Vea al dorso y la Información completa del producto adjunta, incluidos los Efectos secundarios graves, para obtener más información importante de seguridad.

Avastin está aprobado para:• Cáncer colorrectal metastásico (mCRC) para el tratamiento de primera o segunda línea en combinación con quimioterapia

intravenosa basada en 5-fluorouracilo. También está aprobado para tratar el mCRC como tratamiento de segunda línea cuando se lo utiliza con quimioterapia basada en fluoropirimidina (combinada con irinotecan u oxaliplatino) posterior al avance del cáncer después de un tratamiento de primera línea que incluye Avastin— Avastin no está aprobado para uso después del tratamiento primario para un cáncer de colon que no se ha diseminado

a otras partes del cuerpo • Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) no escamoso avanzado en combinación con carboplatino y paclitaxel en

personas que no han recibido quimioterapia para su enfermedad avanzada

¿Cómo está diseñado Avastin para trabajar?Avastin es una terapia que bloquea el flujo de nutrientes al tumor (antiangiogénica). Avastin está diseñado para bloquear una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular, o VEGF. Las células normales fabrican VEGF, pero algunas células cancerosas fabrican demasiado. Bloquear el VEGF puede evitar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, incluidos los vasos sanguíneos normales y los vasos sanguíneos que alimentan los tumores.

A diferencia de la quimioterapia que ataca las células cancerosas, o del interferón alfa que estimula al sistema inmune, el propósito del uso de Avastin es bloquear el suministro sanguíneo que alimenta al tumor. Esto puede hacer que el tumor deje de crecer.

Posibles efectos secundarios graves Todos reaccionan de forma diferente a la terapia con Avastin. Así que es importante saber cuáles son los efectos secundarios. Aunque algunas personas pueden presentar un efecto secundario potencialmente mortal, la mayoría no lo presenta. Su médico suspenderá el tratamiento si ocurre algún efecto secundario grave. Asegúrese de contactar a su equipo de atención de la salud si presenta algún signo de estos efectos secundarios. Efectos secundarios más graves (no comunes, pero a veces mortales):• Perforación gastrointestinal (GI). Un orificio que se desarrolla en el estómago o el intestino. Los síntomas incluyen dolor en el

abdomen, náuseas, vómitos, estreñimiento o fiebre

• Heridas que no cicatrizan. Un corte realizado durante la cirugía puede tardar en cicatrizar o puede no cicatrizar completamente. No se debe usar Avastin al menos 28 días antes o después de una cirugía y hasta que las heridas quirúrgicas hayan cicatrizado completamente

• Hemorragia grave. Esto incluye vomitar o toser sangre; hemorragias en el estómago, cerebro, o médula espinal, hemorragia nasal y hemorragia vaginal. Si recientemente tosió sangre o ha tenido una hemorragia grave, asegúrese de decírselo a su médico

Tumor

Tumor antes del tratamientoLos nuevos vasos sanguíneos alimentan al tumor para que pueda crecer y diseminarse.Vasos

sanguíneos

Tumor con Avastin y quimioterapiaAvastin ayuda a evitar que los vasos sanguíneos lleguen al tumor; esto podría privar al tumor de nutrición.*Vasos

sanguíneos

Tumor

Empezar con Avastin

¿Cuáles son los beneficios de Avastin?

En estudios clínicos, cuando se agregó Avastin a ciertas quimioterapias, fue más probable que en los pacientes:

Vivieran más tiempoMantuvieran su cáncer controlado por más tiempo

Se redujera el tamaño de sus tumores*

* Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que continuarcon con Avastin como tratamiento de segunda línea después de un régimen de primera línea que contenía Avastin no obtuvieron una reducción del tamaño de sus tumores.

© 2014 Genentech USA, Inc., South San Francisco, CA. Todos los derechos reservados. Diciembre de 2014. AVP/112114/0029

Vea al dorso y la Información completa del producto adjunta, incluidos los Efectos secundarios graves, para obtener más información importante de seguridad.

Otros posibles efectos secundarios graves• Canal anormal en el cuerpo. Este tipo de canal, conocido

como fistula, es una conexión irregular de una parte del cuerpo a otra y a veces puede ser mortal

• Presión arterial alta grave. Presión arterial que aumenta gravemente o muestra signos de afectación cerebral. Se debe controlar la presión arterial cada 2 a 3 semanas mientras se toma Avastin y después de interrumpir el tratamiento

• Problemas renales. Pueden producirse como consecuencia de un exceso de proteína en la orina y a veces pueden ser mortales

• Reacciones a la infusión. Estas fueron poco comunes con la primera dosis (menos del 3% de los pacientes). El 0,2% de los pacientes presentó reacciones graves. Las reacciones a la infusión incluyen presión arterial alta y presión arterial alta grave que puede conducir a un accidente cerebrovascular, dificultad para respirar, menor cantidad de oxígeno en los glóbulos rojos, una reacción alérgica grave, dolor de pecho, dolor de cabeza, temblores y sudoración excesiva. Su médico o enfermero lo monitorearán para verificar si hay signos de reacciones a la infusión

• Accidente cerebrovascular o problemas cardíacos graves. Estos pueden incluir coágulos de sangre, mini accidente cerebrovascular, ataque cardíaco y dolor de pecho. A veces pueden ser mortales

• Problemas del sistema nervioso y la visión. Los signos incluyen dolor de cabeza, convulsiones, presión arterial alta, aletargamiento, confusión y ceguera

Información adicional sobre la seguridadLos efectos secundarios más comunes de Avastin son presión arterial alta, exceso de proteína en la orina, hemorragias nasales, hemorragia rectal, dolor de espalda, dolor de cabeza, cambios en el sentido del gusto, piel seca, inflamación de la piel, inflamación de la nariz, y ojos llorosos.

Avastin no es para todos. Converse con su médico si usted:

• Va a someterse a una operación. No debe usar Avastin 28 días antes o después de la operación y hasta que las heridas quirúrgicas hayan cicatrizado completamente

• Está amamantando, embarazada o planea quedar embarazada. Avastin puede perjudicar a un bebé lactante o al bebé en el vientre materno. Además, Avastin podría hacer que los ovarios de la mujer dejen de funcionar y puede afectar su capacidad de tener hijos. Si suspende Avastin, debe seguir usando control de la natalidad al menos durante 6 meses antes de tratar de quedar embarazada

Si tiene alguna pregunta sobre su enfermedad o tratamiento, hable con su médico.

Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch. También puede informarle los efectos secundarios a Genentech al 1-888-835-2555.

Recursos de apoyo

Avastin.comObtenga más información sobre la terapia con Avastin y escuche historias de pacientes reales que han usado Avastin. Obtenga más información en www.Avastin.com.

Asistencia financiera¿Tiene preguntas sobre el pago por su medicamento?Visit www.Genentech-Access.com/patients o llame al 1-888-249-4918.

Miembro del Grupo Roche

PUNTOS PRINCIPALES DE LA FICHA TÉCNICAEn este apartado de puntos principales no se presenta toda la información necesaria para usar AVASTIN con seguridad y eficacia. Consultar la ficha técnica completa de AVASTIN.

AVASTIN® (bevacizumab)Solución para infusión intravenosa Aprobación inicial en los EE. UU.: 2004

ADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIASConsultar toda la información del recuadro de advertencias especiales que se presenta en la ficha técnica completa.• Perforación gastrointestinal: Se presenta en hasta el 3.2% de los pacientes

tratados con Avastin. En caso de perforación gastrointestinal debe suspenderse el tratamiento con Avastin. (5.1)

• Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas: En los pacientes con dehiscencia de la herida debe suspenderse el tratamiento. Avastin debe suspenderse al menos 28 días antes de cualquier intervención quirúrgica programada. No se debe iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido como mínimo 28 días de una intervención quirúrgica y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. (5.3)

• Hemorragias: En los pacientes tratados con Avastin se presentan más casos severos o mortales de hemorragia, hemoptisis, sangrados gastrointestinales, hemorragias en el SNC y sangrados vaginales. Avastin no debe administrarse a pacientes que presenten hemorragia seria o tengan antecedentes recientes de hemoptisis. (5.4)

-------------------MODIFICACIONES IMPORTANTES RECIENTES-------------------Advertencias y precauciones, Eventos tromboembólicos arteriales (5.5)Advertencias y precauciones, Proteinuria (5.9)Indicaciones y uso (1.5)Indicaciones y uso (1.6)Posología y administración (2.2)Advertencias y precauciones, Perforaciones y fístulas gastrointestinales (5.1)Advertencias y precauciones, Fístulas no gastrointestinales (5.2)Advertencias y precauciones, Hemorragias (5.4)Advertencias y precauciones, Eventos tromboembólicos venosos (5.6)Advertencias y precauciones, Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (5.8)

12/201312/201308/2014 11/201411/201411/201411/201408/201408/201408/2014

----------------------------------INDICACIONES Y USO-----------------------------------Avastin es un inhibidor de la angiogénesis que antagoniza específicamente al factor de crecimiento endotelial vascular. Sus indicaciones son:• Tratamiento de primera o segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, asociado con

una quimioterapia intravenosa a base de 5-fluorouracilo. (1.1)• Tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, asociado con una

quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino, en pacientes que presentan progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin. (1.1)

• Tratamiento de primera línea, asociado con carboplatino y paclitaxel, de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico irresecable de histología no escamosa con presentación local avanzada, metastásica o recurrente. (1.2)

• Tratamiento en monoterapia del glioblastoma en pacientes adultos cuya enfermedad haya progresado tras el tratamiento anterior. (1.3)

– La eficacia se deriva de la mejoría en la tasa de respuestas objetivas. No se dispone de datos que demuestren que Avastin mejora la sintomatología cancerosa o la supervivencia.

• Tratamiento, asociado con interferón alfa, del carcinoma renal metastásico (1.4)• Cáncer persistente, recurrente o metastásico de cuello uterino, en asociación con

paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán. (1.5)• Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y

resistentes al platino, en asociación con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán (1.5)

Limitación de uso: Avastin no está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. (1.1)

-----------------------------POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN----------------------------• No administrar en forma de bolo IV ni en inyección IV rápida. (2.1)• No iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido 28 días de una

intervención quirúrgica importante y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. (2.1)

Cáncer colorrectal metastásico (2.2)• 5 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con IFL en bolo• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con FOLFOX4• 5 mg/kg por vía IV cada 2 semanas o 7.5 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con una

quimioterapia de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino tras la progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin

Cáncer pulmonar no microcítico de histología no escamosa (2.2)• 15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con carboplatino/paclitaxelGlioblastoma (2.2)• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanasCarcinoma renal metastásico (CRM) (2.2)• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con interferón alfaCarcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (2.2)• 15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con paclitaxel/cisplatino o paclitaxel/topotecánCáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino (2.2)• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o

topotecán administrado una vez por semana•15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con topotecán administrado cada 3 semanas

--------------------------FORMAS Y DOSIS FARMACÉUTICAS---------------------------• Frasco ampolla de un solo uso con 100 mg/4 mL (3)• Frasco ampolla de un solo uso con 400 mg/16 mL (3)

------------------------------------CONTRAINDICACIONES---------------------------------Ninguna (4)

----------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES---------------------------• Perforación o fístula: El tratamiento con Avastin debe interrumpirse si se produce una

perforación o una fístula. (5.1, 5.2)• Eventos tromboembólicos arteriales (p. ej., infarto de miocardio o infarto cerebral): El

tratamiento con Avastin debe interrumpirse si se presentan eventos tromboembólicos arteriales severos. (5.5)

• Eventos tromboembólicos venosos: El tratamiento con Avastin debe interrumpirse si se presentan eventos tromboembólicos venosos potencialmente mortales (5.6)

• Hipertensión: Debe vigilarse la presión arterial y tratarse la hipertensión. Si no se controla con el tratamiento médico, debe suspenderse temporalmente la administración de Avastin. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse en caso de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. (5.7)

• Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR): El tratamiento con Avastin debe interrumpirse. (5.8)

• Proteinuria: Analizar las proteínas en orina. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse si aparece síndrome nefrótico y debe suspenderse temporalmente en caso de proteinuria moderada. (5.9)

• Reacciones a la infusión: Interrumpir en caso de reacción severa a la infusión. (5.10)• Insuficiencia ovárica: Las mujeres capaces de concebir deberán ser informadas de la

posibilidad de que Avastin cause insuficiencia ovárica (5.11)

----------------------------------REACCIONES ADVERSAS----------------------------------Las reacciones adversas más frecuentes (tasa superior al 10% y al menos el doble de la observada en el grupo de control) son: epistaxis, cefalea, hipertensión, rinitis, proteinuria, alteración del gusto, xerodermia, rectorragia, trastorno de lagrimeo, lumbalgia y dermatitis exfoliativa. (6.1)

Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Genentech, Inc. al 1 888-835-2555 o comuníquese con la FDA al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

--------------------------USO EN POBLACIONES ESPECIALES---------------------------• Embarazadas: Según los datos obtenidos con animales, podría causar daños fetales. (8.1)• Madres lactantes: Suspender la lactancia o el medicamento. (8.3)

Ver el apartado 17, ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE.Última modificación: 11/2014

FICHA TÉCNICA COMPLETA: ÍNDICE*ADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIAS1 INDICACIONES Y USO 1.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM) 1.2 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de histología no escamosa 1.3 Glioblastoma 1.4 Carcinoma renal metastásico (CRM) 1.5 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico 1.6 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Administración 2.2 Dosis y esquemas posológicos recomendados

2.3 Preparación para la administración 2.4 Modificaciones de la dosis3 FORMAS Y DOSIS FARMACÉUTICAS4 CONTRAINDICACIONES5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Perforaciones y fístulas gastrointestinales 5.2 Fístulas no gastrointestinales 5.3 Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas 5.4 Hemorragias 5.5 Eventos tromboembólicos arteriales 5.6 Eventos tromboembólicos venosos 5.7 Hipertensión 5.8 Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR) 5.9 Proteinuria 5.10 Reacciones a la infusión 5.11 Insuficiencia ovárica6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia de los ensayos clínicos 6.2 Inmunogenia 6.3 Experiencia tras la comercialización7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS8 USO EN POBLACIONES ESPECIALES 8.1 Embarazo 8.3 Mujeres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Mujeres capaces de concebir10 SOBREDOSIS11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicofarmacología animal 13.3 Toxicología reproductiva y del desarrollo14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM) 14.2 Ineficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon 14.3 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosa 14.4 Glioblastoma 14.5 Carcinoma renal metastásico (CRM) 14.6 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico 14.7 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario

recurrentes y resistentes al platino16 PRESENTACIÓN, CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN17 ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE*No se indican los apartados y subapartados de la ficha técnica completa que se han omitido.

FICHA TÉCNICA COMPLETAADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIASPerforaciones gastrointestinalesEn los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de perforaciones gastrointestinales, algunas de ellas mortales, oscila entre el 0.3 y el 3.2%. En los pacientes con perforación gastrointestinal debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.1).]Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridasEn los pacientes tratados con Avastin hay mayor incidencia de complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas, algunas de ellas serias y mortales. En los pacientes con dehiscencia de la herida debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. No se ha determinado el plazo óptimo que, para disminuir los riesgos de una cicatrización defectuosa o una dehiscencia de la herida quirúrgica, debe transcurrir entre la interrupción de Avastin y una intervención quirúrgica programada ulterior. Avastin debe suspenderse al menos 28 días antes de cualquier intervención quirúrgica programada. No se debe iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido como mínimo 28 días de una intervención quirúrgica y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. [Ver Posología y administración (2.4), Advertencias y precauciones (5.2) y Reacciones adversas (6.1).]HemorragiasEn los pacientes tratados con Avastin, la frecuencia de hemorragias severas o mortales (como hemoptisis, sangrado gastrointestinal, hemorragia en el sistema nervioso central, epistaxis y sangrado vaginal) es hasta cinco veces mayor. Avastin no debe administrarse a pacientes que presenten hemorragia seria o tengan antecedentes recientes de hemoptisis. [Ver Posología y administración (2.4), Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones adversas (6.1).]

1 INDICACIONES Y USO1.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)Avastin está indicado, asociado con un esquema de quimioterapia a base de 5-fluorouracilo por vía intravenosa, para el tratamiento de primera o segunda línea de pacientes con carcinoma metastásico del colon o el recto.Avastin, asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino, está indicado para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico en pacientes que presentan progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin. Limitación de uso: Avastin no está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. [Ver Estudios clínicos (14.2).]1.2 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de histología no escamosaAvastin está indicado, asociado con carboplatino y paclitaxel, para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico irresecable de histología no escamosa con presentación local avanzada, recurrente o metastásica.1.3 GlioblastomaAvastin está indicado en monoterapia para el tratamiento del glioblastoma en pacientes adultos cuya enfermedad haya progresado tras el tratamiento anterior.La eficacia de Avastin en el glioblastoma se deriva de la mejoría en la tasa de respuestas objetivas. No se dispone de datos que demuestren que Avastin mejora la sintomatología cancerosa o aumenta la supervivencia. [Ver Estudios clínicos (14.4).]1.4 Carcinoma renal metastásico (CRM)Avastin está indicado, en asociación con interferón alfa, para el tratamiento del carcinoma renal metastásico.1.5 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásicoAvastin está indicado, en asociación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán, para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico. [Ver Estudios clínicos (14.6).]1.6 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario

recurrentes y resistentes al platinoAvastin, en asociación con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino que no hayan recibido más de 2 esquemas de quimioterapia anteriormente.

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN2.1 AdministraciónNo debe administrarse en forma de bolo intravenoso ni de inyección intravenosa rápida. Administrar únicamente en forma de infusión intravenosa (IV).• No debe comenzarse el tratamiento con Avastin hasta que no hayan pasado como

mínimo 28 días de una intervención quirúrgica importante. Avastin debe administrarse cuando la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo.

• Primera infusión: Administrarla en 90 minutos.• Infusiones posteriores: Si se toleró la primera infusión, administrar la segunda en

60 minutos; si el paciente toleró la infusión de 60 minutos, administrar todas las demás en 30 minutos.

2.2 Dosis y esquemas posológicos recomendadosLos pacientes deberán seguir en tratamiento hasta que se constate la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)Las dosis recomendadas son de 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 2 semanas cuando se usa en asociación con una quimioterapia a base de 5-FU intravenoso.• Cuando se use en asociación con IFL en bolo se deberán administrar 5 mg/kg.• Cuando se use en asociación con FOLFOX4 se deberán administrar 10 mg/kg.• Cuando se use asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o

fluoropirimidina + oxaliplatino en pacientes que hayan presentado progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin, se deberán administrar 5 mg/kg cada 2 semanas o 7.5 mg/kg cada 3 semanas.

Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de histología no escamosaLa dosis recomendada es de 15 mg/kg cada 3 semanas en asociación con carboplatino y paclitaxel.GlioblastomaLa dosis recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas.Carcinoma renal metastásico (CRM)La dosis recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas en asociación con interferón alfa.Cáncer de cuello uterinoLa dosis de Avastin recomendada es de 15 mg/kg cada 3 semanas por infusión intravenosa administrada en asociación con uno de los siguientes esquemas de quimioterapia: paclitaxel + cisplatino o paclitaxel + topotecán.

Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platinoLa dosis de Avastin recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas en asociación con uno de los siguientes esquemas de quimioterapia intravenosa: paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán semanal; o 15 mg/kg cada 3 semanas en asociación con topotecán (cada 3 semanas).2.3 Preparación para la administraciónUsar una técnica aséptica adecuada. Siempre que la solución y el envase lo permitan, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar posibles partículas o cambios de color. Extraer la cantidad de Avastin necesaria y diluirla en un volumen total de 100 mL de cloruro de sodio para inyección al 0.9% USP. Desechar cualquier resto sin usar que quede en el frasco ampolla, dado que el producto no contiene conservantes.NO ADMINISTRAR NI MEZCLAR CON SOLUCIÓN DE DEXTROSA.2.4 Modificaciones de la dosisNo existen recomendaciones en cuanto a la reducción de las dosis.El tratamiento con Avastin debe interrumpirse en los siguientes casos: • Perforaciones gastrointestinales (perforaciones gastrointestinales, formación de

fístulas gastrointestinales o abscesos intraabdominales) o formación de fístulas que afecten a órganos internos [ver el recuadro de advertencias especiales y Advertencias y precauciones (5.1 y 5.2)]

• Dehiscencia de heridas y complicaciones en la cicatrización de heridas que requieran intervención médica [ver Advertencias y precauciones (5.3)]

• Hemorragia seria (es decir, que requiera intervención médica) [ver el recuadro de advertencias especiales y Advertencias y precauciones (5.4)]

• Eventos tromboembólicos arteriales severos [ver Advertencias y precauciones (5.5)]• Eventos tromboembólicos venosos potencialmente mortales (grado 4), como la embolia

pulmonar [ver Advertencias y precauciones (5.6)]• Crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva [ver Advertencias y precauciones (5.7)]• Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) [ver Advertencias y precauciones

(5.8)]• Síndrome nefrótico [ver Advertencias y precauciones (5.9)]El tratamiento con Avastin debe suspenderse temporalmente en los siguientes casos:• Al menos 4 semanas antes de cualquier intervención quirúrgica programada [ver

Advertencias y precauciones (5.3)]• Hipertensión severa que no se controle con medidas farmacológicas [ver Advertencias

y precauciones (5.7)]• Proteinuria moderada o severa [ver Advertencias y precauciones (5.9)]• Reacciones severas a la infusión [ver Advertencias y precauciones (5.10)]

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHSFrasco ampolla de un solo uso con 100 mg en 4 mLFrasco ampolla de un solo uso con 400 mg en 16 mL

4 CONTRAINDICACIONESNinguna.

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES5.1 Perforaciones y fístulas gastrointestinalesEn los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de casos serios y a veces mortales de perforación gastrointestinal es mayor que en los pacientes de control. En los estudios clínicos, la incidencia de perforaciones gastrointestinales osciló entre el 0.3 y el 3.2%. [Ver Reacciones adversas (6.1).] En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio 9) se notificaron perforaciones gastrointestinales en el 3.2% de las pacientes tratadas con Avastin, todas las cuales tenían antecedentes de irradiación pélvica. Se notificaron desenlaces mortales en <1% de las pacientes tratadas con Avastin. En un ensayo de cáncer de ovario resistente al platino (estudio 10), la incidencia de perforación gastrointestinal fue del 1.7% (3/179). En este ensayo no se permitió la inclusión de pacientes que tuvieran indicios de afectación rectosigmoidea según el tacto pélvico, de afectación intestinal según el TAC o sintomatología clínica de obstrucción intestinal. Se suelen presentar en forma de dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento y fiebre. Las perforaciones pueden complicarse con abscesos intraabdominales, formación de fístulas y necesidad de practicar ostomías de derivación. La mayoría de los casos se produjeron en los 50 primeros días de tratamiento con Avastin. Debe evitarse el uso de Avastin en pacientes con cáncer de ovario que tengan indicios de afectación rectosigmoidea según el tacto pélvico, de afectación intestinal según el TAC o sintomatología clínica de obstrucción intestinal. En los pacientes con perforación gastrointestinal debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con Avastin.En los ensayos clínicos llevados a cabo con Avastin en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario se han notificado fístulas gastrointestinales con una incidencia de hasta el 2%. En un estudio de cáncer de cuello uterino (estudio 9), la incidencia de fístulas gastrointestinales-vaginales fue del 8.3% en las pacientes tratadas con Avastin y del 0.9% en las pacientes de control, todas ellas con antecedentes de irradiación pélvica. Las pacientes en las que aparecen fístulas enterovaginales pueden presentar asimismo obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica y ostomías de derivación. [Ver el recuadro de advertencias especiales y Posología y administración (2.4).]5.2 Fístulas no gastrointestinales Comparado con los pacientes de control, en los pacientes tratados con Avastin hay mayor incidencia de casos serios y en ocasiones mortales de fistulizaciones en ubicaciones traqueoesofágicas, broncopleurales, biliares, vaginales, renales y vesicales. En ensayos clínicos realizados en diversas indicaciones se observaron casos infrecuentes (<1%) de fístulas extragastrointestinales, que también se han observado con el uso comercial del producto. La mayoría de los eventos se produjeron en los 6 primeros meses del tratamiento con Avastin.En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio 9), el 1.8% de las pacientes tratadas con Avastin y el 1.4% de las pacientes de control presentaron fístulas no gastrointestinales que interesaban la vagina, la vejiga o el aparato genital.El tratamiento con Avastin debe interrumpirse permanentemente en los pacientes que presenten fístulas traqueoesofágicas o cualquier fístula de grado 4. También debe interrumpirse el tratamiento con Avastin en los pacientes en los que se forme alguna fístula que afecte a órganos internos. [Ver Posología y administración (2.4).]5.3 Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridasEn modelos animales, Avastin dificulta la cicatrización de las heridas. [Ver Toxicología preclínica (13.2).] En los ensayos clínicos no se permitió la administración de Avastin hasta pasados al menos 28 días de la intervención quirúrgica. En un ensayo clínico controlado, la incidencia de complicaciones en la cicatrización de heridas (entre ellas complicaciones serias y mortales) en los pacientes con CCRM que fueron intervenidos quirúrgicamente durante el tratamiento con Avastin fue del 15%, mientras que en los pacientes que no recibieron Avastin fue del 4%. [Ver Reacciones adversas (6.1).]El tratamiento con Avastin no debe comenzar hasta que hayan transcurrido como mínimo 28 días de cualquier intervención quirúrgica y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En los pacientes que tengan complicaciones en la cicatrización de las heridas que requieran intervención médica debe interrumpirse el tratamiento con Avastin.No se conoce el intervalo óptimo que debe transcurrir entre la última administración de Avastin y una intervención quirúrgica programada, pero se calcula que la vida media de Avastin es de 20 días. Avastin se debe suspender al menos 28 días antes de cualquier intervención quirúrgica programada. No se debe administrar Avastin hasta que la herida haya cicatrizado por completo. [Ver el recuadro de advertencias especiales y Posología y administración (2.4).]En pacientes tratados con Avastin se han descrito casos de fascitis necrosante, algunos de ellos mortales; por lo general eran secundarios a complicaciones de la cicatrización de heridas, perforaciones gastrointestinales o formación de fístulas. En los pacientes que presenten fascitis necrosante debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver Reacciones adversas (6.3).]5.4 HemorragiasAvastin puede dar lugar a dos tipos de hemorragia diferentes: hemorragias leves (por lo general epistaxis de grado 1) y eventos hemorrágicos serios y a veces mortales. En los pacientes tratados con Avastin, la frecuencia de hemorragias severas o mortales (como hemoptisis, sangrado gastrointestinal, hematemesis, hemorragia en el SNC, epistaxis y sangrado vaginal) fue hasta cinco veces mayor que en los tratados solo con quimioterapia. En las diversas indicaciones, la incidencia de eventos hemorrágicos de grado 3 o superior en los pacientes tratados con Avastin osciló entre el 0.4% y el 6.9%. [Ver Reacciones adversas (6.1).]Entre los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico tratados con Avastin y quimioterapia, 4 de los 13 (31%) que presentaban un cáncer de histología escamosa y 2 de los 53 (4%) que presentaban un cáncer de histología no escamosa tuvieron hemorragias serias o mortales, comparado con ninguno de los 32 (0%) pacientes tratados con quimioterapia sola.En los estudios clínicos sobre cáncer pulmonar no microcítico en los que se evaluó mediante imágenes seriadas del SNC a pacientes con metástasis en el SNC que finalizaron la radioterapia y fueron intervenidos quirúrgicamente más de 4 semanas antes de la primera administración de Avastin, se constató una hemorragia sintomática de grado 2 en el SNC en 1 de los 83 pacientes tratados con Avastin (tasa del 1.2%, IC del 95%: 0.06%, 5.93%). En 8 de los 163 pacientes con glioblastoma que habían recibido tratamiento anterior se presentó una hemorragia intracraneal; 2 pacientes tuvieron hemorragia de grado 3-4.No debe administrarse Avastin a pacientes que tengan antecedentes recientes de hemoptisis de volumen equivalente o superior a media cucharadita de sangre roja. En los pacientes con hemorragias debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver el recuadro de advertencias especiales y Posología y administración (2.4).]5.5 Eventos tromboembólicos arterialesComparado con los del grupo de control, en los pacientes tratados con Avastin hubo mayor incidencia de casos serios, en ocasiones mortales, de eventos tromboembólicos arteriales (infartos cerebrales, ataques isquémicos transitorios, infartos de miocardio, anginas de pecho y otros). Para todas las indicaciones, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales de grado 3 o superior en los grupos tratados con Avastin fue del 2.6%, comparado con un 0.8% en los grupos de control. Entre los pacientes tratados con Avastin asociado con quimioterapia, el riesgo de sufrir eventos tromboembólicos arteriales durante el tratamiento fue mayor en aquellos pacientes que tenían antecedentes de tromboembolias arteriales o diabetes o que eran mayores de 65 años. [Ver Uso en poblaciones especiales (8.5).]No se ha estudiado la seguridad de reanudar el tratamiento con Avastin luego de la resolución de un evento tromboembólico arterial. En los pacientes que sufran un evento tromboembólico arterial severo debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver Posología y administración (2.4).]

aleatorizados eran hombres (64%) y la mediana de la edad fue de 63.0 años (intervalo de 21 a 84 años). En la visita inicial, el 52% de los pacientes presentaban un estado funcional del ECOG de 1, mientras que el 44% tenían un ECOG de 0; el 58% habían recibido una quimioterapia con irinotecán como tratamiento de primera línea; el 55% habían presentado progresión en los 9 meses posteriores al comienzo del tratamiento de primera línea; y el 77% recibieron la última dosis de Avastin en primera línea en los 42 días anteriores a la aleatorización. Los esquemas de quimioterapia empleados en segunda línea estuvieron por lo general equilibrados entre los grupos de tratamiento.La adición de Avastin a la quimioterapia a base de fluoropirimidina se tradujo en una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia y la SLP, y no hubo diferencia significativa en la tasa general de respuestas, que constituía una variable secundaria clave. Los resultados se presentan en la tabla 7 y la figura 2.

Tabla 7 Resultados de eficacia del estudio 4

Quimioterapia Avastin + quimioterapia

Número de pacientes 411 409Supervivencia generala

Mediana (meses) 9.8 11.2 Razón de riesgos instantáneos

(IC del 95%) 0.81 (0.69, 0.94)

Supervivencia libre de progresiónb

Mediana (meses) 4.0 5.7 Razón de riesgos instantáneos

(IC del 95%) 0.68 (0.59, 0.78)

a p = 0.0057 según la prueba del orden logarítmico sin estratificar.b p < 0.0001 según la prueba del orden logarítmico sin estratificar.

Figura 2 Duración de la supervivencia en el estudio 4

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Porc

enta

je d

e su

perv

ivie

ntes

Mes del estudio

QuimioterapiaQuimioterapia + Avastin

Tratamiento aleatorizado

411 162 7293 24409 188

5164 13

34

21

00328 29

n en riesgoQuimioterapiaQuimioterapia + Avastin

14.2 Ineficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colonEn dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, en abierto, se constató la ineficacia de Avastin como tratamiento complementario a la quimioterapia habitual en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. El primer estudio se llevó a cabo en 3451 pacientes con cáncer de colon en estadio II de alto riesgo o en estadio III que habían sido intervenidos quirúrgicamente con intención curativa. El estudio incluyó 3 grupos: Avastin administrado en dosis equivalentes a 2.5 mg/kg/semana, bien fuera con una frecuencia de administración cada 2 semanas (asociado con FOLFOX4) o cada 3 semanas (asociado con XELOX) y un grupo tratado con FOLFOX4. Se aleatorizaron 1151 pacientes al grupo del FOLFOX4, 1155 al grupo de FOLFOX4 más Avastin y 1145 al grupo de XELOX más Avastin. La mediana de edad fue de 58 años; el 54% eran hombres; el 84% eran de raza blanca; y el 29% tenían al menos 65 años. En el 83% la enfermedad estaba en estadio III. La variable principal de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) observada en los pacientes con cáncer de colon en estadio III. La adición de Avastin a la quimioterapia no mejoró la SLE. Con respecto al grupo de control, el porcentaje de pacientes en estadio III que presentaron recidiva de la enfermedad o murieron por progresión de la enfermedad fue numéricamente mayor en el grupo tratado con FOLFOX4 más Avastin y en el tratado con XELOX más Avastin. Las razones de riesgos instantáneos correspondientes a la SLE fueron de 1.17 (IC del 95%: 0.98, 1.39) para el grupo de FOLFOX4 más Avastin comparado con el de FOLFOX4 y de 1.07 (IC del 95%: 0.90, 1.28) para el grupo de XELOX más Avastin comparado con el de FOLFOX4. Las razones de riesgos instantáneos correspondientes a la supervivencia general fueron de 1.31 (IC del 95%: 1.03, 1.67) y de 1.27 (IC del 95%: 1.00, 1.62) para el grupo de FOLFOX4 más Avastin comparado con el de FOLFOX4 y el grupo de XELOX más Avastin comparado con el de FOLFOX4, respectivamente. Para la cohorte de pacientes que presentaban una enfermedad en estadio II de alto riesgo, al comparar los grupos de Avastin con el grupo de control se obtuvieron resultados similares de ineficacia en términos de SLE.En un segundo estudio, 2710 pacientes con cáncer de colon en estadio II y III que se habían sometido a una intervención quirúrgica con intenciones curativas fueron aleatorizados a recibir Avastin administrado en dosis equivalentes a 2.5 mg/kg/semana asociado con mFOLFOX6 (N = 1354) o a recibir mFOLFOX6 solo (N = 1356). La mediana de edad fue de 57 años, el 50% eran hombres y el 87% eran de raza blanca. El 75% presentaban una enfermedad en estadio III. La variable principal de eficacia fue la SLE entre los pacientes de estadio III. La razón de riesgos instantáneos correspondiente a la SLE fue de 0.92 (IC del 95%: 0.77, 1.10). La supervivencia general, que también se analizó como variable de eficacia, no mejoró significativamente al agregar Avastin a mFOLFOX6 (HR = 0.96; IC del 95%: 0.75, 1.22). 14.3 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosaEstudio 5La seguridad y la eficacia de Avastin como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM de histología no escamosa y presentación local avanzada, metastásica o recurrente se estudió en un único estudio multicéntrico, en abierto, aleatorizado, controlado con producto activo, en el cual se incluyó a un gran número de pacientes.A pacientes con CPNM de histología no escamosa y presentación local avanzada, metastásica o recurrente que no habían recibido quimioterapia se los asignó al azar (1:1) a recibir por vía IV seis ciclos de 21 días de 200 mg/m2 de paclitaxel y carboplatino (AUC = 6.0) en el día 1 (esquema PC), o a recibir PC asociado con Avastin en dosis IV de 15 mg/kg en el día 1 (PC más Avastin). Una vez completada la quimioterapia (o tras su interrupción), los pacientes del grupo de PC más Avastin siguieron recibiendo Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable. Se excluyó a pacientes con histología escamosa predominante (solo se aceptaron tumores de células mixtas) o que tuvieran metástasis en el sistema nervioso central, hemoptisis severa (volumen equivalente a media cucharadita de sangre roja o más) o angina inestable, así como a aquellos tratados con anticoagulantes. La variable principal fue la duración de la supervivencia.Para los 878 pacientes aleatorizados, la mediana de edad fue de 63 años; el 46% eran mujeres; el 43% tenían al menos 65 años; y el 28% habían perdido al menos un 5% de peso al momento del ingreso al estudio. El 11% presentaban una recidiva del cáncer y, del 89% en los que el diagnóstico de CPNM era reciente, el 12% tenían cáncer en estadio IIIB con derrame pleural y el 76% tenían cáncer en estadio IV.Los resultados se presentan en la figura 3. En los pacientes tratados con PC más Avastin, la SG fue mayor que en los tratados solo con PC, y la diferencia fue estadísticamente significativa: las medianas de la SG fueron de 12.3 meses y 10.3 meses, respectivamente [HR: 0.80 (IC del 95% repetido: 0.68, 0.94); valor final de p = 0.013 según la prueba del orden logarítmico estratificada]. Según la evaluación del investigador, que no fue verificada de forma independiente, los pacientes tratados con Avastin asociado con PC presentaron una SLP más prolongada que los tratados solo con PC.

Figura 3 Duración de la supervivencia en el estudio 5

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 40 50

Porc

enta

je d

e su

perv

ivie

ntes

Duración de la supervivencia (meses)

PC (n = 444)PC + Avastin (n = 434)

444 76 0219 9434 101 0256 25

37

Núm. de pacientes en riesgo PC PC + Avastin

En análisis exploratorios realizados por subgrupos de pacientes, el efecto de AVASTIN sobre la SG fue menos consistente en los siguientes subgrupos: mujeres [HR = 0.99 (IC del 95%: 0.79, 1.25)], 65 años o más [HR = 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.14)] y pacientes con pérdida de peso de al menos 5% en el momento de ingreso al estudio [HR = 0.96 (IC del 95%: 0.73, 1.26)].En otro estudio aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo, de tres grupos, de Avastin en combinación con cisplatino y gemcitabina (CG) frente a placebo y CG, se estudió la seguridad y la eficacia de Avastin en pacientes con CPNM de histología no escamosa localmente avanzado, metastásico o recurrente que no habían recibido quimioterapia anterior. Se aleatorizó (esquema 1:1:1) a 1043 pacientes a grupos de placebo más CG, 7.5 mg/kg de Avastin más CG o 15.0 mg/kg de Avastin más CG. La mediana de edad fue de 58 años; el 36% eran mujeres y el 29% tenían al menos 65 años. El 8% presentaban cáncer recurrente y el 77% tenían un cáncer en estadio IV. La supervivencia libre de progresión, que fue la variable principal de eficacia, fue significativamente mayor en los dos grupos tratados con Avastin que en el grupo del placebo [HR 0.75 (IC del 95%: 0.62, 0.91), p = 0.0026 para el grupo de 7.5 mg/kg de Avastin más CG; y HR 0.82 (IC del 95%: 0.68; 0.98), p = 0.0301 para el grupo de 15.0 mg/kg de Avastin más CG]. La adición de Avastin a la quimioterapia con CG no se tradujo en mayor duración de la supervivencia general, que era una variable adicional de eficacia [HR 0.93 (IC del 95%: 0.78; 1.11), p = 0.4203 para el grupo de

7.5 mg/kg de Avastin más CG; y HR 1.03 (IC del 95%: 0.86; 1.23), p = 0.7613 para el grupo de 15.0 mg/kg de Avastin más CG]. 14.4 GlioblastomaEstudio 6En el estudio 6, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, en abierto, sin grupo de comparación, realizado en pacientes con glioblastoma que habían recibido tratamiento, se evaluaron la eficacia y la seguridad de Avastin. Los pacientes recibieron Avastin (10 mg/kg por vía IV) solo o Avastin más irinotecán cada 2 semanas hasta la progresión del cáncer o la aparición de una toxicidad inaceptable. Todos los pacientes habían recibido radioterapia (finalizada al menos 8 semanas antes del tratamiento con Avastin) y temozolomida. Se excluyó a los pacientes que presentaran hemorragia cerebral activa.En los 85 pacientes aleatorizados al grupo de Avastin, la mediana de edad fue de 54 años; el 32% eran mujeres; el 81% presentaban su primera recidiva; y el estado funcional (Karnofsky) era de 90 a 100 para el 45% y de 70 a 80 para el 55%.Para determinar la eficacia de Avastin se evaluó la respuesta mediante los criterios radiográficos de la OMS y el uso estable o decreciente de corticosteroides, que se produjo en el 25.9% (IC del 95%: 17.0%, 36.1%) de los pacientes. La mediana de la duración de la respuesta fue de 4.2 meses (IC del 95%: 3.0, 5.7). La evaluación radiológica se realizó mediante resonancia magnética (con T1 y T2/FLAIR). Esta técnica no es necesariamente capaz de distinguir entre el tumor, el edema y la necrosis por la radiación.Estudio 7El estudio 7 fue un ensayo unicéntrico, de un solo grupo de tratamiento, realizado con 56 pacientes con glioblastoma. Todos los pacientes presentaban progresión constatada del cáncer después de haber sido tratados con temozolomida y radioterapia. Se les administró Avastin (10 mg/kg por vía IV) cada 2 semanas hasta la progresión del cáncer o la aparición de una toxicidad inaceptable.La mediana de edad fue de 54 años; el 54% eran hombres; el 98% eran de raza blanca; y el estado funcional (Karnofsky) era de 90 a 100 para el 68%.La eficacia de Avastin quedó avalada por una tasa de respuestas objetivas del 19.6% (IC del 95%: 10.9%, 31.3%) determinada con los mismos criterios de respuesta que se usaron en el estudio 6. La mediana de la duración de la respuesta fue de 3.9 meses (IC del 95%: 2.4, 17.4).14.5 Carcinoma renal metastásico (CRM)Estudio 8En un estudio multicéntrico internacional, aleatorizado, en doble ciego, en el cual se comparó Avastin más interferón alfa 2a (IFN-α2a) frente a placebo más IFN-α2a, se evaluó a pacientes con CRM que no habían recibido tratamiento anterior. A 649 pacientes nefrectomizados se los aleatorizó (1:1) a tratamiento con Avastin (infusión IV de 10 mg/kg cada 2 semanas; n = 327) o placebo (por vía IV cada 2 semanas; n = 322) en asociación con IFN-α2a (9 MUI por vía subcutánea tres veces por semana durante un máximo de 52 semanas). Se trató a los pacientes hasta el momento de la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. La variable principal del estudio fue la SLP evaluada por el investigador. Las variables secundarias fueron la TRO y la SG.La mediana de edad fue de 60 años (intervalo de 18 a 82), el 96% de los pacientes eran de raza blanca y el 70% eran hombres. Las puntuaciones de Motzer caracterizaban a la población del estudio del siguiente modo: 28% favorable (0), 56% intermedia (1-2), 8% mala (3−5) y 7% ausente.Los resultados se presentan en la figura 4. En los pacientes tratados con Avastin más IFN-α2a, la SLP fue mayor que en los tratados solo con IFN-α2a, y la diferencia fue estadísticamente significativa; las medianas de la SLP fueron de 10.2 meses y 5.4 meses, respectivamente [HR 0.60 (IC del 95%: 0.49, 0.72); p < 0.0001 según la prueba del orden logarítmico estratificada]. Entre los 595 pacientes que presentaban enfermedad medible, la TRO también fue significativamente mayor (30% frente al 12%, p < 0.0001 según la prueba de CMH estratificada). Según el análisis final realizado después de que se produjeran 444 muertes, no hubo mejoría en la SG, cuyo valor mediano para el grupo de Avastin más IFN-α2a fue de 23 meses y de 21 meses para el grupo de IFN-α2a más placebo [HR 0.86, (IC del 95%: 0.72, 1.04)].

Figura 4 Supervivencia libre de enfermedad en el estudio 8

0 12 246 18

322 49 0116 10327 87 0176 9

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

libre

s de

pro

gres

ión

Supervivencia libre de progresión (meses)

Placebo + IFN-alfaAvastin + IFN-alfa

Núm. de pacientes en riesgo

Avastin + IFN-alfa (n = 327)Placebo + IFN-alfa (n = 322)

14.6 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásicoEstudio 9 En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de cuatro grupos, se comparó el uso de Avastin más quimioterapia frente a la quimioterapia sola en pacientes con carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico. Se aleatorizó a 452 pacientes (1:1:1:1) a tratamiento con paclitaxel y cisplatino con o sin Avastin, o paclitaxel y topotecán con o sin Avastin. Los esquemas posológicos de Avastin, paclitaxel, cisplatino y topotecán fueron los siguientes:• Paclitaxel 135 mg/m2 IV durante 24 horas en el día 1, seguido de cisplatino 50 mg/m2 IV

más Avastin en el día 2; o paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas en el día 1 seguido de cisplatino 50 mg/m2 IV más Avastin en el día 2; o paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas más cisplatino 50 mg/m2 IV más Avastin en el día 1

• Paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 horas más Avastin en el día 1 y topotecán 0.75 mg/m2 durante 30 minutos en los días 1-3

Se trató a las pacientes hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos adversos inaceptables que impidieran proseguir el tratamiento. La variable principal del estudio fue la supervivencia general (SG). Como variable secundaria se analizó la tasa de respuestas (TRO). La mediana de edad fue de 48 años (intervalo 20-85). De las 452 pacientes aleatorizadas, el 78% eran de raza blanca, el 80% habían recibido radioterapia anterior, el 74% habían recibido anteriormente quimioterapia más radioterapia y en el 32% habían transcurrido menos de 6 meses desde la última administración de platino. El estado funcional GOG de las pacientes era de 0 (58%) o 1 (42%). Las características demográficas y patológicas eran semejantes en todos los grupos.En la tabla 8 y la figura 5 se presentan los resultados del estudio (SG) obtenidos en las pacientes tratadas con quimioterapia más Avastin frente a las tratadas con la quimioterapia sola.

Figura 5 Estudio 9: Supervivencia general en los grupos de quimioterapia

frente a quimioterapia más Avastin

Quimioterapia sola (n = 225)Quimioterapia + bev (n = 227)

0 126 2418 30 4236

Porc

enta

je d

e su

perv

iven

cia

gene

ral

Supervivencia general (meses)

225 102171 49227 128188 73

2135

812

13

00

Número en riesgo Quimioterapia sola Quimioterapia + bev

Tabla 8 Resultados de eficacia del estudio 9: quimioterapia frente a quimioterapia + Avastin

Quimioterapia(n = 225)

Quimioterapia + Avastin

(n = 227)

Supervivencia generalMediana (meses)a 12.9 16.8Razón de riesgos instantáneos [IC del 95%]

0.74 [0.58;0.94](valor de pb = 0.0132)

a Estimadores de Kaplan-Meier. b Prueba del orden logarítmico (estratificada).

La tasa general de respuestas también fue mayor en las pacientes que recibieron la quimioterapia más Avastin [45% (IC del 95%: 39, 52)] que en las que recibieron la quimioterapia sola [34% (IC del 95%: 28, 40)].

Tabla 9 Resultados de eficacia del estudio 9: biterapia con platino frente a biterapia sin platino

Topotecán + paclitaxel +/- Avastin(n = 223)

Cisplatino + paclitaxel +/- Avastin(n = 229)

Supervivencia generalMediana (meses)a 13.3 15.5Razón de riesgos instantáneos [IC del 95%]

1.15 [0.91, 1.46]valor de p = 0.23

a Estimadores de Kaplan-Meier.

La razón de riesgos instantáneos para la SG del grupo de cisplatino + paclitaxel + Avastin comparado con el grupo de cisplatino + paclitaxel solo fue de 0.72 (IC del 95%: 0.51, 1.02). La razón de riesgos instantáneos para la SG del grupo de topotecán + paclitaxel + Avastin comparado con el grupo de topotecán + paclitaxel solo fue de 0.76 (IC del 95%: 0.55, 1.06).14.7 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal

primario recurrentes y resistentes al platinoEstudio 10En un estudio multicéntrico, en abierto, aleatorizado, de dos grupos (estudio 10) se comparó el uso de Avastin más quimioterapia frente a quimioterapia sola en pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino en las que la recidiva se había presentado menos de 6 meses después del último tratamiento con platino (N = 361). Las pacientes no habían recibido más de 2 esquemas anteriores de quimioterapia. A criterio del investigador, las pacientes recibieron uno de los siguientes esquemas de quimioterapia intravenosa: paclitaxel (80 mg/m2 los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas), doxorubicina pegilada liposómica (DPL; 40 mg/m2 el día 1 cada 4 semanas) o topotecán (4 mg/m2 los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas o 1.25 m/m2 los días 1-5 cada 3 semanas). El tratamiento se mantuvo hasta el momento de la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o el retiro de la paciente. Tras la progresión, el 40% de las pacientes del grupo de quimioterapia sola recibieron Avastin en monoterapia. La variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador. Como variables secundarias se analizaron la tasa de respuestas objetivas (TRO) y la supervivencia general (SG). La mediana de edad fue de 61 años (intervalo de 25 a 84 años), y el 37% de las pacientes tenían 65 años o más. En la visita inicial, el 79% presentaban enfermedad medible, el 87% tenían niveles de CA-125 ≥ 2 × LSN y el 31% presentaban ascitis. En el 73% habían transcurrido de 3 a 6 meses desde la última administración de platino, y en el 27% dicho plazo era inferior a 3 meses. El estado funcional ECOG era 0 para el 59%, 1 para el 34% y 2 para el 7% de las pacientes.Con la adición de Avastin a la quimioterapia se constató una mejoría estadísticamente significativa de la SLP evaluada por el investigador, que fue avalada posteriormente en un análisis retrospectivo independiente. En la tabla 10 y la figura 6 se presentan los resultados del estudio correspondientes a la población por intención de tratar (ITT). En la tabla 11 se presentan los resultados de las diversas cohortes de quimioterapia.

Tabla 10 Resultados de eficacia de la población ITT del estudio 10

Parámetro de eficacia CTc

(N = 182)CTc + Avastin

(N = 179)SLP evaluada por el investigador

Mediana (IC del 95%), en meses 3.4 (2.1, 3.8) 6.8 (5.6, 7.8)HR (IC del 95%)a 0.38 (0.30, 0.49)valor de pb <0.0001

Supervivencia generalMediana (IC del 95%), en meses 13.3 (11.9, 16.4) 16.6 (13.7, 19.0)HR (IC del 95%)a 0.89 (0.69, 1.14)

Tasa de respuestas objetivasNúmero de pacientes con enfermedad 144 142medible en la visita inicial Tasa, % (IC del 95%) 13% (7%, 18%) 28% (21%, 36%)

Mediana de duración de la respuestaen meses 5.4 9.4

a Según un análisis estratificado de riesgos instantáneos proporcionales de Coxb Según la prueba del orden logarítmico estratificadac Quimioterapia

Figura 6 Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador

en la población ITT del estudio 10

0 15 249 21

182179

92144

3591

1851

919

16

14

01

00

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

libre

s de

pro

gres

ión

Duración de la supervivencia libre de progresión (meses)

CTCT+BV

Número en riesgo:

126 183

CT + BV (n = 179)CT (n = 182)

Tabla 11Resultados de eficacia en las cohortes de quimioterapia del estudio 10

Parámetro de eficacia

Paclitaxel Topotecán DPL

CTb (N = 55)

CTb+ Avastin (N = 60)

CTb (N = 63)

CTb+ Avastin (N = 57)

CTb (N = 64)

CTb+ Avastin (N = 62)

SLP evaluada por el investigador Mediana (meses) 3.9 9.6 2.1 6.2 3.5 5.1

(IC del 95%) (3.5, 5.5) (7.8, 11.5) (1.9, 2.3) (5.3, 7.6) (1.9, 3.9) (3.9, 6.3)

HR (IC del 95%)a 0.47 (0.31, 0.72) 0.24 (0.15, 0.38) 0.47 (0.32, 0.71)

Supervivencia general Mediana (meses) 13.2 22.4 13.3 13.8 14.1 13.7

(IC del 95%) (8.2, 19.7) (16.7, 26.7) (10.4, 18.3) (11.0, 18.3) (9.9, 17.8) (11.0, 18.3)

HR (IC del 95%)a 0.64 (0.41, 1.01) 1.12 (0.73, 1.73) 0.94 (0.63, 1.42)

Tasa de respuestas objetivasNúmero de pacientes con enfermedad medible en la visita inicial

43 45 50 46 51 51

Tasa, % (IC del 95%) 30 (17, 44)

53 (39, 68)

2 (0, 6)

17 (6, 28)

8 (0, 15)

16 (6, 26)

Mediana de duración de la respuesta (meses)

6.8

11.6

NE

5.2

4.6

8.0

a Según un análisis estratificado de riesgos instantáneos proporcionales de Cox b Quimioterapia NE= No estimable

16 PRESENTACIÓN, CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓNLos frascos ampolla de Avastin [100 mg (NDC 50242-060-01) y 400 mg (NDC 50242-061-01)] son estables a entre 2 y 8 °C (entre 36 y 46 °F). Los frascos ampolla de Avastin deben protegerse de la luz. No congelar ni agitar.Las soluciones diluidas de Avastin se pueden conservar a entre 2 y 8 °C (entre 36 y 46 °F) durante un plazo máximo de 8 horas. Conservar en la caja de cartón original hasta el momento de su utilización. No se han detectado incompatibilidades entre Avastin y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina.

17 ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTESe debe indicar a los pacientes:• Que se tomen con regularidad la presión arterial y se comuniquen con su proveedor de

atención médica si la presión arterial está aumentada.• Que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica si presentan

casos inusuales de sangrado, fiebre alta, escalofríos, empeoramientos súbitos de la función neurológica, dolor abdominal persistente o severo, estreñimiento severo o vómitos.

• Que durante el tratamiento con Avastin y después de él hay mayor riesgo de sufrir complicaciones en la cicatrización de las heridas.

• Que hay mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos arteriales.• Que durante el tratamiento con Avastin y después del mismo existen riesgos para el

feto y que es necesario usar métodos anticonceptivos adecuados durante al menos 6 meses tras la administración de la última dosis de Avastin.

• Que el tratamiento con Avastin aumenta el riesgo de sufrir una insuficiencia ovárica.

AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab)AVASTIN® (bevacizumab)AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab)

Avastin® (bevacizumab)

Fabricado por:Genentech, Inc.Miembro del Grupo Roche 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990

(11/14) AVP/122914/0054Avastin® es una marca comercial

registrada de Genentech, Inc.©2014 Genentech, Inc.

5.6 Eventos tromboembólicos venososLas pacientes que reciben Avastin para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico podrían presentar mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos venosos.En un ensayo clínico realizado en este tipo de pacientes (estudio 9) se notificaron eventos tromboembólicos venosos de grado ≥ 3 en 10.6% de las pacientes tratadas con quimioterapia y Avastin, frente a un 5.4% de las pacientes tratadas con la quimioterapia sola. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse permanentemente en los pacientes que presenten eventos tromboembólicos venosos (por ejemplo, embolia pulmonar) potencialmente mortales (grado 4). [Ver Posología y administración (2.4) y Reacciones adversas (6.1).]5.7 HipertensiónEn los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de hipertensión severa es mayor que en los pacientes de control. En el conjunto de los estudios clínicos, la incidencia de hipertensión de grados 3 o 4 osciló entre el 5% y el 18%.Durante el tratamiento con Avastin debe tomarse la presión arterial cada dos o tres semanas. Tratar con antihipertensivos adecuados y determinar con regularidad la presión arterial. En los pacientes que sufran una hipertensión inducida o agravada por Avastin, tras su interrupción se deberá seguir determinando con regularidad la presión arterial.En pacientes con hipertensión severa resistente al tratamiento médico debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Avastin. En pacientes que presenten crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver Posología y administración (2.4).]5.8 Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR)En los estudios clínicos se notificaron casos de SEPR con una incidencia inferior al 0.5%. Los síntomas aparecieron entre 16 horas y 1 año después del comienzo del tratamiento con Avastin. El SEPR es un trastorno neurológico que puede manifestarse con dolor de cabeza, convulsiones, letargia, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Puede cursar con hipertensión de leve a severa. Para confirmar el diagnóstico del SEPR es necesario realizar una resonancia magnética nuclear.En los pacientes que presenten SEPR debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. Los síntomas suelen resolverse o mejorar en pocos días, aunque algunos pacientes han sufrido secuelas neurológicas persistentes. Se desconoce la seguridad de reanudar el tratamiento con Avastin en pacientes que hayan sufrido un SEPR. [Ver Posología y administración (2.4).]5.9 ProteinuriaEn los pacientes tratados con Avastin, la incidencia y la severidad de la proteinuria son mayores que en los pacientes de control. En los pacientes tratados con Avastin en los ensayos clínicos, la incidencia de síndrome nefrótico fue inferior al 1%; algunos casos fueron mortales. [Ver Reacciones adversas (6.1).] En una serie de casos publicada, en la biopsia renal de seis pacientes con proteinuria se apreciaron alteraciones compatibles con una microangiopatía trombótica.Durante el tratamiento con Avastin se deben realizar análisis de orina seriados con tira reactiva para descartar la aparición de proteinuria o su empeoramiento. Los pacientes que presenten un resultado de 2+ o superior en las tiras reactivas deberán ser objeto de una evaluación más detallada mediante el análisis de una muestra de orina de 24 horas.Se deberá suspender la administración de Avastin si la proteinuria alcanza o supera los 2 g/24 horas, y se deberá reanudar cuando vuelva a ser menor de 2 g/24 horas. En los pacientes con síndrome nefrótico debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver Posología y administración (2.4).] Los datos de un estudio de seguridad posterior a la comercialización indicaron que existe poca correlación entre el cociente urinario de proteínas/creatinina y la proteinuria medida en orina de 24 horas [factor de correlación de Pearson 0.39 (IC del 95% 0.17, 0.57)] [Ver Uso en poblaciones especiales (8.5)].5.10 Reacciones a la infusiónLas reacciones a la infusión notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia de poscomercialización incluyeron casos de hipertensión, crisis hipertensivas asociadas con signos y síntomas neurológicos, sibilancias, desaturación de oxígeno, hipersensibilidad de grado 3, dolor torácico, cefaleas, escalofríos y diaforesis. En los estudios clínicos, las reacciones a la infusión de la primera dosis de Avastin fueron infrecuentes (menos del 3%), y se produjeron reacciones severas en el 0.2% de los pacientes.En caso de reacción a la infusión, esta debe suspenderse y debe administrarse el tratamiento médico pertinente. [Ver Posología y administración (2.4).]5.11 Insuficiencia ováricaEn las mujeres premenopáusicas tratadas con Avastin asociado con mFOLFOX para el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal (uso en el que Avastin no está aprobado), la incidencia de insuficiencia ovárica fue mayor (34% frente a 2%) que en las tratadas con mFOLFOX solo. Antes de comenzar un tratamiento con Avastin, las mujeres capaces de concebir deberán ser informadas del riesgo de aparición de insuficiencia ovárica. [Ver Reacciones adversas (6.1) y Uso en poblaciones especiales (8.6).]

6 REACCIONES ADVERSASEn otros apartados de la ficha técnica se tratan con más detalle las siguientes reacciones adversas serias:• Perforaciones y fístulas gastrointestinales [ver el recuadro de advertencias especiales,

Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.1)] • Fístulas no gastrointestinales [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y

precauciones (5.2)]• Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas [ver el recuadro de advertencias

especiales, Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.3)]• Hemorragias [ver el recuadro de advertencias especiales, Posología y administración (2.4)

y Advertencias y precauciones (5.4)]• Eventos tromboembólicos arteriales [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias

y precauciones (5.5)]• Eventos tromboembólicos venosos [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias

y precauciones (5.6)] • Crisis hipertensivas [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones

(5.7)]• Síndrome de encefalopatía posterior reversible [ver Posología y administración (2.4) y

Advertencias y precauciones (5.8)]• Proteinuria [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.9)]• Reacciones a la infusión [Ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y

precauciones (5.10)]• Insuficiencia ovárica [ver Advertencias y precauciones (5.11) y Uso en poblaciones

especiales (8.6)]Las reacciones adversas más frecuentes que se han observado con Avastin (tasa superior al 10% y al menos el doble de la observada en el grupo de control) son: epistaxis, cefalea, hipertensión, rinitis, proteinuria, alteración del gusto, xerodermia, rectorragia, trastorno de lagrimeo, lumbalgia y dermatitis exfoliativa. Algunas de ellas son habituales con la quimioterapia, pero Avastin podría exacerbarlas cuando se administra asociado con los fármacos de la quimioterapia. Algunos ejemplos son el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (doxorubicina pegilada liposómica o capecitabina), la neuropatía sensitiva periférica (paclitaxel u oxaliplatino) y los trastornos ungueales o la alopecia (paclitaxel).En el conjunto de los estudios, el porcentaje de retiros del tratamiento con Avastin debido a reacciones adversas osciló entre el 8.4% y el 21%.6.1 Experiencia de los ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos realizados con otro fármaco, y tal vez no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Los datos que se presentan a continuación reflejan la experiencia con Avastin en 4996 pacientes con CCR, CPNM de histología no escamosa, glioblastoma, CRM y cáncer de cuello uterino, así como de cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino. Algunos fueron controlados (estudios 1, 2, 4, 5, 8, 9 y 10) y uno fue un ensayo de un solo grupo, no controlado (estudio 6). En todos ellos se trató con las dosis y el esquema posológico recomendados y se administró una mediana de 6 a 23 dosis de Avastin. [Ver Estudios clínicos (14).] La edad de la población osciló entre 18 y 89 años (mediana: 60 años); el 42% eran hombres y el 86% eran de raza blanca. La población estuvo integrada por 2184 pacientes con CCRM en primera o segunda línea, que recibieron una mediana de 10 dosis de Avastin; 480 pacientes con CPNM metastásico en primera línea que recibieron una mediana de 8 dosis de Avastin; 163 pacientes con glioblastoma que recibieron una mediana de 9 dosis de Avastin; 337 pacientes con CCRM que recibieron una mediana de 16 dosis de Avastin; 218 pacientes con cáncer de cuello uterino que recibieron una mediana de 6 dosis de Avastin; y 179 pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino que recibieron una mediana de 6 dosis de Avastin. Estos datos reflejan asimismo la exposición a Avastin en 363 pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) que recibieron una mediana de 9.5 dosis de Avastin; 1338 pacientes con CCR (669 de ellos mujeres) que recibieron una mediana de 23 dosis de Avastin como tratamiento adyuvante y 403 pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que no habían recibido tratamiento anterior y recibieron una mediana de 8 dosis de Avastin. No está aprobado el uso de Avastin en CMM, en CCR como tratamiento adyuvante ni en LDCBG.Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas En los pacientes con CCRM tratados con Avastin, la incidencia de complicaciones posoperatorias hemorrágicas o en la cicatrización de heridas fue mayor que la observada en los pacientes tratados solo con quimioterapia. Entre los pacientes que requirieron una intervención quirúrgica en los 60 días posteriores a la administración del tratamiento del estudio, el 15% (6/39) de los tratados con IFL en bolo más Avastin presentaron complicaciones hemorrágicas o en la cicatrización de heridas, comparado con el 4% (1/25) de los pacientes tratados solo con IFL en bolo.En el estudio 6, en pacientes con glioblastoma que ya habían recibido tratamiento, aparecieron complicaciones posoperatorias en la cicatrización de heridas (dehiscencia de la craneotomía y fuga de líquido cefalorraquídeo) en 3/84 pacientes del grupo tratado con Avastin solo y en 1/79 pacientes del grupo tratado con Avastin más irinotecán. [Ver el recuadro de advertencias especiales, Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.3).]HemorragiasEn los pacientes con CCRM tratados con IFL en bolo más Avastin se observó una mayor incidencia de epistaxis (35%) que en los tratados con IFL en bolo más placebo (10%). Todos estos eventos salvo uno tuvieron una severidad de grado 1 y se resolvieron sin intervención médica. En los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin hubo más eventos hemorrágicos de grados 1 o 2 que en los tratados con IFL en bolo más placebo: hemorragia gastrointestinal (24% frente a 6%), sangrado gingival leve (2% frente a 0%) y hemorragia vaginal (4% frente a 2%). [Ver el recuadro de advertencias especiales, Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.4).]

Eventos tromboembólicos venosos La incidencia general de eventos tromboembólicos venosos de grados 3 o 4 en el estudio 1 fue del 15.1% para los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin y del 13.6% para los tratados con IFL en bolo más placebo. En el estudio 1, en el grupo del esquema con Avastin hubo más pacientes que presentaron trombosis venosa profunda (34 frente a 19 pacientes) o trombosis venosa intraabdominal (10 frente a 5 pacientes). En dos estudios aleatorizados se evaluó el riesgo de sufrir un segundo evento tromboembólico durante el tratamiento con Avastin y anticoagulantes orales. En el estudio 1, 53 pacientes (14%) del grupo tratado con IFL en bolo más Avastin y 30 pacientes (8%) del grupo de IFL en bolo más placebo fueron tratados con warfarina a dosis plenas tras haber presentado un evento tromboembólico venoso. De esos pacientes, se produjo un segundo evento tromboembólico en el 21% (11/53) de los tratados con IFL en bolo más Avastin y en el 3% (1/30) de los tratados solo con IFL en bolo. En un segundo estudio aleatorizado, de 4 grupos, realizado en 1401 pacientes con CCRM en el que se evaluó prospectivamente la incidencia de eventos tromboembólicos venosos (de cualquier grado), la incidencia general de un primer evento de este tipo fue mayor en los grupos tratados con esquemas con Avastin (13.5%) que en los grupos tratados solo con quimioterapia (9.6%). En los 116 pacientes tratados con anticoagulantes tras un primer evento tromboembólico venoso (73 en los grupos tratados con Avastin más quimioterapia y 43 en los grupos tratados solo con quimioterapia), la incidencia general de eventos tromboembólicos venosos posteriores también fue mayor entre los pacientes tratados con Avastin (31.5% frente a 25.6%). En este subgrupo de pacientes tratados con anticoagulantes, la incidencia general de sangrados, la mayoría de ellos de grado 1, fue asimismo mayor en los grupos tratados con Avastin que en los tratados con la quimioterapia (27.4% frente a 20.9%). En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio 9) se notificaron eventos tromboembólicos venosos de grados 3 o 4 en 10.6% de las pacientes tratadas con quimioterapia y Avastin, frente a un 5.4% de las pacientes tratadas con la quimioterapia sola. No hubo pacientes con eventos tromboembólicos venosos de grado 5. [Ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.6).]Neutropenia e infecciónEn los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia hay mayor incidencia de neutropenia y neutropenia febril que en los tratados con quimioterapia sola. En el estudio 1, la incidencia de neutropenias de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes con CCRM tratados con IFL más Avastin (21%) que en los tratados con IFL solo (14%). En el estudio 5, la incidencia de neutropenias de grado 4 en los pacientes con CPNM tratados con paclitaxel/carboplatino (PC) más Avastin (26.2%) fue mayor que en los tratados solo con PC (17.2%). También hubo más casos de neutropenia febril en el grupo de PC más Avastin (5.4%) que en el grupo de PC solo (1.8%). En el grupo tratado con PC más Avastin hubo 19 (4.5%) infecciones con neutropenia de grados 3 o 4, de las cuales 3 fueron mortales, comparado con 9 (2%) infecciones neutropénicas en pacientes tratados solo con PC, ninguna de las cuales fue mortal. Durante los 6 primeros ciclos de tratamiento, la incidencia de infecciones serias (neumonía, neutropenia febril, infecciones del catéter e infecciones de herida) fue mayor en el grupo tratado con PC más Avastin [58 pacientes (13.6%)] que en el tratado solo con PC [29 pacientes (6.6%)]. En el estudio 6 se produjo un caso mortal de infección neutropénica en un paciente con glioblastoma tratado con anterioridad que recibió Avastin en monoterapia. La incidencia de infecciones de cualquier grado en los pacientes tratados con Avastin en monoterapia fue del 55%, y la incidencia de infecciones de grados 3 a 5 fue del 10%.Proteinuria En los estudios 1, 2, 4, 5, 8 y 10, la incidencia de proteinuria de grados 3 o 4 osciló entre el 0.7 y el 7.4%. La incidencia general de proteinuria (cualquier grado) solo se evaluó bien en el estudio 8, en el cual se observó una incidencia del 20%. La mediana del tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento con Avastin y la aparición de la proteinuria fue de 5.6 meses (intervalo de 15 días a 37 meses). La mediana del tiempo transcurrido hasta su resolución fue de 6.1 meses (IC del 95%: 2.8 meses, 11.3 meses). La proteinuria no se resolvió en el 40% de los pacientes tras una mediana de seguimiento de 11.2 meses y obligó a la suspensión permanente de Avastin en el 30% de los pacientes que la presentaron (estudio 8). En un análisis exploratorio de los datos combinados de 8273 pacientes tratados en 7 ensayos clínicos aleatorizado se observó que el 5.4% (271 de 5037) de los pacientes tratados con Avastin en asociación con la quimioterapia habían presentado proteinuria de grado ≥ 2, la cual se resolvió en el 74.2% (201 de 271) de los pacientes. En el 41.7% (113 de 271) de los pacientes se reanudó la administración de Avastin. De esos 113 pacientes en los que se reanudó el tratamiento con Avastin, el 47.8% (54 de 113) presentaron un segundo episodio de proteinuria de grado ≥ 2. [Ver Advertencias y precauciones (5.9).]Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)En los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de disfunción ventricular izquierda de grado 3 o superior fue del 1.0%, comparado con el 0.6% en los pacientes de los grupos de control para el conjunto de las indicaciones. En las pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM, indicación para la que Avastin no está aprobado), la incidencia de ICC de grados 3 o 4 fue mayor para las del grupo tratado con Avastin más paclitaxel (2.2%) que para las del grupo de control (0.3%). Entre las pacientes que habían recibido antraciclinas para el CMM, la tasa de ICC fue del 3.8% para las tratadas con Avastin y del 0.6% para las tratadas solo con paclitaxel. No se ha estudiado la seguridad de continuar o reanudar el tratamiento con Avastin en pacientes con disfunción cardiaca.En pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG, indicación para la que Avastin no está aprobado) que no habían recibido tratamiento anterior, las incidencias de ICC y deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) fueron significativamente mayores en el grupo de Avastin más R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) (n = 403) que en el grupo del placebo más R-CHOP (n = 379); los dos esquemas se administraron durante 6 a 8 ciclos. Al término del tratamiento con R-CHOP, la incidencia de ICC había sido del 10.9% en el grupo del Avastin más R-CHOP y del 5.0% en el grupo del R-CHOP solo [riesgo relativo (IC del 95%) de 2.2 (1.3, 3.7)]. La incidencia de eventos de FEVI (es decir, una disminución de la FEVI de al menos el 20% con respecto al valor inicial o bien una disminución de al menos el 10% con respecto al valor inicial y que además suponía un valor de FEVI inferior al 50%) también fue mayor en el grupo de Avastin más R-CHOP (10.4%) que en el grupo del R-CHOP solo (5.0%). El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de la disfunción ventricular izquierda o la ICC fue de 1-6 meses en al menos el 85% de los pacientes, y se resolvió en el 62% de los que presentaron ICC en el grupo de Avastin frente al 82% de los del grupo de control. Insuficiencia ovárica La incidencia de casos nuevos de insuficiencia ovárica (definida como amenorrea de al menos 3 meses de duración, FSH ≥ 30 mUI/mL y prueba de embarazo [β-HCG sérica] negativa) se evaluó prospectivamente en un subgrupo de 179 mujeres tratadas con mFOLFOX solo (n = 84) o asociado con Avastin (n = 95). Se detectaron casos nuevos de insuficiencia ovárica en el 34% (32/95) de las mujeres tratadas con Avastin más quimioterapia, comparado con el 2% (2/84) de las mujeres tratadas con quimioterapia solo [riesgo relativo: 14 (IC del 95%: 4, 53)]. Tras la suspensión del tratamiento con Avastin, en el 22% (7/32) de las mujeres tratadas con Avastin se constató una recuperación de la función ovárica en todos los momentos de evaluación del periodo posterior al tratamiento. Se consideró recuperación de la función ovárica la reanudación de las menstruaciones, la positividad en la prueba de embarazo (β-HCG sérica) o una FSH < 30 mUI/mL durante el periodo posterior al tratamiento. Se desconocen los efectos a largo plazo que la exposición a Avastin pueda tener sobre la fertilidad. [Ver Advertencias y precauciones (5.11) y Uso en poblaciones especiales (8.6).]Eventos vasculares posteriores al tratamientoEn un ensayo aleatorizado, controlado, en abierto, en el que se administró Avastin a pacientes de cáncer colorrectal como tratamiento adyuvante (indicación para la que Avastin no está aprobado), la tasa general de incidencia de eventos vasculares de grado ≥ 3 posteriores al tratamiento fue del 3.1% (41 de 1338) entre los pacientes tratados con mFOLFOX6 más Avastin, frente a 1.6% (21 de 1349) entre los tratados con mFOLFOX6 solo. Los eventos vasculares posteriores al tratamiento consistieron en eventos tromboembólicos arteriales y venosos, eventos isquémicos y aneurismas vasculares. Cáncer colorrectal metastásico (CCRM) Los datos de las tablas 1 y 2 proceden del estudio 1, un ensayo controlado, aleatorizado y en doble ciego en el cual se comparó el tratamiento con quimioterapia más Avastin frente a quimioterapia más placebo. La posología de Avastin fue de 5 mg/kg administrados cada 2 semanas. Para todos los pacientes del estudio se recopilaron todos los eventos adversos de grados 3 o 4 y ciertos eventos adversos (hipertensión, proteinuria y eventos tromboembólicos) de grados 1 o 2. En la tabla 1 se presentan los eventos adversos severos y potencialmente mortales (grados 3 o 4) que presentaron una incidencia mayor (≥ 2%) en los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin que en los tratados con IFL en bolo más placebo.

Tabla 1 Eventos adversos de grados 3 o 4 (según los NCI-CTC) del estudio 1

cuya incidencia fue mayor (≥ 2%) en el grupo de Avastin que en el grupo de control

Grupo 1 IFL + Placebo

(n = 396)

Grupo 2 IFL + Avastin

(n = 392)

Eventos de grado 3 o 4 según los NCI-CTC 74% 87%

Cuerpo en general Astenia 7% 10% Dolor abdominal 5% 8% Dolor 5% 8%Sistema cardiovascular Hipertensión 2% 12% Trombosis venosa profunda 5% 9% Trombosis intraabdominal 1% 3% Síncope 1% 3%Sistema digestivo Diarrea 25% 34% Estreñimiento 2% 4%Sangre y sistema linfático Leucopenia 31% 37% Neutropeniaa 14% 21%

a En los días 1 y 21 de cada ciclo se tomaron muestras para su análisis por un laboratorio central. Se dispone de datos del recuento de neutrófilos para 303 pacientes del grupo 1 y para 276 del grupo 2.

En la tabla 2 figuran los eventos adversos de grados 1 a 4 cuya incidencia fue mayor (≥ 5%) en los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin que en los tratados con IFL en bolo más placebo. Se recopilaron los eventos adversos de grados 1 a 4 para los primeros 100 pacientes, aproximadamente, de cada uno de los tres grupos de tratamiento que se reclutaron hasta la interrupción del reclutamiento en el grupo 3 (5 FU/LV + Avastin).

Tabla 2 Eventos adversos de grados 1 o 4 (según los NCI-CTC) del estudio 1

cuya incidencia fue mayor (≥ 5%) en el grupo de IFL + Avastin que en el grupo de IFL

Grupo 1 IFL + Placebo

(n = 98)

Grupo 2 IFL + Avastin

(n = 102)

Grupo 3 5-FU/LV 

+ Avastin (n = 109)

Cuerpo en general Dolor 55% 61% 62% Dolor abdominal 55% 61% 50% Cefalea 19% 26% 26%Sistema cardiovascular Hipertensión 14% 23% 34% Hipotensión 7% 15% 7% Trombosis venosa profunda 3% 9% 6%Sistema digestivo Vómitos 47% 52% 47% Anorexia 30% 43% 35% Estreñimiento 29% 40% 29% Estomatitis 18% 32% 30% Dispepsia 15% 24% 17% Hemorragia gastrointestinal 6% 24% 19% Pérdida de peso 10% 15% 16% Boca seca 2% 7% 4% Colitis 1% 6% 1%Sangre y sistema linfático Trombocitopenia 0% 5% 5%Sistema nervioso Mareo 20% 26% 19%Sistema respiratorio Infección de las vías

respiratorias superiores 39% 47% 40%

Epistaxis 10% 35% 32% Disnea 15% 26% 25% Alteración de la voz 2% 9% 6%Piel y anejos Alopecia 26% 32% 6% Úlcera cutánea 1% 6% 6%Órganos de los sentidos Alteración del gusto 9% 14% 21%Sistema urogenital Proteinuria 24% 36% 36%

Avastin asociado con FOLFOX4 para el tratamiento de segunda línea del CCRM En el estudio 2 se recopilaron únicamente los eventos adversos no hematológicos de grados 3 a 5 y los eventos adversos hematológicos de grados 4 o 5 relacionados con el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes (ciertos eventos no hematológicos de grados 3 a 5 y los hematológicos de grados 4 o 5) que se presentaron con una incidencia mayor (≥ 2%) en los 287 pacientes tratados con FOLFOX4 más Avastin que en los 285 pacientes tratados con FOLFOX4 solo fueron: fatiga (19% frente a 13%), diarrea (18% frente a 13%), neuropatía sensitiva (17% frente a 9%), náuseas (12% frente a 5%), vómitos (11% frente a 4%), deshidratación (10% frente a 5%), hipertensión (9% frente a 2%), dolor abdominal (8% frente a 5%), hemorragia (5% frente a 1%), otros eventos neurológicos (5% frente a 3%), íleo (4% frente a 1%) y cefalea (3% frente a 0%). Debido a los mecanismos de recopilación de eventos que se usaron en el estudio 2, es probable que estos datos subestimen las verdaderas tasas de eventos adversos.Avastin asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del CCRM de pacientes que presentan progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin: En el estudio 4 se administró Avastin en segunda línea a pacientes con CCRM que habían presentado progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin, y no se observaron problemas de seguridad nuevos. Los datos de seguridad concordaron con el perfil de seguridad que se había determinado en el tratamiento de primera y segunda línea del CCRM.Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosa En el estudio 5 se recopilaron únicamente los eventos adversos no hematológicos de grados 3 a 5 y los eventos adversos hematológicos de grados 4 o 5.Los eventos adversos no hematológicos de grados 3 a 5 y hematológicos de grados 4 o 5 que se presentaron con una incidencia mayor (≥ 2%) en los 427 pacientes tratados con PC más Avastin que en los 441 pacientes que recibieron solo PC fueron: neutropenia (27% frente a 17%), fatiga (16% frente a 13%), hipertensión (8% frente a 0.7%), infección sin neutropenia (7% frente a 3%), trombosis/embolia venosa (5% frente a 3%), neutropenia febril (5% frente a 2%), neumonitis/infiltrados pulmonares (5% frente a 3%), infección con neutropenia de grados 3 o 4 (4% frente a 2%), hiponatremia (4% frente a 1%), cefalea (3% frente a 1%) y proteinuria (3% frente a 0%).Glioblastoma Para los 163 pacientes incluidos en el estudio 6 que recibieron Avastin solo o Avastin más irinotecán se recopilaron todos los eventos adversos. Todos los pacientes habían recibido radioterapia y temozolomida. Se usaron dosis de Avastin de 10 mg/kg cada 2 semanas, solo o asociado con irinotecán. Se retiró del estudio debido a eventos adversos al 4.8% de los pacientes tratados con Avastin en monoterapia. En los pacientes tratados solo con Avastin (n = 84), los eventos adversos que se notificaron con más frecuencia, con independencia de su grado, fueron: infección (55%), fatiga (45%), cefalea (37%), hipertensión (30%), epistaxis (19%) y diarrea (21%). De ellos, las incidencias de los eventos adversos de grado 3 o superior fueron: infección (10%), fatiga (4%), cefalea (4%), hipertensión (8%) y diarrea (1%). Durante el estudio hubo dos muertes posiblemente relacionadas con Avastin: una hemorragia retroperitoneal y una infección neutropénica.En los pacientes tratados con Avastin solo o con Avastin más irinotecán (N = 163), las incidencias de los eventos adversos (de grados 1 a 4) relacionados con Avastin fueron: sangrado/hemorragia (40%), epistaxis (26%), hemorragia en el SNC (5%), hipertensión (32%), evento tromboembólico venoso (8%), evento tromboembólico arterial (6%), complicaciones en la cicatrización de heridas (6%), proteinuria (4%), perforación gastrointestinal (2%) y SEPR (1%). Las incidencias de eventos de grados 3 a 5 observados en esos 163 pacientes fueron: sangrado/hemorragia (2%), hemorragia en el SNC (1%), hipertensión (5%), evento tromboembólico venoso (7%), evento tromboembólico arterial (3%), complicaciones en la cicatrización de heridas (3%), proteinuria (1%) y perforación gastrointestinal (2%).Carcinoma renal metastásico (CRM) En el estudio 8 se recopilaron los eventos adversos de todos los grados. Los eventos adversos de grados 3 a 5 que se presentaron con una incidencia mayor (≥ 2%) en los 337 pacientes tratados con interferón alfa (IFN-α) más Avastin que en los 304 pacientes tratados con IFN-α más placebo fueron: fatiga (13% frente a 8%), astenia (10% frente a 7%), proteinuria (7% frente a 0%), hipertensión (6% frente a 1%; incluye la hipertensión y las crisis hipertensivas) y hemorragia (3% frente a 0.3%; incluye epistaxis, hemorragias del intestino delgado, rupturas de aneurisma, hemorragias de úlcera gástrica, sangrados gingivales, hemoptisis, hemorragias intracraneales, hemorragias del intestino grueso, hemorragias de las vías respiratorias y hematomas traumáticos). En la tabla 3 figuran los eventos adversos de grados 1 a 5 que presentaron una incidencia mayor (≥ 5%) en los pacientes tratados con IFN-α más Avastin que en los tratados con IFN-α más placebo.

Tabla 3 Eventos adversos de grados 1 a 5 (según los NCI–CTC) en el estudio 8 cuya incidencia

fue mayor (≥ 5%) para IFN-α + Avastin que para IFN-α + placebo

Clasificación de sistemas y órganos/término preferentea

IFN-α  +  Placebo

(n = 304)

IFN-α + Avastin

(n = 337)

Trastornos gastrointestinalesDiarrea 16% 21%

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga 27% 33%Exploraciones complementarias

Peso disminuido 15% 20%Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia 31% 36%Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia 14% 19%Dolor de espalda 6% 12%

Trastornos del sistema nerviosoCefalea 16% 24%

Trastornos renales y urinariosProteinuria 3% 20%

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosEpistaxis 4% 27%Disfonía 0% 5%

Trastornos vascularesHipertensión 9% 28%

aLos eventos adversos se codificaron con el MedDRA, versión 10.1.

Los eventos adversos que figuran a continuación presentaron una incidencia 5 veces mayor en el grupo de IFN-α más Avastin que en el de IFN-α solo y no están representados en la tabla 3: sangrado gingival (13 pacientes frente a 1 paciente); rinitis (9 frente a 0); visión borrosa (8 frente a 0); gingivitis (8 frente a 1); enfermedad por reflujo gastroesofágico (8 frente a 1); acúfenos (7 frente a 1); absceso dentario (7 frente a 0); úlcera bucal (6 frente a 0); acné (5 frente a 0); sordera (5 frente a 0); gastritis (5 frente a 0); dolor gingival (5 frente a 0) y embolia pulmonar (5 frente a 1). Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásicoEn el estudio 9 se recopilaron las reacciones adversas de todos los grados. En la tabla 4 se presentan las reacciones adversas de grados 1 a 4 notificadas con una diferencia de incidencia ≥ 5% entre las pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia y las tratadas con la quimioterapia sola.

Tabla 4 Reacciones adversas de grados 1 a 4 y de grados 3 y 4 (según los NCI–CTC)

en el estudio 9 (diferencia de incidencias ≥ 5% entre el grupo de quimioterapia más Avastin y el de quimioterapia sola)

Reacciones de grados 1 a 4 Reacciones de grados 3 y 4

Quimioterapia sola

(n=222)

Quimioterapia + Avastin(n=218)

Quimioterapia sola

(n=222)

Quimioterapia + Avastin(n=218)

Trastornos del metabolismo y la nutrición Apetito disminuido 26% 34% Hiperglucemia 19% 26% Hipomagnesemia 15% 24% Hiponatremia 10% 19% Hipoalbuminemia 11% 16%Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga 75% 80% Edema periférico 22% 15%Exploraciones complementarias Peso disminuido 7% 21% Creatininemia

aumentada 10% 16%Infecciones e infestaciones Infección de

las vías urinarias 14% 22% Infección 5% 10%Trastornos vasculares Hipertensión 6% 29% 0.5% 11.5% Trombosis 3% 10% 2.7% 8.3%Trastornos del sistema nervioso

Cefalea 13% 22% Disartria 1% 8%Trastornos gastrointestinales Estomatitis 10% 15% Proctalgia 1% 6% Fístula anal — 6%Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia 6% 12% Linfopenia 5% 12%Trastornos psiquiátricos Ansiedad 10% 17%Trastornos del aparato reproductor y de la mama Dolor pélvico 8% 14%Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis 1% 17%Trastornos renales y urinarios Proteinuria 3% 10%

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 que se presentan a continuación tuvieron mayor incidencia (≥ 2%) en las 218 pacientes tratadas con la quimioterapia más Avastin que en las 222 pacientes tratadas con la quimioterapia sola: dolor abdominal (11.9% frente a 9.9%), diarrea (5.5% frente a 2.7%), fístula anal (3.7% frente a 0%), proctalgia (2.8% frente a 0%), infección de las vías urinarias (8.3% frente a 6.3%), celulitis (3.2% frente a 0.5%), fatiga (14.2% frente a 9.9%), hipopotasemia (7.3% frente a 4.5%), hiponatremia (3.7% frente a 1.4%), deshidratación (4.1% frente a 0.5%), neutropenia (7.8% frente a 4.1%), linfopenia (6.0% frente a 3.2%), dolor de espalda (5.5% frente a 3.2%) y dolor pélvico (5.5% frente a 1.4%).No hubo ninguna reacción adversa de grado 5 que tuviera mayor incidencia (≥ 2%) en las pacientes tratadas con la quimioterapia más Avastin que en las tratadas con la quimioterapia sola.Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platinoEn este ensayo no se permitió la inclusión de pacientes que tuvieran indicios de afectación rectosigmoidea según el tacto pélvico, de afectación intestinal según el TAC o sintomatología clínica de obstrucción intestinal.En la tabla 5 se presentan los eventos adversos de grados 2 a 4 cuya incidencia fue mayor (≥ 5%) en las pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia que en las tratadas con la quimioterapia sola.

Tabla 5 Eventos adversos grados 2 a 4 cuya incidencia fue mayor [≥ 5%]

en las pacientes de la población de seguridad tratadas con la quimioterapia + Avastin que en las tratadas con la quimioterapia

Clasificación de sistemas y órganos/ término preferente

Quimioterapia(n = 181)

Quimioterapia + Avastin

(n = 179)Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia 25.4% 30.7%Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inflamación de mucosa 5.5% 12.8%Infecciones e infestaciones

Infección 4.4% 10.6%Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensitiva periférica 7.2% 17.9%Trastornos renales y urinarios

Proteinuria 0.6% 12.3%Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis 0.0% 5.0%Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 5.0% 10.6%Trastornos vasculares

Hipertensión 5.5% 19.0%

Los eventos adversos de grados 3 o 4 que se indican a continuación tuvieron mayor incidencia (≥ 2%) en las 179 pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia que en las 181 pacientes tratadas con la quimioterapia sola: hipertensión (6.7% frente a 1.1%) y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (4.5% frente a 1.7%).No hubo ningún evento de grado 5 que tuviera mayor incidencia (≥ 2%) en las pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia que en las tratadas con la quimioterapia sola.6.2 InmunogeniaComo sucede con todas las proteínas terapéuticas, Avastin puede inducir una respuesta inmunitaria. En los ensayos clínicos realizados para el tratamiento adyuvante del carcinoma de colon, en 14 de 2233 pacientes evaluables (0.63%) se detectaron por un ensayo de electroquimioluminiscencia (EQL) anticuerpos antibevacizumab surgidos durante el tratamiento. De esos 14 pacientes, en 3 se detectaron anticuerpos neutralizantes antibevacizumab mediante un análisis inmunoenzimático (ELISA). Se desconoce la trascendencia clínica que pueda tener esta formación de anticuerpos antibevacizumab.Los resultados de los análisis de inmunogenia dependen en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del método analítico y pueden verse influidos por diversos factores, como por ejemplo la manipulación de la muestra, el momento de su extracción, los medicamentos concomitantes y la patología subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Avastin con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede resultar engañosa.6.3 Experiencia tras la comercializaciónDurante el uso de Avastin tras su aprobación se han detectado las reacciones adversas que se indican a continuación. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en poblaciones de tamaño incierto, no siempre se pueden calcular confiablemente sus frecuencias ni establecer relaciones de causalidad con la exposición al medicamento.Cuerpo en general: poliserositisSistema cardiovascular: hipertensión pulmonar, SEPR, oclusión venosa mesentéricaTrastornos oculares (derivados del uso intravítreo para el tratamiento de diversos trastornos oculares, que no está aprobado): pérdida permanente de visión, endoftalmitis (infecciosa y aséptica), inflamación intraocular, desprendimiento de retina, presión intraocular

aumentada, hemorragia (conjuntival, vítrea o retiniana), miodesopsias, hiperemia ocular, dolor o molestia ocular.Sistema Gastrointestinal: úlcera gastrointestinal, necrosis intestinal, úlcera de anastomosisSistema hemático y linfático: pancitopeniaTrastornos hepatobiliares: perforación de la vesícula biliarInfecciones e infestaciones: fascitis necrosante, por lo general secundaria a complicaciones de la cicatrización de heridas, perforaciones gastrointestinales o formación de fístulasSistema musculoesquelético: osteonecrosis de la mandíbulaSistema renal: microangiopatía trombótica renal (manifestada en forma de proteinuria severa)Sistema respiratorio: perforación del tabique nasal, disfoníaEventos sistémicos (derivados del uso intravítreo para el tratamiento de diversos trastornos oculares, que no está aprobado): eventos tromboembólicos arteriales, hipertensión, perforación gastrointestinal, hemorragia

7 DRUG INTERACTIONSSe llevó a cabo un estudio de interacciones medicamentosas en el cual se administró irinotecán dentro de un esquema FOLFIRI con o sin Avastin. Los resultados no indicaron la presencia de efectos significativos del bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni su metabolito activo SN38.En un estudio aleatorizado realizado con 99 pacientes con CPNM, los escasos datos existentes no parecen indicar que hubiera diferencias en la exposición media al carboplatino o al paclitaxel cuando cada uno de ellos se administró solo o asociado con Avastin. Sin embargo, en 3 de los 8 pacientes tratados con Avastin más paclitaxel/carboplatino, la exposición al paclitaxel luego de cuatro ciclos de tratamiento (en el día 63) era sustancialmente menor que en el día 0, mientras que en los pacientes tratados con paclitaxel/carboplatino sin Avastin la exposición al paclitaxel fue mayor en el día 63 que en el día 0.En el estudio 8, la exposición media al interferón alfa administrado en asociación con Avastin no fue diferente de la obtenida con el interferón alfa solo.

8 USO EN POBLACIONES ESPECIALES8.1 EmbarazoCategoría C para la gestaciónNo hay estudios adecuados o bien controlados de bevacizumab en mujeres embarazadas. Aunque no se sabe si el bevacizumab atraviesa la placenta, se sabe que la IgG humana sí la atraviesa. En los estudios de reproducción realizados en conejas tratadas con dosis de bevacizumab de aproximadamente 1 a 12 veces la dosis recomendada para los seres humanos se constataron efectos teratógenos, entre ellos un aumento de la incidencia de ciertas alteraciones fetales macroscópicas y esqueléticas. Los efectos fetales adversos se observaron con todas las dosis evaluadas. También se observaron reducciones de los pesos corporales maternos y fetales y un incremento del número de resorciones fetales. [Ver Toxicología preclínica (13.3).]Debido a los efectos teratógenos que se han observado en animales con el bevacizumab y en seres humanos con otros inhibidores de la angiogénesis, solo deberá usarse el bevacizumab durante el embarazo si los posibles beneficios para la gestante justifican los posibles riesgos para el feto.8.3 Mujeres lactantesNo se sabe si Avastin se excreta en la leche materna. La IgG humana sí lo hace, pero los datos publicados parecen indicar que los anticuerpos de la leche materna no pasan en cantidades importantes a la circulación de los neonatos y los lactantes. Dado que hay muchos fármacos que se excretan en la leche materna y en vista de la posibilidad de que el bevacizumab cause reacciones adversas serias en los lactantes, deberá decidirse si se interrumpe la lactancia o el medicamento, para lo cual se tendrá en cuenta la vida media del bevacizumab (unos 20 días [intervalo de 11 a 50 días]) y la importancia del medicamento para la madre. [Ver Farmacología clínica (12.3).]8.4 Uso pediátricoNo se han determinado la seguridad, la eficacia ni el perfil farmacocinético de Avastin en los pacientes pediátricos.En 8 niños con recidiva de glioblastoma tratados con bevacizumab e irinotecán no se observó actividad antitumoral. No hay datos suficientes para determinar la seguridad y eficacia de Avastin en niños con glioblastoma.En macacos cangrejeros inmaduros con placas de crecimiento abiertas se observó displasia epifisaria tras un tratamiento de 4 a 26 semanas de duración con dosis equivalentes (en términos de mg/kg y de exposición) a entre 0.4 y 20 veces la dosis recomendada para los seres humanos. La incidencia de displasia epifisaria y su severidad estaban correlacionadas con la dosis, y estos eventos revirtieron parcialmente después de interrumpir el tratamiento.8.5 Uso geriátricoEn el estudio 1, los eventos adversos severos que aparecieron con una incidencia mayor (≥ 2%) en los pacientes de al menos 65 años que en los más jóvenes fueron: astenia, sepsis, tromboflebitis profunda, hipertensión, hipotensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, diarrea, estreñimiento, anorexia, leucopenia, anemia, deshidratación, hipopotasemia e hiponatremia. El efecto de Avastin sobre la supervivencia general fue similar en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes más jóvenes.En el estudio 2, los pacientes de al menos 65 años que recibieron Avastin más FOLFOX4 presentaron un riesgo relativo mayor que los pacientes más jóvenes en lo referente a los siguientes eventos adversos: náuseas, vómitos, íleo y fatiga.En el estudio 5, los pacientes de al menos 65 años tratados con carboplatino, paclitaxel y Avastin presentaron mayor riesgo relativo de sufrir proteinuria que los pacientes más jóvenes. [Ver Advertencias y precauciones (5.9).]De los 742 pacientes reclutados en los estudios clínicos patrocinados por Genentech en los que se recopilaron todos los eventos adversos, 212 (29%) tenían 65 años o más y 43 (6%) tenían 75 años o más. Además de los ya mencionados, los eventos adversos (con independencia de su severidad) cuya incidencia en los pacientes de edad avanzada fue mayor que en los pacientes más jóvenes fueron: dispepsia, hemorragia gastrointestinal, edemas, epistaxis, aumento de la tos y alteración de la voz.En un análisis exploratorio de los datos combinados de 1745 pacientes tratados en cinco estudios controlados aleatorizados se contaron 618 (35%) pacientes de al menos 65 años y 1127 pacientes menores de 65 años. La incidencia general de eventos tromboembólicos arteriales en todos los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia fue mayor, con independencia de su edad, que en los tratados con quimioterapia sola. Sin embargo, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales aumentó más en los pacientes de al menos 65 años (8.5% frente a 2.9%) que en los menores de 65 años (2.1% frente a 1.4%). [Ver Advertencias y precauciones (5.5).]8.6 Mujeres capaces de concebirAvastin aumenta el riesgo de sufrir insuficiencia ovárica y podría deteriorar la fertilidad. Antes de comenzar un tratamiento con Avastin, las mujeres capaces de concebir deberán ser informadas del riesgo de aparición de insuficiencia ovárica. Se desconocen los efectos a largo plazo que la exposición a Avastin pueda tener sobre la fertilidad.En un subestudio prospectivo de 179 mujeres premenopáusicas aleatorizadas a tratamiento con quimioterapia con o sin Avastin, la incidencia de insuficiencia ovárica fue mayor en el grupo de Avastin (34%) que en el grupo del control (2%). Tras la suspensión de Avastin y la quimioterapia, el 22% (7/32) de dichas pacientes tratadas con Avastin recuperaron la función ovárica. [Ver Advertencias y precauciones (5.11) y Reacciones adversas (6.1).]

10 SOBREDOSISLa máxima dosis evaluada en humanos (20 mg/kg IV) se asoció con cefalea en 9 de 16 pacientes y con cefalea severa en 3 de 16 pacientes.

11 DESCRIPCIÓNAvastin (bevacizumab) es un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) humano e inhibe su actividad biológica en sistemas de ensayo in vitro e in vivo. El bevacizumab contiene regiones del marco humano y las regiones determinantes de la complementariedad correspondientes a un anticuerpo murino que se une al VEGF. Avastin tiene un peso molecular de unos 149 kD. El bevacizumab se produce en un sistema de expresión de células de mamífero (ovario de hámster chino) en un medio nutritivo que contiene el antibiótico gentamicina. En el producto final no se detecta gentamicina.Avastin es una solución límpida o ligeramente opalescente, incolora o levemente parda, estéril, con un pH de 6.2, destinada a la infusión intravenosa. Avastin se presenta en frascos ampolla sin conservantes, para un solo uso, de 4 mL o 16 mL, con 100 mg y 400 mg de Avastin (25 mg/mL). La presentación de 100 mg contiene 240 mg de α,α-trehalosa dihidrato, 23.2 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 4.8 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 1.6 mg de polisorbato 20 y agua para inyección USP. La presentación de 400 mg contiene 960 mg de α,α-trehalosa dihidrato, 92.8 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 19.2 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 6.4 mg de polisorbato 20 y agua para inyección USP.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acciónEl bevacizumab se fija al VEGF y le impide interactuar con sus receptores (Flt-1 y KDR) ubicados en la superficie de las células endoteliales. En modelos in vitro de angiogénesis, la interacción entre el VEGF y sus receptores activa la proliferación de las células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. La administración de bevacizumab a ratones desnudos (atímicos) empleados como modelo de xenotrasplante de cáncer de colon produjo una disminución del crecimiento microvascular y una inhibición de la progresión metastásica del cáncer.12.3 FarmacocinéticaPara evaluar el perfil farmacocinético del bevacizumab se empleó un ensayo que mide la concentración sérica total de bevacizumab (es decir, el ensayo no permitía diferenciar la fracción de bevacizumab libre de la fracción de bevacizumab unida al ligando VEGF). A partir de un análisis farmacocinético poblacional de 491 pacientes que recibieron de 1 a 20 mg/kg de Avastin una vez por semana, cada 2 semanas o cada 3 semanas, se calculó que la vida media del bevacizumab era de alrededor de 20 días (intervalo de 11 a 50 días). El tiempo previsto para alcanzar el estado de equilibrio fue de 100 días. El índice de acumulación después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de bevacizumab cada 2 semanas fue de 2.8.La depuración del bevacizumab varió según el peso corporal, el sexo y la carga tumoral. Tras el ajuste de los datos en función del peso corporal, se constató que los hombres presentaban mayor depuración de bevacizumab (0.262 L/día frente a 0.207 L/día) y mayor Vc (3.25 L frente a 2.66 L) que las mujeres. Los pacientes con mayor carga tumoral (equivalente o superior a la mediana del área de superficie tumoral) presentaron mayor depuración de bevacizumab que aquellos cuya carga tumoral era inferior a la mediana (0.249 L/día frente a 0.199 L/día, respectivamente). En el estudio 1 no hubo indicios de que en los pacientes de sexo masculino o con mayor carga tumoral tratados con Avastin la eficacia (razón de riesgos instantáneos para la supervivencia general) fuera menor que en

las mujeres y los pacientes con menor carga tumoral. No se ha estudiado la relación que hay entre la exposición al bevacizumab y los resultados clínicos.

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidadNo se han llevado a cabo estudios de carcinogenia ni de mutagenia con bevacizumab. El bevacizumab puede deteriorar la fertilidad. En macacas cangrejeras tratadas con dosis de bevacizumab equivalentes a entre 0.4 y 20 veces las dosis recomendadas para los seres humanos se observaron casos de interrupción del desarrollo folicular o de ausencia de cuerpos lúteos, así como reducciones dosodependientes del peso de los ovarios y el útero, de la proliferación endometrial y del número de ciclos menstruales. Tras un periodo de recuperación de 4 o 12 semanas se apreció una tendencia que parecía indicar la reversibilidad de los efectos. Después del periodo de recuperación de 12 semanas ya no se observó la interrupción del desarrollo folicular, pero persistió una reducción moderada del peso de los ovarios. Tras el periodo de recuperación de 12 semanas tampoco se observó ya la disminución de la proliferación endometrial, pero la reducción del peso del útero, la ausencia de cuerpos lúteos y la reducción del número de ciclos menstruales siguieron siendo manifiestas.13.2 Toxicofarmacología animalEn macacos cangrejeros tratados con dosis de bevacizumab equivalentes a entre 0.4 y 20 veces la exposición semanal correspondiente a los seres humanos, los estudios de anatomía patológica revelaron la presencia de varios efectos adversos sobre el crecimiento general, el desarrollo esquelético, la fertilidad y la capacidad de cicatrización de las heridas. En todos los macacos jóvenes que tenían las placas de crecimiento abiertas y recibieron tratamiento con dosis equivalentes a entre 0.4 y 20 veces la dosis para seres humanos se observaron displasias epifisarias severas. La displasia epifisaria se caracterizó por una interrupción lineal de la línea de crecimiento y por hiperplasia condrocitaria, que no se resolvieron por completo tras las 4 a 12 semanas del periodo de recuperación en el cual no recibieron el fármaco.En conejos tratados con bevacizumab se observó una menor capacidad de cicatrización de las heridas. En experimentos con modelos de incisión cutánea de espesor completo y herida dérmica circular de espesor parcial, la aplicación de bevacizumab causó reducciones de la resistencia de la herida a la tracción, disminución de la granulación y la reepitelización, y demora en el tiempo transcurrido hasta el cierre de la herida.13.3 Toxicología reproductiva y del desarrolloEn conejas gestantes que durante el periodo de organogénesis (días 6 a 18 de la gestación) recibieron tratamiento cada tres días con dosis de bevacizumab equivalentes a entre 1 y 12 veces las dosis humanas se observaron efectos teratógenos, disminuciones de los pesos corporales maternos y fetales y aumento del número de resorciones fetales. Los efectos teratógenos incluyeron: disminución o irregularidad en la osificación del cráneo, las mandíbulas, la columna vertebral, las costillas, las tibias y los huesos de la zarpa; meningocele; deformidades en las fontanelas, las costillas y las extremidades posteriores; opacidad corneal; y ausencia de las falanges de las extremidades posteriores. No se dispone de datos sobre el grado de exposición al bevacizumab en la descendencia.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)Estudio 1En este estudio en doble ciego y controlado con producto activo se distribuyó al azar a los pacientes (1:1:1) a recibir bolos intravenosos de IFL (irinotecán 125 mg/m2, 5 FU 500 mg/m2 y leucovorina (LV) 20 mg/m2 administrados una vez por semana durante 4 semanas cada 6 semanas) más placebo (grupo 1), bolos intravenosos de IFL más Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas) (grupo 2) o 5-FU/LV más Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas) (grupo 3). Según lo especificado previamente, el reclutamiento de pacientes en el grupo 3 fue interrumpido cuando se consideró que la toxicidad de la asociación de Avastin más el esquema de IFL en bolo era aceptable. La variable principal fue la supervivencia general (SG).La mediana de edad de los 813 pacientes asignados aleatoriamente a los grupos 1 y 2, fue de 60 años; el 40% eran mujeres; el 79% eran de raza blanca; el 57% presentaban un estado funcional ECOG de 0; el 21% tenían un tumor primario rectal; y el 28% habían recibido quimioterapia adyuvante. El 56% de los pacientes presentaban una enfermedad predominantemente extraabdominal y en el 38% de los casos la enfermedad era principalmente hepática. La adición de Avastin se tradujo en una prolongación de la supervivencia en todos los subgrupos de edad (menores de 65 años, de 65 años en adelante) y sexo. Los resultados se presentan en la tabla 6 y la figura 1.

Tabla 6 Resultados de eficacia del estudio 1

IFL + Placebo IFL + Avastin 5 mg/kg cada 2 semanas

Número de pacientes 411 402Supervivencia generala

Mediana (meses) 15.6 20.3 Razón de riesgos instantáneos 0.66Supervivencia libre de progresióna

Mediana (meses) 6.2 10.6 Razón de riesgos instantáneos 0.54Tasa general de respuestasb

Tasa (porcentaje) 35% 45%Duración de la respuesta Mediana (meses) 7.1 10.4

a p < 0.001 según la prueba del orden logarítmico estratificada.b p < 0.01 según la prueba de χ2.

Figura 1 Duración de la supervivencia en el estudio 1

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30

Porc

enta

je d

e su

perv

ivie

ntes

Duración de la supervivencia (meses)

IFL + placeboIFL + Avastin

411 247 1349 15402 295

77105 1358 27

Núm. de pacientes en riesgoIFL + placeboIFL + Avastin

Para los 110 pacientes incluidos en el grupo 3, la mediana de SG fue 18.3 meses, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue 8.8 meses, la tasa de respuestas objetivas (TRO) fue del 39% y la mediana de la duración de la respuesta fue de 8.5 meses.Estudio 2El estudio 2 fue un ensayo aleatorizado, en abierto, controlado con producto activo, realizado en pacientes que ya habían recibido irinotecán con o sin 5-FU para el tratamiento inicial del cáncer metastásico o con fines adyuvantes. Se aleatorizó (1:1:1) a los pacientes para recibir tratamiento con FOLFOX4 IV (día 1: administración conjunta de 85 mg/m2 de oxaliplatino y 200 mg/m2 de LV, seguidos de 400 mg/m2 de 5-FU en bolo y a continuación 600 mg/m2 en infusión continua; día 2: 200 mg/m2 de LV, seguidos de 400 mg/m2 de 5-FU en bolo y a continuación 600 mg/m2 en infusión continua; repetición cada 2 semanas), FOLFOX4 más Avastin (10 mg/kg cada 2 semanas antes del FOLFOX4 el día 1) o Avastin en monoterapia (10 mg/kg cada 2 semanas). La variable principal fue la SG.Tras un análisis intermedio programado que llevó a cabo el comité de vigilancia de los datos y en el cual se hallaron indicios de una menor supervivencia en comparación con el grupo tratado con FOLFOX4 solo, el reclutamiento de pacientes en el grupo tratado con Avastin en monoterapia se interrumpió después de la inclusión de 244 de los 290 pacientes planeados.Para los 829 pacientes asignados aleatoriamente a los tres grupos, la mediana de edad fue de 61 años; el 40% eran mujeres; el 87% eran de raza blanca; el 49% presentaban un estado funcional ECOG de 0; el 26% habían recibido radioterapia y el 80% habían recibido quimioterapia adyuvante; el 99% habían recibido irinotecán, con o sin 5-FU, para el tratamiento del cáncer metastásico; y el 1% habían recibido irinotecán y 5-FU como tratamiento adyuvante. La adición de Avastin al FOLFOX4 se tradujo en una supervivencia significativamente más prolongada que con FOLFOX4 solo (mediana de SG de 13.0 meses comparado con 10.8 meses; razón de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR): 0.75 [IC del 95%: 0.63, 0.89], p = 0.001 según la prueba del orden logarítmico estratificada). El beneficio clínico se observó en todos los subgrupos de edad (menores de 65 años, de 65 años en adelante) y sexo. En el grupo de Avastin más FOLFOX4 se observó un aumento de la SLP y la TRO (según la evaluación del investigador).Estudio 3La actividad de Avastin asociado con 5-FU/LV en bolo o en infusión se evaluó en un estudio de un solo grupo en el cual participaron 339 pacientes con CCRM que presentaban progresión tras el tratamiento con esquemas con irinotecán y esquemas con oxaliplatino. El 73% de los pacientes recibieron tratamiento concomitante con 5-FU/LV en bolo. En los primeros 100 pacientes evaluables se constató 1 respuesta parcial objetiva, lo que supone una tasa general de respuestas del 1% (IC del 95%: 0%, 5.5%).Estudio 4El estudio 4 consistió en un ensayo prospectivo, aleatorizado, en abierto, internacional, controlado, llevado a cabo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente que habían presentado progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin. Se excluyó a los pacientes que hubieran presentado la progresión en los 3 meses posteriores al comienzo de la quimioterapia de primera línea y que hubieran recibido Avastin durante menos de 3 meses consecutivos en primera línea. En los 3 meses posteriores a la suspensión de Avastin como tratamiento de primera línea se aleatorizó a los pacientes (proporción 1:1) a una quimioterapia a base de fluoropirimidina + oxaliplatino o fluoropirimidina + irinotecán, con o sin Avastin en dosis de 5 mg/kg cada 2 semanas o 7.5 mg/kg cada 3 semanas. La elección de la quimioterapia de segunda línea dependió de lo que se hubiera usado en primera línea. El tratamiento de segunda línea se administró hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. La variable principal fue la SG, que se definió como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. La mayoría de los 820 pacientes

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