El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz

7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz

1/9

E l s i s t e m a i n m u n i t a r i o

d e a l e r t a p r e c o z

La respues ta inm un ita ria inna ta cons titu ye la p rim era lnea de de fensa con tra m ic roo rgan ism os

in vaso res . R ec ien tes ha lla zgos re la tivo s a la acc in de l s is tem a pod ran ab rir nuevas v a s pa ra

e l tra tam ien to de in fecc iones y tras to rnos inm un ita rio s

Luke A . J. O N e ill

na mujer se encuentra a bordo de un ascensor. Los pasaje-

ros que la acompaan empiezan a estornudar. Mientras ella

se pregunta qu enfermedades podran contagiarle, su sistema

inmunitario entra en accin. Si el microbio que dispersan los

estornudo s corresponde a uno con el que la mujer ha estado ya

en contacto, un batalln de clulas inmunitarias entrenadas -la

infantera del sistema inmunitario adaptativo- lo reconocer y, en cuestin

de horas, 10 eliminar. Puede incluso que jams llegue a darse cuenta de

que ha sido infectada.

Pero si el virus o bacteria corresponde a uno contra el que nuestra des-

venturada pasajera nunca ha luchado, acudir en su auxilio otro tipo de

respuesta: el sistema inmunitario innato. Este sistema de defensa reconoce

clases genricas de molculas producidas por mltiples y variados agentes

patgenos. Cuando detecta alguna de estas molculas extraas, el sistema

inmunitario dispara una respuesta inflamatoria; en ella, determinadas clulas

del sistema inmunitario se esfuerzan por aislar al invasor con un muro y

detener as su propagacin. La actividad de estas clulas -y de los com-

puestos que segregan- precipita el enrojecimiento y la hinchazn de los

puntos afectados; tambin es responsable de la fiebre, malestar general y

otros sntomas gripales que acompaan a numerosas infecciones.

El asalto inflamatorio se inicia mediante los receptores tipo Toll TLR,

de Toll-like receptors ), una familia de protenas ancestrales que median la

inmunidad innata en una gran variedad de organismos, desde los cangrejos

bayoneta o herradura) hasta los humanos. Si los TLR fallan, el sistema

inmunitario se desploma, dejando el cuerpo totalmente expuesto a la in-

feccin. Pero si se cae en el extremo opuesto de una respuesta inmunitaria

exagerada, el organismo no corre mejor suerte, pues se inducen trastornos

caracterizados por inflamacin crnica y lesiva: artritis, lupus e incluso

enfermedades cardiovasculares.

El entusiasmo que ha generado entre los inmunlogos el descubrimiento

de los TLR podra compararse al que causaba antao el descubrimiento de

una tierra desconocida. Numerosos investigadores esperan hallar respues-

tas a un sinfn de cuestiones inmunolgicas an sin resolver. El estudio

de estos receptores, as como de los acontecimientos moleculares que

1. E L PR IM ER ENCUENTRO con agen tes p a tg enos ac tiv a e l s is te ma in mu nita rio in na to ,

q ue en tra a m ayo r com p le jidad de lo que se pen saba .

I N V E S T I G A C i N

y

C I E N C I A marzo , 2005


2/9

El sistema inmunitario de los mamferos se divide en dos

ramas principales. La divisin innata i zquierda opera cerca

de los puntos de entrada en el cuerpo y est siempre

alerta. Si sta no consigue contener el patgeno, la divisin

adaptativa d er ec ha entra en juego, organizando un ataque

ms tardo, aunque muy selectivo.

L A S D O S R A M A S D E L S IS T E M A IN M U N IT A R IO

S ISTEM INMUN IT R IO INN TO

Este sistema consta de molculas antimicrobianas y

fagocitos clulas que ingieren y destruyen patgenos),

entre varios componentes. Lo mismo que las clulas

dendrticas y los macrfagos, los fagocitos activan una

respuesta inflamatoria, mediante la secrecin de cito-

quinas: protenas que disparan un aluvin de clulas

defensivas procedentes de la sangre. Con las clulas

reclutadas llegan nuevas dotaciones de fagocitos;

sobre todo monocitos que maduran y se transforman

en macrfagos) y neutrfilos.

SISTEM INMUNIT R IO PT TIVO

Las clulas B y T son las protagonistas de este sistema. Las

clulas

B

activadas secretan molculas de anticuerpos que se

unen a los antgenos componentes especficos y exclusivos de

un invasor concreto) y destruyen el invasor o lo marcan para

que sea atacado por otros. Las clulas

T

reconocen los antge-

nos presentados por otras clulas. Algunas de ellas ayudan a

activar las clulas

B

y a otras clulas T

no se muestran;

otras

atacan directamente a las clulas infectadas. Las clulas T y B

engendran clulas de memoria que eliminan rpidamente a los

invasores reincidentes.

desencadenan cuando detectan un

agente patgeno, ya est empezan-

do a dar frutos: se han identificado

posibles dianas para frmaco s que

podran potenciar la actividad pro-

tectora del cuerpo, reforzar el efecto

de las vacunas y tratar una amplia

gama de enfermedades devastadoras

y potencialmente mortales.

L a c e n i c i e n t a d e l a i n m u n o l o g a

Un lustro atrs, el inters de los in-

munlogos se centraba, casi exclusi-

vamente, en el sistema inmunitario

adaptativo. Los libros de texto llena-

ban sus pginas con detalles sobre las

clulas B y cmo stas fabrican los

anticuerpos que se unen a protenas

especficas, o antgenos, en la super-

I n m u n i d a d i n n a t a

La inmunidad innata constituye un sistema de alerta precoz para detec-

tar y combatir infecciones de cualquier tipo. Est mediada por recepto-

res tipo Toll TLR), producidos por numerosas clulas de defensa.

Cuando los TLR detectan un agente invasor, promueven la produccin

de una batera de protenas de sealizacin que inducen la inflamacin

y organizan una respuesta inmunitaria completa.

La hipoactividad de los TLR inutiliza el sistema inmunitario; la hipe-

ractividad de los mismos induce la aparicin de artritis reumatoide,

enfermedades cardiovasculares y otros trastornos. El control de los TLR

o de las protenas con las que stos interactan ofrecera nuevas vas

para el tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias.

8

ficie de un patgeno invasor) y las

clulas T que presentan receptores

capaces de reconocer fragmentos de

protenas de patgenos). Se denomi-

naba adaptativa la respuesta porque,

durante el curso de una infeccin,

se ajustaba --en funcin del tipo de

agente invasor- para optimizar la

accin defensiva.

La inmunidad adaptativa destaca-

ba tambin por otra particularidad:

dota de memoria al sistema inmu-

nitario. Una vez eliminada la infec-

cin, siguen presentes las clulas B

y T especialmente entrenadas para

prevenir ataques posteriores. En esta

capacidad de recordar infecciones pa-

sadas basan su efectividad las va-

cunas: exponen el cuerpo a formas

desactivadas de un patgeno o partes

inofensivas del mismo) para que el

sistema inmunitario reaccione como

si se tratase de un ataque verdadero,

generando clulas de memoria protec-


y

C I E N C I A marzo,2005


3/9

toras. As nos resguardan de enferme-

dades vricas o bacterianas. Una vez

que el organismo se ha enfrentado

con un patgeno y ha sobrevivido,

las clulas T y B se encargan de que

el mismo microbio no nos vuelva a

sorprender desprevenidos.

En comparacin con el adaptativo,

el sistema inmunitario innato pareca

bastante primitivo. Por un lado, se

pen aba que sus componentes -in-

cluyendo las enzimas antibacterianas

de la saliva y un grupo de protenas

interrelacionadas conocidas en su

conjunto como el complemento) que

matan las bacterias en el torrente san-

guneo- eran ms simples que los

anticuerpos dirigidos contra blancos

especficos y las clulas T asesinas.

Por otro, su respuesta no muestra

capacidad de ajuste.

Sin embargo, al despreciar as la

respuesta innata, los inmunlogos

eludan un fenmeno de suma impor-

tancia, a saber, que este sistema in-

nato, de presumida tosquedad, cons-

titua un elemento esencial para la

operatividad del sistema adaptativo.

As es: sin respuesta innata, no hay

respuesta adaptativa. El sistema inna-

to produce citoquinas, unas protenas

de sealizacin que no slo inducen

la inflamacin, sino que tambin ac-

tivan las clulas B y T protagonistas

de la respuesta adaptativa.

A finales de los aos noventa del

siglo pasado, el sistema inmunitario

adaptativo se conoca con profundi-

dad. Poco se saba, en cambio, sobre

la inmunidad innata. Cmo activa-

ban los microbios la respuesta inna-

ta? Cmo diriga sta la respuesta

adaptativa de las clulas T y B? Poco

despus, se descubrira que los TLR

-producidos por distintas clulas in-

munitarias- encierran la clave de

estas cuestiones. Pero el camino no

fue fcil. Para llegar a dichas prote-

nas, los expertos debieron recorrer un

tortuoso y serpenteado viaje a travs

de estudios del desarrollo de la mosca

del vinagre, la bsqueda de drogas

para tratar la artritis y el amanecer

de la era genmica.

T 0 1 1 u na p ro te n a m is te rio sa

La historia de este hallazgo nos re-

trotrae a los primeros aos ochenta,

cuando los inmunlogos empezaron

a estudiar la actividad molecular de

las citoquinas. Estos mensajeros pro-

teicos son producidos por diferentes

clulas inmunitarias: macrfagos y

T L R L M N O

L o s r e c e p to re s t ip o T o lI (T L R , d e T o lI- l ik e re ce pto r ), p r o d u -

c id o s p o r m u c h a s c lu la s d e l s is te m a in m u n ita rio in n ato , o r-

q ue sta n la re sp ue s ta in m u n ita r ia in n a ta , a l p ro pio tie m po q u e

d e s em pe a n u n a f unc i n cr t ic a e n la re s pu es ta a da pta ti v a .

E l T L R 4, p o r e je m p lo , a c t iv a la s d e fe n s a s a n te la in v a s i n d e

u n a b ac te ria g ra m -n e ga tiv a. De t e c t a la s in c u r s io n e s p o r m ed io

d e s u u n i n a u n lip o p o lis ac r id o (L P S), u n t ip o d e a zca r

IL-8: a tra e lo s n e u t r fi lo s

ex c l u s iv o d e la s b ac te r ia s g ra m -n eg a ti v a s . U n a v e z r e c o n o c i-

d o s LP S, u n a p a re ja d e T LR 4 e n v a la s e a l a c ua t r o m o l-

c u l a s q u e s e e n c u e n tra n e n e l in te r io r d e la c lu la : (M y [:)88 ,

M a l, T ram y T ri f); s ta s , a s u v e z , d e s e n c a d e n a n u n a c a s c a d a

d e in te ra c c io n e s m o le c u la re s q u e te r m i na n p o r a c t iv a r u n .

r eg u la d o r p rin c ip a l d e la in f lam a c i n (N F- lC B). E s te re g u l a -

d or a c c io na e n to nc e s la e xp re si n d e g e ne s q u e c o dif ic a rn

a c t i v a do r e s in m u n it a r io s . E n tre e llo s s e c u e n ta n la s c it o q u in a s

de recha , in d u c to ra s d e la in fl a m a c i n y a ct iv a do ra s d e la s

c lu las T y B d e la d iv is i n in m u n ita r ia a d a p tat iv a .

IL-1 y TNF -a lf a :

e

p o te n c ia n la re s p u e sta

() in f la m a to ri a

Ba c te r ia

g ra m -n e g a t iv a

o Q

L P S ~

J ~l li UNY e lE C IA ,m a rz o , 2 0 0 5

9


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toras. As nos resguardan de enferme-

dades vricas o bacterianas. Una vez

que el organismo se ha enfrentado

con un patgeno y ha sobrevivido,

las clulas T y B se encargan de que

el mismo microbio no nos vuelva a

sorprender desprevenidos.

En comparacin con el adaptativo,

el sistema inmunitario innato pareca

bastante primitivo. Por un lado, se

pen aba que sus componentes -in-

cluyendo las enzimas antibacterianas

de la saliva y un grupo de protenas

interrelacionadas conocidas en su

conjunto como el complemento) que

matan las bacterias en el torrente san-

guneo- eran ms simples que los

anticuerpos dirigidos contra blancos

especficos y las clulas T asesinas.

Por otro, su respuesta no muestra

capacidad de ajuste.

Sin embargo, al despreciar as la

respuesta innata, los inmunlogos

eludan un fenmeno de suma impor-

tancia, a saber, que este sistema in-

nato, de presumida tosquedad, cons-

titua un elemento esencial para la

operatividad del sistema adaptativo.

As es: sin respuesta innata, no hay

respuesta adaptativa. El sistema inna-

to produce citoquinas, unas protenas

de sealizacin que no slo inducen

la inflamacin, sino que tambin ac-

tivan las clulas B y T protagonistas

de la respuesta adaptativa.

A finales de los aos noventa del

siglo pasado, el sistema inmunitario

adaptativo se conoca con profundi-

dad. Poco se saba, en cambio, sobre

la inmunidad innata. Cmo activa-

ban los microbios la respuesta inna-

ta? Cmo diriga sta la respuesta

adaptativa de las clulas T y B? Poco

despus, se descubrira que los TLR

-producidos por distintas clulas in-

munitarias- encierran la clave de

estas cuestiones. Pero el camino no

fue fcil. Para llegar a dichas prote-

nas, los expertos debieron recorrer un

tortuoso y serpenteado viaje a travs

de estudios del desarrollo de la mosca

del vinagre, la bsqueda de drogas

para tratar la artritis y el amanecer

de la era genmica.

T 0 1 1 u na p ro te n a m is te rio sa

La historia de este hallazgo nos re-

trotrae a los primeros aos ochenta,

cuando los inmunlogos empezaron

a estudiar la actividad molecular de

las citoquinas. Estos mensajeros pro-

teicos son producidos por diferentes

clulas inmunitarias: macrfagos y

T L R L M N O

L o s r e c e p to re s t ip o T o lI (T L R , d e T o lI- l ik e re ce pto r ), p r o d u -

c id o s p o r m u c h a s c lu la s d e l s is te m a in m u n ita rio in n ato , o r-

q ue sta n la re sp ue s ta in m u n ita r ia in n a ta , a l p ro pio tie m po q u e

d e s em pe a n u n a f unc i n cr t ic a e n la re s pu es ta a da pta ti v a .

E l T L R 4, p o r e je m p lo , a c t iv a la s d e fe n s a s a n te la in v a s i n d e

u n a b ac te ria g ra m -n e ga tiv a. De t e c t a la s in c u r s io n e s p o r m ed io

d e s u u n i n a u n lip o p o lis ac r id o (L P S), u n t ip o d e a zca r

IL-8: a tra e lo s n e u t r fi lo s

ex c l u s iv o d e la s b ac te r ia s g ra m -n eg a ti v a s . U n a v e z r e c o n o c i-

d o s LP S, u n a p a re ja d e T LR 4 e n v a la s e a l a c ua t r o m o l-

c u l a s q u e s e e n c u e n tra n e n e l in te r io r d e la c lu la : (M y [:)88 ,

M a l, T ram y T ri f); s ta s , a s u v e z , d e s e n c a d e n a n u n a c a s c a d a

d e in te ra c c io n e s m o le c u la re s q u e te r m i na n p o r a c t iv a r u n .

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c lu las T y B d e la d iv is i n in m u n ita r ia a d a p tat iv a .

IL-1 y TNF -a lf a :

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L P S ~

J ~l li UNY e lE C IA ,m a rz o , 2 0 0 5

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clulas dendrticas entre otras. Los

macrfagos patrullan por los teji-

dos del cuerpo en busca de seales

de infeccin. Cuando detectan una

protena extraa, inician la respuesta

inflamatoria. Engullen y destruyen

el invasor portador de esa protena

y secretan varias citoquinas; algu-

nas de stas disparan entonces una

alarma que recluta otras clulas al

sitio infectado y pone todo el siste-

ma inmunitario en alerta total. Las

clulas dendrticas ingieren los mi-

crobios invasores y se dirigen a los

ndulos linfticos, donde presentan

fragmentos de las protenas del pat-

geno a multitud de clulas T y liberan

citoquinas: una secuencia de opera-

ciones que contribuye a la puesta en

marcha de la respuesta inmunitaria

adaptativa.

Para estudiar la funcin de las di-

ferentes citoquinas, los expertos nece-

sitaban hallar una va inductora de su

produccin. Observaron que el modo

ms eficaz para conseguir que los

macrfagos y las clulas dendrticas

produjeran citoquinas en ellaborato-

rio era exponerlas a bacterias o, lo

que revesta mayor inters, a com-

ponentes bacterianos especficos. El

lipopolisacrido LPS), por ejemplo,

una molcula que fabrican numerosas

bacterias, desencadena una potente

respuesta inmunitaria. En humanos,

la exposicin a LPS causa fiebre y

puede provocar un shock sptico, una

disfuncin vascular mortal debida a

una respuesta excesiva y destructiva

de las clulas inmunitarias. Los LPS

desencadenan esa respuesta inflama-

toria al incitar a los macrfagos y a

las clulas dendrticas a liberar ci-

toquinas: en concreto, el factor de

necrosis tumoral-alfa TNF-alfa) y

la interleucina-1 IL-1).

Se demostr que estas dos citoqui-

nas gobernaban la respuesta inflama-

toria mediante la activacin de las

clulas inmunitarias. Si se des con-

trolan, precipitan la aparicin, entre

otros, de la artritis reumatoide, una

enfermedad autoinmune en la que

una inflamacin excesiva de las arti-

culaciones conduce a la destruccin

de las mismas. Los expertos dedu-

jeron entonces que si limitaban los

efectos del TNF-alfa y la IL-1 po-

dran demorar el avance de la enfer-

medad y aliviar as el sufrimiento de

los pacientes artrticos. Pero todava

no estaban en condiciones de disear

10

2 . UNA MOSCA DEL V INAG RE que ca rec a

de la p ro te na To lI m ue re v c tim a de una

inf ecc in po r hongos ge ner al iz ada ; las

es po ras cub ren e l cu e rpo co m o un ab r ig o

de p iel es . (La cab eza se ha lla aba jo a la

de recha.) E l es tud io en cuesti n , publ ica-

do en 1996 , apo rt uno de los p rim e ros

da to s sob re la fu nci n pr o tec to ra que las

p ro tenas To lI de sa rrol lan en la m os ca de l

v inag re .

dicha terapia; necesitaban conocer

mejor el mecanismo de operacin

de estas molculas. Para empezar,

deban identificar las protenas con

las que interactuaban.

En 1988, John E. Sims y su equipo

de Immunex, en Seattle, descubrie-

ron una protena receptora que re-

conoce la IL-1. Este receptor reside

en las membranas de clulas muy

dispares, incluidos los macrfagos

y las clulas dendrticas. La frac-

cin de receptor que sobresale de

la clula se une a la IL-l, mientras

que el segmento que permanece en

el interior transmite el mensaje de

que IL-1 ha sido detectada. Sims

examin con detalle la parte interna

del receptor de la IL-1, con la es-

peranza de hallar alguna pista sobre

dicha transmisin: por ejemplo, qu

molculas de sealizacin activa la

protena en el interior de las clulas.

Pero se llev una buena sorpresa: el

dominio interno del receptor de la

IL-1 humana no guardaba semejanza

con nada que hubiese visto antes.

En 1991, Nick J. Gay, de la Univer-

sidad de Cambridge, hizo un extra-

o descubrimiento mientras buscaba

protenas similares a Toll, una pro-

tena de la mosca del vinagre. Toll

haba sido identificada por Christiane

usslein- Volhard en Tubinga, quien

bautiz as a la protena porque las

moscas que carecen de ella mues-

tran un aspecto extrao

Toll

significa

extrao en alemn). La protena

ayuda al embrin en desarrollo de

Drosophila a distinguir entre la par-

te dorsal y la ventral; por ello las

moscas que carecen de Toll parecen

en total confusin, como si hubiesen

perdido la lateralidad.

Gay consult la base de datos que

contena todas las secuencias gnicas

conocidas entonces, en su bsqueda

de genes cuyas secuencias mostrasen

mxima coincidencia con la de Toll,

suponiendo que stos podran codifi-

car protenas similares a aqulla. Des-

cubri que parte de la protena Toll

guarda una sorprendente semejanza

con el dominio interno del receptor

humano para la IL-1, precisamente

el mismo segmento que tanto haba

desconcertado a Sims.

Aquellos resultados parecan ca-

recer de sentido. Por qu una pro-

tena implicada en la inflamacin en

humanos se parecera a una protena

que les dice a los embriones de la

mosca cul es la parte de arriba?

El misterio permaneci sin resol-

ver hasta que, en 1996, Jules A.

Hoffmann y sus colaboradores del

CNRS en Estrasburgo demostraron

que las moscas se servan de Toll

para defenderse de infecciones

f n

gicas. En

Drosophila

pues, Toll es

multifuncional: participa en el de-

sarrollo embrionario y en la inmu-

nidad del adulto.

R e c e p t o r e s t i p o T

El receptor para la IL-1 y la prote-

na Toll guardan semejanza slo en

los segmentos que se ocultan en el

interior de la clula; los que estn

expuestos al exterior parecen bastante

diferentes. Esta observacin llev a

los expertos a buscar protenas hu-

manas idnticas a Toll. Despus de

todo, la evolucin suele conservar

los diseos eficaces; si Toll mediaba

la inmunidad en las moscas, quiz

protenas similares estaban haciendo

lo propio en humanos.

Siguiendo el consejo de Hoffmann,

en 1997, Ruslan Medzhitov y el desa-

parecido Charles A. Janeway, Jr., de

la Universidad de Yale, hallaron la

primera de estas protenas, a la que

llamaron Toll humana. En unos seis

meses, Fernando Bazn y sus compa-

eros de D AX, en Palo Alto, haban

identificado cinco Toll humanas: se

denominaran receptores tipo Toll

TLR). Uno de ellos, el TLR4, coin-

INVESTIGAC iNy C IENCIA , m ar zo , 200 5


6/9

cida con la Toll humana descrita por

Medzhitov y Janeway.

Llegados a este punto, todava no

se saba con exactitud cmo podran

contribuir los TLR a la inmunidad hu-

mana. Janeway haba observado que

llenar las membranas de las clulas

dendrticas con TLR4 incitaba la pro-

duccin de citoquinas. Sin embargo,

no logr explicar cmo se activaba

el TLR4 en una infeccin.

La respuesta lleg en 1998, cuando

Bruce Beutler y su equipo del Insti-

tuto Scripps en La Jolla descubrieron

ratones mutantes incapaces de res-

ponder a los LPS: portaban una ver-

sin defectuosa de TLR4. Mientras

que los ratones normales moran de

sepsis dentro de la hora posterior a

ser inyectados con LPS, los mutantes

sobrevivan y se comportaban como

si no hubieran estado expuestos a la

molcula. Es decir, la mutacin en el

gen del TLR4 insensibilizaba a los

ratones frente a los LPS.

Aquellos resultados indicaban que

el TLR4 se activa cuando interac-

ta con un LPS. De hecho, ahora

sabemos que su funcin consiste

en detectar los LPS. El hallazgo

arroj luz sobre la comprensin de

la sepsis, pues revel el mecanis-

mo molecular que subyace tras la

inflamacin y suministr un posi-

ble blanco para su tratamiento. En

dos aos, los expertos determinaron

que la mayora de los TLR -una

decena de los cuales se ha identi-

ficado ya en humanos- reconocen

molculas bsicas para la supervi-

vencia de bacterias, virus, hongos y

parsitos. El TLR2 se une al cido

lipoteicoico, un componente de la

pared bacteriana; el TLR3 reconoce

el material gentico de los virus;

el TLRS reconoce la flagelina, una

protena que forma el flagelo que

las bacterias usan para desplazarse;

y el TLR9 reconoce una secuencia

gnica distintiva llamada CpG, que

se encuentra en bacterias y virus en

una forma cuya estructura qumica

difiere de las secuencias CpG en

mamferos.

Resulta evidente, pues, que los

TLR evolucionaron para reconocer

y responder ante componentes mole-

culares bsicos de los patgenos. Ello

impide que un agente infeccioso elu-

da los TLR mediante la eliminacin

o alteracin qumica de cualquiera de

estos componentes, para pasar inad-

vertido; al ser fundamentales, termi-

nara por inutilizarse. Adems, dado

que muchos elementos de stos se

comparten entre diversos organismos,

bastan slo unos 10 TLR para pro-

tegemos virtualmente de cualquier

patgeno conocido.

La inmunidad innata no es exclu-

siva de los humanos. De hecho, se

trata de un sistema ancestral. Dispo-

nen de respuesta inmunitaria inna-

ta las moscas, las estrellas de mar,

las pulgas de agua y casi todos los

organismos estudiados hasta ahora.

Muchos usan los TLR como de-

sencadenantes. Los nemtodos, por

ejemplo, se sirven de un TLR para

detectar las bacterias infecciosas y

escapar de ellas nadando. Los TLR

abundan tambin en las plantas: el

tabaco requiere la protena N para

combatir el virus del mosaico del

F U N C IO N E S D E L O S R E C E P T O R E S T IP O T O L L

Cada receptor tipo TolI detecta algn componente esencial

de una amplia gama de patgenos; en su conjunto, los

TlR reconocen casi todos los invasores que podran

causar enfermedad. Cada tipo de clula encier

una combinacin diferente de estos rece

res, que operan por pares. Se han i

tificado diez TlR humanos y un

nmero de las molculas que

reconocen abajo . Se dese

nocen an las funciones

TlRl0 as eomo la

de TLR3, TLR5,

TlR8 Y TI..

IN V E S T I G A C i N y C I E N C IA marzo, 2 0 0 5

11


7/9

tabaco. Arabidopsis thaliana cuenta

con ms de 200.

La primera protena tipo Toll de-

bi surgir en un organismo unice-

lular, antepasado comn de plantas

y animales. Puede incluso que estas

molculas facilitaran nuestra evolu-

cin. Sin un sistema de defensa eficaz

contra la infeccin, quiz los orga-

nismos multice1ulares jams hubieran

sobrevivido.

A s a l t o a l c a s t i l l o

El sistema inmunitario innato se com-

paraba antao, debido a su supuesta

simplicidad, con la muralla de un

castillo. Se pensaba que la accin

defensiva tena lugar una vez que

en la muralla se abra una brecha y

las tropas que estaban dentro -las

clulas T y B- entraban en batalla.

Ahora sabemos que en la muralla

del castillo se aposentan centinelas

TLR) que identifican al invasor y

tocan a rebato para movilizar a las

tropas y preparar las defensas contra

el atacante. En otras palabras, los

TLR disparan ambos sistemas: el

innato y el adaptativo.

La escena podra describirse como

sigue. Cuando un patgeno entra

por primera vez en el cuerpo, uno

o varios TLR como los que se en-

cuentran en la superficie de los ma-

crfagos y clulas dendrticas que

patrullan sin cesar) se unen a las

molculas extraas; por ejemplo, los

LPS de las bacterias gram-negativas.

A continuacin, los TLR incitan a las

clulas a liberar varias citoquinas.

Estos mensajeros proteico s reclutan

entonces macrfagos adicionales,

clulas dendrticas y otras clulas

inmunitarias para aislar y atacar

sin especificidad) el microorganis-

mo intruso. Al propio tiempo, las

citoquinas liberadas por esas clulas

causan fiebre, dolor corporal y otros

sntomas de tipo gripal.

Los macrfagos y las clulas den-

drticas que han troceado el agente

invasor muestran fragmentos del mis-

mo en su superficie, junto con otras

molculas para avisar de la presen-

cia del patgeno. Esta exhibicin,

en combinacin con las citoquinas

liberadas en respuesta a los TLR,

activa por fin las clulas B y T, que

identifican dichos fragmentos. Ello

provoca -en el curso de varios

das- que esas clulas proliferen y

dirijan un ataque violento y polari-

zado contra el invasor. Sin el efecto

cebador de los TLR, las clulas B

y T no se activaran y el organis-

mo no sera capaz de organizar una

respuesta inmunitaria completa ni

recordar infecciones previas.

Tras la infeccin inicial, se reserva

una cantidad suficiente de clulas T

y B de memoria para que el cuerpo

pueda enfrentarse al invasor con ma-

yor eficacia en el caso de que ste

regrese. En ocasiones, este ejrcito

L A S P U L G A S D E M E C H N IK O V

E l d es cu br im ie n to d e la s p ro te n a s T o lI

y lo s re c e p to re s t ip o T o lI re tam a u n a

ln ea d e in ve st ig ac i n in ic ia da h ac e

m s d e u n s ig lo p o r lIy a M e c h n ik o v ,

d es o u b rid or d e lo s fu n d am e n to s d e la

in m un id ad in na ta . A p r in c ip io s d e lo s

a o s o c h e n ta d e l s ig lo

X I X

Mec h n i k o v

a r ra n c a lg u n a s e s p in a s d e u n m a n d a -

r i na y la s c la v e n u n a la rv a d e e s tre -

l la d e m ar. A la m a a n a s ig u ie n te , la s

e sp in as e sta b an ro d e a d a s p o r cl u la s

m v ile s ; s u p u s o q u e s ta s tr a t a b a n

d e e ng ullir la s b ac te ria s q u e , ju n to

c o n o tro s c u e rp o s e xt r a o s , h ab a n

s id o in t r o du c id a s a ll p o r la s e s p in a s .

O b s e r v e n to n c e s q u e p u lg a s d e a g u a

Daphnia

e xp ue sta s a e sp o ra s d e

h o ng os o rg an iz a b a n u n a re s p u e s ta

s im il a r. D es cu b ri a s la fa g o c ito s is , la

p ie d ra a n g u la r d e la inm un id a d in n a ta .

E l h a ll a z g o le v a li a M e c h n i kov u n

p rem io N o b e l e n 1 9 0 8.

M H N I K O V e ra to do u n p ers on aje . He f i-

r in d os e a lo s t ie m po s e n q ue tra ba ja b a

e n e l In s t itu to P a ste u r, s e c u en ta d e l

q ue c alz a ba b ota s d e g om a e n c u alq uie r

p o ca d e l a o . l le va b a u n p a ra g ua s y lo s

bols i l lo s lle no s a re ve nta r d e p ub li cac io n e s

c ien t fic a s . L u ca s ie m p re e l m is m o s orn -

b re ro ; a m en ud o, c ua n do e sta b a e xa l t a do ,

s e s e n ta b a e n l.

de clulas de memoria opera con tal

prontitud que no llega a producirse

ninguna inflamacin. Ello hace que

la vctima no se encuentre tan mal;

puede incluso que ni siquiera note

la reinfeccin.

La inmunidad innata y la adapta-

tiva forman parte del mismo sistema

de reconocimiento y eliminacin de

patgenos. La interaccin entre es-

tos dos mecanismos de defensa es

lo que confiere robustez al sistema

inmunitario en su conjunto.

R e s p u e s t a

p e r sona l iza r a

Para lograr un conocimiento ms

pleno del control operado por los

TLR sobre la actividad inmunitaria,

se precisa identificar las molculas

que transmiten seales desde los TLR

activados en la superficie celular has-

ta el ncleo, induciendo la expresin

de genes que codifican citoquinas y

otros activadores inmunitarios. Ob-

jeto de intensa investigacin, han

comenzado a aflorar los primeros

hallazgos.

Sabemos ahora que los TLR, lo

mismo que un gran nmero de re-

ceptores que residen en la superficie

celular, reclutan una larga cadena de

protenas de sealizacin que llevan

su mensaje al ncleo; a la manera

de una brigada que transporta cubos

de agua hasta un incendio. Salvo el

TLR3, todos los TLR transfieren su

seal a MyD88, una protena adap-

tadora. Qu otras protenas partici-

pen en la transmisin de la seal

depender del TLR. En mi labora-

torio estudiamos Mal, una protena

que ayuda a portar seales generadas

por TLR4 y TLR2. El TLR4 tambin

requiere de otras dos protenas Tram

y Trif), para enviar la seal, mientras

que el TLR3 slo necesita de Trif.

Shizuo Akira, de la Universidad de

Osaka, ha demostrado que ratones

transgnicos que no sintetizan algu-

nas de estas protenas de sealizacin

intermediarias tampoco responden a

los productos microbianos; ello su-

giere que las protenas asociadas a

los TLR podran constituir las dianas

para nuevos frmacos antiinflamato-

rios o antimicrobianos.

La interaccin con diferentes gru-

pos de protenas de sealizacin per-

mite a los TLR activar varios grupos

de genes que afinan la respuesta de

la clula en funcin del tipo de pa-

tgeno. Por ejemplo, TLR3 y TLR7


y

C IE N C IA

ma r z o , 2 0 0 5


8/9

detectan la presencia de virus; acto

seguido, desencadenan una cascada

de interacciones moleculares que in-

ducen la produccin y liberacin de

interfern, la ms importante citoqui-

na antiviral. El TLR2, que detecta

bacterias, estimula la liberacin de

una mezcla de citoquinas que, si bien

no incluye el interfern, resulta ms

apropiada para combatir un ataque

bacteriano.

El descubrimiento de la especifici-

dad de los TLR --capaces de detectar

diferentes productos microbianos y

ayudar a confeccionar la respuesta

inmunitaria ms adecuada- mina

la hiptesis, largo tiempo admitida,

segn la cual la inmunidad innata

constituira una barrera esttica e

incapaz de discriminar. La verdad

es que nos hallamos ante un siste-

ma dinmico que gobierna casi todos

los aspectos de la inflamacin y la

inmunidad.

De la

e g o n e l a

a l lu pu s

Tras reconocer el papel central que

desempean los TLR en la activacin

de la respuesta inmunitaria, se em-

pez a sospechar que las versiones

deficientes y las hiperactivas de estos

receptores podran acarrear trastor-

nos en el sistema de defensa. Se

andaba en lo cierto. Ciertos defectos

en la inmunidad innata conducen a

una mayor susceptibilidad a los virus

y a las bacterias. En las personas

con una forma de TLR4 hipo activa,

la probabilidad de sufrir infecciones

bacterianas severas, en el transcurso

de un perodo de cinco aos, quin-

tuplica la probabilidad de padecerlas

quienes portan un TLR4 normal. Las

personas que mueren de legionelosis

presentan a menudo una mutacin

en TLR5 que incapacita la prote-

na, comprometiendo as la respuesta

inmunitaria innata y dejndolos a

merced de la bacteria

Legionella.

Una respuesta inmunitaria exagera-

da puede resultar igualmente destruc-

tiva. Slo en los EE.UU. y Europa,

ms de 400.000 personas mueren

cada ao de sepsis, provocada por

una respuesta inmunitaria hiperactiva

capitaneada por la TLR4.

Otros estudios sealan la participa-

cin de los TLR en ellupus eritema-

toso sistmico, la artritis reumatoide y

otras enfermedades autoinmunes. En

estos casos, podra ser que los TLR

respondieran a productos procedentes


y

C I E N C I A marzo, 0 0 5

Sustancias Queactivaran los TLR

y

por tanto, potenciaranla respuesta inmunitaria

mejoraranla eficaciade vacunas y protegerancontra la infeccin.Podran incluso

orientarel sistema inmunitariohacia la destruccin de tumores. En cambio, los

frmacos que bloquearan la actividadde los TLR, resultaran tiles para tratar tras-

tornos inflamatorios.Se est investigandoen ambos tipos de medicacin abajo .

T IPO DE FARM ACD EJEM PLO S

Activadorde T L R 4 MPL:tratamientode la alergiay co ad yuvante activadordel sis-

tema inmune)para vacunasde CorixaSeattle).Se ha sometido

a ensayos clnicosa gran escala

Activadorde

T L R 7

ANA245isatoribina):agente antiviralde AnadysSan Diego).

Han empezadolas primerasfases de su ensayoen humanos

para hepatitisC

Activadorde T L R 7

y T L R 8

Imiquimod:ratamientopara verrugasgenitales,carcinomade

clulasbasale s y queratosisactnica,de 3M SI.Paul,Minneso-

tal. Se encuentraya en el mercado

Activadorde T L R 9

ProMune:coadyuvantepara vacunasy tratamientopara el me-

lanomay el linfomano de Hodgkin,de ColeyWellesley,Massa-

chusetts).Se ha sometidoa ensayos clnicosa gran escala

Inhibidorde T L R 4

E5564:antispticode Eisai Teaneck,NuevaJersey).Hanempe-

zado las primerasfases de su ensayo en humanos

Inhibidorgeneral

de T LR

RDP58:medicamentopara la colitisulcerosay la enfermedadde

Crohn,de Genzyme Cambridge,Massachusetts).Se ha someti-

do a ensayos clnicosa gran escala

Inhibidorgeneral

de T L R

OPN201:medicinapara trastornosautoinmunes,de Opsona

TherapeuticsDubln).Se est ensayandoen modelosanimales

de inflamacin

de clulas daadas, propagando una

respuesta inflamatoria inapropiada y

promoviendo una reaccin errnea

del sistema inmunitario adaptativo.

En el ejemplo del lupus, se ha ob-

servado que el TLR9 reacciona ante

el ADN del propio organismo.

La inmunidad innata y los TLR po-

dran estar relacionados tambin en

la enfermedad cardaca. Las personas

con una mutacin en TLR4 parecen

ser menos propensas a desarrollar

trastornos cardiovasculares. Puesto

que la inflamacin contribuye a la

formacin de las placas que atascan

las arterias coronarias, una forma de

proteger el corazn consistira en aca-

llar el TLR4. La manipulacin del

TLR4, pues, podra abrir una nueva

va para prevenir o limitar esta en-

fermedad.

E qu ilib rio d e fue rzas

Los laboratorios farmacuticos es-

tn interesados en los TLR y sus

protenas de sealizacin asociadas;

podran operar como dianas farma-

colgicas en el tratamiento de in-

fecciones y trastornos inrnunitarios.

Con la expansin de la resistencia

a los antibiticos, la emergencia

de virus nuevos y ms virulentos y

la creciente amenaza bioterrorista,

la necesidad de desarrollar nuevos

tratamientos que ayuden a nuestro

organismo a luchar contra la infec-

cin se est haciendo cada vez ms

perentoria.

El estudio de los TLR guiara, por

ejemplo, el desarrollo de vacunas

que ofrecieran mayor seguridad y

eficacia. En su mayora, las vacu-

nas dependen de la inclusin de un

coadyuvante, una sustancia que inicia

la respuesta infiamatoria, que a su

vez impulsa la capacidad del sistema

adaptativo para generar clulas de

memoria. En la actualidad, las va-

cunas suelen utilizar un coadyuvante

que, si bien no provoca una respuesta

adaptativa completa, prima las clu-

las B sobre las T. Para potenciar esta

respuesta, varias compaas se han

fijado en compuestos que activan el

13


9/9

h a p ub lic a do sob re e l te m a, e n tr e

o t ros , lo s s ig uie nte s a rtc u lo s :

Bases moleculares

de la esquizofrenia,

d e Da nie l C . J a v itt y J os ep h T . Co y l e

Ma r z o 20 04

cerebro adicto,

d e E ric J .N es tle r y R ob ert C . M a le n ka

M a y o 2 0 04

shock y sus causas,

d e Don a ld W an d ry y Ju an A . O l i ve r

Ju n io 2 00 4

Lipotoxicidad y diabetes,

d e G em a M ed in a -G m ez ,

C h r is L e llio t y A n to n io V id a l P u ig

Sep t i emb re 2 004

Deteccin de la enfermedad

de las vacas locas,

d e S ta n le y B . P ru s in e r

Sep tiem b re 2 004

cristalino,

d e R a lf Da hm

Dic ie m bre 2 00 4

Injertos para el corazn,

d e S m ad er C o he n y J on ath an L eo r

E ne ro 20 05

Endocannabinoides

cerebrales,

d e R og er A . N ic o ll

y Bra dle y E .A lg e r

Feb re ro 20 05

Prensa Cienti fi ca SA

14

TLR9, un receptor que reconoce un

repertorio muy amplio de bacterias

y virus, y, por tanto, conduce al des-

pliegue de una respuesta inmunitaria

ms enrgica.

Conocer la actividad de los TLR

nos permite afrontar mejor la amena-

za bioterrorista. El virus de la virue-

la, que acalla los TLR evitando as

su deteccin y eliminacin, constitu-

ye una arma biolgica potencial. En

colaboracin con Geoffrey L. Smith,

del Colegio Imperial de Londres, en

mi laboratorio descubrimos que eli-

minando la protena vrica que inuti-

liza los TLR, se generaba un virus

debilitado a partir del cual podra

obtenerse una vacuna inocua.

Armados con una mayor compren-

sin de los TLR y la inmunidad in-

nata, los mdicos podran predecir

qu pacientes toleraran peor una

infeccin y aplicarles tratamientos

ms agresivos. Si alguien llegara al

hospital con una infeccin bacteriana

y resultase tener, por ejemplo, un

TLR4 mutante, se le podran sumi-

nistrar antibiticos o agentes que

reforzaran su respuesta inmunitaria

para prevenir que la infeccin causara

mayor dao.

El objetivo es estimular una res-

puesta inmunitaria equilibrada: su-

ficiente para eliminar un patgeno,

sin que precipite una reaccin in-

flamatoria que aporte ms dao que

beneficio. En ese sentido, cualquier

tratamiento mdico que pretenda ali-

viar la inflamacin mediante la repre-

sin de la actividad de los TLR y la

liberacin de citoquinas no debe, al

propio tiempo, socavar las defensas

contra la infeccin.

Los frmacos antiinflamatorios

que se interponen a la accin de

TNF-alfa, una de las citoquinas

que se producen como resultado

de la activacin de TLR4, ofrecen

un ejemplo de la fragilidad de este

equilibrio. Los T F-alfa sintetizados

durante la infeccin e inflamacin

se acumulan en las articulaciones

de pacientes con artritis reumatoide.

Los antiinflamatorios, pues, alivian

la artritis. Sin embargo, algunos de

los pacientes que los toman termi-

nan con tuberculosis. Ocurre que al

detener la respuesta inflamatoria se

amortiguan tambin las respuestas

patgeno-especficas, dejando va li-

bre a la bacteria que, probablemente,

se hallaba en estado latente.

En resumen, los TLR vendran a

operar como el mando que controla

el volumen de un aparato estreo,

estableciendo un equilibrio entre

la inmunidad adaptativa y la infla-

macin. Se buscan ahora mtodos

para manipular este control, de

forma que se pueda reducir la in-

flamacin sin perjudicar el sistema

inmunitario.

Teniendo en cuenta que los TLR

se descubrieron hace slo siete aos,

son notables los progresos que se han

llevado a cabo en la comprensin

del papel central que estas protenas

desarrollan en la primera lnea de

defensa del organismo. La inmunidad

innata, cubierta largo tiempo por el

velo del olvido, se ha convertido de

pronto en el centro de atencin.

E l a u to r

L u k e A . J. O N e i l l o b t u v o e l d o c t o r a d o e n f a r m a c o l o g a p o r l a U n i v e r s id a d d e L o n d r e s

e n 1 9 8 5 c o n u n a t e s is s o b r e l a c i t o q u i n a p r o in f l a m a t o r i a

i n t e r l e u c i n a l

D e s a r r o l l a s u

la b o r i n v e s t ig a d o r a e n l a F u n d a c i n ir l a n d e s a p a r a la C i e n c i a y d i r i g e e l d e p a r t a m e n t o

d e b io q u m i c a d e l T r in it y C o l l e g e e n D u b l n . F u n d la c o m p a a f a r m a c u ti c a d u b li n e s a

O p s o n a T h e r a p e u t i c s .

B ib l i o g r a f a c o m p le m e nt a ri a

I N N A T E I M M U N I T Y . R u s la n M e d z h i t o v y C h a r l e s J a n e w a y e n N ew E ng la nd J oumst af M edic ine,

v o l. 3 4 3 n . o 5 p g s . 3 3 8 - 3 4 4 ; 3 d e a g o s to 2 0 0 0 .

I N F E R E N C E S Q U E S T I O N S A N D P O S S I B I L l T I E S I N T O ll -l IK E R E C E P T O RS I G N A l I N G . B r u c e B e u tl e r e n

Netre v o l. 4 3 0 p g s . 2 5 7 - 2 6 3 ; 8 d e ju l i o 2 0 0 4 .

T O l l lI K E R E C E P T O R C O N T R O L O F T H E A D A P T l V E I M M U N E R E S P O N S E S .A k ik o Iw a s a k i y R u s la n

M e d z h i t o v e n Natu re Imm/ 1nal agy, v o l . 5 n . o 1 0 p g s . 9 8 7 - 9 9 5 ; o c t u b r e 2 0 0 4 .

T L R s : P R O F E S S O RM E C H N IK O V S I T O N Y O U R H A T . L . A . J . O N e i l l e n T rend s in lmmunotoqy,

v o l. 2 5 n . o 1 2 p g s . 6 8 7 - 6 9 3 ; d i c i e m b re 2 0 0 4 .

IN V E S T I G A C i N y C I E N C I A m a r z o 2 0 0 5

Documents

El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz