Conceptos de parénquima y estroma

Parénquima: epitelio funcional de un órgano.Estroma: tejido conectivo, vasos y nervios que rodean o nutren al parénquima.El conjunto de parénquima y estroma forma el órgano macizo.

Desarrollo del hígado

Las glándulas digestivas se forman como consecuencia de procesos de inducción entre las primeras evaginaciones epiteliales y el mesénquima que las rodea. Los distintos epitelios glandulares muestran unos requerimientos considerablemente distintos en cuanto al tipo de mesénquima que puede mantener su crecimiento. El soporte inductor del epitelio hepático sigue un patrón típico. El desarrollo del epitelio normal es mantenido por el mesénquima derivado del mesodermo lateral, pero el mesénquima somitico no consigue mantener la diferenciación hepática. Las propiedades inductoras de determinados mesénquimas glandulares pueden relacionarse con los distintos modos de vascularización.

El divertículo hepático es un tubo de endodermo que se extiende desde el intestino anterior hacia el mesénquima que lo rodea. El mesénquima induce a este endodermo a proliferar, ramificarse y a formar el epitelio glandular del hígado. Una porción del divertículo hepático (la región próxima al tubo digestivo) continua funcionando como conducto de drenaje del hígado y una rama desde este conducto produce la vesícula biliar.

Al comienzo de la tercera semana se origina el brote hepático en el suelo del intestino anterior (endodermo ventral) que luego crece hacia el mesénquima del septum transversum. Este brote hepático es inducido por el Mesodermo hepatocardíaco mediado por señales de FGF y el Septum transversum mediante BMP. Ambas inducciones hacen que el endodermo del intestino anterior ventral se convierta en un precursor del epitelio hepático. En ausencia de la señal de FGF el intestino anterior ventral se diferencia en tejido pancreático ventral.

La expresión de genes específicos del hígado (como los genes para la α proteína y albumina) puede producirse en cualquier lugar del tubo digestivo, si este tubo es expuesto a mesodermo cardiogénico. Sin embargo, esta inducción puede producirse solamente si la notocorda es extirpada. Si se coloca notocorda en la porción del endodermo normalmente inducido por el mesodermo cardiogénico a ser hígado, el endodermo no formara tejido hepático. Por esta razón, el corazón en desarrollo parece inducir la formación de hígado, mientras que la presencia de notocorda inhibe su formación. Esta inducción es debida a FGF secretado por las células cardiacas en desarrollo. Las células endoteliales de los vasos sanguíneos también son críticas para la inducción del hígado. Si las células endoteliales no están presentes en el área alrededor de la región hepática del tubo digestivo, el esbozo hepático no se forma. Esta inducción se produce incluso antes de que las células endoteliales hayan formado tubos, de modo tal que esta inducción no tiene relación alguna con darle nutrientes u oxígeno a esta región.

Las células precursoras hepáticas del divertículo hepático en formación pasan por una fase en la que el epitelio columnar hepático inducido sufre una transición hacia un epitelio pseudoestratificado. Los núcleos, situados rodeando al esbozo hepático sufren síntesis de ADN, luego migran hacia una posición apical sufriendo división mitótica. Las vías y destinos de las células hijas no están determinadas. La transición hacia un estadio pseudoestratificado requiere la actividad de genes Hox, sin el cual el hígado no se desarrolla.

El divertículo hepático original se ramifica en muchos cordones hepáticos que están asociados con el mesodermo esplacnico del septum transversum. El mesodermo mantiene el crecimiento y proliferación del endodermo hepático mediante la acción del factor de crecimiento hepático que se une a la molécula receptora c-met de la superficie de los hepatocitos endodérmicos. El mesodermo de la placa lateral también puede mantener el crecimiento y la diferenciación hepáticos, mientras que solo el mesodermo paraxial tiene una capacidad limitada en ese sentido.

El desarrollo de los conductos biliares extra hepáticos y de la vesícula biliar están asociados con el desarrollo del páncreas ventral y su expresión de Pdx-1. Cerca del área en la que confluyen los conductos hepáticos, una zona dilatada indica la futura posición de la vesícula biliar. Pronto el hígado crece demasiado y protruye hacia el

mesenterio ventral en la cavidad abdominal. El hígado se encuentra cubierto por una capa de tejido mesentérico que luego formara su capsula (Capsula de Glisson).

Cuando el hígado se desarrolla sus células van adquiriendo de forma gradual la capacidad de realizar numerosas funciones bioquímicas. Una de las principales es la capacidad de elaborar la proteína plasmática albumina sérica. Al progresar el periodo fetal el hígado empieza a almacenar de forma activa glucógeno, función estimulada por las hormonas de la corteza suprarrenal y de forma indirecta por la adenohipofisis. Además, se produce el desarrollo funcional del sistema enzimático implicado en la síntesis de urea a partir de metabolitos nitrogenados. Una función embrionaria esencial del hígado es la producción de hematíes. Tras la hematopoyesis en el saco vitelino el hígado es uno de los principales lugares de producción de sangre en el embrión. A las 12 semanas de gestación los hepatocitos empiezan a producir bilis, sobre todo mediante la degradación de hemoglobina, que se drena por el sistema de conductos biliares recién formado y se almacena en la vesícula biliar.

Desarrollo del páncreas

El páncreas se desarrolla a partir de la fusión de un divertículo dorsal y uno ventral diferentes. Ambos primordios se originan del endodermo inmediatamente caudal al estómago y a medida que ellos crecen, se acercan y finalmente se fusionan. En humanos, solo sobrevive el conducto ventral transportando enzimas digestivas hacia el intestino.

El páncreas aparece como dos primordios separados, uno dorsal y otro ventral, dentro del endodermo del duodeno. El endodermo ventral del divertículo hepático se diferencia en tejido pancreático ventral en zonas en las que no se produce inducción hepática. La función pancreática se distribuye en células del intestino anterior en lugar de centrarse en una glándula delimitada.

Mientras que las células del corazón promueven y la notocorda impide la formación del hígado, la notocorda puede promover activamente la formación del páncreas y el corazón puede bloquear la formación del mismo. La expresión de Pdx-1 en el endodermo le otorga a una región particular del tubo digestivo (induciendo futuras porciones de los esbozos del estómago, del duodeno, del hígado y del páncreas), la capacidad para llegar a ser páncreas o hígado. Un grupo de condiciones (presencia de corazón, ausencia de notocorda) induce al hígado, mientras que otro grupo de condiciones (presencia de notocorda, ausencia de corazón) lleva a la formación de páncreas. La notocorda activa el desarrollo del páncreas al reprimir la expresión del gen Sonic hedgehog en el endodermo, expresado en todo el endodermo del tubo digestivo excepto en la región que formara el páncreas. La notocorda en esta región del embrión secreta FGF2 y activina que son capaces de regular (disminuyendo) la expresión de shh en el endodermo. Si shh es expresado experimentalmente en esta región el tejido vuelve a ser intestinal. La carencia de shh en esta región del intestino parece permitirle a esta responder a señales que vienen desde el endotelio de los vasos sanguíneos.

El desarrollo pancreático es iniciado en aquellas localizaciones donde el endodermo del intestino anterior contacta al endotelio de los vasos sanguíneos principales. Es en estos puntos –donde el tubo endodérmico se encuentra con la aorta y las venas vitelinas- que el factor de transcripción Pdx1 es expresado. Si los vasos sanguíneos son extirpados de esta área, las regiones de expresión de Pdx1 no se forman y el endodermo pancreático falla en formar un esbozo; si se forman más vasos sanguíneos en esta área, más tubos endodérmicos llega a ser tejido pancreático. La asociación de tejidos pancreáticos con vasos sanguíneos es crítica en la formación de células secretoras de insulina del páncreas.

En las fases iniciales de formación de la yema pancreática, las células progenitoras pancreáticas expresan factores de transcripción Pdx-1 y Hlbx-9. A partir de este momento las distintas señales ambientales y las respuestas intracelulares producen la diferenciación de dos líneas celulares: las células pancreáticas exocrinas y las células pancreáticas endocrinas. Las células exocrinas (que producen enzimas digestivas tales como quimiotripsina) y las células endocrinas parecen tener el mismo progenitor.

Durante las fases iniciales del desarrollo, el páncreas dorsal se hace mucho más grande que el ventral. En este momento el duodeno rota hacia la derecha y forma un asa en forma de C, arrastrando al páncreas ventral y al conducto colédoco con el hacia el interior del mesenterio dorsal. El páncreas ventral entra en contacto con el dorsal y se fusiona.

Tanto el páncreas dorsal como el ventral tienen un conducto principal que tras su fusión se anastomosan. La parte del conducto pancreático dorsal situada entre la anastomosis y el duodeno suele regresar de tal forma que será el conducto principal del primordio ventral y la salida definitiva del páncreas hacia el duodeno. El páncreas es un órgano doble: endocrina y exocrina. La porción exocrina consiste en un gran número de acinos que se conectan a un sistema de conductos secretores, mientras que el componente endocrino consta de islotes de Langerhans muy vascularizados dispersos entre los acinos. En determinadas células progenitoras pancreáticas la acción de moléculas trasnductoras de señales como folistatina y FGF originados en el mesodermo circundante, junto con la activación del sistema Notch, causan su diferenciación en células exocrinas. Durante el crecimiento de los primordios pancreáticos las células exocrinas adoptan la forma de cordones, a partir de los cuales se produce la diferenciación de acinos y conductos.

Es necesaria la presencia de mesénquima para la formación de los acinos, aunque no necesariamente debe ser de origen pancreático. La influencia inductora del mesénquima en el páncreas es más permisiva que instructiva. La diferenciación de los acinos se divide en tres fases:

-estado prediferenciado: durante la formación de los primordios pancreáticos, con actividad enzimática prácticamente indetectable.

-estado protodiferenciado: las células exocrinas sintetizan niveles bajos de muchas de las enzimas hidroliticas que producirán posteriormente. Los niveles de síntesis de glucagón superan en gran medida a los de insulina.

-estado diferenciado: fase transitoria donde los acinos ya han adquirido un elaborado aparato para la síntesis de proteínas y las formas inactivas de enzimas digestivas polipeptídicas se almacenan en su citoplasma en forma de gránulos de cimógeno. Las hormonas glucocorticoides de la corteza suprarrenal fetal estimulan un aumento en la producción de algunas enzimas digestivas.

El gen Pdx1 parece actuar en coordinación con otro gen, ngn3, para formar las células endocrinas del páncreas, los islotes de Langerhans. Los islotes de células secretan VEGF para atraer vasos sanguíneos y estos vasos rodean a los islotes en desarrollo. El factor de transcripción Pdx1 es excepcionalmente importante en el desarrollo pancreático, ya que provoca la formación del esbozo desde el epitelio del tubo digestivo, reprime la expresión de genes que son característicos de otras regiones del tubo digestivo, mantiene la expresión de shh, inicia la diferenciación celular del islote y es necesaria (pero no suficiente) para la expresión del gen de la insulina. Las células que expresan ngn-3 son específicamente progenitoras de células del islote, mientras que las células que están expresando el gen pdx1 dan origen a los tres tipos de tejido pancreático (exocrino, endocrino y células de los conductos). Además, Pdx1 puede reespecificar el tejido hepático en desarrollo hacia el páncreas.

El desarrollo de los islotes de Langerhans comienza con la aparición a partir de células epiteliales que se sueltan de las acinares durante la fase protodferenciada del desarrollo acinar y no implica la activación de la vía Notch, pero si señales originadas en los vasos locales. Estas células se convierten en elementos endocrinos en forma de células precursoras endocrinas. Mediante la expresión de los factores de transcripción neurogenina-3 e Isl-1 las células precursoras endocrinas dan origen a dos tipos de células precursoras comprometidas que se caracterizan por la expresión de un gen Pax distinto:

-el primer tipo que se diferencia a las 8-9 semanas origina las células α, productoras de glucagón, y células y, productora de polipéptido pancreático.

-el segundo tipo da lugar a las células β y δ productoras de insulina y somatostatina.