O+
Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos ,-insaturado carbonílicos, pueden
ser preparados por la reacción de Wittig y también a través de la reacción de Reformatsky.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
58
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples para la MOb 28.
Análisis: Se desconecta inicialmente la lactona, seguida de la desconexión 1,3-diO. El
compuesto α,β-insaturado carbonílico (α,β- insat. CO), se obtiene por la eliminación de
Hoffmann y la cetoamina, por la reacción de Mannich
O
CH3 OH
O
IGF
COOH
OH
CH3 OH
1, 3-diO
CH2
COOH
OH
CH3
O
+
proteger
proteger
activar
1, 3-diO
CH2
CH3
O
CH3
CH3
O
Mannich
MOb 28Hoffmann
CH3
O
Me2N
COOMe
ZnBr
Síntesis: La
síntesis de la
Mob 28, es muy
apropiado para
mostrar el control
que se debe
ejercer sobre
determinados
centros de
reacción para
CH2
CH3
O
CH3
CH3
O
Et2NH
HCHO
H+
CH3
O
NEt2
1) MeI
2) EtONa
AcOH
CH3
O
AcO
COOMe
ZnBr
COOMe
CH3 OH
AcO
1) KOH
2) H+
O
CH3 OH
O
MOb 28
4-hydroxy-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one lograr las transformaciones deseadas y necesarias
5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)
El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización
necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas,
1,5-hidroxiésteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.
Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y
nitrilos, que pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de
adicionarse a compuestos ,-insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-
diO.
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59
El análisis
fundamental de la
desconexión de los
compuestos 1,5-
diO es el
siguiente:
R1R2
OO
1 3 5
a b1, 5 -diCO
1, 5 -diCO
a
b
R1CH2
OH2C
R2
O
R1
CH2
O
H2C R2
O
+
+
R1CH2
O
H2CR2
O
R1
CH2
O
H2C R2
O
sintones
sintones
equiv. sintético
equiv. sintético
La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los
grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintón o equivalente
sintético necesarios para la formación de la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del
enolato deberá ser adecuadamente controlada.
Las reacciones que mayormente están vinculadas a la formación de compuestos 1,5- diCO,
son la reacción de adición conjugada de Michael y la reacción de anelación de Robinson.
Sintetizar las MOb 29,
30 y 31, a partir de
materiales simples y
asequibles:
MOb 29 O
COOH
MOb 30 O
Ph Ph
COOEt
MOb 31
Ph Ar
OO
CH3
Análisis: El
carbanión
necesario para
adicionarse al
compuesto ,-
insaturado
carbonílico
puede ser
obtenido a
partir del
malonato de
dietilo en medio
O
COOH
MOb 29
O
COOEt
1
3
5
1, 5-diCOIGF
O
COOEt
COOEt+
CH3
CHO
O
1
3 5
1, 5-diCOCH3CH3
O
CHOCH2HCHO
+ CH3CHO
básico. Lo que posteriormente obligará a una descarboxilación, para
llegar a la MOb 29
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
60
Síntesis: El
enlace formado
por los
cetoaldehidos a
distancia 1–5,
generalmente
ocurre por el
ataque del
nucleófilo que
origina la cetona
metílica, en
medio básico
O
COOH
MOb 29
O
COOEt
COOEt
O
EtOOC
EtOOC
CH3
CHO
O
CH3CH3
O
CHOCH2EtONa
EtOHHCHO + CH3CHO
LDA
EtONa
EtOH
EtONa
1) OH-
2) H3O+
O
COOH
COOH
calor
sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este último.
Análisis. Se inicia con la desconexión por el doble enlace de la Mob 30 y continua con la
relaciones dicarbonílicas que se forman
O
Ph Ph
COOEt
, insat. CO CH3
O
Ph Ph
COOEt
O
1
3
5
1, 5-diCO
CH3
O
COOEt
Ph
Ph
O
+
1, 3-diCO
OHC
Ph
CH3
Ph
O
CH3
COOEtCOOEt
CH3
++
a,b- insat. CO
MOb 30
Síntesis. Se procede con una combinación de Condensaciones de Claisen, Claisen
Schmidt , la reacción de Michael y la anelación de Robinson, para llegar a la Mob 30
O
Ph Ph
COOEt
CH3
O
Ph Ph
COOEt
O
CH3
O
COOEt
Ph
Ph
OOHC
PhCH3
Ph
O
CH3
COOEtCOOEt
CH3
+
+MOb 30
EtONa
EtOH
EtONa
EtONa EtOH
ethyl 2-oxo-4,6-diphenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
61
Análisis. La desconexión como 1,5-diCO de la Mob 31, origina dos precursores, que
requieren una activación de la cetona para formar el nucleófilo necesario para la reacción
de Michael; para ello se recurre a la formación de una enamina.
Ph Ar
OO
CH3
1 3 51, 5-diCO
Ph
O
CH3
CH2Ar
O
+
HCHO + CH3Ar
O
Ph
CN EtMgBr+
MOb 31
Las cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de Diels-
Alder, razón por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la reacción de adición de
Michael, es necesario prepararlas “in situ” y una reacción muy útil para ello es la reacción
de Mannich, como puede verse en la síntesis de la MOb 32.
Análisis. La desconexión 1,5-diCO, de la MOb 32, genera un precursor como la cetona
vinílica, que deberá formarse por la reacción de Mannich, seguida de la eliminación de
Hoffmann para combinarse con el cetoéster formado por la condensación de Claisen
1 3 5
O
COOMe
COCH3
1, 5-diCO
O
CH2 COOMe
COCH3
+
O
HCHO
vía Mannich
CH3
COOMeCH3
MeOOC
+
+
1, 3-diOMOb 32
IGF
O
CH3
CHO
O
13
5 1, 5-diCOCH3CH3
O
CHOCH2HCHO + CH3CHO
+ HNEt2
Síntesis. La cetona vinílica, necesaria para la reacción (de Michael) con el cetoéster, se
prepara, combinando adecuadamente la reacción de Mannich, la eliminación de Hoffmann
y la reacción de Michael.
La MOb 32, podría sufrir una ciclación intramolecular, si existiría aún en el seno de la
reacción un catalizador básico (anelación de Robinson)
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
62
O
COOMe
COCH3
O
CH2
COOMe
COCH3
O
HCHO
CH3
COOMeCH3
MeOOC
MOb 32
O
CH3
CHO
O
CH3CH3
O
CHOCH2
HCHOCH3CHO
HNEt2
1) EtONa/EtOH
2) EtONa
EtONa
EtOH
H2/Pd,C
CH3
NEt2Et2I
CH3
NEt3
EtONa
EtONa
EtONa
En algunas oportunidades, la reacción de adición de Michael, permite formar compuestos
cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta reacción recibe en realidad la
designación de “anelación de Robinson” ó “Anillación de Robinson, como puede
observarse en la síntesis de la MOb 33.
Análisis. La Mob 33, presenta una estructura típica de los productos de “anelación de
Robinsón”, por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturación, lo que origina
precursores con modelos dioxigenados típicos.
O
CH3O
O
CH3O
OCH3
1
3
5
1, 3-diO 1, 5-diCO
CH3O
O
CH2
OCH3
+
CH3O
O
OEt
HCHO CH3
OCH3
+1
3 5
1, 5-diCO
1, 3-diCO 1, 3-diO
CH3
CH3O
CH2 O
OEt+
HCHO + CH3COOEt
CH3COCl + EtMgBr
MOb 33
Síntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nucleófilo con el C 2º, lo que se
consigue por la formación de la enamina, con un grupo amínico, suficientemente
voluminoso. El producto se forma como se indicó por la anelación p anillación de
Robinson.
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63
O
CH3O
O
CH3O
OCH3
CH3O
O
CH2
OCH3
CH3O
O
OEtCH3
OCH3
CH2 O
OEt
HCHO + CH3COOEt
CH3COCl + EtMgBr
EtONa
EtOH
N
CH3
O
EtONa
EtONa
EtOH
1)
2) H3O+
MOb 33
La anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1, 3-dicetonas. En
tal virtud, proponer un diseño de síntesis para la MOb 34.
Análisis. La desconexión 1,3-diCO de la Mob 34, origina una molécula precursora, con una
relación 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexión por dos enlaces
diferentes (a) y (b), las mismas son viables.
1, 5-diCO
+1
3
5
1, 5-diCO
1, 3-diCO
1, 3-diO
CH3CH3
OO
CH3CH3
OOCH3
OEt
a
a
CH3
OCH3
CH3CH3
O OEt
CH3CH3
O
CH3
O OEt
+
b
b
CH3CH3
OCH3
CH3
O OEt+
CH3
OCH3
CH3CH3
O1, 3-diO
+
MOb 34
activar
activar
Síntesis. Se propone la síntesis, de la Mob 34, tomando en cuenta la desconexión (a), por
ser el mecanismo mucho más consistente:
CH3CH3
OO
CH3CH3
OOCH3
OEt
CH3
OCH3
CH3CH3
COOEt
HCH3
CH3
O
O OEt
COOEt
++1) EtONa
EtONa
EtOH
EtONa
MOb 342) H3O
+ , calor
3) EtOH, H+
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64
CAPÍTULO 6
DESCONEXIONES ILÓGICAS C-C, VÍA LA
DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
“La inteligencia consiste no sólo en el conocimiento,
sino también en la destreza de aplicar los conocimientos
en la práctica”. Aristóteles.
Todas las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de
sintones lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas
por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es
así. Existe un conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan
desconexiones muy específicas, por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión
general, razón por la cual se las estudia individualmente.
6.1. Compuestos con relación 1,2 dioxigenado
6.1.1. Compuestos -hidroxicarbonílicos
Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos
funciones.
Esta operación conduce a un sintón natural o
lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no
natural o ilógico (el sintón aniónico). Los
equivalentes sintéticos pueden ser aldehídos e
ión acetiluro respectivamente. El grupo
acetileno terminal con sales mercúricas en
medio acido forma una metilcetona. Esta
reacción es también útil si el grupo
RCH3
OH
O
1, 2-diOR
OH
CH3
O
+
CH3
O
HCH C
sintones
logico ilogico
acetileno es interno y además simétrico.
CH3
O
H
CH CHnBuLi, THF
CH C Li
CH3
O
CH
Li
H2O
CH3
OH
O
CH3
a-hidroximetilcetona
CH3
OH
CH
Hg(AcO)2
H2O
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
65
Un caso especial de α-hidroxicetonas son
las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en
donde los dos grupos R son aromáticos o
heterociclos. Las benzoínas son resultado
de la autocondensación del benzaldehído
catalizada por iones cianuro.
O OH
CHO
NaCN, CH3CH2OH
H2O2
Benzoina
Las benzoínas pueden no ser
simétricas, por ejemplo uno de los
aldehídos, puede ser un aldehído
piridínico. El ión cianuro no cataliza a
los aldehídos alifáticos, los cuales
sufren el mismo acoplamiento en
CH3CHO S
N+
(CH2)11CH3
Br
O
OH
CH3
CH3
presencia de sales de tiazolio.
Las α-hidroxicetonas alifáticas, pueden formarse a partir de la condensación de
esteres carboxílicos con sodio metálico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas
hidroxicetonas se denominan aciloínas y las reacciones de condensación pueden
formarse de manera intramolecular e intermolecular.
CH3OMe
O
1) Na, NH3, eter
2) H+ , H2O
CH3
CH3
O
OH
+ 2 MeOH
La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones
radicalarias de utilidad sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de
reacciones de transposición, denominada transposición pinacolínica para producir ter-
alquilcetonas.
O
CH3
CH3Mg(Hg)
benceno
OH
CH3 CH3
OH
CH3 CH3
H+
CH3
CH3 O
CH3
CH3
ter-alquilcetonas
Los compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos que
comprenden los aldehidoácidos y los cetoácidos, tienen una gran importancia en la serie
alifática y tanto por su relación bioquímica con los oxácidos, como por las reacciones de
síntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un
importante grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se están trabajando
intensamente en los últimos tiempos.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
66
Los ácidos α-hidroxicarboxilicos, cuando son desconectados, también generan un
sintón ilógico, como el ión cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrólisis básica,
seguida de neutralización, genera el grupo carboxílico de los ácidos.
1,2-Dioles
Los 1,2-dioles, tienen en las olefinas los
mejores precursores para su preparación,
sólo dependerá de la estereoquímica del
diol en cuestión, para recurrir a una de las
reacciones especificas resumidas en el
cuadro adjunto. En realidad los epóxidos
también permiten obtener otros
compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es
abierto por un nucleófilo como los
alcóxidos por ejemplo.
.
.
O
.
.
OH.
OH .
OH.
OH .
KMnO4, H2OOsO4, FeCl3
t-BuOH
mCPBA
.
OH.
OH
.
. OR
.OH
H3O+
ROH
Los aldehídos y cetonas,
también sirven como
moléculas precursoras
para preparar los
epóxidos, cuando son
tratados con iluros de
azufre.
CH3I + CH3SCH3 CH3 S+
CH3
CH3
IBuLi
THFH2C S(CH3)2
O
O
S+ CH3
CH3
O+(CH3)2S
Electrófilos “ilógicos”
Las moléculas 1,2-dioxigenadas, también pueden construirse empleando electrófilos
ilógicos; los reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonílicos alfa-
halogenados obtenidos por halogenación de la forma enólica de un compuesto carbonílico.
La halogenación de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a
que el halógeno es un buen grupo saliente y puede sustituirse fácilmente con otros
nucleófilos. El mecanismo de reacción implica la formación de un enol termodinámico.
CH3CH3
O
Br2
HAcCH3
CH3
O
BrNu
CH3CH3
O
Nu
+ Br
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67
Sin embargo, la halogenación de aldehídos y ácidos no resulta tan simple, debido a los
bajos rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenación muy interesantes.
Otro método para obtener α-hidroxiácidos, consiste en la hidrólisis de α-haloácidos
(reacción de Hell-Volhar-Zelinsky)
CH3
COOH Br2
P4
CH3
COOH
Br
OH CH3
COO
OHH3O
+CH3
COOH
OH
6. 2. Modelo 1,4-dioxigenado
En este modelo, la desconexión también conduce a un sintón lógico y a otro sintón ilógico
(no natural), que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene
que ser todavía reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción
química.
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos
La desconexión de estos sustratos puede conducir a:
a. Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico
1, 4 -diCOR1R2
O
O
R1 CH2
O
H2C R2
O
El equivalente sintético del
anión es el ión enolato o el
mismo enol del compuesto
carbonílico. En cambio el
equivalente sintético para el
carbocatión es el alfa
halocarbonilo
b. Un sintón catiónico lógico y un sintón aniónico ilógico
El equivalente
sintético del sintón
catiónico lógico es
el compuesto
carbonílico α, β–
insaturado.
1, 4-diCO R1
O
CH2R1 R2
O
O
R1CH2
O R2
NO2
R2
O
, base
Un equivalente sintético para el sintón aniónico puede ser un anión o nitroalcano
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
68
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
Los γ- cetoésteres, los 1,4-
diésteres y los 1,4-
diácidos se pueden
desconectar a un sintón
catiónico natural, cuyo
equivalente sintético es un
compuesto carbonílico α,
β insaturado, y al sintón
aniónico no natural (-)
1, 4-diCO R1
O
CH2
R1CH2
O
R2
OR2R1
OR2
O
O
C N
COOR, cuyo equivalente sintético es el ion cianuro.
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las
siguientes moléculas:
MOb 35 O
Ph
O
MOb 36 O
COOH
CH3
CH3
O O
MOb 37 O
COOEt
O
MOb 38
Análisis. La Mob 35 puede desconectarse según el modelo 1,4-diCO. La ciclopentanona
precursora, deberá de controlarse para que su Cα, sea más nucleófilo, para una reacción con
alto rendimiento con el α.bromoacetona
O
Ph
O
O
CH3
O
Br
+
O
CH3
CHO
O
13
4
1
3 4
Br
CH3
O
+ CH3CHO
CH3
CH3
O
MOb 35
1, 4-diCO
AGF
C - X
1, 3-diO 1, 4-diCO
Síntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA,
para llegar a la Mob 35
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69
Br
CH3
O
CH3CHO
CH3
CH3
O
Br2
HAc
EtONa
NHMe2CH2
NMe2
O
1) EtONa, EtOH
2) H3O+
Br
CH3
O
MOb 351) H2/Pd,C
2) LDA/THF
2) H2O
1)
OLi
Análisis. El modelo 1,4-diCO, que presenta la Mob 35, permite también encarar su
desconexión, tomando en cuenta la reacción de Michael, sobre una cetona vinílica, que se
puede preparar por la reacción de Mannich, seguida de la eliminación de Hoffmann.
O
Ph
O
O
CH2
Ph
O2N+
O
CH3
CHO
O
13 4
Br
CH3
O
+CH3CHO
CH3
CH3
O
O
PhCH2Cl
+
HNO2
MOb 35
1, 4-diCO
O
Ph
NO2
IGF
Mannich
Hofmann
Síntesis. La última etapa, para llegar a la Mob 35, requiere de la utilización de la reacción
de Nef.
ONMe2
Ph
O2N
O
Br
CH3
O
CH3
CH3
O
O
PhCH2ClHNO2
CH3
CH3
O
Br2
HAcEtONa
EtOH
1) MeONa/MeOH
2) H2SO4 /MeOHMOb 35
Mannich
H2/Pd-C
- 35ºC
El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reacción de Nef,
razón por la cual esta metodología solo es aplicable a compuesto 1,4-cetoésteres, 1,4-
cetocetonas y 1,4-cetoaldehidos.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
70
Análisis El ácido carboxílico de la MOb 36, debe transformarse en un grupo éster estable,
luego desconectar por el epóxido, se debe entender que el doble enlace del anillo es más
reactivo a la epoxidación, que el otro grupo.
La desconexión α,β-insat CO, permite formar una estructura más fácil de desconectar por
los modelo dioxigenados presentes en la molécula intermedia
O
O
CH2
COOHCH3
CH3
O
O
CH2
COOEt
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH2
COOEt
CH3
CH3
O
COOEt
+HCHO
O
COOEt
CH3
CH3
O 1
4
CH3
CH3
O
CH3 COOEt
O+
CH3
O
OEt
COOEt
CH3
CH3
O
Br
+
IGF C-O 1, 3-diO
1, 3-diO
1, 4-diCO
1, 3-diCO
MOb 36
Síntesis. El único cuidado que se debe tener en esta síntesis e la epoxidación del doble
enlace anular, más reactivo que el doble enlace vinílico, luego las reacciones para llegar a
la síntesis de la Mob 36, son conocidas en sus altos rendimientos.
O
COOH
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
O
COOEt
O
COOEt
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3 COOEt
O
CH3
O
OEt
COOEt
CH3
CH3
O
Br
+EtONa
NaH
EtOH
MCPBA
CH2Cl2
O
CH3
CH3
O
CH2
COOH
EtONa
MOb 36
1) NaH
2) HCHO3) H
+ refl.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
71
Análisis: La desconexión de la Mob 37, por
(a) requiere que el enolato de la
ciclohexanona provenga de una enamina, de
lo contrario se corre el riesgo de que se
produzca la reacción de epoxidación de
Darzens. La desconexión por (b), también
podría generar un electrófilo ilógico, el ión
CN- . Y la cetona vinílica requerida, puede
prepararse por la reacción de Mannich,
seguida de una reacción de eliminación de
Hofmann. Ambas desconexiones son muy
OEt
O
O
ab
a
O
OEt
O
Br
+
O
CH3COOEtb
O
CH2
+ C N
MOb 37
útiles para probarlas en el laboratorio
Síntesis: Se sigue la desconexión (a). La hidrólisis al final debe ser controlada, para no
afectar al grupo éster de Mob 37
O
OEt
O
O
NHEt2
H+
NEt2
Br
OEt
O
NEt2
OEt
O
Br
H3O+
MOb 37 Análisis: La mejor opción es la funcionalización del anillo pequeño de la Mob 38,, para
iniciar con la desconexión, que origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha
estudiado varias veces
O O
OCH3
1
3
4
O
CH3
OBr +
IGFs a,b 1, 4 -diCO
MOb 38
Síntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el
halógeno de la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio básico.
OO
O
OCH3
O
CH3
O
BrNH
H+
1)
2) H2O/H+
EtONaEtOH
MOb 38
H2 Pd-CZn(Hg)
HCl
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72
6.2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonílicos
Un compuesto γ-hidroxicarbonílico
corresponde al modelo 1,4-diO,
razón por la cual, la desconexión del
mismo, proporciona un sintón
aniónico lógico y un sintón catiónico
ilógico, cuyo equivalente sintético
puede ser un epóxido
R
O
R1
OH
R CH2
O
H2C R1
OH
+
O
R
CH2
R1
O
enol o enolato epóxido
Como podría sintetizarse la siguiente molécula?
MOb 39 O
Ph
OH
Análisis. La desconexión del modelo
γ-hidroxi carbonílico, Mob 39, origina
la ciclohexanona como molécula
precursora y un epóxido aromático. Se
tiene que buscar el enol o enolato de la
cetona, que active su
O
Ph
OH
OSiMe3
Ph
O+
1, 4-diO
MOb 39 Cα, para aperturar el epóxido por el lado menos
impedido.
Síntesis. El silienol éter, es un potente
nucleófilo, capaz de atacar a un
epóxido por el lado menos protegido,
en medio ácido y catalizado por sal de
Ti (IV).
O
Ph
OH
OSiMe3
Ph
O
O
NEt3
Me3SiCl
Ph
CH2
MCPBA
1) TiCl4
2) H3O+
MOb 39
6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones “ilógicos” 6.2.2.1. Adición de triple enlace
La adición de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones oxigenadas en
posición 1,4, permite trabajar con una desconexión basada en la química de los acetiluros.
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73
Proponer un plan de síntesis para la MOb 40:
Análisis. Una primera IGF en la Mob 40, permite comprender la adición necesaria de
instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse necesariamente
con dos precursores carbonílicos.
CH3
O
OCH3
CH3
OH OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
H
CH CH
O
CH3
H
CH3
CH3
CN
CH3
CH3
Br
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
O
2) AGF
C - C
IGF
IGFIGFIGF
MOb 40
1) IGF
Síntesis. El
diacetiluro o
acetiluro por
etapas, se
combina con
moléculas de
aldehídos
diferentes, se
hidrogenan la
molécula
intermedia
CH3
OH
OHCH3
CH3
OH OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
H
CH CHO
CH3
H
CH3
CH3
O
1) nBuLi, THF
2)CH3
CH3
OH
CH
1) nBuLi, THF
2)
H2 Pd/C
1) NaBH4
2) PBr3
3) NaCN
4) DIBAL-H
CrO3/H2SO4
MOb 40 formada y seguidamente se oxida los grupos alcohol del mismo, al compuesto dicetónico,
Mob 40. Las γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a
continuación:
OR O
OHR O
OHCOOH
R
OH
H
O
R
CH CH
CO2+
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
La adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la desconexión
de una molécula 1,4 diX.
Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples: CH3 Br
OMOb 41
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74
Análisis. La Mob 41, es transformada en un γ-hidroxicarbonílico y se adiciona un grupo
éster en el Cα de la molécula precursora, para luego desconectar como 1,4-diO. Los
siguientes pasos ya son conocidos.
CH3 OH
O
EtOOC
CH3 Br
O
CH3OH
O
CH3
O
EtOOC
O+CH3COOEt+CH3COOEt
IGF AGF
1, 4-diO
1, 3-diCO
MOb 41
CH3 OH
O
EtOOC
CH3 Br
O
CH3OH
O
CH3
O
EtOOC
OCH3COOEt
CH3COOEtEtONa
1) , EtONa
2) H3O+
PBr3
2) calor
1) H3O+
MOb 41
Síntesis. El acetoacetato de etilo es un nucleófilo que abre al epóxido en medio básico. El
grupo éster se hidroliza y descarboxila para llegar a la Mob 41
Proponer un plan de
síntesis para las siguientes
moléculas:
MOb 42
CH3
CH3
O
MOb 43
OCH3
O
H
CH3
MOb 44
O
OMeEtOOC
CH2
MOb 45
O
CH3
CH3
O
MOb 46 H
COOMe
OO
CH3
Ph
MOb 47 OH
OH
OH
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
75
Análisis. La desconexión 1,3-diO de la Mob 42, conduce a un precursor 1,4-diCO, que
puede desconectarse convencionalmente o previo un IGF de la misma, transformarlo en una
estructura precursora, que por la oxidación de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.
O
CH3 CH3
CH3
CHO
O
CH3
CH3
IGFCH2
CHO
CH3
CH3
CH2
Br
CHO
CH3
CH3
CH3
O
Br
CHO
CH3
CH3+ CH3CH2CHO + CH3Br
1, 3-diO
1, 4-diCO
MOb 42
Oxidación de Wacker: PdCl2, CuCl2, O2 , DMF, H2O
Síntesis. El bromuro de alilo alquila el aldehído, el producto se oxida y luego se cicla en
medio básico, para formar la MOb 426
CH3
CHO
O
CH3
CH3
CH2
CHO
CH3
CH3
CH2
Br
CHO
CH3
CH3EtONa oxidacion de
Wacker
EtONa
EtOHMOb 42
1)
2)
Análisis. La lactona, Mob 43, se abre, para originar un γ-hidroxiácido, que por IGFs, llega
a un 1,4-cetoéster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por
la anelación de Robinsón y la 1,5-diCO se prepara a partir de la reacción de Michael
6
Georg Wittig (1897-1987) Químico alemán, nació en Berlín y murió en Heidelberg. Estudió
en las universidades de Tubinga y Marburgo y se doctoró en esta última en 1926. Enseñó en la
Universidad Técnica de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a partir de 1937, en el
Instituto de Física de Tubinga desde 1944, y en Heidelberg, donde ocupó la cátedra de química
orgánica, desde 1956 hasta su jubilación. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de
Química, compartido con el estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realización de los
llamados «reactivos de Wittig», empleados en un método de olefinación por él inventado que
permite nuevas posibilidades para sintetizar las sustancias biológicamente activas.
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76
OCH3
O
CH3
OH
COOH
CH3
CH3
CH3 O
CH3
COOEt
Br+
CH3 O
CH3
CH3O
1
3
5
a b
aCH2 CH3
CH3O
CH3
CH3 O
+
CH3
CH3O
CH3
CH3O
+
CH2
CH3O
+HCHO
CH3
CH3O
+ CH3Br
O
COOEt
CH3
CH3
1
2
3
4
1, 4-diCO
1, 3-diO1, 5-diCO
b 1, 5-diCO
MOb 43
C-O IGFs
Síntesis. La enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria
voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelación de Robinson y luego en medio
básico se hace reaccionar con el α bromo éster. El compuesto dicetónico resultante se
reduce con LiAlH4 y luego en medio ácido se forma la lactona Mob 43
OCH3
O
CH3
OH
COOH
CH3
CH3
CH3 O
CH3
COOEt
Br
CH3 O
CH3
CH3O
CH3
CH3O
CH2
CH3O
CH3
CH3O
O
COOEt
CH3
CH3
MOb 43
1) EtOH/EtOH
2) HCHO
O
NH
CH3CH3
N
O
1) EtONa
2) H3O+
EtONa
EtOH
1) EtONa
LiAlH4
THF
H+
Análisis. El primer IGF de la Mob 44, lo transforma en el precursor 1,3-diCO, la
desconexión de esta última molécula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se
continúa con la desconexión indicada, que requerirá el uso de un bromuro de alilo.
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77
O
O
EtOOC
CH2
1
3
OMe
O
EtOOC
CH2
1
2
3
4
CH3
O
O
EtOOC
CH2
OEt
O
OEt
Br
+CH3
O
EtOOC
CH2
CH3
O
Br
+EtOOC
CH2
EtOOC
CH3
CH3EtOOC
OHC
CH3
+
1
2
4
1, 4-diCO
IGF 1, 3-diO1, 4-diCO
MOb 44
isomerización
Síntesis. Es una secuencia
de condensaciones del tipo
aldólico o la de Claisen.
Para llegar a sintetizar la
Mob 44.
CH2
CH3
O
EtOOC
COOEt
Br
MOb 44
COOEt
CH3 1) EtONa
2) CH3CHO
COOEt
CH3
COOEt
CH2
1) NaH
CH3 Br
O
2)
COOEt
CH3
O
EtOOC
CH2
O
O
EtOOC
CH2
O
OH
EtOOC
CH2
Me2SO4
AlCl3
calor
EtONa
1) EtONa
Análisis: La
desconexión de la
función lactona de la
MOb 45, inicia la
serie de desconexiones
La funcionalización
del grupo oxidrilo al
carbonilo, permite
luego se proceda con
la reacción de Michael
y la anelación de
Robinsón.
O
CH3
CH3
O
OH
COOEt
CH3
CH3 CH3
CH3
COOEt
O
1
4
CH3
CH3
OBr
COOEt
+
CH3
CH3
CH3
OO
1
3
5
CH3
CH3
O
CH2
CH3O
+
CH3
O
CH3Br
CH3
O
CH3
CH3
O
O1
35
CH3
CH3O
CH2
CH3
O +
1, 4-diCO
C-O IGF
1, 3-diO1, 5-diCO
SGF
AGF 1, 3-diO 1, 5-diCO
+
2
3
MOb 45
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78
Síntesis: Todas las reacciones utilizadas, está vinculadas a las condensación de Michael,
anelación de Robinson y la reacción de formación de ésteres de Fischer, permite obtener la
lactona, es decir la MOb 45.
O
CH3
CH3
O
OH
COOEt
CH3
CH3CH3
CH3
COOEt
O
CH3
CH3
O
Br COOEt
CH3
CH3
CH3
OO
CH3
CH3
O
CH2
CH3O
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
O
OCH3
CH3O
CH2
CH3
O
1) EtONa
2)
EtONa
EtOH
H2/Pd,C
1) LDA2) CH3Br
1) LDA, THF
2)
EtONa
EtOH
1) LDA
2)
LiAlH4
THF
H3O+
calor
MOb 45
Análisis. Se sigue la desconexión 1,4-diCO, porque permite dividir en dos partes la MOb
46. Se continúa con la desconexión 1,3- diCO, seguido de la desconexión α,β-insaturado
CO, para finalizar con la desconexión retroNef.
H
O O
COOMe
Ph
CH31
3
4
2
HPh
CH3
O O
COOMe
Br
COOEt
CH3
PhH
O
O +
O
+
Ph
O2N
MOb 46
1, 4-diCO 1, 3-diCO
1, 3-diO
retroNef
COOEt
HPh
CH3
O
Síntesis. El nucleófilo del nitroareno, se adiciona según Michael a la ciclopentanona α,β-
insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O, por la reacción de Nef. El compuesto
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79
dicarbonilico se hace reaccionar con el enolato del propanoato de etilo, se sigue con la
reacción de Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a la MOb. 46.
H
O O
COOMe
Ph
CH3
HPh
CH3
O OMeOOC Br
COOEt
CH3
PhH
O
O
O
Ph
O2N
MOb 46
COOEt
HPh
CH3
O
1) EtONa
2)
O
Ph
O2N
, EtONa
EtONa
1) EtONa
2)
Nef
Dieckmann
Análisis. La MOb 47, es un polialcohol, que por un IGF, se transforma en grupo
oxigenados adecuados, para mostrar que existen 2 relaciones 1,4-diCO y una 1,5-diCO, que
no es posible aplicarlo porla imposibilidad de ubicar un doble enlace conjugado con un
C=O. Se desconecta por ambos 1,4-diCO y se continúa con los IGfs necesarios hasta llegar
a materiales de partida simples, como el benceno y el anhídrido malónico
COOEt
Br+
2
IGF
OHOH
OH
COOEt
COOEt
O
O
1
2
3
4
4 5
1, 4-diCO
OH
OH
O
HOOC
O
+ O
O
O
IGFIGFIGF
IGF
C - C C - C
MOb 47
Síntesis. La síntesis de la MOb 47, no requiere de ninguna estrategia extraordinaria, como
puede verse, las reacciones involucradas en la misma son, aquellas conocidas y para las
cuales los mecanismos y rendimientos en el laboratorio son manejables positivamente. Así
se puede partir del benceno y el anhídrido malónico
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80
COOEt
Br
2
OHOH
OH
COOEt
COOEt
O
O
OH
OH
O
HOOC
O
+ O
O
O
MOb 47
ác. poli fosfórico
Zn(Hg)
HCl1)
2) HF secoNaBH4
POCl3H2SO4
diluido
CrO3/H2SO4
1) LDA/THF
2)
LiAlH4
THF
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro método que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura
oxidativa de enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que variarán de
acuerdo a las condiciones de reacción. Así, la ozonólisis, seguida del dimetilsulfuro (Me2S)
genera aldehídos, del peróxido de hidrogeno ácidos y del borohidruro de sodio alcoholes.
La estrategia, consiste en la reconexión de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehídos,
cetonas o ácidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el
correspondiente alqueno del cual se supone derivaron por la reacción de ozonólisis.
Proponer un diseño de síntesis para las
siguientes moléculas :
MOb 48: H
O Ph
O
MOb 49:
CH3OH
O
CH3
O
Análisis. La MOb 48 es un éter olefínico no simétrico y con el grupo aldehído en un
extremo, razón por la cual, se puede asumir que el mismo es resultado de la apertura de un
doble enlace por ozonólisis seguido de la reacción con Me2S.
HO Ph
H
O Ph
HO
O
Ph
O
O
Ph
Ph
Ph
BrPh
BrOH
OH
CH2
OCH CHCH2
O
recon AGF
C - O
C - C
MOb 48
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
81
El doble enlace del precursor se funcionaliza a un alquino interno etéreo simétrico. Los
éteres son resultado de la aplicación de la síntesis de Williamson y el diol de la reacción del
diacetiluro sobre aldehídos, como material de partida.
Síntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que actúa son
formaldehído, para dar el alcohol, que se eterifica por Williamson. El alquino se reduce a
alqueno, que es abierto por Ozonólisis, seguido de reacción con Me2S para formar el
aldehído.
HO Ph
H
O Ph
HO
O
Ph
Ph
Br
CH CHNaNH2
excesoNa
+-C C-Na
+2 HCHO 1) NaOH
2) 2
OH
OH
O O
Ph Ph
2
H2, Pd (CaSO4 )
Ba(AcO)2
1) O3
2) Me2S
MOb 48
Análisis. El grupo ácido carboxílico de la MOb 49, puede orientar hacia una reconexión
olefínica. La molécula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace
vislumbrar la reacción de un diacetiluro sobre dos moles de un α, β-insaturado CO, que se
consigue por la condensación aldólica del formaldehído con la acetona en medio básico.
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3 OH
O
CH3
O
reconexion
acido
IGF
O
CH3
O CH3
CH3CH3
OH
OH
CH3CH3
O
O
CH3CH3
CH2
O
CH3CH CH
CH2
O
CH3
C - O
IGF
C - C
+ +CH3
O
CH3
HCHO +1, 3-diO
MOb 49
Síntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera secuencial, cuando se
requiera de dicho grupo para adicionarse según Michael al compuesto α,β-insaturado CO.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
82
El intermedio se reduce a alcohol con NaHB4, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que
será tratado por ozonólisis oxidativa, para formar la MOb. 49
CH CHnBuLi
THFCH C-Li
+CH3
O
CH2CH3
O
CH nBuLiTHF
CH3
OH
CH3
OHCH3
O
CH2
CH3
O
Li+-C
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
1) O3
2) H2O2
HOOC CH3
O
CH3
2
NaBH4
H2, CaCO3
Pd(AcO)2
1) NaH
2) CH3Br
CH3
CH3
OH
OH
MOb 49
PROBLEMAS
Proponer un plan de síntesis, partiendo de materiales simples y económicos, para cada una
de las siguientes moléculas:
1 O
CH3 CH3
CO2Me
2 O
CO2Me
Ph CO2Me
3
COOH
OHCH3
4 O
CH3
CH3
CH3
5 O
O
CH3
CH3
5
O
CH3
CH3 CH3
7
O
CH3
CH2
Br
8
OH COOH
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
83
9 OMeO CH3
CH3
OH
COOEt
19
CH3O
O
CH3
O
11 CH3
CH3
O
COOMe
12 CH3
O
O
MeO
13
14
15
16
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
84
CAPÍTULO 7
COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
“La verdadera grandeza de la ciencia acaba
valorándose por su utilidad”. G. Marañón
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la
reconexión para su respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la
reacción de Diels-Alder, que en general forma como productos, aductos olefínicos de seis
eslabones o la reducción de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera productos
olefínicos de seis eslabones
7.1. Compuestos 1,6 dioxigenados
RR1
O
O
1
3 5
61, 6-diCO
R
R1
La ozonólisis nuevamente es la
reacción mas adecuada para romper el
doble enlace y formar compuestos
carbonílicos diversos, en función de
las condiciones de la reacción.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas orgánicas:
MOb 50
OMeOOC
H
HO
MOb 51
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
MOb 52
CH3
OCH3
CH3
CH3
MOb 53
O O
CH3
CH3
OO
COOH
MOb 54 CH3
CHO
CH3 CH2
MOb 55
COOH
COOH
H
CH3
CH3 O
COOH
Análisis: Se desconecta por la función lactona de la MOb 50, la molécula precursora
formada, a su vez, se plantea su formación a partir del diácido carboxílico en posición 1-6.
Los cuales se reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reacción de
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85
ozonólisis oxidativa. El alqueno formado es un típico aducto de de Diels –Alder, entre el
ciclopentadieno y el crotonaldehido
COOH
OHHOOC
H
H
OMeOOC
H
HO
COOMe
OHMeOOC
H
H
1 2
3
4
5
6
6
54
3
21
HOOC
HOOC
OH
HH
1
6
OH
HH
CHO
HHCH2
CHO
+
C - O
IGF
reconexionIGF
retro D-A
MOb 50
Síntesis: La reacción de Diels-Alder entre el ciplopentadieno y el aldehído α,β-insaturado,
proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonólisis oxidativa,
previa una reacción de protección del grupo aldehído, que posteriormente se desprotege,
para ser reducido a la función alcohol. Este alcohol, reacción con el grupo éster en medio
ácido, para formar la lactona deseada, MOb 50
OMeOOC
H
HO
COOMe
OHMeOOC
H
H
CHO
HH
CH2
CHO
+hv
1) O3
2) H2O2H
+
MeOOC
MeOOC
OH
O
O
OH
OH
1) Na2CO3
2) MeI
HOOC
HOOC
O
O
TsOH
H2OMeOOC
MeOOC
O
O
NaBH4
MeOHMeOOC
MeOOC
CHO
H3O+
MOb 50
Análisis: Se proyecta la molécula precursora de la MOb 51, hacia un diácido, el cual pudo
haberse obtenido por ozonólisis oxidativa a partir de una molécula olefínica de seis
eslabones. El éter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto carboxílico,
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86
resultado de la hidrólisis ácida de una función anhídrido. Este último, es un aducto típico
de la ciclación de Diels-Alder
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
IGF reconexiónHOOC
HOOC
OMe
OMe
H
H
OMe
OMe
H
H
IGF
IGF
OH
OH
H
H
COOH
COOH
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
CH2
CH2
+IGFr- D - A
MOb 51
Síntesis. Por la reacción de Diels-Alder, se forma el aducto anhídrido cíclico, que luego de
ser hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en
éteres. El ciclohexeno se abre por ozonólisis oxidativa y los grupo ácidos reaccionan en
medio ´-acido con el alcohol metílico para transformarse en la MOb 51
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
HOOC
HOOC
OMe
OMe
H
H
OMe
OMe
H
H
OH
OH
H
H
COOH
COOH
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
CH2
CH2
+LiAlH4
1) NaH
2) MeI
1) O3
2) H2O2
THF
hv H3O+
MeOH
H+
MOb 51 Análisis: Inicialmente se desconecta la MOb 52, siguiendo el modelo α,β-insat. CO,
originándose así, una molécula precursora con relación 1,6-diCO, que puede ser
reconectado a un hexacicloalqueno disustituído, que se funcionaliza a otra molécula α,β-
insat CO para su desconexión y la generación de un equivalente sintético con relación 1,5-
diCO. Esta molécula precursora, se continúa desconectando y aplicando IGFs relativamente
sencillos hasta llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el
alcohol etílico.
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87
CHO
CH3
OCH3
CH3
CH3
CH3
OCH3
CH3
CH3
1
3 6
CH3
CH3
CH3
CH3
1
6
3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CHO
CH3
O
CH3
CH3
CH3
1
3 5
CH3
CH3
O
CHO
CH3
CH3
CH3
CHO
CH3
CHO
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3 CN
CH3
CH3
CH3 Br
CH3
CH3
CH3 OH
CH3
O
CH3
CH3MgBr
1, 3-diCO reconexión
AGF
1, 3-diCO1, 5-diCO
1, 3-diCO
IGF IGF IGF
AGF
MOb 52
+
+
Síntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio
básico y etanol, se condensa con el etanal. Al producto, α, β-insat CO formado, se adiciona
el enolato de la butanona, el mismo medio básico permite la ciclación intramolecular.
O
CH3
CH3
CH3MgBr/THF
2) H3O+
OH
CH3
CH3
CH3 1) PBr3
CN
CH3
CH3
CH3
2) KCN
DIBAL-HCHO
CH3
CH3
CH3
1) CH3CHO/EtONa
2) EtOH
CH3
CH3
CH3
CHO
CH3COCH2CH3
EtONaCHO
CH3
CH3
CH3
O
CH3CH3
O
CH3
CH3
CH3
EtONa
CH3
CH3
CH3
CH3
Zn(Hg)/HCl
1) O3
2) Me2S
CHO
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
EtONa
MOb 52
THF
EtOH
EtOH
Luego el C=O se transforma en –CH2, por reducción. El cicloalqueno producido se abre
por ozonólisis en Me2S. Y nuevamente se cicla en medio básico para obtener la MOb 52.
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88
Análisis: Se empieza por la desconexión de las lactonas de la MOb 53, El precursor
generado presenta varias relaciones di Oxigenadas, se toma la reconexión del 1,6-
dicarboxílico y los grupos de esta molécula se estabilizan, como cetona y éster
respectivamente. Ahora se procede a una desconexión retro Diels-Alder. En el dienófilo se
desconecta por el doble enlace. La butanona se prepara a partir de un acetileno terminal y
éste último a partir de un haluro de etilo y acetiluro sódico
O O
CH3
CH3
COOH
OO
OH
HOOC
OH
COOH
CH3
CH3
COOH
14
56
COOH
CH3
OH
OH
CH3
4
6
1
3
COOEt
CH3
CH3
O
EtOOC
CHO
CH3
CH3
O
+ +
MOb 53
C-O
lactonas
3reconx
5
CH2
CH2
COOEt
CH3
CH3
O
r-D-A
IGFs
1, 3-diOIGF
CH3
CH
CH3
Br
+ CH C-Na+
C - C
Síntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonólisis oxidativa, La hidrólisis
ácida del grupo éster que queda y la correspondiente formación del hidrato cetónico, es
suficiente para la formación de las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para
producir la MOb 53.
O O
CH3
CH3
COOH
OO HOOC
O
COOEt
CH3
COOH
CH3
COOEt
CH3
CH3
O
EtOOC
CHO
CH3
CH3
O
MOb 53
CH2
CH2
COOEt
CH3
CH3
O
CH3
CH
CH3
Br
CH C-Na+ HgSO4
H2SO4
1) H3PO4
2)
calor
1) O3
2) H2O2
H+
Análisis: La desconexión por el doble enlace de la MOb 54, permite generar un precursor
con relación 1,6-diCO, que puede ser reconectado para formar un ciclohexeno, aducto
típico en las reacciones de Diels-Alder, por lo cual se ejercita un retro-D-A, para llegar a
los materiales de partida simples.
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89
CH3
CHO
CH3 CH2
CH3
CHO
CH3 CH2
O1
35
reconexión
6
CH2
CH3
CH31
64
4
CH2
CH2
CH3CH2
CH2
CH3
+
retro-D-A
1, 3-diO
MOb 54
Síntesis: La reacción de Diels-Alder entre dos moléculas de 2-metil butadieno, forma un
aducto que con HMCPBA forma un epóxido con el centro más reactivo.
Por hidrólisis ácida del epóxido se forma un diol que es oxidado por ácido
periódico, hacia un compuesto 1,6-diCO.
Se protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa,
para una condensación en medio ácido, se calienta el sistema y se obtiene la MOb
54
CH3
CHO
CH3 CH2
O
CH2
CH3
CH3CH2
CH2
CH3CH2
CH2
CH3
+PhCO3H
HIO4
H3O+
NH
HAc
CH3
CH3 CH2
N
CH3
CHO
CH3 CH2
HAc
calor
HAc
calor
CH2
CH3
CH3
O
CH2
CH3
OHCH3
OH
CH3
CH3 CH2
O N
MOb 54
Análisis: La síntesis de la MOb 53, permite proponer las desconexiones que se detallan,
para la MOb 55.
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90
COOH
CH3 O
COOH
COOH
CH3
COOH
CH3 O
CH3
CH2
CH2
COOH
CH3 O
CH3
+
COOH
OHC
OCH3
CH3
+
reconexión
MOb 55
Síntesis. Las reacciones que se indican ya fueron estudiadas, en la síntesis de la MOb 53.
COOH
CH3 O
COOH
COOH
COOH
CH3 O
CH2
CH2
COOH
CH3 O
CH3
OCH3
CH3
1) H3PO4
2) 1) O3
2) H2O2
OHC COOH SnCl4
MOb 55
7.2. Oxidación de Baeyer–Villiger
Asimismo, otra reacción asociada a la estrategia de reconexión, es la oxidación de cetonas
por peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la
oxidación con perácidos, genera lactonas.
Los grupos unidos a las cetonas asimétricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en
términos literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo
migrante, produciéndose así, un éster o una lactona. Se debe tomar en cuenta, que las
enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-
Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.
Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un
sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido
hacia el grupo carbonilo.
O
MCPBA
CH2Cl2
O
O
…… CH3
O
MCPBA
CH2Cl2
O
O
CH3
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91
La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como
sigue:
H > Ph > alquilo 3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo 1º > Me
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 56 COOH
NH2
OH
OH L-Dopa
…. MOb 57
OH
CH3
CH3
OH
…. MOb 58
O
BnO
O
MOb 59 O
O
MOb 60 O O
MOb 61
O
O
Ph
Análisis. El grupo alfa amino ácido, de la MOb 56, es posible prepararlo por la reacción
de Strecker y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de
la hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer –Villiger, sobre una función
cetona El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas
COOH
NH2
OH
OH
COOH
NH2
O
OH
CH3 O
COOH
NH2
OH
CH3
OCHO
OH
CH3
O
CH2OH
OH
CH3
O CH2OH
OH OH
Br
O
+
IGF
IGF
Strecker
IGF
r-F-C
MOb 56
IGFs
(2R)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
4-bromophenol4-(2-hydroxyethyl)phenol
Síntesis. Para la formación del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La
síntesis de Strecker, de alfa amino ácidos, seguido de la oxidación de Baeyer-Villiger y la
posterior hidrólisis ácida del grupo éster conduce a la formación satisfactoria de la MOb 56.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
92
COOH
NH2
OH
OH
COOH
NH2
O
OH
CH3 O
COOH
NH2
OH
CH3
O
CHO
OH
CH3
O
CH2OH
OH
CH3
OCH2OH
OHOH
Br
O
Strecker
MOb 56
2) Mg/éter
3)
4) HBr/H2O
1) Me2SO4
AlCl3
CH3COCl
PCC
MCPBA
CH2Cl2
H3O+
Análisis. La MOb 57 es un alcohol terciario, por lo que puede preparárselo a partir de un
éster y un exceso de Grignard, la molécula precursora formada, es un compuesto 1,6-diCO,
por lo que se recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una
cetona.
Esta cetona bicíclica, se funcionaliza con un punto de insaturación para conseguir una
estructura de un aducto de Diels-Alder.
El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un grupo nitro,
por la reacción de Nef
OH
CH3
CH3
OH
OH
OMe
O
1
2
34
56 OH
COOMe
65
4
3 2
1
reconexión
de lactonaO
O
OO
retro-D-A
Baeyer-Vill iger
AGF
+
IGF
MOb 57
NO2
CH2
NO2
IGF
Síntesis. Se parte de la reacción de Diels-Alder de un ciclohexadieno y un nitroetileno. El
aducto formado se satura, para proceder a la oxidación de Baeyer-Villiger, la apertura de la
lactona y la esterificación del grupo ácido, forman un intermediario que puede ser luego
tratado con un exceso de Bromuro de fenilmetilo, para obtener la MOb 57
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
93
OH
CH3
CH3
OH
OH
COOMe
OH
COOMe
OO
OO
+
MOb 57
1) calor
H2/Pd-C MCPBA
CH2Cl2
1) H3O+
2) MeOH
1) 2 CH3MgBr
CH2
NO2
2) TiCl3/H2O
2) H3O+
Análisis. En la MOb 58, el doble enlace, conjugado con un grupo C=O, puede ser atacado
por un perácido para formar un epóxido. Sin embargo cuando existe una protección del
doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede evitarse esta reacción y sólo la
oxidación de Baeyer- Villiger, afectará al C=O cetónico
O
BnO
O
Bn = Bencil
BnO
O
BnO
NO 2
RGF IGF
CH2
NO 2
+
BnO
Br
BnOK+
retro-D-A
C-O
CHO
MOb 58
IGFs
Síntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser protegido por la
utilización del grupo bencilo (Bn). El grupo nitro del dienófilo, se oxida a grupo C=O, por
la reacción de Nef, para luego ser oxidado por B-V y así arribar a la MOb 58.
O
BnO
O
BnO
O
BnO
NO 2
CH2
NO2
BnOBr
BnOK
CHO
MOb 58
1) NaBH4
2) PBr3calor
Nef
MCPBA
CH2Cl2
cyclopenta-2,4-diene-1-carbaldehyde
Análisis. Se procede a desconectar la MOb 59 como 1,3-diCO, lo que origina un precursor
1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un grupo –COOEt, para
activar el Cα, y así desplazar un haluro de un γ.haloéster. Nuevamente se genera un
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
94
intermedio o precursor 1,3- diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura
1,6-diCO, que ahora es posible reconectarla para llegar al ciclohexeno como material de
partida.
O
O
O
COOEt1
34
5 62
O
COOEt
COOEt
COOEt
BrO
COOEt
+
1, 3-diCO AGF
C - C
COOEtEtOOC
1
3 4
6reconexión
MOb 59
1, 3-diCO
spiro[4.4]nonane-1,6-dione
cyclohexene
ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate
Síntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molécula precursora
que luego de reaccionar con el γ-bromoéster, origina una molécula que fácilmente se
transforma, luego de una reacción de Dieckmann, en la MOb 59
O
O
O
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
COOEt
MOb 59
1) O3/H2O2
2) EtOH/H+
EtONa
1) EtONa
1) H3O+
2) calor
3) EtOH/H+
PPA
O
O
Br
COOEt
1) HBr
2) EtOH
PPA = ác. polifosfórico
COOEt
COOEt
spiro[4.4]nonane-1,6-dione
ethyl 4-(2-oxocyclopentyl)butanoate
Análisis. Se supone, que la formación de la MOb 60, se da por la reacción de Baeyer-
Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo que genera un
equivalente sintético α,β-insat.CO, que desconectado forma la molécula precursora. con
relación 1,4-diCO. La desconexión de esta última, vislumbra los materiales de partida.
O OO
RGF
O
-CH2- +
O
OHC
O
Br
CHO+
MOb 60
C - C 1, 3-diO
1, 4-diCO
1-bromoacetone
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95
Síntesis. El enlato del acetaldehído se combina con el α-bromocetona, para formar una
molécula 1,4-diCO, que en medio básico y EtOH, se condensa para formar una
ciclopentanona con insaturación α,β. Con la reacción de Simonns-Schmidt, se forma el
ciclopropano y una posterior, oxidación de Baeyer- Villiger produce la MOb 60.
O O
O
O
CH3
O
OHC
CH3 CH3
O
CH3
CHO
MOb 60
Br2/HAc CH3
O
Br
EtONaCH2
H
O-Na+
EtONa
EtOHCH2I2
Zn/CuCl
MCPBA, NaHCO3
CH2Cl2
Análisis. Se asume que la MOb 61, fue formada por una reacción de oxidación de Baeyer-
Villiger de una ciclopentanona. Funcionalizada esta molécula, permite desconectarla como
un α, β- insat CO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a
materiales de partida simples y asequibles.
O
O
Ph
O
Ph
RGF
O
Ph CHO
O
Ph
CN
O
PhCH2
O
Ph
CH3
O
Ph
+ HCHO
CH3
OH
PhPhMgBr CH3O+
CH3
CH2
AGF 1, 3-diO
IGF
RGF1, 3-diO
IGF
C-C
MOb 61
Síntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por
O
O
Ph
O
Ph
O
Ph CHO
O
Ph CN
O
Ph
CH2
O
Ph
CH3
O
Ph HCHO
CH3
OH
Ph
PhMgBr
CH3 OCH3
CH2
MOb 61
MCPBA
CH2Cl2
1) Br2/FeBr3
2) Mg/THF
2) H3O+ CrO3
H2SO4
1) EtONa
2)
EtOH
HCN
1) DIBALEtONa
EtOH
2/Pd-C
MCPBA
CH2Cl2
2) H2O
6-phenyltetrahydro-2H-pyran-2-one
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
96
reducir el nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por
anillación (o anelación) de Robinson y posterior saturación, proporcione la ciclopentanona
adecuada para oxidarla por el procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar la MOb 61.
7.3. Transposición de Beckmann
La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman,
produce una amida o latama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente. Para
mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y
medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios ácidos utilizados como catalizadores, con
el propósito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5,
HgCl2/MeCN y el ZnO.
TCT:
N
N
N
Cl
ClCl Triclorotriazina
………… DAST:
S NEt2
F
F F Trifluoruro de dietilaminosulfuro
La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer – Villiger.
Proponer un diseño de
síntesis para cada una de
las siguientes moléculas:
MOb 62
EtO
NH CH3
O
MOb 63
NH
CH3
O
MOb 64
NH
O
Ph Análisis. La MOb 62 es una amida que podría prepararse por el reordenamiento de
Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores de la cetona aromática conducen
a materiales de partida simples.
MeO
NH CH3
O
CH3
N
OMe
OH
CH3
O
OMe
+ NH2OH
CH3
O Cl
OMe
+
OH
retro-Beckmann C - N
retro-Friedel-Crafts
IGFRGF
MOb 62
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97
Síntesis. La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior
tratamiento con una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida
aromática MOb 62.
OMe
NHCH3
O
CH3
N
OMe
OH
CH3
O
OMe
CH3
O Cl
OMeOH
MOb 62
1) H2SO4 conc
2) KOH fusión
Me2SO4
AlCl3
NH2OH.HCl
H2SO4
ZnO
Análisis. La estrategia de síntesis de la MOb 63, se inicia tratándola como una lactama
formada por la transposición de Beckmann de una oxima. El resto de desconexiones
sencillas conducen a un ciclohexeno como material de partida para la síntesis.
NH
O
CH3
N
OH CH3
r-Beckmann
O
CH3
NH2OH
OH
CH3
O CH3
Br
+
C - N
oxima
IGF
C - C
+
MOb 63
C - O
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one
Síntesis. La síntesis de MOb 63, según la estrategia asumida, no presente ninguna reacción
de cuidado especial.
NH
O
CH3
N
OH CH3O
CH3
NH2OH
OH
CH3
O
CH3
Br
MOb 63
MCPBA
CH2Cl2
Mg
THF
OH
CH3
BrMg
POCl3
2) H2O
Collins
HClH2SO4
HgCl2
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one
2-(4-methylphenyl)cyclohexanone
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
98
La última reacción, muestra el uso adecuado de la reacción de reordenamiento de
Beckmann, para la formación de lactamas
Análisis. La estrategia del reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexión de
la MOb 64, simplifica ampliamente la síntesis de la lactama.
NH
O
PhPh
N
OH O
Ph
O
Ph
CH3
CHO
O
Ph
1
35
CH3
CH2
O
CHO
Ph
++
O
r-Beckmann IGF AGF
a,b-insat.CO
1, 5-diCO
a,b-insat.CO
CH3CH3
O
+ HCHO
MOb 64
C - C
5-phenylazepan-2-one
Síntesis. El benceno es un material de partida adecuado para la síntesis de la MOb
64. Las reacciones implicadas en el diseño propuesto, son suficientemente claras
sobre el alcance de las mismas.
NH
O
Ph Ph
N
OHO
Ph
O
Ph
CH3
CHO
O
PhCH3
CH2
O
CHO
PhO
CH3CH3
O
HCHO
MOb 64
1) Br2/FeBr3
2) Mg/THF
3)
4) H3O+
CH2OH
PCC
CH2Cl2
1) EtONa/EtOH
2)
EtONa
EtONa/EtOH
H2/Pd,C
NH2OHCF3SO3H
HClZnO
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
99
CAPÍTULO 8
FORMACION DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS
“Un constructor o un artista pueden maravillar al
mundo con sus obras civiles o artísticas elaboradas a
partir de materiales simples. Asimismo el químico,
puede producir la misma sensación, cuando a partir de
moléculas simples, presenta nuevas moléculas de
propiedades y usos diversos, como los polímeros y los
fármacos”. W. Rivera
En las secciones precedentes, se ha estudiado con suficiente detalle, la aplicación de
varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas
carbocíclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensación del tipo aldólico,
la acilación, la alquilación, la adición, la reacción de ciclación Diles- Alder, las
reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.
La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones,
con la particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o
contener al menos un átomo diferente al carbono. Los más comunes son el
nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la
modificación de un sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados
en la síntesis o ser el resultado de la ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha
sido construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación intramolecular o por
métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).
8.1. Ciclación intramolecular
Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación
intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell7
, las mismas
que se asumen en la presente sección (Het = N, O, S)
1. En la síntesis de un compuesto monociclito, el cierre del anillo supone generalmente la
formación de un enlace carbono- heteroátomo.
7 BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería
Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para
Clases)
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
100
Modelo:
.
Het
..
.
.
.
NO
SI
Ejemplo:
OPhPh
Ph Ph
O O
.
.
2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo
suponga la formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones
sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.
Modelos:
Het Het
. ..
.NO
Het Het
. .. . SI
Ejemplo:
NH
NH
CH3
O.
.
.
O
OEt
O
CH3
+ NH2NH2
3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo
bencénico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico
adecuadamente disustituído en orto
Modelo:
.
Het
..
.
.
.
G
Het
Ejemplo:
N
N
CH3
O
CH3
NH2
NH2
O+
8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es
necesario tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales
que se forman, suelen presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
101
seleccionar el tautómero mas útil para efectuar la desconexión o para identificar los
sintones correspondientes
Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación intramolecular y las correspondientes
desconexiones:
Modelo saturado:
.
Het
.
Modelo α-insaturado
.
Het
.
Modelo α-carbonilo
.
Het
.
O
8.1.1.1 Modelo saturado La desconexión directa C-Het, se presenta solo en algunos casos particulares, es más
común, transformarlo previamente en un modelo α-insaturado o α-carbonilo, como se
puede ver en el siguiente esquema:
Het
.
O
.
Het
.
O
.
Het
.AGF
(Si Het = N).
XHet
.
C - Het
(adicion de Michael)
modelo alfa-carbonilo(SN2, intramolecular)
X = Br, OTs,
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las
siguientes moléculas:
MOb 65
NPh
CH3
…… MOb 66
N
COOEt
Ph
…… MOb 67 O
N
COOEt
Ph
Análisis. La MOb 65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo α-carbonílico o
a un modelo insaturado, para encontrar moléculas precursoras, que puedan desconectarse
con mayor facilidad. La vía que se propone con la AGF, según (b), es la más adecuada, por requerir menos etapas, para la síntesis.
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102
NPh
CH3
OAGF
AGF
NPh
CH3
NH
COOEtPh
CH3
COOEtPh
Br
NH2
CH3
Ph
O
COOEt
Br
PhCHO
NPh
CH3NH2
CH3
COOEtPh
O
CH2
PhO
COOEt
H2C
O
CH3
Ph
, base
COOEt
CH3
a
b
MOb 65
C-N
C-N 1, 4-diCO
+
+
C - N
Síntesis. Se inicia con la acilación de Friedel – Crafts del benceno por un lado y por el otro
con la bromación del, acetato de etilo, según H. V. Z. Las siguientes etapas, requieren de un trabajo en medio básico y al final se procede a la hidrogenación de los centros insaturados para llegar a la MOb 65
CH3COCl
AlCl3
CH3
O
CH3COOEtBr2
P4, rojoCOOEt
Br
EtONa
O
COOEtPh N
Ph
CH3
CH3NH2
H2Pd
MOb 65
NPh
CH3
Análisis. El enlace del N al carbono β, en relación al grupo éster, (MOb 65) es orientador
para pensar que el mismo se formó por una adición intramolecular conjugada de Michael,
de una amina sobre un éster α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras
desconexiones comunes, hasta llegar a materiales de partida simples.
N
COOEt
Ph
COOEt
NH
Ph
COOEt
Br
NH2
Ph
+
PhCN
CH3
COOEt
CH3
CHO
+COOEt
CH3
MOb 66
C - NC - N
1, 3-diO
RGF
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103
Síntesis. El o- metil benzaldehído, puede prepararse, de ser necesario, por la reacción de
Gattermann–Koch, sobre el ácido para-metil sulfónico. El resto de reacciones, para la síntesis de la Mob 66, permiten pensar en un rendimiento aceptable en la síntesis.
N
COOEt
Ph
COOEt
NH
Ph
COOEt
Br
NH2
Ph
PhCN
CH3
COOEt
CH3
CHO
COOEt
CH3
EtONa
EtOH
NBS
LiAlH4
MOb 66
ethyl (2-benzyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetate
2-methylbenzaldehyde
Análisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición β al grupo éster,
en la Mob 67, sugiere desconectar por dicho enlace, que tendría que haberse formado por
una reacción intramolecular de Michael de un alcohol sobre el α,β insaturado CO.
O
N
Ph
COOEt
OH
N
COOEt
Ph
COOEt
Br
+
COOEt
CH3
OH
NH
Ph
O
NH2
Ph CH3CHO +Ph3P=CHCOOEt
MOb 67
C - O C - N
1, 3-diO
RGF
C - Nethyl (4-benzylmorpholin-2-yl)acetate
Síntesis. La síntesis de la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía, por lo que
resulta ser convergente y la última etapa, la formación del éter cíclico, requiere de una base,
que transforme el alcohol en su alcóxido, que es más nucleófilo.
O
N
Ph
COOEt
OH
N
COOEt
PhCOOEt
Br
COOEt
OH
NH
Ph
O
NH2
Ph
CH3CHOPh3P=CHCOOEt
2) H3O+
NBS
+
NaH
MOb 67
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104
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
.
Het
.
R
.
O
R
Het
.
.
N
.
R
Si Het = N
tautómero Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las
siguientes moléculas:
MOb: 68
NCH3
CH3
MOb: 69
OPhPh
MOb: 70
NCH3 CH3
COOEtEtOOC
Ph
MOb: 71
N
N
O
Et
COOH
Análisis. El proceso de desconexión de la MOB 68, puede encararse por dos alternativas.
La (a), requiere la preparación de un compuesto intermedio 1,4-dicarbonilico y la (b) un
compuesto intermedio γ- hidroxicetónico.
NCH3
CH3
NH
CH3
O
CH3
ON
CH3
CH3
O EtOOC
CH3
O
NH2
CH3
+
BrCH2COOEt CH3COCH3+
AGF
C - NC-N
1, 4-diCO
NHCH3
CH3
O CH3OBr
NH2
CH3
CH3OOH
O
CH3
CH3O
+
a
b
C-NC-N IGF
MOb 68amina
amida
Síntesis. Las vías de desconexión, de la Mob 68, generan dos rutas de síntesis, igualmente
válidas. Se propone un diseño en base a la alternativa de desconexión (b), el cual requiere
en una de sus etapas la protección temporal del grupo cetónico.
NCH3
CH3
NH
CH3
O
CH3
O
NCH3
CH3
O
EtOOC
CH3
O O NH2
CH3
BrCH2COOEtCH3COCH3 +NaH
THF
EtONa
OHOH
H+EtOOC
CH3
O1)
2) H3O+
1) TsNHNH2, H+
2) Na(CN)BH3
MOb 68
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105
Análisis. La desconexión del anillo furánico, conduce a un sintón o equivalente
sintético 1,4-diCO, que se desconecta para producir un sintón electrofílico ilógico.
OPhPh
OPh
Ph
OOH
Ph
Ph
O
CH3
PhO Ph
O
Br
+
C - O
1, 4-diCOMOb 69
Síntesis. El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la acetofenona, como
nucleófilo, para sustituir al halógeno de la cetona halogenada, por lo que no es necesario
ejercer control sobre esta molécula. La formación del furano, requiere de catálisis ácida
.
OPhPh
OPh
Ph
O
OHPh
Ph
O
Ph
CH3
O
PhO
Br
CH3COCl
AlCl3
Br2
HAc
MOb 69
CH3
O
,LDA/THF
H+
2,5-diphenylfuran
Análisis. La Mob 70 es un derivado piridínico, característico de la síntesis de
piridinas de Hansch, es decir, se deberá formar el ciclo piridínico a partir de una
aldehído y dos moles de compuesto 1,3-diCO y oxidar la dihidroquinona
intermedia formada
NCH3 CH3
EtOOC COOEt
Ph
NH
COOEt
CH3
EtOOC
CH3
Ph
NH3+
1, 5-diCO
Ph
COOEtEtOOC
CH3
O
CH3
O
COOEt
O
CH3
+2 CH3COOEt
Ph
EtOOC
CH3
O
CHO
PhEtOOC
CH3
O
+2 CH3COOEt
C-NIGF
1, 3-diCO 1, 3-diCO
MOb 70
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106
Síntesis: El cetoéster necesario, para reaccionar con el benzaldehído, se prepara
previamente, por la condensación de Claisen del acetato de etilo. Y como oxidante en el último paso, para formar la Mob 70, se puede utilizar el DDQ.
NCH3 CH3
EtOOC COOEt
Ph
NH
COOEt
CH3
EtOOC
CH3
PhPh
COOEtEtOOC
CH3
O
CH3
O
COOEt
O
CH3
CHO
Ph
EtOOC
CH3
O
NH3
DDQ
MOb 70
EtONa
diethyl 2,6-dimethyl-4-phenylpyridine-3,5-dicarboxylate
Análisis. La MOB 71 presenta un anillo piridínico como sustituyente sobre un quinolina.
De tal manera que se inicia el retroanálisis por la estructura piridínica de la quinolina. La
desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuesto
carbonílico que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo
bencénico en una piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridínico a partir de
derivados acetiluros apropiados
N
N
COOH
O
Et
N
N
COOEt
O
H
EtOOC COOEt
EtO
+NH2
N
NO2
N
COOMe
COOMe
NO2
NH
COOMe
COOMe
NO2OHC
CH COOMe
CH
COOMe
NH3
MOb 71
C - N
C - N
AGF
IGF
AGF
Síntesis. Los ésteres nitrílicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la
ciclación intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina
con HNO3 conc. Luego el grupo nitro, permite construir el anillo piridínico de la
quinoleina, por reacciones de condensación con un compuesto diCO adecuado. La etilación del grupo amino, permite formar la MOb 71.
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107
N
N
COOH
O
Et
N
N
COOEt
O
H
EtOOC COOEt
EtO
NH2
N
NO2
N
COOMe
COOMe
NO2
NH
COOMe
COOMe
NO2OHC
CH COOMe
CH
COOMe
NH3HNO3
1) OH-
2) H3O+, calor
3) Sn, HCl
1) NaH, 2) EtI
3) OH-, 4) H3O+
MOb 71
+
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
.
O
OR
Het
.
.
N
.
OH
Si Het = N
tautomero
.
Het
.
O
.
Het
.
OH
tautomero enolico Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 72
S O
MOb: 73
NO
CH3
MOb: 74
O
ONH
H HCH3
Análisis. La MOb 72, una tetrahidropiranona, se desconecta por el enlace S-CO. Las
siguientes IGFs, permiten formar un precursor 1,5-diCO, que desconectado, proporciona
los materiales de partida.
S O
COOEt
SH
COOEt
BrCOOEtCHO
1
3
5
1, 5-diCO
COOEtCHO+C - SIGFs IGF
MOb 72
tetrahydro-2H-thiopyran-2-one
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108
Síntesis. La condensación de Michael entre el éster α, β –insaturado y el acetaldehído en
medio básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser reducido el grupo CHO a
alcohol con tioúrea es posible tener la molécula precursora que actuará sobre el grupo éster,
para formar la MOb 72.
S O
COOEt
SHCOOEt
Br
COOEtCHOCOOEt
CH2
CH3
CHO
EtONa
1) NaBH4
2) PBr3
1) (H2N)2C=S
2) H2O, NaOH
NaH
MOb 72
Análisis. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula
precursora que es un γ. aminoéster, que se forma entre una amina primaria y el γ-
bromoéster y consiguientemente el γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato del
acetato de etilo y un epóxido como materiales de partida simples y asequibles.
NO
CH3
NH
COOEt
CH3
COOEtBr
NH2 CH3
COOEtOH
O + CH3COOEt
C - N C - N IGF
MOb 73
1-methylpyrrolidin-2-one
Síntesis: El epóxido y acetato de etilo son los reactivos que reaccionan para formar el γ-
hidroéster. El OH se sustituye por bromo con PBr3 y ésta reacciona con metilamina para formar la molécula precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar la MOb73.
NO
CH3
NH
COOEt
CH3
COOEtBrCOOEt
OH
O
CH3COOEt1) EtONa
2)
PBr3
CH3NH2
MOb 73
1-methylpyrrolidin-2-one
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
109
Análisis. La MOB 74, es el fármaco quimioterápico, Gram (-) ROSOXACIN, que por un
IGF, forma una lactama con un ciclo de cinco eslabones, que al ser desconectado, forma
una molécula precursora amino éster derivada de un nitroéster. El nitroéster es un aducto
que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno. El dieno requiere para su
formación de una reacción de Wittig
O
ONH
H HHO
ONH
H HH
O
O
OEtOOC
H HH
NH2
AGF
C - N
O
OEtOOC
H HH
O2N
IGF
O
O
H H
O2N
CH2
EtOOC
H+CHOCH2
EtOOC
PPh3
+
O
O
CHOCH3
O2N+
C - C
MOb 74
Síntesis. Inicialmente se aprovecha la condensación de un aldehído aromático con
nitrometano. Para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH. La preparación del
aminoéster intermediario, procede por reacciones simples, así como la formación de la
lactama de cinco eslabones. La lactama es sometida a reducción selectiva con LiAlH4, para producir la MOb 74.
O
ONH
H HH
O
ONH
H HH
O
O
OEtOOC
H HH
NH2
O
OEtOOC
H HH
O2N
CH2
EtOOC
H
EtOOC
PPh3
CH3
O2NOH
OH
CHO
EtONa
OH
OH
NO2 H+ NO2
O
O
HCHO
CH2CHO
CH2COOEt
1) HBr, H2O2
2) PPh3
3) BuLi
H2, Sn
LiAlH4
hv
MOb 74
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
110
8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
La polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que
este reactivo pueda reacciona con nucleófilos y
electrófilos, originando heterociclos con uno o varios
heteroátomos en el anillo
C NR C NHR
E
Nu
Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones
intramoleculares, cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o
nucleofílico.
Proponer un plan de síntesis, a partir de
materiales simples, para las siguientes
moléculas:
MOb: 75
NH
N
NO NH2
NH2
MOb: 76
NNH Br
Análisis. La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en
el otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama.
Se inicia con este último y luego se desconecta por la estructura de la guanidina,
obteniéndose un precursor hidroxinitrilo lactámico, que puede producir una estructura
dilactámica, el cual se desconecta por el enlace N-CO, para formar una molécula 1,5-diCO,
que desconectado conduce a los materiales simples para la síntesis
NH
N
NO NH2
NH2
NH
N
N NH2
NH2
NH
NH
NH
O NH
NH
NH
O
N
OH
NH2
NH2 NH
+NH
O
N
O
COOMeCOOMe
N
+
NH3
COOMe
N
CH2
COOMe
+MeO OMe
O
CH3 N+
AGF
C - N
C - N
1, 5-diCO
1, 3-diCO
MOb 75
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
111
Síntesis: La Condensación del tipo aldólico de los materiales de partida conduce a un
compuesto 1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactámico capaz de combinarse
con la guanidina para formar el segundo heterociclo. El grupo CN, es muy importante en la
segunda ciclación. La reducción de los grupos C=O, conduce a la MOb 75.
NH
N
NO NH2
NH2NH
N
N NH2
NH2
NH
NH
NH
O NH
NH
NH
O
N
OH
NH2
NH2
NH
NH
O
N
OCOOMeCOOMe
N
NH3
COOMe
N
CH2
COOMe
CH3
N
1) EtONa
2) Me2CO3EtONa
LiAlH4
MOb 75
Análisis. Se toma el enlace C-N de aminas, para la primera desconexión, de la MOb 76,
posteriormente la desconexión simultánea de un H y un Br. Perfila a un compuesto con dos
grupos CN, que se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.
NNH Br NHN Br
H
NNCH
N
Br Br
CH
NMOb 76
Síntesis. El malonato de dimetilo sirve para la preparación del dihaluro, que se combina
con HCN. A este sistema se adiciona HBr y luego en medio ácido se produce la ciclación,
para formar la MOb75
NNH Br
NHN Br
HNNBr Br
COOEt
COOEt
1) LiAlH4
2) PBr3
2 HCN HBr
H+
MOb 76
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
112
8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para
cada enlace carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o
simultáneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.
8.1.3.1. Heteroátomos a distancia (1, 2).
Los reactivos más representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así
como la hidroxilaminas. NH2 NH2
Hidrazina
NH2 OH Hidroxilamina
Proponer un diseño de
síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb: 77
NH
N
O CH3
pirazoles
….. MOb. 78
O
N
Ph
Ph
isoxazoles
….. Mob 79:
N
N
CH3
CH3 CH3 piridacinas
Análisis: La MOb 77, derivado del pirazol, se desconecta directamente por los enlaces C-
N, para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.
NH
N
O CH3 O CH3
OMeO
NH2 NH2
+
CH3O
MeO
CH3
O
MeO
+
MOb 77
Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el
cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.
O CH3
OMeO
NH2 NH2
CH3O
MeO
CH3
O
OMe
MOb 77
1) EtONa
2)
O CH3
NMeONH2
NH
N
CH3
MeO
O
NH
N
CH3O
5-methyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one
Análisis. La MOb 78, derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para
encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
113
O
N
Ph
Ph
Ph
PhO
O
OH
NH2
CH3
PhO
Ph
O
MeO+
+
1, 3-diCO
MOb 78
3,5-diphenylisoxazole
Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para
reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se
da la ciclación, que requiere de mayor ácido para deshidratar y producir finalmente la
MOb 78 Ph
PhO
O
OH
NH2
CH3
PhO
COOEt
Ph
MOb 78
1) EtONa
2)
Ph
PhO
NH
OHO
+N
Ph
O
Ph
H
O
N
Ph
OH
Ph
H+
O
N
Ph
H2O
PhO+
N
Ph
Ph
H
O
N
Ph
Ph
NaH
Análisis: La MOb 79, es un derivado de la diacina, que por desconexión C-N simultánea,
permite asegurar que la cicloadición se ha producido entre la hidrazina y un compuesto
1,4-diCO.
N
N
CH3
CH3 CH3
NH2 NH2
CH3
CH3 CH3
O
O
+
N
N
CH3
CH3 CH3
RGF
MOb 79
1
4 1, 4-diCO
CH3
CH3
O
CH3 CH3
O
Br
+CH3
CH3 CH3
O
Síntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la
hidrazina, para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79
N
N
CH3
CH3 CH3
NH2 NH2
CH3
CH3 CH3
O
O
N
N
CH3
CH3 CH3
MOb 79
CH3
CH3
O
CH3 CH3
O
BrCH3
CH3 CH3
O
H2C
CH3
O
EtONa
Br2
HAc
DDQ
3-ethyl-6-isopropylpyridazine
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114
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
Los reactivos más significativos que contienen los heteroátomos a una distancia 1,3 o se
hallan intercalados uno respecto del otro son: La úrea y sus derivados, las guanidina y
derivados, la tioúrea y derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida
sódica. O
NH2
NH2
úrea
NH
NH2
NH2
guanidina
S
NH2
NH2
tioúrea
NH
NH2
R
amidinas
C NHNNa Cianamida sódica
Proponer una síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 80
NH
NH
O
O CH3
MOb: 81
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
MOb: 82
N
S
NH2
Análisis. En la MOb 80, puede visualizarse la estructura de la úrea, lo que invita a
proponer dos desconexiones C-N, simultáneas
NH
NH
O
O CH3
O
CH3
EtO
NH2
NH2
O
+CH3
O
EtO
OHC
CH3
+
C - N
úrea
úrea
MOb 80
6-methyldihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
Síntesis. Se parte con
una condensación de
Claisen-Schmidt, entre
un éster y un aldehído,
para luego combinar el
producto con la úrea, por
la reacción de Michael,
NH
NH
O
O CH3
O
CH3
EtO
NH2
NH2
O
CH3
O
EtO OHC
CH3MOb 80
1) EtONa/EtOH
2)
para arribar a la MOb 80
Análisis. Inicialmente se efectúa una RGF en la MOb 81, para generar un precursor
portador del grupo guanidina, razón por la cual se efectúa una desconexión simultánea C-N,
para continuar la desconexión por la enamina formada. La relación 1,5-diCO, es la mejor
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
115
para continuar desconectando y produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en
1,3. Se arriba así a moléculas simples, como materiales de partida.
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
RGF
NH
NH2
O
Ph
O
NH2
NH NH2
NH2
NH2
O
Ph
O
CHO
Cl
Cl
O
Ph
O
CHO
OEt
OEt
O
Ph
O
CHO1
34
5
OEt
O
CHOOEtO
Ph
+
OEt
CH3
OCHO
Ph+
CH3
OEt
O
OEt
H
O+
MOb 81
C - N
guanidina
guanidina
C - N
1, 5-diCO
IGF
1, 3-diCO
1, 3-diO
Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un
intermediario clave, que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis,
se combina con el SOCl2, para formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se
transforma en una diamida. La reacción intramolecular del producto anterior, produce el
sustrato adecuado que reacciona con la guanidina.
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
NH
NH2
O
Ph
O
NH2
NH NH2
NH2
NH2
O
Ph
O
CHO
Cl
Cl
O
Ph
O
CHOOEt
OEt
O
Ph
O
CHO
OEt
O
CHO
OEtO
Ph
OEt
CH3
O
CHO
Ph
CH3
OEt
O
OEt
H
O
MOb 81
1) EtONa/EtOH
2)
1) EtONa
2)
EtONa
1) H3O+
2) SOCl2
NH3
DDQ
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
116
El producto así formado, luego es sometido a un “proceso de aromatización”, con DDQ,
para formar la MOb 81
Análisis. Un tautómero de la MOb 82, permite ver, la estructura de la tioúrea. Se
desconecta por C-N y C-S, para formar los intermediarios, tioúrea y una alfa-bromocetona,
la misma que conduce a un compuestos, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la
ciclohexanona, como material de partida
N
S
NH2
N
S
NH
NH2
SH
NH
O
Br
+
CH3
O
CH3
O
CH3
OHC
O
CH3
O
MOb 82
1, 3-diOreconex
Síntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones,
es abierto por ozonólisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-
diCO, que en medio básico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromación y
posterior reacción con la tioúrea y así formar la MOb 82
N
S
NH2
N
S
NH
NH2
SH
NHO
Br CH3
OCH3
O
CH3
OHC
O
CH3O 1) CH3MgBr/THF
2) H3O+
3) POCl3
1) O3
2) Me2S EtONa/EtOH
Br2
HAc H2/Pd,C
MOb 82
4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-amine
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia (1, 4): NH2
NH2 etilendiamina
NH2
NH2 o-fenilendiamina
XH
NH2 X = O, S
Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes moléculas:
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117
MOb: 83 N
N
Ph
Ph
….. MOb: 84 N N
N
SHPh
Ph OH
….. MOb: 85
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph Análisis. Se procede a la desconexión directa de los enlaces imínicos de la MOb 83. Lo
cual produce dos estructuras de moléculas precursoras, cuyas síntesis son simples N
N
Ph
Ph
Ph
Ph
O
O
NH2
NH2
+
Ph
Ph
OH
O
MOb 83
2 PhCHOOH
OH
C=N
IGF
IGF
r-conden
benzoínica
Síntesis. La condensación benzoínica del benzaldehído, permite llegar al compuesto
dicarbonílico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonólisis
del pirocatecol, para formar la MOb 83
N
N
Ph
PhPh
Ph
O
O
Ph
Ph
OH
O
NH2
NH2
MOb 83
OH
OH
amonólisis
CHO
2
KCN/H2O PCC
CH2Cl2
Análisis. Nuevamente en la MOb 84 puede distinguirse la estructura de una tioúrea, por lo
cual se desconecta por los enlaces C-N. N N
N
SHPh
Ph OH
NPh
Ph O
Br
OMe
NH2
NH2
S
+ NPh
Ph O
OH
OMe
NPh
Ph O
O
OMe
COOMe
Ph
Ph O
OMe
ONH3
COOMe
Ph O
OMeO
CH3
Ph O
+
COOMe
O
OMe
Ph
O OMe
+
C - N
tioúreaIGF
C - Na,b-insat.CO
1, 3-diCO
MOb 84
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118
La funcionalización del equivalente sintético bromado, permite arribar a
estructuras con relaciones dioxigenadas, fáciles de manejar en sus desconexiones. Síntesis. Así el malonato de dimetilo puede ser un material de partida para la preparación
de la MOb 84.
N N
N
SHPh
Ph OH
NPh
Ph O
Br
OMe
NH2
NH2
S
NPh
Ph O
OH
OMe
NPh
Ph O
O
OMe
COOMe
Ph
Ph O
OMe
O
NH3
COOMe
Ph O
OMeOCOOMe
COOMe
MOb 84
1) EtONa
2) PhCOOMe
PhCOCH3
EtONa/EtOH
PBr3
Análisis. La MOb 85, un derivado pirazínico, se funcionaliza para llegar a un precursor
que contiene dos grupos imínicos. La desconexión por los mismos, permite observar que es
un alfa amino éster, la molécula que se autocondensa
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
NH
NH
O
Ph
O
Ph
NH2
Ph
OEtONH2
O
Ph
OEt
+
NH2
O
Ph
OHCHO
Ph
++ NH3HCN
r-Strecker
RGF TGF
C - N
IGF
MOb 85
Síntesis. Se recurre a la síntesis de Strecker, para formar el aminoéster requerido, el cual se
condensa en medio básico. El Et3ONF4, permite llegar al compuestos diimínico que es
luego oxidado o aromatizado por el DDQ, para llegar a formar la MOb 85.
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
NH
NH
O
Ph
O
Ph
NH2
Ph
OEtONH2
O
Ph
OEt
+
NH2
O
Ph
OHCHO
PhNH3
HCN EtONa
EtOH
EtOH
H+
N
N
OH
Ph
OH
Ph
Et3O+BF4-DDQ
Benceno
calor
MOb 85
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119
8.2. Ciclación intermolecular 8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo
cual es necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es
una cicloadición [3-2]. Los compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para
formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las
iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los
iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono.
Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo
que muestra la amplia gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o
tautómeros utilizados en el propósito de formar heterociclos pentagonales.
NR
R1
N+
R CH2
CH2
R1
NR
R1
N+
R N
CH2
R1
O
NR
R1
N+
R O
CH2
R1
N
NR
R1
R2
R3
N+
R
R3
NR2CH2
R1
O
NR
R1
R3
C N+
R
R3
O
H
CH2
R1
N
NN
R1
R3
N+
NN
R3
CH2
R1
El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar
generalmente aceptado, responde a una reacción
concertada
X
Y
Z
R
R R
R
X
Y
Z
R R
RR
Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 86 N O
CH3CH3
Ph (Ejem. de
isoxazoles)
………. MOb: 87
N
N
NCH3
CH3 CH3 (Ejem. de
triazoles)
…….. MOb: 88
NH
N
N
N
Ph (Ejem. de
tetrazoles)
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120
Análisis. La MOb 86, es un derivado del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a la
utilización de un óxido de nitrilo y un derivado de acetilénico
N O
CH3CH3
Ph
MOb 86
RGF
r-Mukaiyama
N+
O-
CH3
CH3
Ph
CH
Ph
+
CH3 NO2
CH3Br
Ph
Br
Br
PhCHO Ph
CH2
+ Ph3P=CH2
Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de
Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena
con insaturación, previamente, con la reacción de Wittig.
El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según Diels-Alder, para formar la MOb
86 N
+O
CH3
CH3
Ph
CHO
Ph
CH2 PPh3
CH3 NO2
1) PhNCO
2) Et3N
1)
2) Br2/H+
3) NaNH2
4) CH3Br
N O
CH3CH3
Ph
MOb 86
calor
Análisis. La MOb 87, un derivado del triazol, puede desconectarse conforme a la reacción
de Diels-Alder, lo que permite proponer moléculas de partida sencillas
N
N
NCH3
CH3 CH3
N
N
NCH3
CH3CH3CH CH + 2 CH3Br
CH3Br + NaN3
C - N
MOb 87
Síntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos materiales de partida para preparar la
MOb 87.
N
N
NCH3
CH3 CH3
N
N
NCH3
CH CH
CH3Br NaN3
1) nBuLi
2) CH3BrCH C CH3
1) nBuLi
2) CH3BrC C CH3CH3
+
MOb 87
calor
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
121
Análisis: El derivado de
tetrazol,MOb 88, se desconecta
para generar precursores azidas
y nitrilos que se combinan en
una cicloadición
heteromolecular para formar un
aducto heterocíclico.
NH
N
N
N
Ph
N
N+
N
C N
Ph
+
NaN3
C - N
MOb 88
Síntesis: El benzonitrilo requerido, un dienófilo potente, se forma a partir del benceno por
las reacciones básicas que se indican. La reacción de cicloadición, para formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo polar, catalizado con un poco de calor
NH
N
N
N
Ph
MOb 881) HNO3
H2SO4
2) Sn/HCl
NH21) NaNO2/HCl
2) CuCN/Cu
N
NaN3
calor
8.2.2. Reacción de Diels-Alder heteronuclear
Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye un átomo de carbono por un
heteroátomo en el dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de
seis miembros, al menos con un heteroátomo en el anillo.
Se aplican todas las consideraciones teóricas y de reactividad, estudiadas para la reacción
de Diels-Alder de formación de aductos carbocíclicos.
Heterodienos:
Son buenos heterodienos, los aldehídos y
cetonas conjugadas, 1-azadienos y 2-
azadienos. Los aldehídos y cetonas
conjugadas producen anillos piránicos, la
reacción es facilitada por ácidos de Lewis o
un aumento de la presión, así como la
OG
R
R1
R
R1
CH2
OG
+
presencia de un grupo electrón atrayente
sobre el alqueno.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
122
Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder8:
O
.
. Aldehídos, cetonas
N
.
. . iminas
N.
nitrilos
S
.
. Tioaldehidos, tiocetonas,
tioésteres, tiofosgeno
N N.
.
Comp
azocarbonilicos
N O. nitrosocompuestos
N S.
O sulfinilaminas
Heterodienófilos:
Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en electrones, reaccionan en
condiciones suaves, caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura elevadas
o catalizadores tipo ácidos de Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de
sistemas piránicos, útiles en la preparación de precursores acíclicos de varios fármacos,
como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
O
G
R
R2
R1
R3
G
R
R1
R2
+H R3
O
…
O
PhPh
OR
CH2
OR
PhPh
O
+
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se preparan in situ a pesar de ser menos
utilizadas como heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las
iminas las hacen más estables y permiten la formación de hidropiridinas.
N
G
R1
R
R
CH2
CH2
R
R
N
G
R1
+
N
.
. R1
R1
CH2
CH2
R1
R1
N
.
.
+
8
Otto Paul Hermann Diels (1876 – 1954. Químico alemán. Estudió química en la Universidad de
Berlín entre 1895 y 1899, consiguiendo el doctorado este año. Profesor y jefe del departamento
de química en la Universidad de Berlín. En 1916, tomó el puesto de profesor de Química en la
Universidad de Kiel, cargo que no dejó hasta su jubilación en 1945. En 1906 descubrió el
anhídrido malónico. Investigó en reacciones de deshidrogenación con selenio. -
dicetonas. Pero su trabajo más importante es la reacción de Diels - Alder. En 1950 recibió el
Premio Nobel junto a Kurt Alder8
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
123
Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder: .
.
.
O
.
Comp. carbonílicos α,β
insaturado, meturo de
quinonas
.
.
.
N
.
. Iminas y
dimetilhidrazonas
α,β-insaturadas
N
.
.
. .
CH3
N-vinil y N-ariliminas,
oxazoles, 1,2,4-triazinas
N N
.
. .
.
1,2,4,5-tetrazinas
N
.
.
N .
.
azoalquenos
N
.
.
O
.
nitrosoalquenos
N
.
.
O
.
N-aciliminas
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 89
O
Ph
PhCH3
….. MOb: 90
N
COOMe
Ph
…. MOb: 91
OCH3 CHO
MOb: 92
N
NH2
COOEt
MOb: 93
N
Ph
MOb 94
N
O CH3
Ph
CH3
Análisis. La MOb 89
presenta la estructura de un
típico aducto, formado por
la reacción de Diels –
Alder, razón por la cual se
propone una desconexión
retro-Diels- Alder, con lo
que se producen un dieno
PhCH3
O
CH2
Ph
+
PhCHO + Ph3P=CHCH=CH2
O
Ph
PhCH3 + CH3COCl
MOb 89
r - D-A
y un heterodienófilo como precursores adecuados para
encarar la síntesis.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
124
Síntesis. La reacción de
Wittig sobre el
benzaldehído, permite
formar el dieno. El
heterodienófilo se forma
por una reacción de
acilación de Friedel-Crafts,
sobre el benceno. Dieno y
PhCH3
O
CH2
Ph
PhCHOPh3P=CHCH=CH2
O
Ph
PhCH3
CH3COCl
MOb 89AlCl3
calor
dienófilo se combinan con un calentamiento suave para
formar la MOb 89
Análisis. La MOb 90 tiene la
estructura de un hetero aducto de
Diels-Alder, por lo que se
procede a una desconexión retro
Diels-Alder. Las moléculas
precursoras ya son fáciles de
sintetizar directamente
N
COOMe
Ph
r-D-A
CH2
CH2
N+
COOMe
H
H
Ph
+NHCOOME
NHCOOME
Ph
O
OO
r-Reilly
NH2
NH2
Ph
+2 Me2CO3
MOb 90
Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de Reilly, cuidando de activar
el heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a la MOb 90
N
COOMe
Ph
CH2
CH2
N+
COOMe
H
H
Ph
NHCOOME
NHCOOME
Ph
O
OO
NH2
NH2
Ph2 Me2CO3 MOb 90
SeO2
dioxano, calor
2 Ph3P=CH2
BF3
C6H6
Análisis. El derivado del pirano, muestra una estructura muy apropiada, como para
desconectarla por una retro Diels-Alder. El dieno generado, puede desconectarse por el
enlace olefínico, lo que produce, equivalentes sintéticos, mucho más simples y que se los
puede preparar, sin dificultad.
O CHO
MOb 91
CH2
CHO
CH2
O
+ HCHO + CH3CHO
O
CH3
+HCHO
O
CH3
Cl
Li
+
r-Diels-Alder
6-cyclopentyl-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carbaldehyde
1-cyclopentylethanone
acetyl chloride
acrylaldehyde
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
125
Síntesis. El heterodieno, se forma por condensación entre la cetona y el formaldehído. El
dienófilo se forma por condensación aldólica del acetaldehído, que luego forman la MOb
91.
O CHO
MOb 91CH2
CHO
CH2
O
CH3CHO
O
CH3
Br
1) nBuLi
2) CH3COCl
1) EtONa
2) HCHO
1) EtONa
2) HCHO
calor
C6H6
Análisis. La MOb
92, derivado
piridínico, se
funcionaliza
hacia un aducto,
donde se
desconecta según
r-D-A.
La desconexión
del heterodieno,
produce
N
NH2
COOEt
N
NH2
COOEt
COOH
CH
COOEt
CH2
N
NH2
COOH
+
CH2
NH2
NH2CHO
COOH+
CH3
NH2
NH CHBr2
COOH
MOb 92
ác. glioxíl icoamidina
RGF r-D-A
C - N imínico
IGF
moléculas sencillas de partida. El dienófilo es un derivado acetilénico.
Síntesis. El heterodieno, se prepara por condensación entre la amidina y el ácido glioxílico,
para combinar luego con el dienófilo.
N
NH2
COOEt
N
NH2
COOEt
COOH
CH
COOEt
CH2
N
NH2
COOH
CH2
NH2
NH2
CHO
COOH
CH3
NH2
NH
CHBr2
COOH
MOb 92
ác. glioxíl ico
amidina
H2Ohv
1) DDQ
2) calor (-CO2)
El aducto formado se aromatiza con DDQ, para formar la MOb 92
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126
Análisis. La MOb
93, se desconecta
por r-D-A.
El dieno es el
ciclopentadieno y
el heterodienófilo
una imina, que por
desconexión llega
al benzonitrilo,
N
Ph
CH2
N
Ph
+NH2
+ HCHO
r - D-A C - N
imina
MOb 93
CN
como material de partida.
Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se combina con el ciclopentadieno para
formar la MOb 93
N
Ph
CH2
N
Ph
NH2
MOb 93
CN
1) LiAlH4
2) H2O
1) HCl
2) HCHO/H2O calor
Análisis. En el tautómero de la MOb 94, se procede a desconectar según r-D-A. El dieno
formado se tautomeriza para proceder a la desconexión, como un α,β-insat.CO y luego se
continua desconectando como 1,5-diCO.
N
O CH3
Ph
CH3
N
Ph
CH2
N
OH CH3
Ph
CH3
OH
CH3
CH3
+
O
CH3
CH3
OHC
CH3
O
CH3
CH3
CH2
CH3
O
OHC CH3
CH3
+
r-D-A
1, 3-diO1, 5-diCO
MOb 94
Síntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α, β-insat.
CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautómero de la MOb 94
N
O CH3
Ph
CH3
N
OH CH3
Ph
CH3
OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OHC
CH3
O
CH3
CH3
CH2
CH3
O OHC CH3
CH3
MOb 94
CH3COCH3
1) EtONa
2) HCHOEtONa
EtONa/EtOH
PhN=CH2
DMSO
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
127
8.2.3. Cicloadiciones Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocíclicos
pentagonales como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por
adición electrocíclica y una posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir
anillos piridínicos.
Ejemplos:
O
N
CH3
CH2
CN
HAc (ac)
90ªCNCH3
CN
O
H
NCH3
CN
OH
H
N
OH
CH3
O
N
CH3
CH3
CH2
COOH
C6H6
30ªCNCH3
COOH
O
HCH3
NCH3
COOH
OH
CH3
H
N
CH3
CH3
COOH
-H2O
8.3. Heterociclos condensados Los heterociclos condensados de mayor importancia sintética y en la industria
farmacéutica, son:
N
Quinoleina
N
Isoquinoleina
N
N
Quinazolina
(Benzodiazinas
NH
Indol
O
Benzofurano
S
Benzotiofeno
8.3.1. Síntesis de Quinoleinas
N1
2
3
45
6
7
8
alfa
beta
gamma
Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto
tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo
que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.
Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que
producen rendimientos aceptables en sus reacciones:
8.3.1.1. Síntesis de COMBES
En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una
anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio
ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la
síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente modo:
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128
N
R
R
R
R = H, R iguales ó diferentes, Ar
NH
R
R
R
O
N
R
R
R
O
NH2
R
R
R
O
O
b-aminoenona
C - C
C-Nimina
1, 3-diCO
1, 3-dielectrófilo1, 3-dinucleófilo
+
N R
R
R OH
IGF
Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales
simples y asequibles:
MOb 95:
N
OCH3
OCH3
CH3
CH3
Análisis: Inicialmente se funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, según Combes y
generar de este modo equivalentes sintéticos que conducen un compuesto 1,3-dinucleófilo
y un 1,3-dielectrófilo.
N
OCH3
OCH3
CH3
CH3
N
OCH3
OCH3
CH3
OHCH3
NH
OCH3
OCH3
CH3
CH3
O
N
OCH3
OCH3
CH3
CH3
O
NH2
OCH3
OCH3
CH3
CH3
O
O
+
OCH3
OCH3
NO2
OCH3
OCH3
OH
OH
IGF C - C
C - N
1, 3-diCO
CH3
O OMe
CH3
CH3O
+
IGFRGFIGF
MOb 95
Síntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La
acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-
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129
dielectrófilo. Combinados ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico
concentrado y un por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95
N
OCH3
OCH3
CH3
CH3
N
OCH3
OCH3
CH3
OHCH3
NH
OCH3
OCH3
CH3
CH3
O
N
OCH3
OCH3
CH3
CH3
O
NH2
OCH3
OCH3
CH3
CH3
O
O
OH
OH
CH3
O OMe
CH3
CH3O
1) Me2SO4
2) HNO3/H2SO4
3) Sn/HCl
1) EtONa
2)
calor
H2SO4 conc
calor
H+
MOb 95
8.3.1.2. Síntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)
En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-
dinucleófilo una arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas
altas, para la formación de una QUINOLONA. La quinolona que se forme dependerá de la
temperatura de la reacción entre la arilamina y el β-cetoéster. A bajas temperaturas, se
obtiene el producto de control cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de
control termodinámico (2-quinolona):
NH2
CH3
Me
OEt
O
O
+t. amb
NH Me
OEt
O
CH3
NH O
Me
O
CH3
140º
NH
Me
CH3
OET OH
NHCH3
Me
O
250º 250º
NH
O
CH3
Me OH
NH
O
Me
CH3
250º250º
8.3.1.3. Síntesis de SKRAUP
El calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado, produce una
dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
130
Se postula que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo)
que se combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por
el ácido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina. El análisis retrosintético de una quinoleina
formada por la síntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones:
N NH
NH
OH
NH
H
O
NH
H
OH
NH2
CH3
H
OH
CH2
H
O+
acroleina
RGF IGF C - C
C-N
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios
ácidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a
quinoleinas sustituidas en la posición 5 y en 7.
Proponer un diseño de síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb 96
N
CH3
CH3
Ph
MOb 97
N
MeO
NO2
Análisis La funcionalización de la MOb 96 y su posterior desconexión, según la síntesis de
Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3-
dinucleófilo y el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario
N
CH3
CH3
Ph N
CH3
Ph
CH3 OH
N
CH3
CH3
O
Ph
NH2
CH3CH3
O
PhO
+
CH3
MOb 96
SGF IGF
C-C
IGFSGF
CH3COCH3 PHCOOCH3+
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131
Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-
dinucleófilo y 1l 1,3-dielectrófilo, respectivamente, que se combinan con catálisis del
ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado., origina la ciclación intramolecular y
deshidratación, para generar la MOb 96.
N
CH3
CH3
Ph N
CH3
CH3 OH
Ph
N
CH3
CH3
O
Ph
NH2
CH3
CH3
O
PhO
CH3
MOb 96
1) HNO3/H2SO4
2) Fe/HCL
CH3COCH3
1) EtONa/EtOH
2) PhCOOCH3
ZnCl2/calor
H2SO4
calor
FeCl3
4,6-dimethyl-2-phenylquinoline
Análisis. La
MOb 97, es un
derivado de la
quinoleina con
sustituyentes en
el anillo
bencénico, por lo
que sus
desconexiones
pueden
postularse,
considerando que
la síntesis
N
Br
CH3
NH
Br
CH3
NH
OHBr
CH3
NH
O
H
Br
CH3
NH2
Br
CH3
CH2
O
H+
CH3
MOb 97
RGF IGF
C - C
C - N
5-bromo-8-methylquinoline
toluene corresponde al método de Skraup.
Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina
con la acroleína. El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en el anterior
ejemplo.
La aromatización se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97
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132
N
Br
CH3
NH
Br
CH3
NH
OHBr
CH3
NH
O
H
Br
CH3
NH2
Br
CH3
CH2
O
H
CH3
MOb 97
1) Br2/FeBr3
2) HNO3/H2SO4
3) Fe/HClZnCl2/calor
FeCl3/calor
H2SO4/calorAs2O3
8.3.1.4. La síntesis de DÖBNER-MILLER9.
El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente
es resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído α,β-insaturado, que se
adiciona a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o
ZnCl2. Requiere también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor
del hidrógeno formado en la reacción. Este método, suele dar rendimientos menores que la
síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida más baratos y
de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina.
Es quizá la más versátil de todas las síntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la
limita en la práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo.
La retrosíntesis del método de Döbner-Miller, para la preparación de quinoleinas, puede
postularse de la siguiente manera:
N CH3 NH
CH3 NH
OHC
CH3
NH2
OHC
CH3
NH
CH3
OH
+
1, 3-dinucleófilo 1, 3-dielectrófilo
RGF IGF C - C
C - N
Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan
en las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-
insaturado carbonílico.
9 . CASON J. Química Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651
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133
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas
MOb 98
N
CH3
CH3
MOb 99
N CH3
CH3
MOb 100
N
MOb 101
N
COOH
Análisis. La MOb
98 es una
quinoleina que sólo
presenta
sustituyentes en el
anillo piridínico
por lo que se puede
desconectar, según
el método de
Döbner – Miller.
Así, se llega a la
anilina
N
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
OH
OHC
NH
CH3
CH3
NH2
CHO
CH3
CH3
+
CHOCH3
CHO
CH3
MOb 98
RGF IGF
C - C
C - N
1, 3-diO
y otras moléculas simples, como materiales de partida.
Síntesis. La
autocondensación
del propanal,
permite formar el
1,3-dielectrófilo
que se combina
con la anilina (el
1,3-dinucleófilo
requerido).
N
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
OH
OHC
NH
CH3
CH3
NH2
CHO
CH3
CH3
CHOCH3
CHO
CH3
+EtONa
EtOH
MOb 98
ZnCl2
H2SO4
calor
PhNO2
La dihidroquinoleina, se somete a la acción del ác. sulfúrico en caliente y al final se
utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98
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134
Análisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los
sustituyentes sobre el anillo piridínico, La serie de desconexiones nos conduce a un α,β-
insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales.
N CH3
CH3
MOb 99NH
CH3
CH3
NH
CH3
CH3OH
OHC
NH CH3
CH3
NH2
CHO
CH3
CH3
+
CHO
CH3
CHO
CH3
+
RGFIGF
C-C
C-N
amina
1, 3-diO
Síntesis El
compuesto α,β-
insat.CO, se
prepara a partir de
dos aldehídos
diferentes en
medio ácido. El
resto de reacciones
es muy similar al
anterior problema,
sólo que esta vez
N CH3
CH3
MOb 99
NH
CH3
CH3
NH
CH3
CH3OH
OHC
NH CH3
CH3
NH2
CHO
CH3
CH3
CHO
CH3
CHO
CH3
+ ZnCl2/calor
H2SO4
calor
DDQ
HAC
calor
se utiliza el DDQ para formar la MOb 99.
Análisis10
. El único sustituyente en el anillo piridínico, orienta a que se inicie con una
funcionalización y posterior desconexión de la MOb 100, según el método de Döbner-
Miller. El benzaldehído y acetaldehído son los materiales de partida.
10 Una buena desconexión es:
Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que la molécula
desconectada
La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada en la
desconexión
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135
N Ph NH
Ph NH
Ph
OH
OHC
NH PhNH2
OHC
Ph
+
OHC
CH3
OHC
Ph
+
MOb 100
RGF IGF
C-C
C - N
amina
1, 3-diO
Síntesis. El
benzaldehído se
condensa con el
acetaldehído, para
luego reaccionar con
la anilina, según la
síntesis de Döbner-
Miller.
N Ph NH
Ph NH
Ph
OH
OHC
NH Ph
NH2
OHC
Ph
OHC
CH3
OHC
Ph
+
MOb 100
ZnCl2/calor
H2SO4
calor
As2O3
El benzaldehído mejora el rendimiento de la síntesis.
Análisis La
desconexión de la
MOb 101, según
Döbner-Miller
conduce al ácido
pirúvico y
benzaldehído
como materiales de
partida. El ácido
pirúvico es
N Ph
COOH
NH
Ph
COOH
NH
Ph
OH COOH
NH Ph
COOH
O
NH2
Ph
COOH
O+
CH3
COOH
O
OHC
Ph
ác. pirúvico
RGF IGF
C - C
C - N1, 3-diO
MOb 101
fácilmente obtenible por procesos de fermentación
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136
Síntesis El
carbonilo del
benzaldehído es el
más reactivo por lo
que en medio
ácido, reacciona
con el enol del
ácido pirúvico.
Luego la anilina, se
combina con el
compuesto
N Ph
COOH
NH
Ph
COOH
NH
Ph
OH COOH
NH Ph
COOH
O
Ph
COOH
O
+CH3
COOH
O
OHC
Ph
MOb 101
H+
calor
PhNH2 ZnCl2
calor
H2SO4/calor
DDQ
α,β-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el
DDQ, para obtener la MOb 101
8.3.1.5. Síntesis de FRIEDLÄNDER
La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído
(alifático o aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce una
quinoleina, es conocida como la síntesis de Friedländer de las quinoleinas.
La dificultad enorme que representa la preparación del orto-aminobenzaldehído, ha
permitido la generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-
nitrobenzaldehido que luego de la condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es
reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de una orto-nitrobenzofenona, que
prácticamente sigue un procedimiento similar.
Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la condensación
y ciclación intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrófilo-
nucleófilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las
condiciones utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción
transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido
a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más
estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir básicamente el camino inverso del
siguiente análisis retrosintético:
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137
N NH2
CHO
NH2
CHO
OH
CHO
NH2
CH3
CHO
+
C -N
imina
IGF
1, 3-diO
1, 4-electrófi lo-nucleófilo 1, 2-electrófi lo-nucleófilo
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
MOb 102
N
CH3
MOb 103
N
CH3
CH3
MOb 104
N
COOEt
CH3
MOb 105
N
Ph
CH3
CH3
MOb 106
N
Ph
CH3
Análisis. La
MOb 102,
presenta una
estructura
ideal, para
proponer sus
desconexiones,
según la
síntesis de
Friedländer.
N
CH3
NO2
CHO
CH3CHO
NO2
CHO
CH3
+
CH3
NO2
CH3
NO2HO3S
CH3
C - N
imina
1, 3-diO
IGFs
RGFAGFs
MOb 102
El tolueno es el material de partida para la síntesis.
Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el propanal en medio básico. La
reducción del grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102.
NO2
CHO
CH3CHO
NO2
CH3
NO2
CH3
NO2HO3S
CH3
MOb 102
1) H2SO4
2) HNO3/H2SO4
H2SO4 di l
calor
CrO3
2 Ac2O
OAc
OAc
NO2
H3O+CH3CH2CHO
EtONa
EtOH
SnCl2
HCl
Análisis. La MOb 103, se desconecta según Friedländer
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
138
N
CH3
CH3
NO2
CH3
CH3
O
CHO
NO2
CH3
CH3
O+
C- N
imina
1, 3-diO
MOb 103
Síntesis. El o-nitro benzaldehído se condensa con la 3-pentanona, se reduce y
cierra el heterociclo para formar la MOb 103.
N
CH3
CH3
NO2
CH3
CH3
OCHO
NO2
CH3
CH3
O
MOb 103
1) H+
2)
SnCl2
HCl
Análisis. La MOb 104, se desconecta según las orientaciones de Friedländer.
N
COOEt
CH3
MOb 104
NO2
COOEt
CH3
O
CHO
NO2
COOEt
CH3
O+C - N
imina
1, 3-diO
Síntesis Se utiliza un β-cetoéster para la condensación y llegar a formar la MOb
104
MOb 104
NO2
COOEt
CH3
OCHO
NO2
COOEt
CH3
O
2 CH3COOEtEtONa 1) EtONa
2)
1) Sn/HCl
2) EtOH/H+
Análisis. La desconexión de la, MOb 105, según Friedländer, conduce a la o-
nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples.
N
Ph
CH3
CH3NO2
Ph
CH3
CH3
ONO2
Ph
O
CH3
CH3
O+
NO2
Cl
OCH3
NO2
C - N
imina
1, 3-diO
IGF
IGFs
MOb 105
Síntesis. El o-nitrotolueno, permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa
en medio ácido con el enol de la 2-butanona.
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139
La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la formación de un enlace imínico y
la conformación de la MOb 105
N
Ph
CH3
CH3 NO2
Ph
CH3
CH3
O
NO2
Ph
O
CH3
CH3
O
NO2
Cl
OCH3
NO2
MOb 105
1) KMnO4
2) SOCl2
PhMgBr
CdCl2Ph2Cd
, H+
Sn/HCl
calor
2,3-dimethyl-4-phenylquinoline
Análisis. La MOb
106, se desconecta
según Friedländer y
se obtienen los
mismos materiales
de partida, que en el
ejercicio anterior.
N
Ph
CH3
NO2
Ph
CH3
ONO2
Ph
O
CH3
CH3
O+C - N
imina
1, 3-diO
MOb 106
CH3
CH3
S
S
CH3
S
S
HCH3CHOSHSH
+
Síntesis. La condensación
de la o-nitro
benzofenona, se efectúa
con el enolato de la 2-
butanona, por lo que debe
trabajarse en medio
básico para esta finalidad.
La reducción del grupo
nitro y el cierre del anillo
piridínico se efectúa en
medio ácido y se forma
N
Ph
CH3
NO2
Ph
CH3
O
NO2
Ph
O
CH3
CH3
O
MOb 106
CH3
S
S
HCH3CHO
SHSH
H+
1) nBuLi
2) CH3CH2Cl
3) HgCl2/H+
1) EtONa
2)
Sn/HCl
calor
así la MOb 106.
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140
8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas.
N
1
2
3
45
6
7
8
Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la
posición del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada,
por lo que presenta una “reactividad alifática”. El ciclo de la
isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides.
Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas son: La
síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y
la síntesis de Pictet-Spengler.
8.3.2.1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.
Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:
En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el
dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una
aldimina estable.
H
O
EtO
NH2
OEt
benzaldehídodieti lacetal del
aminoacetaldehido
100 ºC
N
OEtEtO
H OH
HN
OEtEtO
H
Aldimina
- H2O
Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con
eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.
N
OEtEtO
Aldimina
H+ conc.
N
EtO
N
O+
EtH
H
-EtOH
H+
N
-EtOH
Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en
dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo
bencénico. La hidrólisis de la imina en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción,
reduce el rendimiento del proceso.
Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han
probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor
éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como1,4-
dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como. 1,2-dielectrólfilos
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
141
MeO
CH3
NH2
OEtEtO
O H
H2SO4
160ºC
MeO
CH3
N+ 2 EtOH
Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante,
anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4
del heteroátomo. El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles
intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida.
N
R
N
R
OH
OHC
N
R
si R = H
CHO
OHC
NH2
+
1, 3-electrófi lo-nucleófilo1, 3-nucleófi lo-electrófilo
IGF C - C
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de
las siguientes isoquinoleinas:
MOb 107
N
Br
Br
MOb 108
N
MeO
Ph
Análisis. La desconexión de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. Así se
arriba al tolueno como material de partida simple y asequible, para la síntesis.
N
Br
Br
N
Br
OEt
Br
N
Br
OEt
Br
N
OEtEtO
Br
Br
CHO
Br
Br
NH2
OEtEtO
+
CHBr2
Br
Br
CH3
Br
Br
CH3
IGF C-C
C-N
imina
IGFAGFAGF
MOb 107
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
142
Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del aminoacetaldehido.
Se utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llagar a formar la MOb
107
N
Br
Br
N
Br
OEt
Br
N
OEtEtO
Br
Br
CHO
Br
Br
NH2
OEtEtO
CH3
MOb 107
1) Br2/FeBr32) Br2/calor
3) H2O
H2SO4 cc
H2SO4 cc
P2O5
Análisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a
desconectar la MOb 108, según Pomeranz-Fritsch.
N
OEtEtO
MeO
N
MeO N
MeO
OEt
NH2
MeOCHO
OEtEtO
+NO2
MeO
NO2
MeO
Br
+
C-N
imina
C-CIGFs
MOb 108
Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del
aminoaldehído, según la síntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
143
N
OEtEtO
MeON
MeO
OEt
NH2
MeO
CHO
OEtEtO
NO2
MeONO2
MeO
Br
MOb 108
EtONa
Fe
HCl
H2SO4
cc
H2SO4
P2O5
8.3.2.2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI11
.
Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-
dinucleófilo) con un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya
ciclación con pérdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente
en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.
El paso de ciclación es una sustitución electrofílica aromática y por tanto se verá favorecida
por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las
fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-
6, debido a la ciclación en la posición para respecto del grupo activante.
El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se preparan por este método es como
sigue
N
R
N
R
NH
R OH
NH
R
O
NH2 R
O
X
+R= Alquil o ari l
X = Cl, Br, OR, OCOR
1, 5-dinucleófilo electrófilo
RGF IGF C-C
C - Namida
Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se utilizan en esta síntesis, son:
P2O5 (pentóxido de fósforo)
11 CASON J. Op. Cit. Pág. 665
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
144
POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
SOCl2 (cloruro de tionilo)
Proponer un plan de síntesis para las siguientes
isoquinoleinas:
MOb 109
N
CH3CH3
MOb 110
N
MeO
Análisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de la MOb 109, lo que implica que el
cierre del anillo pudo efectuarse por acilación con un grupo amida sobre el benceno, según
Bischler-Napieralski.
N
Ph
N
Ph
NH
PhOH
NH
Ph
O
NH2Ph
O
Cl
+CN
Br OH
RGF IGF
C-C
C-N
amida
IGF
IGF
IGF
MOb 109
Síntesis. El alcohol bencílico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina,
que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y
calor para formar la MOb 109
N
Ph
N
Ph
NH
PhOH
NH
Ph
ONH2
Ph
O
Cl
OH
MOb 109
2) KCN
1) PBr3
3) LiAlH4
P2O5
calor
AlCl3
Pd/C
calor
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
145
Análisis. La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. Así se arriba a las
moléculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.
N
MeO
Ph
N
MeO
Ph
NH
MeO
Ph OH
NH
MeO
Ph
ONH2
MeO
Ph
OCl+
NO2
MeO
NO2
MeO CHOMeOCH3
NO2
+
MOb 110
RGF IGF
C-C
C-N
IGF
AGF
C-C
Síntesis. El 3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del
fenol. Éste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora
se combina con cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el
P2O5, se cicla.
Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a la MOb 110.
N
MeO
Ph
NH
MeO
Ph
O
NH2
MeO
Ph
OCl
NO2
MeOCHOMeO
CH3
NO2
MOb 110
EtONa
1) H2/Pd
2) Fe/HCl
1) AlCl3
2) P2O5, calor
Pd/C
calor
3-methoxybenzaldehyde
8.3.2.3. Síntesis de PICTET – GAMS.
Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski, en este método se utilizan
Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obteniéndose un heterociclo totalmente
aromático, no siendo por lo tanto necesaria la aplicación de oxidantes.
El análisis retrosintético de este método, muestra las siguientes reconexiones y materiales
de partida potenciales
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
146
N
R
R
R= Alquil o ari l
NH
R
R
OH
ONH2
R
OH
R
O
X
+
X = Cl. OR
1, 5-dinucleófilo electrófilo
C-C C-N
amida
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente isoquinoleina:
MOb 111.
N
CH3
CH3MeO
Análisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexión de la MOb 111
N
CH3
CH3MeO
NH
CH3MeO
OH
CH3 OH
NH
CH3MeO
OH
O CH3
NH2
CH3MeO
OH
O CH3
Cl
+CH3MeO
O
CH3MeO CHOMeO
+ Ph3P=CHCH3
MOb 111
Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante
al final, para llegar a la formación de la MOb 111.
NH
CH3MeO
OH
CH3 OH
NH
CH3MeO
OH
O CH3
NH2
CH3MeO
OH
O CH3
Cl
CH3MeO
OCHOMeO
1) Ph3P=CHCH3
MOb 111
2) MCPBA
1) NH3
2) H3O+
AlCl3
calor
POCl3
CHCl3calor
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
147
8.3.2.4. Síntesis de PICTET – SPENGLER
Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos con buenos rendimientos,
dando aldiminas que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que
deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas.
Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las
posiciones orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en
posición para al activante.
Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo
se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-
El análisis retrosintético de una isoquinoleina formada por el método de Pictet-Spengler12
,
muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:
N
R
R= Alquil o aril
NH
R
NH
R
N
R
NH2
CHO
R
+
Fenetilamina aldehído
RGF C-C
C=N
Proponer un plan de síntesis para la
siguientes Isoquinoleinas:
MOb 112
N
MeO
….. MOb 113
NH
OH
OH
O
O
Análisis. La MOb 112, se desconecta, según lo propuestos por Pictet-Spengler.
Los materiales de partida son formaldehído un derivado del benzaldehído y un nitrometano
12
Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como
secretario del Congreso de Química de Ginebra. Como representante de la Helvética Chemica Acta,
una de las principales revistas internacionales de química, siguió realizando una intensa labor en las
reformas de la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
148
N
MeO
NH
MeO
H OH
NH
MeO
H
OH
N
MeO
H
NH2
MeO
+ HCHO
CHOMeO
CH3
NO2
+
MOb 112
IGFs C-C
C-N
IGF
C-C
Síntesis. La ciclación ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la
hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112
N
MeO
N
MeO
NH
MeO
H
OH
NH2
MeO
HCHOCHOMeO
MOb 112
1) CH3NO2
EtONa/EtOH
2) Sn/HCL
HCl/calorDDQ
Análisis Siguiendo a
Pictet – Spengler, para
la desconexión de la
MOb 113, se arriba al
material de partida,
como el 4-(2-
hidroxietil)-1,2-
bencenodiol
N
OH
OH
OH
OHNH
OH
OH
OH
OHN
O
O
O
O
NH2
O
O CHO
O
O
+
CHO
O
O
MOb 113
CHO
OH
OH
CH2OH
OH
OH
RGF Protec
C=N
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
149
Síntesis Se aplica la
síntesis de Pictet –
Spengler, para
formar la MOb 113
NH
OH
OH
OH
OH
NH2
O
O
CHO
O
O
CHO
O
O
MOb 113
CH2OH
OH
OH
1) PCC
2) HCHO/H+
1) NH3
2) LiAlH4
PH
6-7
DDQ
8.3.3. Síntesis de BENZODIAZINAS
Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente
como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las
cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de
un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la
síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como
antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.
. N
N
Cinnolina
N
N Quinazolina
N
N
Ftalizina
N
N Quinoxalina
8.3.3.1. Síntesis de las Cinnolinas
De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su
síntesis:
Síntesis de
von Richter:
NH2
COOH
R
N2
+Cl-
COOH
R
HONO
HCl
H2O
70ºC
N
N
OH
COOH
N
N
OH
R
R
calor
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
150
Síntesis de Widman –
Stoermer:
NH2
CHR'
R
N2
+Cl-
CHR'
R
HONO
HCl
N
N
R
R'
calor
Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula:
MOb 114
N
N
Ph
OMe
Análisis La MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la síntesis de Widman-
Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. Así se
arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida
N
N
Ph
OMe
N+
N
Ph
OMe
H
Cl-NH2
Ph
OMe
H
NH2
OMe
O
Ph3P=CHPh+
NH2
O
Cl OMe
+
CH3
NO2
MOb 114
Síntesis La formación de la MOb 114, por el diseño que se propone, estará limitada por el
rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
151
N
N
Ph
OMe
N+
N
Ph
OMe
H
NH2
Ph
OMe
H
NH2
OMe
OPh3P=CHPh
NH2
O
Cl
OMe
CH3
NO2
MOb 114
1) KMnO4/H+
2) Fe/HCl
3) PCl5
OH
Me2SO4
AlCl3
NaNO2
HCl
Cl
calor
8.3.3.2. Síntesis de las quinazolinas.
Dentro de las síntesis clásicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las
siguientes:
i. Síntesis de
Niementowski:
NH2
OH
O
N
N
O
R'
R
RCONHR' PCl5 N
N
Cl
R
ii. Otras variantes:
NH2
O
Ph
Cl
N
N
Ph
Cl
N
N
Ph
Cl Me
H2NCONH2, HCOOH
(MeNH)2CO, HCOOH
( 87%)
( 17%)
N
NH2
N
N R
NH2
RCN
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152
O
NHCOR'
R
N
N R'
R
NH3
iii. Más reacciones que forman buenos
precursores de la quinazolina:
NOH
R
NH2
(EtO)3CH N+
N
CH3
O-
NHR
NHCOR'
N
N
R
R'
NH2
NHR
N
N
R
Proponer un diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina:
MOb 115
N
N
OMe
CH3
Ph
Análisis. Se inicia la desconexión de la MOb 115, con una IGF, para desconectar por el
enlace C-N, y llegar a una molécula precursora o equivalente sintético, que hace vislumbrar
la síntesis de esta molécula por una de las variantes de la síntesis de Niementowski
N
N
OMe
CH3
Ph
N
NH
OMe
CH3
OH
Ph
NH
NH
OMe
CH3
Ph
O
NH
OMe
CH3
Ph
O
O
NH2
OMe
CH3
O
Ph
O
Cl+
OMe
CH3
O
IGF
C - Nimina
C - N
amidaIGFs
MOb 115
Síntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a partir
del benceno y seguir con la nitración de la misma, para introducir el grupo amino, que
transformado en amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
153
N
N
OMe
CH3
Ph
N
NH
OMe
CH3
OH
Ph
NH
NH
OMe
CH3
Ph
O
NH
OMe
CH3
Ph
O
O
NH2
OMe
CH3
O Ph
O
Cl
OMe
CH3
O
MOb 115
1) HNO3/H2SO4
2) Fe/HCl
NH3
calorPOCl3
8-methoxy-4-methyl-2-phenylquinazoline
8.3.3.3. Síntesis de Ftalizinas.
La Ftalizinas, pueden prepararse en función del siguiente análisis retrosintético:
N
N
R
R'
R
R'
O
O
NH2
NH2
+C=N
Las limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en la
preparación del compuesto 1,2-dicarbonílico aromático.
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente molécula:
MOb 116
N
N
S
Cl
Análisis. Con los IGFs necesarios de la MOb 116, se forma una molécula precursora cuya
desconexión, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonílico aromático y
el tiofeno.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
154
La molécula de
partida previsible es
el anhídrido ftálico. N
N
S
Cl
NH
N
S
O
S
O
OEt
O
NH2
NH2
O
OEt
O
Cl
S+O
O
OMOb 116
IGFs C - N
C - C
IGF
Síntesis. El
anhídrido ftálico es
un buen material de
partida por su bajo
costo y fácil
preparación.
El resto de
reacciones,
permiten mostrar el
uso de la hidrazina.
Se utiliza el POCl3,
como agente directo
para desplazar el
OH e introducir el
N
N
S
Cl
NH
N
S
O
S
O
OEt
O NH2
NH2
O
OEt
O
Cl
O
O
O
MOb 116
1) MeOH/H+
2) SOCl2
CH2Cl2
tiofeno
SnCl4
H2O/EtOH
POCl3 N
N
S
OH
Cl, para la síntesis de la MOb 116.
8.3.3.4. Síntesis de Quinoxalinas
Las quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de
preparar. Así, la síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el criterio que se siga
en la desconexión inicial de la molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en
ambos anillos. N
N
R
R'
NH2
NH2
R
R'
O
O
+R' R'
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
155
Sintetizar las siguientes
moléculas:
MOb 117
N
N
CH3
CH3
N
MOb 118
N
N
O
N
O
Análisis. El F, de la MOb 117, es fácilmente sustituido por un nucleófilo, como la pirrolidina. La desconexión C=N, imínica se efectúa en una de las formas tautoméricas del precursor formado.
N
N
CH3
CH3
N N
N
CH3
CH3
F
NH+
N
N
CH3
CH3
FNH2
NH2
FCH3
CH3
O
O
+
C-N
amina
C - N
imina
MOb 117
Síntesis. El compuesto dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su
preparación, como materiales de partida de la MOb 117.
N
N
CH3
CH3
N
NH
N
N
CH3
CH3
FNH2
NH2
FCH3
CH3
O
O
+
MOb 117
EtONa
biacetyl 2-amino-4-fluorophenylamine
2,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-ylquinoxaline
Análisis. Se inicia la desconexión por el enlace C-N de la amida presente en la MOb 118 y
posteriormente por los enlaces imínicos.
El 3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todavía desconectado hasta la
anilina como material de partida
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
156
. N
N
O
N
O
N
N
O
EtONH
O+
NH2
NH2
O
EtOCHO
CHO
+
NH2
NO2
O
EtO
C - N
amida
C- N
imina
MOb 118 morpholine
Síntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario 3-amino-nitrobenzoato de etilo,
que se combina con el oxaldehido y posteriormente con la morfolina para formar la MOb
118
N
N
O
N
O
N
N
O
EtO
NH
O
NH2
NH2
O
EtO
CHO
CHO
NH2
NO2
O
EtO
MOb 118
Sn
HCl
ethyl 3-amino-4-nitrobenzoate
6-(morpholin-4-ylcarbonyl)quinoxaline
8.3.4. Síntesis de INDOLES El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran
interés químico y bioquímico. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un
colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el
interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan
(antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.
Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y
Leimgruber-Batcho
8.3.4.1. Síntesis de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro,
trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir
indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con
eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los
electroatractores la dificultan.
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
157
Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos
indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios
fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.
NH
N
CH3
CH3
ba
NH
CH3
CH3
NH
CH3
a b
HAc 100 0
PPA 50 50
MeSO3H, P4O10 22 78
(2Z)-butan-2-one phenylhydrazone
Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación
puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:
NH
N
RCH3
GNH
R
G
NH
R
G
+
4
6
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman
aproximadamente en la misma proporción.
En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero
sustituido en 6-
El análisis
retrosintético
del indol
formado por la
síntesis de
Fischer, se
puede plantear
de la siguiente
manera:
NH
R
R1
AGF
N+
R
R1
H
H
N+
R
R1
NH2
H
H HNH2
R
R1
N+ H
H
N
R
R1
H
N+
H
H
H
NH
R
R1
N
H
H
NH
NH
R1
R
NH
N
R1
R
NH
NH2
R1
R
O
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
158
Proponer un plan de síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb 119
NH
CH3
MOb 120
O
O
NH
O
Análisis. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la
síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión
de la MOb 119.
La siguiente desconexión genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.
NHCH3
NH
NH
CH3
NH
N
CH3
NH
NH2
CH3
O
+MOb 119
Transpo
C - N
imina
CH3
N2
+Cl-
CH3
NO2
1-methyl-2-nitrobenzene
5-methyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole
Síntesis. Se parte del 1.metil-2-nitrobenceno para formar el derivado
fenilhidrazìnico requerido, para combinarse con la ciclopentanona y por
transposición de esta molécula formar la MOb 119.
NHCH3
NH
NH
CH3
NH
N
CH3
NH
NH2
CH3O
MOb 119
CH3
N2
+Cl-
CH3
NO2
1) Fe/HCl
2) NaNO2/HCl
Na2SO3/H2O
ZnCl2
170
Wilbert Rivera Muñoz [email protected] 2009
159
Análisis. La retro-transposición de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y
el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su síntesis.
NH
O
O
O
NH
NH
O
O
O
NH
N
O
O
O
N2
+Cl-
O
OO
+
NH
NH2
O
O
NO2OH
OH
MOb 120
transpo
C-Nimina
IGFIGF
4-nitrobenzene-1,2-diol Síntesis. Se protege los OH de la molécula de partida, formando un acetal cíclico y se
reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino. La reducción del diazocompuesto
formado con sulfito de sodio, permite obtener el derivado de fenilfidrazina, que se combina
con la ciclohexanona, que luego condice a la MOb 120.
NH
NH
O
O
O
NH
N
O
O
O
N2
+Cl-
O
O
O
NH
NH2
O
O
NO2OH
OH
MOb 120
1) Fe/HCl
3) NaNO2/HCl
2) HCHO/H+
Na2SO3/H2O
ZnCl2
calor
8.3.4.2. Síntesis de BISCHLER
Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona, que se prepara a
partir de una anilina y un α-halocarbonilo.
Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación es más controlable y permite obtener
indoles sustituidos en el anillo heterocíclico
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160
NH
R
N
R
O
CF3
AGF
N
OH R
COCF3
AGF
C - N
C-C
N
R
COCF3
O
NH
COCF3
RO
Br
NH2
+ CF3COClC-N
amida
Proponer un diseño de síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb 121
NH
Ph
….. MOb 122
N
CH3
CH3
Análisis. La MOb 121, el 3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una
estructura, desconectable por un enlace C-C, según propone la síntesis de Bischler.La
anilina es una buena molécula departida para la síntesis de la MOb 121.
NH
Ph
N
Ph
O
CF3
N
Ph
O
CF3
OH
N
Ph
O
CF3
O
Ph
Br
O
+NH
O
CF3
NH2
O
CF3
Cl
+
AGFIGF
C - C
C-NC-N
MOb 121
Síntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego
reaccionará con el α-bromo benzofenona, para formar una molécula que cicla con PPA-
La aplicación de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121
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161
NH
Ph
N
Ph
O
CF3
N
Ph
O
CF3
O
Ph
Br
O
NH
O
CF3
NH2
O
CF3
Cl
MOb 121
PPAcalor
KOH
3-phenyl-1H-indole
Análisis. La MOb 122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta según las previsiones de una
síntesis de Bischler. Lo que conduce a la anilina como material de partida simple y
asequible.
N
Et
Et
N
Et
Et
OH
OHC
N
Et
Et
NH
Et
OHC
Et
Br
+
NH2
+ Et Br
IGF C-C
C-N
C-N
MOb 122
1,2-diethyl-1H-indole
Síntesis. Nuevamente, se inicia la síntesis de la MOb 122, con la anilina y según la síntesis
de indoles de Bischler y un alfa-bromo butanal
N
Et
Et
OHC
N
Et
Et
NH
Et
OHC
Et
Br
NH2
Et Br
PPAcalor
MOb 122
PPA: acido polifosforico
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162
8.3.4.3. Síntesis de REISSERT
En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al
grupo nitro sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su
formación, para combinarse con un compuesto carbonílico.
NH
R
NH
R
COOEtAGF
NH
R
COOEt
OH
NH2
R
COOEt
O
NO2
R
COOEt
O
NO2
R
COOEt
O
EtO
+
AGF
C - N
IGFC-C
Proponer un plan de síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb 123
NH
CH3
COOEt
MOb 124
NH
Ph
Ph
Análisis. La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexión,
tomando en cuenta la síntesis de indoles de Reissert. Así, se llega al p-xileno como
material de partida.
NH
COOEt
CH3
NH
COOEt
CH3OH
NH2
COOEt
CH3O
CH3
CH3
COOEt
O
EtO
+
CH3
NH2CH3
MOb 123
IGF
C-N
IGF
RGFCH3
NO2CH3
1,4-dimethyl-2-nitrobenzene p-xylene
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163
Síntesis. El p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario
requerido, para ciclarse, descarboxilarse y así formar la MOb 123. CH3
CH3
MOb 123
1`) HNO 3/H2SO4
2) EtOK/EtOH
3) (COOEt)2 H2, Pd/CNO2CH3
COOEt
O
NH
COOEt
CH3
ethyl 6-methyl-1H-indole-2-carboxylate
p-xylene
Análisis. La MOb 124, se empieza a desconectar según la estrategia que mejor convenga,
para vincularlo con la síntesis de Reissert.
NH
Ph
Ph
NH
Ph
Ph
COOEt
NH
Ph
Ph
COOEt
OH
NO2
Ph
Ph
COOEt
ONO2
Ph
Ph
COOEt
O
EtO
+
MOb 124
AGF IGF
3,5-diphenyl-1H-indole
3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl Síntesis. El material de partida que se propone para la síntesis de la MOb 124, puede
prepararse a partir del benceno
NH
Ph
Ph
COOEt
NO2
Ph
Ph
COOEt
ONO2
Ph
Ph
MOb 124
NH
Ph
Ph
1) EtOK/EtOH
2) (COOEt)2
H2Pd/C
1) H3O+
calor
3,5-diphenyl-1H-indole
3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl
8.3.4.4. Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO
Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la
posición orto al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
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NH
NH
N
Me
Me
NH2
N+
Me
Me
NMe2
NH2
OEt
NMe2
NO2
OEtCH3
NO2
NMe2
OEtEtO
+
Aminodiacetal
Proponer un plan de síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb 125
NH
CH3
….. MOb 126
N
CH3
Et Análisis. Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de Leimgruber-
Batcho, para la MOb 125
NH
CH3
NH
CH3
N
CH3
CH3
NH2
CH3
N+
CH3
CH3
NH2
CH3
NMe2
OEt
NO2
CH3
NMe2
OEtCH3
NO2
CH3
NMe2
OEt
+
AGF C-N
IGF
MOb 125 AGF
Síntesis. El intermedio 2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y
continuar con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la síntesis
de la MOb 125.
NH
CH3
NH
CH3
N
CH3
CH3
NH2
CH3
N+
CH3
CH3
NH2
CH3
NMe2
OEt
NO2
CH3
NMe2
OEtCH3
NO2
CH3
MOb 125
NMe2
OEtEtO
EtOK/EtOH
H2
Pd/C
calor
calorcalor
5-methyl-1H-indole
2,4-dimethyl-1-nitrobenzene
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Análisis. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la
presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo amino. La MOb
126, puede así, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno.
NO2
CH3
N
CH3
Et
NH
Et
CH3
NH2
CH3
NO2
CHMOb 126
Br
NO2
C - N
IGF
1-bromo-2-nitrobenzene Síntesis. Para introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un
organomagnésico, con el acetileno. La ciclación se produce por una reacción del grupo
amino con el triple enlace. Las reacciones siguientes permiten formar la MOb 126.
NO2
CH3
N
CH3
Et
NH
Et
CH3
NH2
CH3
NO2
CH
MOb 126
Br
NO2
1) Mg/eter
2) CH CH
1) NaNH2
2) CH3BrFe/HCl
EtBrcalor
1-ethyl-2-methyl-1H-indole
1-ethynyl-2-nitrobenzene
8.3.5. Síntesis de BENZOFURANOS
El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del
alquitrán de hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano.
Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de
benzofuranos:
a. A partir de la cumarina.
O O
Br2
O O
Br
Br
KOH
COO-
Br
O-K+
K+
O
COOHdesti lacion
CaO
O b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna.
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166
COR
ONa
BrCH2COOEt
COR
O
COOEt EtONa
O
COOEt
OHR
EtONa/EtOH
O
COOEt
R
c. A partir de una transposición de Claisen
OH
ClCH2CCl=CH2
K2CO3/ Me2CO
O
CH2 Clcalor
PhNEt2OH
Cl
CH2
O
CH3
HCl conc.
Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes
benzofuranos:
MOb 127
O
CH3
….. MOb 128
O
Ph
Análisis. La estrategia de desconexión, en la MOb 127, se direcciona hacia un
intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reacción
de condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído.
O
CH3
O
CH3
COOH
O-K+
CH3 COO-K+
Br
O
CH3
Br
Br
OO O
CH3
OH
COOEt
CH3
CHO
OH
CH3CH3
COOEt+
AGF
RGF
MOb 127
Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno.
El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y
posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la MOb 127
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O
CH3
O
CH3
COOH O-K+
CH3 COO-K+
Br
O
CH3
Br
Br
O
O O
CH3
OH
COOEt
CH3CHO
OH
CH3
CH3
COOEt
+
MOb 127
EtONa
EtOH
H+
Br2/CCl4
KOHcalor
CaO/calor
5-methyl-1-benzofuran
2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde
Análisis. La MOb 128 se funcionaliza con la adición de un grupo –COOEt, que permite
luego desconectar por el enlace C=C. El compuesto dicarbonílico intermedio se forma por
la reacción de un bromo éster con un derivado cetónico del fenol.
O
Ph
COOEt
O
Ph
O
COOEt
PhOH
O
Ph
COOEtOO
Ph
OH
+COOEt
Br
AGF IGF
MOb 128
Síntesis. Se utiliza la condensación de Claisen, para formar los intermediarios que suegra
ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final y así formar la MOb 128
O
Ph
COOEt
O
COOEt
PhOH
O
Ph
COOEtO
O
Ph
OH
+
COOEt
Br
MOb 128
EtOK EtOK
EtOK/EtOH
1) H3O+
2) CaO/calor
O
Ph
3-phenyl-1-benzofuran
(2-hydroxyphenyl)(phenyl)methanone
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168
8.3.6. Síntesis de BENZOTIOFENOS
El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que
el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma
de colorante de índigo tiene un gran valor.
Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano,
pero se pueden mencionar los siguientes métodos.
a. A partir de benzotioderivados adecuados: Li
(SCH2CH(OMe)2)2
S
MeO OMe
PPA
S
SH
BrCH2CH(OMe)2
b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder
O
O
O
S
CH2
+
S
O
O descarboxilacion
deshidrogenacionS
c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos
3-amino) o aldehído en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y
subsiguiente ciclización. CHO
NO2
HSCH2COOMe
base, o DMF
HNO3
CHO
SCH2COOMeS
COOMe
Proponer un plan de síntesis factible para
las siguientes moléculas:
MOb 129
S
CH3
….. MOb 130
S
COOEt
Análisis. MOb
129
S
CH3 CH3
S
OMeMeO
CH3
SH
OMeMeO
Br
+
MOb 129
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Síntesis MOb 129
S
CH3CH3
S
OMeMeO
CH3
SH
OMeMeO
Br
+PPA
MOb 129
Análisis
MOb 130
S
COOEt
CHO
S
COOEt
CHO
NO2
+
COOEt
SH
MOb 130
Síntesis MOb 130
S
COOEt
CHO
S
COOEt
CHO
NO2
+COOEt
SH
MOb 130
EtONa
EtOH
DMF
PROBLEMAS:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las
siguientes moléculas:
1
O
N
CH3
CH3
CH3
2 N
NH
3
NH
NH
O
O O
4
N
N
CH3
CH3
5
N
Ph 6
N
CH3
CH3
O
OMe
7
NH
Ph
CH3
CH3
8
NH
CH3
9
O
Ph
O
10
N
N
CH3
OH
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11
NH
CH3
Ph
12
O
N
O
R
13
N
N
O
CH3
NH2
14
N
N
CH3
CH3
15
NH
O
O
O
16
N CH3
17
N
Br Ph
18
N
CH3
CH3
Ph
19
NH
Ph
20
N
N N
Ph Ph
Ph
21
N
N N
22
N N
COOEt
Ph
OCOOEt
23 N O
CH3
CH3
CH3
24
N
O
Ph
25
N
Ph
26
N
CHO
27
N
CF3
Br
CF3
28
N
Ph
Et
29
N
N
30
NH
Me
Et
Br
31 O
N
O
OO
Ph
HH
32 O
N
O
CH2Ph
CH3
Et
33
O
N
H
HCH3
tBu
34
N
O
H
COOMe
PhCH2
35
N
NH
Ph
Ph H
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36
N
O
CH3
N
CH3
CH3
37
NH
O
O
MeO
MeO
38
N
N
N
CH3
CH3
39
N
N CH3
N
NH
O
40
N
N CH3
N
NH
O
41
N
Ph COOEt
CH3
CH3
42
N
N
NH
NH2
43
N
Ph
O
CH3 NHCH3
44
O
Ph
Ph N
CH3
45
N
N
Ph
O
CH3
CH3
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Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon
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http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm
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http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf
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