Endocrinología

J. J. ESCRIVÁ

J. A. CARBAJAL

M. MENDAZA

5. Endocrinología5. Endocrinología

INTRODUCCIÓN

Las funciones del organismo están reguladas portres sistemas de control:

1) El nervioso.2) El hormonal o sistema endocrino.3) El inmunológico.

En general, el sistema hormonal se relaciona prin-cipalmente con las diversas funciones metabólicas de laeconomía y controla la intensidad de funciones bioquí-micas en las células(1). Existen relaciones mutuas entrelos sistemas endocrino y nervioso, de hecho al menos dosglándulas secretan sus productos en respuesta a estí-mulos nerviosos como son la médula suprarrenal y lahipófisis nerviosa y pocas hormonas adenohipofisariasson secretadas en cantidad importante si no es en res-puesta a la actividad nerviosa del hipotálamo. Además, elsistema inmunológico está sujeto a una modulaciónnerviosa y hormonal y la formación de citocinas por loslinfocitos puede modificar la función endocrina. El sis-tema endocrino comprende un conjunto de glándulas desecreción interna cuyos productos son las hormonas(1,2).

Las hormonas son mensajeros intracelulares elabo-rados por un tejido, que ejercen sus acciones sobre otro.Dichas acciones se producen usualmente en una locali-zación lejana del área donde la hormona es liberada a lacirculación tras su síntesis. Ocasionalmente, el mensa-jero intercelular es transportado directamente de unacélula a otra. Para que un tejido diana responda a la hor-mona es necesario:

a) El reconocimiento de la hormona por un mecanis-mo receptor.

b) La disposición de una estructura intracelular capazde traducir el mensaje hormonal en hechos bioquí-micos significativos.

Se definen como receptores las moléculas es-pecíficas, dentro de la membrana celular, el cito-plasma o el núcleo de las células diana que son ne-cesarias para el reconocimiento la unión demensajeros extracelulares como son las hormonas.Posteriormente a esta unión aparecen una serie desucesos intracelulares que constituyen el efecto de lahormona sobre el tejido diana. La mayoría de lashormonas esteroideas y tiroideas atraviesan la

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membrana, interaccionan con receptores intracelula-res y se unen a secuencias reguladoras específicas delADN. Por otra parte, los receptores hor-monales demembrana pueden dividirse en:

1) Receptores transmembranosos de siete dominios(receptores para la PTH, vasopresina, glucagón,LH, FSH, TSH...).

2) Tirosíncinasas de proteínas (insulina).3) Receptores para la hormona de crecimiento

y la prolactina.4) Receptores guanililciclasa (péptido natriurético

auricular)(1).

1.2. Síntesis, transporte y degradación

Las hormonas se pueden clasificar en cuatrograndes categorías: peptídicas, esteroideas, amínicasy los ácidos grasos cíclicos. En el caso de las hormo-nas peptídicas, los genes codifican el ARNm, que acontinuación es traducido en los precursores peptí-dicos. Las hormonas esteroideas derivan del coleste-rol o 7-deshidrocolesterol y las amínicas de aminoá-cidos como la tirosina. Las prostaglandinas sonácidos grasos cíclicos que se sintetizan a partir del áci-do araquidónico(1).

Normalmente, las hormonas que segrega unaglándula se sintetizan en la misma; excepción clásica aesta regla es el lóbulo posterior de la hipófisis que so-lo sirve como reservorio de adiuretina que se forma enel hipotálamo. En cuanto al transporte, la mayor par-te de las hormonas circulan por la sangre asociadas amoléculas proteicas o bien libres. Las hormonas denaturaleza esteroide normalmente circulan asociadasa una proteína, del mismo modo la tiroxina circulaasociada a una globulina específica; sin embargo lashormonas peptídicas circulan libre o débilmente aso-ciadas a proteínas sanguíneas. La hormona unida aproteínas no puede penetrar en la mayoría de loscompartimentos celulares y actúa como reservorio apartir del cual se libera la hormona libre. No se co-nocen proteínas portadoras específicas para insulina,glucagón, parathormona, calcitonina y todas las hor-monas del lóbulo anterior de la hipófisis.

Normalmente, las hormonas son catalizadoresde diferentes reacciones bioquímicas celulares. Pro-vocan o inhiben determinadas reacciones enzimáti-cas; en las hormonas cuya acción se realiza predomi-nantemente sobre la membrana celular no se

produce una inactivación después de ejercer su ac-ción sino que se desprenden de la membrana yvuelven de nuevo a la circulación general. Así, la in-sulina no se inactiva en la zona donde ejerce su ac-ción, sino principalmente en el hígado y en el riñon.Las hormonas peptídicas se descomponen, proba-blemente, en pequeños péptidos por proteasas es-pecíficas hasta convertirse finalmente en aminoáci-dos.

De las hormonas esteroideas, sólo una peque-ña parte se excreta como tales hormonas y en formalibre a través de la orina; la mayor parte se eliminanpor esta vía, en forma hidrosoluble, esterificadascon ácido glucurónico, previa apertura de los do-bles enlaces.

1.3. Regulación de la secreción hormonal

La secreción hormonal no tiene lugar de mane-ra uniforme y continua sino que se alternan periodosde secreción o pulsos con otros de reposo. Cuan-do la secreción varía ostensiblemente a lo largo deldía se habla de ritmo circadiano, como es el casodel cortisol; si el ritmo cambia varias veces al día sedenomina ultradiano, como la secreción pulsátil deGnRH. Existen ritmos más amplios, como sucedecon las hormonas ováricas que presentan un ritmomensual.

La secreción hormonal está regulada en la ma-yoría de los casos por un mecanismo de retroali-mentación (feedback) negativo(3). Como ejemplo sepueden citar las hormonas segregadas por la hipó-fisis anterior: el hipotálamo segrega la hormona es-timulante de la hipófisis a la circulación portal y la hi-pófisis reacciona con un aumento de la secreciónde las hormonas del lóbulo anterior. Estas hormo-nas hipofisarias hacen que se produzca una secreciónde hormonas en las glándulas periféricas; la con-centración sanguínea de las hormonas de glándulasperiféricas frena a la hipófisis y al hipotálamo. Por elcontrario cuando la concentración sanguínea de lahormona periférica disminuye por debajo de deter-minado nivel, se estimula la producción de las hor-monas hipotalámica e hipofisaria correspondientes.Existe un determinado “nivel” (set point) para cadauna de las hormonas, por debajo del cual el hipo-tálamo y la hipófisis estimulan la formación de lahormona; inversamente, superado este valor la in-hiben(3,4).

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Además de los mecanismos de retroalimentaciónnegativos, que son los mismos para la regulación de lamayoría de las hormonas existen seguramente meca-nismos de retroalimentación positivos. Sólo así sepuede explicar el hecho de que se produzca la puber-tad con una excitación positiva de testosterona sobreel hipotálamo. Existen hechos complejos como el ci-clo menstrual femenino que no pueden explicarsemediante los mecanismos de retroalimentación ne-gativos; parece ser que estos procesos se producenmediante la interacción compleja de mecanismos de re-troalimentación positivos y negativos entre distintashormonas periféricas y hormonas hipofisarias e hi-potalámicas.

Existen mecanismos sencillos de retroalimenta-ción negativos que explican la regulación de distintashormonas de acción periférica. Así, un aumento dela glucosa en sangre estimula la secreción de insulinapor cuya acción se disminuye esta concentración ce-sando la secreción de la hormona, aunque el procesono es tan sencillo porque en el mismo están implica-dos otros factores como el nivel de aminoácidos y lapresencia de hormonas intestinales(3). De la mismamanera la secreción de parathormona y de calcitoni-na se basan en un mecanismo de retroalimentaciónnegativa que está regulada por la concentración decalcio en sangre. Lo mismo podríamos decir de lahormona antidiurética y la concentración de sodio.Estos mecanismos de retroalimentación endocrinos,sencillos a efectos didácticos, son en realidad ex-traordinariamente complejos.

FISIOPATOLOGÍA ENDOCRINA

Las causas de los trastornos endocrinos pueden estarrelacionadas con las fases por las que pasan las hormonasdesde su biosíntesis hasta su eliminación, pasando por eltransporte y por los sistemas de regulación.

Según la causa, los trastornos endocrinos sepueden agrupar de la siguiente manera(3):

2.1. Trastornos congénitos de la biosíntesisde la secreción de las hormonas

La mayoría de las veces se trata de trastornosdel metabolismo y son típicas ciertas enfermedadesde la corteza suprarrenal y del tiroides como elsíndrome adrenogenital y el cretinismo familiar.

Menos frecuentes son los trastornos congénitos de lasíntesis de las hormonas peptídicas de la hipófisis ydel páncreas; la diabetes insípida se presenta como untrastorno hipotalámico hereditario. La diabetes melli-tus es la más frecuente, más raramente se acompaña dedéficit de hormona de crecimiento o parathormona.No hay que confundir estos errores congénitos delmetabolismo con las aberraciones cromosómicas quedan origen a otro tipo de patologías.

2.2. Trastornos de la secreción

Se ha observado que en determinadas diabetes noexiste un problema de producción sino de secreción deinsulina, ya que la reserva de esta hormona en las célulasinsulares es en algunos casos normal.

2.3. Trastornos del transporte hormonal

Las hormonas esteroides, poco solubles en agua, ylas hormonas tiroideas requieren la ayuda de proteí-nas transportadoras para su circulación en la sangre.Es muy interesante el hecho de que la disminución(pérdida proteica) o aumento de la proteína de trans-porte (embarazo, anovulatorios), no produce ningu-na endocrinopatía, debido a que la hormona sólo ac-túa cuando está en estado libre.

2.4. Trastornos de la acción de las hormonas

2.4.a. Ausencia de transformación de una prehormona en una hormona activa

La mayoría de las glándulas de secreción internano segregan prehormona. La testosterona, que pareceser la única excepción, se transforma en dihidrotes-tosterona mediante la testosterona 5-a-reductasa, cuyaausencia hace que no se produzca la acción propia dela hormona en el desarrollo sexual masculino.

2.4.b. Defectos de los receptores

Se conocen defectos principalmente en rela-ción con las hormonas de crecimiento, parathor-mona y testosterona. Se ha comprobado una seriede trastornos relacionados con estas hormonassemejantes a la carencia de las mismas pero conniveles sanguíneos dentro de los niveles normales.

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2.4.c. Ausencia de sustancias intracelulares portadoras de la hormona:

Las hormonas que no actúan sobre la membrana si-no que deben llegar al núcleo a través del citoplasmapueden no ejercer su acción por falta de sustanciastransportadoras intracelulares, aunque no se ha de-mostrado en ninguna enfermedad.

2.5. Trastornos de metabolismo y excreción de las hormonas

En el hipertiroidismo es típico el metabolismo ace-lerado de todas las hormonas esteroídicas, sin embargoparece ser que no hay consecuencias endocrinas.

2.6. Trastornos del sistema de regulación

El ejemplo clásico de trastorno de retroalimentaciónhipotalámico-hipofisario periférico es el síndrome deCushing con hiperplasia de ambas glándulas suprarre-nales; el centro del factor estimulante de la hormonaadrenocorticotropa (ACTH) en el hipotálamo no seinhibe por cantidades normales de cortisol y sigue fun-cionando. El síndrome de Cushing comprende trestrastornos patogénicos distintos: hipofisario (68%), su-prarrenal (17%) y ectópico (15%)(5).

2.7. Producción hormonal autónoma

2.7.a. Producción por tumores de glándulas endocri-nas:

Los tumores activos sobre las hormonas producenfrecuentemente hormonas, independientemente de lossistemas hormonales. La mayor parte de síndromes dehiperfunción endocrina como el adenoma de Cushing,el feocromocitoma, el adenoma autónomo del tiroides,la enfermedad de Basedow, etc., pertenecen a este gru-po.

2.7.b. Producción hormonal ectópica:

Ocasionalmente los tumores malignos que no tienenorigen en territorios endocrinos son capaces de produ-cir hormonas ocasionando formas de hiperfunción en-docrina. El 15% de los casos de síndrome de Cushing esde este origen. Otro caso digno de mención es la hi-pergiucemia tumoral independiente de la insulina.

2.8. Hipofunción endocrina por destrucción de la glándula

Existen diferentes patogenias para explicar ladestrucción de una glándula endocrina. Así el hipo-pituitarismo se debe frecuentemente a tumores de lahipófisis que suprimen el tejido hormonalmente ac-tivo. La diabetes mellitus tras una pancreatitis se ha ci-tado como una complicación relativamente frecuen-te. La tuberculosis es a veces causa de calcificaciónde la corteza suprarrenal y, por tanto, de una insufi-ciencia de esta glándula endocrina.

2.9. Síndrome psíquico endocrino

En la insuficiencia de la hipófisis, tiroides o cor-teza suprarrenal se presentan frecuentemente apatía,falta de animación, cansancio, falta de concentracióny mal humor depresivo; en el hipertiroidismo el pa-ciente está insomne e irritado. En el síndrome deCushing existe una amplia gama de posibilidades,desde una paranoia grave hasta una esquizofreniacon mutismo. Estos cuadros generalmente se nor-malizan después de un tratamiento endocrino ade-cuado(3).

PRINCIPALES PATOLOGÍAS

Ante la dificultad de abordar en este capítulo to-da la patología posible del sistema endocrino anali-zaremos algunas de sus disfunciones más caracterís-ticas agrupadas por territorios endocrinos.

3.1. Disfunción hipotálamo-hipofisaria

3.1.1. EEnfermedades dde lla hhipófisis aanterior

La hipófisis anterior normal segrega seis hor-monas bien diferenciadas:

– Hormona adrenocorticotropa (ACTH).– Tirotropina (TSH).– Hormona folículo estimulante (FSH).– Hormona luteinizante (LH).– Hormona del crecimiento (GH).– Prolactina (Prl).

Una séptima hormona, la b-lipotropina (b-LPH)se sintetiza a la vez que la ACTH en las células corti-cotropas, como parte de una molécula precursora

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mayor, la proopiomelanocortina (POMC). La fisio-logía de la b-LPH es poco conocida; bajo ciertas cir-cunstancias puede servir como precursor de péptidosopiáceos endógenos (endorfinas) o puede estimular lafunción suprarrenal. Otros derivados de la molécula dePOMC, como la hormona estimulante de melanocitos(a, b, g -MSH), estimulan la 0producción de aldostero-na, al igual que sucede con la ACTH(1).

La hipofunción de la hipófisis puede deberse auna enfermedad de la propia hipófisis o del hipotá-lamo. En cualquier caso existe una secreción dismi-nuida de hormonas hipofisarias con los efectos sub-siguientes sobre la función del resto del organismo.Así el déficit de TSH produce hipertiroidismo sin bo-cio; el déficit de LH y FSH ocasiona hipogonadismo;el déficit de ACTH da lugar a hipoadrenalismo y unacoloración pobre de la piel; la carencia de Prl produ-ce un fallo en la lactancia postparto y el déficit de GHcausa estatura corta (enanismo), arrugas faciales yocasionalmente glucemia de ayuno en los niños.

Otra patología hipofisaria anterior son los tumo-res hipofisarios que suponen un 10% de los tumoresintracraneales. Los tumores más comunes son los se-cretores de prolactina, seguidos de los no funcionan-tes y de los secretores de GH. La hipersecreción deGH produce la apariencia típica de la acromegalia y siel exceso de GH se produce antes del cierre de lasepífisis de los huesos largos puede ocasionarse un au-mento de la estatura; si este proceso se inicia en la in-fancia se origina el gigantismo. Los adenomas hipofi-sarios secretores de TSH son raros, menos del 1% delos tumores hipofisarios; los pacientes con estos tu-mores muestran hipertiroidismo. La mayor parte depacientes con Síndrome de Cushing parecen tener tu-mores secretores de ACTH.

Los pacientes con insuficiencia endocrina prima-ria del órgano diana no tratada, presentan la hiperse-creción de la hormona trópica correspondiente, que enalgunos casos se acompaña de una hiperplasia de lahipófisis(6).

3.1.2. TTrastornos dde lla vvasopresina

La hormona antidiurética humana (ADH) es unoctapéptido sintetizado por las neuronas localizadasen el núcleo superior óptico del hipotálamo, setransporta a lo largo de los axones del tracto su-praóptico hipofisario unida a una proteína de trans-porte de gran tamaño y se almacena en la hipófisis

posterior. La ADH se transporta en el plasma a sustejidos diana, el túbulo distal y el tubo colector del ri-ñón. El efecto final de la ADH es un incremento dela reabsorción de agua libre de solutos.

La diabetes insípida es un estado de alteraciónen la conservación del agua como consecuencia deuna liberación inadecuada de ADH en respuesta aestímulos fisiológicos (diabetes insípida central) opor falta de respuesta renal a la ADH (diabetes insí-pida nefrógena). La manifestación clínica más ca-racterística es la emisión frecuente de grandes volú-menes de orina diluida que ocasiona una sedmarcada y una ingesta exagerada de líquidos(7).

El síndrome de secreción inadecuada de ADH(SIADH) se caracteriza por objetivar un exceso deADH, hiponatremia e intoxicación acuosa, todoello en ausencia de hipovolemia, hipotensión, insu-ficiencia cardiaca, hipotiroidismo o insuficienciacorticosuprarrenal. Las causas son múltiples e in-cluyen neoplasias, enfermedades pulmonares y delSNC, hipotiroidismo y fármacos.

3.2. Trastornos suprarrenales

Las glándulas suprarrenales son responsablesde la síntesis de varias hormonas. En la zona corti-cal se sintetizan las siguientes hormonas: los mine-ralcorticoides cuya producción se relaciona con lazona glomerular, los glucocorticoides cuya secre-ción se atribuye a la zona fasciculada y la de andró-genos con la zona reticular. Si bien está claro queen la zona glomerular se produce únicamente lasíntesis de aldosterona, por carecer de 17-a-hidro-xilasa que la incapacita para segregar cortisol y an-drógenos, no está tan clara la diferenciación fun-cional en cuanto a las dos capas restantes:fasciculada y reticular, ya que aunque segregan par-ticularmente glucocorticoides y andrógenos res-pectivamente ambas son capaces de segregar cor-tisol y andrógenos.

3.2.1. PPatología ssuprarrenal que ccursa ccon hhiperfunción

Se entiende por hiperfunción en la corteza supra-rrenal el conjunto de alteraciones funcionales de la glán-dula como consecuencia de las cuales se produce un ex-ceso de secreción de corticoides, global o parcial, en

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relación con las necesidades del organismo. Según sea eltipo o predominio de los corticoides segregados en ex-ceso, la hiperfunción de la corteza suprarrenal puedeclasificarse como sigue(8):

3.2.1.1. Hiperfunción de mineralcorticoides

Se entiende por hiperfunción mineralcorticoi-de la alteración consistente en la hipersecreción dealdosterona u otro mineralcorticoide, en relacióncon las necesidades del organismo.

3.2.1.1.1. Hiperaldosteronismo primario

Entendemos como hiperaldosteronismo primarioo aldosteronismo primario el proceso que se caracteri-za por una excesiva secreción de aldosterona por lacorteza suprarrenal, debida a una alteración primariade la glándula; cursa con cifras bajas de renina a dife-rencia del aldosteronismo secundario. Su expresión clí-nica principal es la hipertensión volumen-dependiente.Un 1% de los hipertensos tienen esta alteración.Su etiología es diversa así como sus manifestaciones:

Adenoma solitario: Es la forma más frecuente de presentación del hi-

peraldosteronismo primario (60-70%), conocidacon el nombre de síndrome de Conn.

Hiperplasia micro o macronodular bilateral: Se manifiesta con la aparición de micro o ma-

cronódulos; su expresión clínica, con un incremen-to de aldosterona, es menos acusada que en el casoanterior; se presenta en un 15-30% de los casos y seha denominado también hiperaldosteronismo idio-pático.

Hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides:Es una forma de aparición infrecuente que cur-

sa con incremento de ACTH que hace que existaaumento de aldosterona sin incrementar los nivelesde cortisol.

Pueden existir también casos de hiperaldostero-nismo por causas neoplásicas o hereditarias. Es ne-cesario hacer un buen diagnóstico de la enfermedaddiferenciándola de enfermedades de otra etiologíaque producen hipertensión. Conviene hacer con-troles de aldosterona en orina y plasma. La tomo-grafía axial computerizada y la resonancia magnética,

que tienen alto poder de resolución, son de primeraimportancia en el diagnóstico por imagen de las se-creciones autónomas de aldosterona(4).

3.2.1.1.2. Hiperaldosteronismo secundario

En este caso el aumento de producción de aldos-terona no se debe a una afectación primitiva de las su-prarrenales sino que se atribuye a una estimulación ex-cesiva suprarrenal por la angiotensina II. En lospacientes afectos de esta disfunción se detectó un in-cremento de la actividad de la renina plasmática así co-mo de la angiotensina II y de la aldosterona; puedenaparecer edemas, hipertensión arterial renina depen-diente o pueden estar ausentes ambas, como en el casodel síndrome de Bartter en el que existe eliminación deprostaglandinas.

3.2.1.1.3. Hipercorticismo mineralcorticoide no aldosterónico

Aunque en la mayoría de los casos de hipercorti-cismo mineralcorticoide existe un incremento de se-creción de aldosterona dando lugar a hiperaldostero-nismo, en algunas ocasiones ocurre que cursa dichahiperfunción mineralcorticoide sin incremento de las ci-fras de aldosterona. Puede aparecer hipertensión arte-rial volumen-dependiente con cifras de renina baja.

Existen varios tipos diferenciados, citamos dos:

– Déficit de 17-a-hidroxilasa. Su déficit origina en elorganismo falta de secreción de cortisol, con lo cualexiste insuficiencia suprarrenal y, como consecuen-cia, existe una hipersecreción reactiva de ACTH. Nose segrega aldosterona, pero sí está aumentada la se-creción de desoxicorticosterona (DOCA), en oca-siones en 50 veces su valor normal; aparecen comosíntomas hipertensión, alcalosis hipopotasémica ysupresión de la actividad de la renina plasmática.

– Déficit de 11-b-hidroxilasa: cursa con aumento de lasecreción de DOCA y las mismas consecuencias queen el caso anterior.

3.2.1.2. Hiperfunción glucocorticoidea o síndrome de Cushing

Se define como síndrome de Cushing al cuadroclínico producido por una excesiva producción decortisol por la corteza suprarrenal. Aunque en ge-


neral es el cortisol la hormona cuya secreción está au-mentada, en algunas ocasiones, las menos, se acompañatambién de aumentos de secreción de mineralcorticoidesy andrógenos.

El síndrome de Cushing endógeno comprende va-rias patologías diferentes:

– La enfermedad de Cushing: o Cushing hipofisario, yadescrito, secundaria a la hipersecreción de ACTH hi-pofisario.

– Cushing suprarrenal: debido a una hiperplasia o dis-plasia suprarrenal o bien a procesos neoplásicos su-prarrenales (adenomas o carcinomas).

– Cushing secundario a la producción ectópica deACTH por tumores no endocrinos: surge como con-secuencia de enfermedades malignas extrahipofisariascon niveles plasmáticos de ACTH muy elevados.

– Formas iatrogénicas: debidas a la administración ex-cesiva de corticoides o ACTH y, en ocasiones, produ-cidas por alcoholismo si bien en este caso, aunque seencuentra incrementado el cortisol, existe otro factorque es el descenso del metabolismo hepático del mis-mo por la afectación de dicho órgano.

En los pacientes afectos del síndrome de Cushing sepresentan una serie de síntomas debidos al aumento desecreción del cortisol como son: alteración del metabo-lismo de los hidratos de carbono (tolerancia alterada a laglucosa, incidencia mayor de diabetes mellitus, etc...); al-teraciones del metabolismo proteico que dan lugar aatrofia muscular, adinamia, osteoporosis, etc...; altera-ciones del metabolismo graso apareciendo obesidad fa-ciotruncular; alteraciones hematopoyéticas (poliglobuliay descenso de la actividad bactericida en los leucocitos);alteraciones en el mesénquima con aparición de púrpu-ra, equimosis y estrías rojo vinosas; alteraciones nervio-sas (síndrome depresivo, estados confusionales, varia-ción de la conducta, etc.) y circulatorias conhipertensión arterial importante en la mayoría de los ca-sos(9).

Para llegar a un buen diagnóstico es útil realizar es-tudios de cortisolemia que permiten comprobar la po-sible pérdida del ritmo nictemeral. También pueden re-alizarse determinaciones en orina al objeto decomprobar si existe un aumento de eliminación de los 17hidroxi-corticosteroides (17-OHCS) así como pruebasde supresión con dexametasona que permiten realizardiagnósticos diferenciales. La ecografía, gammagrafía yTAC son estudios complementarios muy útiles.

3.2.1.3. Hiperfunción androgénica

Se conoce con el nombre de hiperfunción cortico-suprarrenal androgénica la situación clínica producidapor un exceso de secreción de andrógenos en la cortezasuprarrenal. Dicha disfunción puede clasificarse en ba-se a los déficits enzimáticos que dan lugar a dicha hi-perfunción siendo éstos en general de naturaleza con-génita. Dichos déficits pueden ser tanto de21-a-hidroxilasa, como de 11-a-hidroxilasa, así como de3-a-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y pueden mani-festarse desde la primera infancia.

Existen también formas adquiridas debidas a pro-cesos en los que aparecen hiperplasias de la glándula enla zona secretora o bien procesos tumorales. Los tumo-res virilizantes pueden ser benignos o malignos con ten-dencia de localización ovárica y producen una sintoma-tología de masculinización en la mujer apareciendocambios en la musculatura, calvicie, etc. En el caso depresentarse en la edad prepuberal producen aumentode crecimiento inicial, cierre precoz de las epífisis y dis-minución de talla.

Algunos autores(10) estudian los trastornos congéni-tos de la esteroidogénesis con el nombre de hiperplasiasuprarrenal congénita. Dicha anomalía sucede en el ca-so de que durante el desarrollo de las glándulas supra-rrenales se produzca un defecto en la síntesis del cortisol.Por tanto y, a través del mecanismo feedback, se pro-duce un aumento de CRF en el hipotálamo y en con-secuencia mayor secreción de ACTH que provoca unahiperplasia suprarrenal en un intento de corregir el tras-torno. Al estar bloqueada la síntesis del cortisol existeuna desviación con síntesis aumentadas de otras sus-tancias por ejemplo andrógenos.

Los trastornos enzimáticos más frecuentes en la al-teración mencionada son de 21-a-hidroxilasa, 11-b-hi-droxilasa y 17-a-hidroxilasa, que hemos estudiado se-gún la clasificación de FR. Estos trastornos fueronconocidos durante años con el nombre de síndromesadrenogenitales ya que además de los trastornos englándulas suprarrenales producen trastornos en las gó-nadas.

3.2.1.4. Hiperfunción de la médula suprarrenal

La patología que cursa con hiperfunción de la médulasuprarrenal y que tiene manifestaciones clínicas es denaturaleza tumoral, conociéndose al tumor medularadrenal con el nombre de feocromocitoma. Es una for-

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ma tumoral poco frecuente, en general de localiza-ción en médula suprarrenal y excepcionalmentefuera de ella, allí donde exista tejido cromafín, yaque es un tumor derivado de las células de dicho te-jido. Se caracteriza por la producción excesiva e in-mediata liberación al torrente circulatorio de cate-colaminas, dando lugar en el organismo a losefectos de éstas al ligarse a los receptores adrenér-gicos a y b. Si el tumor es adrenal la secreción es deadrenalina y noradrenalina; si esta localización esextraadrenal la secreción es solamente de noradre-nalina, por carecer el tejido correspondiente del sis-tema enzimático necesario para convertir la nor-adrenalina en adrenalina.

La consecuencia de la elevación de catecolami-nas en sangre es el signo clínico por excelencia de es-ta patología: la hipertensión. Dicha hipertensiónpuede presentarse en crisis aisladas, mantenida concrisis paroxísticas, efectos estos ligados a la uniónde la noradrenalina con los receptores adrenérgicosa1. Los efectos metabólicos que pueden aparecerse relacionan con la acción de la adrenalina sobrelos receptores a. La aparición de crisis hipertensi-vas está relacionada con factores mecánicos, diges-tivos, emocionales o medicamentosos: por admi-nistración de fármacos como etionamida,corticlopramida, metildopa, guanetidina, reserpina;pruebas de estimulación con fármacos como hista-mina, tiramina, glucagón, etc.

El cuadro clínico que se presenta puede noidentificarse a primera vista con la verdadera etio-logía, en cuyo caso la causa puede pasar inadvertida.Los síntomas que aparecen con más frecuencia sonhipertensión generalmente con crisis (90%), cefa-lea (80%), sudoración profusa (71%), palpitaciones(64%). Pueden aparecer otros síntomas como tras-tornos visuales, dolor torácico o abdominal, mio-cardiopatía, alteraciones metabólicas con incre-mento del metabolismo basal, hemáticas conaparición de aumento de hematocrito por reduc-ción del volumen plasmático y, ocasionalmente,con policitemia secundaria a la producción de eri-troproyetina por el tumor.

Actualmente el diagnóstico se hace por detec-ción bioquímica de catecolaminas y sus metaboli-tos (ácido vanilmandélico, metanefrinas) en sangrey orina(4).

3.2.2. PPatología ssuprarrenal que ccursa ccon hhipofunción

La hipofunción de la corteza suprarrenal en un sen-tido amplio consiste en un déficit de funcionamiento glo-bal o parcial de la corteza suprarrenal que la incapacitapara secretar hormonas corticosuprarrenales ya sea ensituación basal o de stress. La hipofunción puede ser:

– Global: de carácter primario (enfermedad de Addison)generalmente de naturaleza tuberculosa o autoinmuneo de carácter secundario dando lugar a la insuficienciacorticosuprarrenal aguda.

– Parcial: originando los hipocorticismos selectivos.

3.2.2.1. Hipofunción corticosuprarrenalprimaria crónica o enfermedad de Addison

Es éste un proceso lesional de ambas glándulas queorigina un cuadro dependiente del déficit de secreciónde hormonas corticoadrenales; si se presenta en el varónes en general de etiología tuberculosa, mientras que en lamujer predominan ligeramente los casos autoinmunes.La forma tuberculosa produce una destrucción total de lasglándulas suprarrenales mientras que en la forma au-toinmune existe una destrucción cortical no afectándosela parte medular.

En el desarrollo de la enfermedad pueden aparecer:

a) alteraciones generales (debilidad, fatiga, anorexia, as-tenia);

b) alteraciones en la piel y mucosas (pigmentación pardade piel y mucosas atribuida a la existencia de un incre-mento de secreción de MSH además del de ACTHmencionado secundario a la disminución de nivelesde cortisol circulante);

c) alteraciones circulatorias (hipotensión, disminución devolumen plasmático, del tamaño del corazón, del gas-to cardiaco);

d) alteraciones digestivas (hiperclorhidria, esteatorrea, do-lor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea);

e) alteraciones renales, con aumento de flujo prerrenalatribuido al déficit de aldosterona;

f) alteraciones en la sangre (anemia, leucopenia, hipoglu-cemia, etc.);

g) alteraciones del sistema endocrino, por la menciona-da secreción de ACTH y MSH;

h) alteraciones psíquicas, como disminución de la me-


moria y de la capacidad de concentración(11).

La enfermedad de Addison está fundamentalmen-te vinculada a la falta de cortisol; menor importancia tie-ne la falta de mineralcorticoides y muy marginal es la sig-nificación del déficit de andrógenos.

El diagnóstico se hace tras la comprobación en el la-boratorio de cifras bajas de cortisol libre y altas deACTH,así como alteraciones de la eliminación urinaria decortisol libre y 17-OHCS, si bien esto último ya no se uti-liza. Pueden emplearse pruebas de estimulación con ad-ministración de 0,25 mg de tetracosáctido (b 1-24 corti-cotrofina) IV en casos de baja sospecha o bien en 1 mg detetracosáctido depot en casos estándar; ocasionalmente espreciso recurrir a las pruebas de estimulación prolonga-da. Los anticuerpos antisuprarrenales, especialmente pa-ra la 21-hidroxilasa, son positivos en el Addison autoin-mune(4).

Es necesario hacer diagnóstico diferencial de la in-suficiencia corticosuprarrenal con la de origen hipofisarioo hipotalámico en la que existe déficit de secreción deCRF.

3.2.2.2. Hipofunción corticosuprarrenal aguda

También llamada crisis addisonniana. Se debe a unfallo súbito y global de la función suprarrenal; es un pro-ceso grave que, de no instaurarse el tratamiento correctoinmediatamente, puede ser mortal. Puede producirse porun accidente vascular en glándulas suprarrenales sanas opor otros procesos que las destruyen, por ejemplo el pro-ceso de Waterhouse-Friderichsen (sepsis meningocócica)u otras causas en el recién nacido, por terapéutica antico-agulante, etc... Puede presentarse también en casos de fa-llo suprarrenal primario o secundario consecutivo a unasituación de estrés, tales como una infección grave, untratamiento farmacológico o una intervención quirúrgi-ca. La terapéutica crónica con glucocorticoides da lugar auna supresión del eje HHS. Existe susceptibilidad indivi-dual a esta supresión en lo que respecta a la dosificaciónde esteroides y duración de la terapéutica.

El cuadro es alarmante. Una vez instaurado apare-cen diversos trastornos como son hipotensión impor-tante, deshidratación grave, que pueden conducir a esta-dos de shock y coma; pueden ir acom-pañados de encefalopatía grave en el caso del síndrome deWaterhouse-Friderichsen con aparición de petequias ypúrpura.Constituye un caso de urgencia médica y aunquese tomen muestras para determinar cortisolemia, etc. de-

be instaurarse el tratamiento lo antes posible.

3.2.2.3. Hipofunción corticosuprarrenal secundaria

En este caso se produce un déficit de secreción deACTH; en general, en casos de panhipopituitarismo osíndrome de Simons-Sheeham es frecuente que se ins-tauren tras un tratamiento crónico con dosis altas de glu-cocorticoides. Cursa con pigmentación normal e inclusodisminuida por déficit de secreción de MSH; el déficitmineralcorticoide es escaso y suele ir acompañado de dé-ficit de otras hormonas.

3.2.2.4. Hipocorticismos selectivos

El fracaso suprarrenal puede ser no global sino se-lectivo y producirse fallo de secreción de cortisol o al-dosterona, dando lugar a los casos de hipocortisolismo ohipoaldosteronismo. La hipofunción de la médula su-prarrenal no tiene como consecuencia ninguna patolo-gía.

3.3. Endocrinopatías del sistema reproductor

3.3.1. HHiperfunción oovárica

La hiperfunción ovárica se refiere a la producciónexcesiva de andrógenos o estrógenos por el ovario, posi-blemente debido a un tumor primario del ovario o a unahipoplasia ovárica gonadotropodependiente.

El hiperandrogenismo puede presentarse como se-borrea, acné, infertilidad, hirsutismo, o virilización. Den-tro del hiperandrogenismo ovárico funcional se incluye eldenominado síndrome de ovarios poliquísticos, que su-pone la causa más frecuente de hiperandrogenismo decomienzo peripuberal y afecta aproximadamente al 6% dela población femenina. Las causas pueden ser tumoressecretores de andrógenos, hiperprolactinemia, o bienovarios androgénicos LH-dependientes. Puede haber unhiperandrogenismo ACTH-dependiente(14).

La causa más frecuente de hiperestrogenismo es unaconversión aumentada de andrógenos en los tejidos pe-riféricos tales como el hígado, la piel y la grasa. La otracausa es una hipersecreción ovárica, bien por una enfer-medad primaria como quistes foliculares funcionantes otumores, o bien por una hiperestimulación secundariadebida a una HCG aumentada.

885ENDOCRINOLOGÍA

3.3.2. HHipofunción oovárica

La hipofunción ovárica puede ser primaria o se-cundaria, según sea debida a trastornos en el propioovario o sea resultado de trastornos extragonadales.Los trastornos más comunes en la hipofunción prima-ria son el infantilismo sexual y la estatura corta, acom-pañados de una serie de manifestaciones como orejas deimplantación baja, cuello corto, tórax en coraza, acor-tamiento del 4° y 5° metacarpiano y metatarsiano.

Otra situación de falta de producción de hormo-nas por el ovario es la menopausia, aunque no se trate deuna patología propiamente dicha en la mayor parte de loscasos. El término menopausia se refiere al momentoen que cesa la menstruación, mientras que el climate-rio define un periodo de tiempo más amplio que co-mienza con el cese de la producción de estrógenos porel ovario durante la quinta década de la vida. Si la mens-truación cesa antes de los 40 años, debido a insuficien-cia ovárica, se denomina menopausia prematura. Enambas situaciones pueden aparecer una serie de tras-tornos que incluyen sofocaciones, atrofia mucosa deltracto genitourinario, osteoporosis y estados depresi-vos, que varían en intensidad de unas mujeres a otras.

Otra patología endocrinológica ovárica es la insu-ficiencia lútea, que se define como una producción in-adecuada de progesterona por el cuerpo lúteo para per-mitir el desarrollo del endometrio receptivo para laimpresión yel mantenimiento de un embarazo inicial.Las causas específicas incluyen un nivel inadecuado deFSH al comienzo del ciclo, un nivel de LH deficiente yun déficit de los receptores de LH en las células delcuerpo lúteo. Es causa frecuente de abortos precoces(12).

Podemos clasificar el resto de hipogonadismosováricos en dos grandes grupos: congénitos y adquiridos.Entre los congénitos destacan los síndromes de Tur-ner, Werner y Noonan, la distrofia miotónica de Stei-ner y los síndromes de resistencia a FSH y LH. Entre losadquiridos se encuentran la ooforitis intensa, la atrofia au-toinmune aislada o asociada al SPA y los hipogonadismosiatrogénicos causados por ovariectomía bilateral, radio-terapia y quimioterapia.

La hipofunción ovárica secundaria puede produ-cirse por hipogonadotropismo con dos tipos de pa-cientes, unos con producción de estrógenos insuficien-tes y otros con producción normal o excesiva. Elprimer caso se presenta como consecuencia de un falloen el eje hipotálamo-hipofisario, mientras que la segun-da situación puede ser debida a una secreción aumentada

de estrógenos, a partir de un tumor ovárico, que supri-me la secreción de LH y FSH causando anovulación ehipogonadotropismo(13).

3.3.3. TTrastornos ddel ssistema reproductor mmasculino

Los testículos cumplen dos funciones: la produc-ción hormonal y la espermatogénesis. Los trastornosreproductores masculinos se agrupan en hipogona-dismo, infertilidad, varicocele y ginecomastia.

En el hipogonadismo, las manifestaciones clíni-cas del déficit de andrógenos son influidas por laedad del inicio del mismo. Si el comienzo es fetal, lamanifestación es el seudohermafroditismo; cuandola insuficiencia androgénica es prepuberal existe unretraso en la pubertad. Si el déficit empieza en la edadadulta se presenta disminución de la líbido, impoten-cia e infertilidad, síntomas que pueden estar asocia-dos a una serie de características externas, como dis-minución de la fuerza muscular y testículos pequeñosy blandos(15). La ginecomastia puede aparecer comoconsecuencia de un desequilibrio entre los nivelesplasmáticos de testosterona y estrógenos.

El hipogonadismo puede ser primario (insufi-ciencia testicular primaria) que puede ser debida a va-rias causas y cuya manifestación, el déficit de andró-genos, ocasiona azoospermia e infertilidad. Lainsuficiencia testicular secundaria (hipogonadismohipogonadotrópico) se caracteriza por niveles séricosbajos de testosterona acompañada de concentracionesséricas muy bajas de LH y FSH.

Otro tipo de patología se presenta como conse-cuencia de la resistencia del órgano diana que puedeaparecer como resultado de un defecto de la enzima5a-reductasa para convertir la testosterona en dihi-drotestosterona, o puede deberse a la ausencia de re-ceptores de testosterona. La manifestación clínicamás frecuente es el seudohermafroditismo con fre-cuente aparición de ginecomastia.

La infertilidad se define como la falta de concep-ción tras un año de coitos no protegidos. Se puedeestimar que un 6% de los varones presentan este tras-torno. En los varones con infertilidad hay que realizaruna evaluación de la muestra de semen en cuanto arecuento, motilidad y morfología espermática y siaparecen anormalidades realizar una valoración hor-monal de FSH, LH y testosterona séricas. Diversosfármacos como la sulfasalacina o los corticoides a do-


sis suprafisiológicas pueden afectar a la espermato-génesis; los andrógenos y estrógenos inhiben la for-mación de los espermatozoides, de modo que la tes-tosterona a dosis altas se ha utilizado comoanticonceptivo; las radiaciones penetrantes y los fár-macos anticancerosos, especialmente los agentes al-quilantes, inhiben intensamente el ciclo espermato-génico.

Un varicocele es una tortuosidad y dilatación anor-males de las venas del plexo pampiniforme dentro delcordón espermático. Su papel en la etiología de la infer-tilidad es controvertido, si bien es una de las causas másfrecuentes de infertilidad masculina.

La ginecomastia o aumento de tamaño de las mamasmasculinas es un trastorno común que puede presen-tar diferentes etiologías; el 70% de los varones puberalesdesarrolllan ginecomastia que desaparece en más del90% de los casos y tiene su origen en un desequilibriohormonal(16). Puede aparecer en la edad adulta por dife-rentes motivos, pero en todos los casos aparece una re-lación estrógenos/testosterona elevada, bien por estar au-mentados los estrógenos o disminuida la testosterona.

3.4. Endocrinopatías relacionadas con las glándulas paratiroides

La regulación del metabolismo del calcio y los fos-fatos es muy compleja. La concentración de ambos semantiene constante en la sangre a pesar de que su ad-ministración varíe considerablemente. Los factores queregulan los iones divalentes son(17):

a) Hormona paratiroidea (PTH), que es un polipéptidode 84 aminoácidos producida y liberada por las glán-dulas paratiroides bajo la regulación del nivel sanguí-neo de calcio ionizado que las perfunde.

b) Vitamina D que en la actualidad agrupa varios meta-bolitos diferentes del colecalciferol, con receptoresespecíficos para cada uno de ellos y actividad biológicaen diferentes órganos diana, (función).

c) Calcitonina, polipéptido de 32 aminoácidos for-mado en las células C parafoliculares del tiroides ycuya función es la inhibición de la resorción ósea,ocasionando una disminución del calcio y fósforoséricos.

3.4.1. HHiperparatiroidismo

La hipercalcemia es un trastorno de diversasetiologías, siendo una de las causas más frecuentes el

hiperparatiroidismo. El adenoma paratiroideo (80-85% de los pacientes) y la hiperplasia (15-20% de loscasos) son causas de hiperparatiroidismo primarioque pueden aparecer como entidades esporádicas ocomo trastornos familiares. La incidencia del hiper-paratiroidismo en la población general es del 0,05 al0,10%, constituyendo la enfermedad endocrina másfrecuente después de la diabetes; sus característicasclínicas incluyen hipercalcemia presente en la mayo-ría de los pacientes aunque puede presentarse una fa-se transitoria de normocalcemia; se presenta en un50-60% de los casos hipofosfatemia asociada a unumbral renal más bajo para la reabsorción del fósfo-ro. Dicha hipercalcemia puede provocar litiasis renal,siendo ésta la forma de hiperparatiroidismo más fre-cuente en nuestro medio (38% casos). Hay que des-tacar que el 50% de los casos de hiperparatiroidismoson asintomáticos descubriendo su hipercalcemia deuna manera fortuita(18).

La insuficiencia renal crónica supone la causafundamental de hiperparatiroidismo secundario. Es-ta patología es favorecida por la presencia de hipo-calcemia, déficit de vitamina D, hiperfosfatemia y re-sistencia a la acción de la PTH.

3.4.2. HHipoparatiroidismo

Los síntomas de hipercalcemia aparecen en funcióndel nivel sérico de calcio. La ausencia o déficit de para-thormona puede ser responsable de los síntomas de hi-pocalcemia en el hipoparatiroidismo. Las manifestacio-nes clínicas de la hipocalcemia pueden incluir tetaniacon calambres musculares e irritabilidad neuromuscular;en casos crónicos puede ser responsable del desarrollode cataratas oculares, de trastornos cardiovasculares, co-mo la insuficiencia cardiaca congestiva y de calcificaciónde tejidos blandos.

Las causas más frecuentes de hipoparatiroidismoson por una parte el hipoparatiroidismo autoinmune ypor otra la extirpación quirúrgica del tejido glandular, sibien la perfección de las técnicas quirúrgicas ha permi-tido disminuir su prevalencia. El hipoparatiroidismoidiopático es relativamente raro; puede estar asociado aotras endocrinopatías o ser un defecto aislado de laglándula paratiroides pero en ambos casos existen ni-veles bajos o ausentes de PTH y respuestas fisiológicasnormales cuando se administra PTH exógena. La ad-ministración de asparaginasa o citosina-arabinósidopuede causar destrucción de la glándula paratiroidea(4).

887ENDOCRINOLOGÍA

Con el término seudohipoparatiroidismo se agru-pan una serie de trastornos en los que con niveles ele-vados de PTH aparecen rasgos bioquímicos semejan-tes a los que se presentan en el hipoparatiroidismo y seproducen por una resistencia del órgano diana(19).

3.5. Patologías tiroideas

Los trastornos tiroideos comprenden una seriede síndromes que incluyen los efectos de una hipo-función de la glándula o bien una hiperfunción de lamisma. Los diferentes tipos de tiroiditis incluyenun conjunto de trastornos inflamatorios de etiologíadiversa que tienen en común la destrucción del fo-lículo tiroideo.

3.5.1. HHipertiroidismo

El hipertiroidismo es la situación que resulta deuna cantidad excesiva de hormonas tiroideas en el or-ganismo. El término tirotoxicosis para algunos autoresexpresa también hipertiroidismo, aunque otros pre-fieren utilizarlo solamente cuando el exceso de hor-monas tiroideas es debido a una ingestión excesiva deestos principios activos.

Las causas más frecuentes del hipertiroidismo sonel bocio exoftálmico (enfermedad de Graves-Base-dow) y el bocio multinodular tóxico (enfermedad dePlummer); este último principalmente en los ancianos.Entre ambas patologías suponen más del 90% de loscasos de hipertiroidismo. También son origen de hi-pertiroidismo los adenomas autónomos hiperfuncio-nantes y el adenoma hipofisario hipersecretor deTSH. Además, puede existir un trastorno a nivel delmecanismo regulador, haciéndose la hipófisis resis-tente al efecto supresor de la hormona tiroidea, si-guiendo por tanto produciéndose TSH que a la vezestimula la producción y liberación de más hormona ti-roidea. Otras causas que están involucradas son unaserie de tiroiditis que al originar destrucción tiroideaocasionan un escape de la hormona. Puede existir unatirotoxicosis medicamentosa por ingesta excesiva dehormona, o bien inducida por yodo(22,23,24).

Los signos externos del hipertiroidismo van aso-ciados a piel caliente y húmeda, palmas de las manos su-dorosas, con retracción del párpado superior y exof-talmia y adelgazamiento, que da un aspecto típico alpaciente hipertiroideo(20,21). En cuanto a otros sínto-mas, puede aparecer nerviosismo, taquicardia, múscu-

los atróficos y débiles, aumento del apetito a pesardel cual se produce adelgazamiento y motilidad in-testinal aumentada. La glándula suele estar aumen-tada de tamaño(20,23). La enfermedad de Graves-Ba-sedow que supone un 80% de los casos dehipertiroidismo es un trastorno autoinmune carac-terizada por la presencia de anticuerpos frente adistintos autoantígenos tiroideos, fundamental-mente frente al receptor de TSH(20).

3.5.2. HHipotiroidismo

El hipotiroidismo es la falta de los efectos de lahormona tiroidea sobre los tejidos del organismo. Lascausas de su aparición pueden ser muy variadas, desdeuna hipoplasia o aplasia de la glándula hasta un déficitcongénito, pasando por una serie de tipos de tiroiditis;también puede ser debida a un déficit grave de yodo oa una ablación de la glándula, bien quirúrgica, por I131 opor radiación en neoplasias cervicales. El hipotiroi-dismo puede estar inducido por medicamentos tales co-mo yodo inorgánico, antitiroideos, litio y amiodarona.Finalmente puede existir un hipotiroidismo de origenhipófisis-hipotalámico(20,21).

El hipotiroidismo es una patología bastante fre-cuente, así el de origen congénito supone la existen-cia de un hipotiroideo de cada 1.760 recién nacidos,mientras que en adultos mayores de 65 años la fre-cuencia es del 2-4%. Existen una serie de síntomasque varían con la edad de los pacientes afectados ycon la intensidad de la deficiencia. El crecimiento ydesarrollo en los niños se encuentra retrasado y la se-creción de hormona de crecimiento es deficitaria yaque para su secreción es necesaria la presencia de hor-mona tiroidea. El cretinismo es la insuficiencia tiroi-dea del niño y se presenta con retraso del crecimientoóseo y general, retraso del desarrollo mental, pudien-do llegar a la idiocia completa, piel gruesa y mixede-matosa, falta de desarrollo de caracteres sexuales yanorexia y estreñimiento.

Los signos externos de la patología hipotiroideaincluyen piel seca y fría, con cara hinchada y faccionestoscas, de aspecto cetrino y con tendencia a descama-ción. El cabello sin brillo y el vello corporal escaso. Encuanto a otros síntomas, puede existir bradicardia, es-treñimiento, hiponatremia, artralgias y derrames mus-culares, anemia normocítica e hipotermia. El resultadofinal de un hipotiroidismo no tratado de larga evoluciónes el coma mixedematoso con presencia de hipoter-


mia, bradicardia, hipoventilación alveolar, facies mi-xedematosa y obnubilación grave o coma(21).

3.6. Trastornos del páncreas endocrino

Es ampliamente conocido que el páncreas ade-más de sus funciones digestivas, es el responsable de lasecreción de las hormonas insulina y glucagón cuyasfunciones están íntimamente relacionadas con la re-gulación del metabolismo de lípidos, proteínas y fun-damentalmente hidratos de carbono. En ambos casosse trata de proteínas de pequeño tamaño.

El efecto fundamental de la insulina es el aumen-to del metabolismo de la glucosa, disminuyendo laglucemia y aumentando los depósitos tisulares de glu-cógeno. Por el contrario el efecto más notable del glu-cagón es su capacidad de provocar glucogenolisis en elhígado con un aumento de la glucemia; además au-menta la gluconeogénesis. Existen una serie de pato-logías relacionadas con el metabolismo, muchas deellas producidas por déficit de las enzimas que inter-vienen en alguna de las fases del mismo, y que en mu-chas ocasiones son de origen genético. De todos lostrastornos metabólicos nos vamos a centrar, por suinterés y elevada incidencia, en la diabetes mellitus(DM) y sus complicaciones, y en la hipoglucemia.

3.6.1. DDiabetes mmellitus

La diabetes mellitus no es una afección única, sinoun síndrome dentro del cual deben individualizarse di-ferentes entidades nosológicas cuyo nexo común esla hipoglucemia y, a menudo aunque no siempre, laexistencia de complicaciones. Con todas estas reser-vas, la diabetes podría definirse como un trastornocrónico de base genética caracterizado por dos tipos demanifestaciones:

a) un síndrome metabólico consistente en hipergluce-mia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alte-raciones en el metabolismo de los lípidos y de lasproteínas, como consecuencia de un déficit absolu-to o relativo en la acción de la insulina,

b) un síndrome vascular que puede ser macro o mi-croangiopático y que afecta a todos los órganos pe-ro en especial a corazón, circulación cerebral, riño-nes y retina(25). La clasificación general de la diabetesen la práctica clínica incluye dos grandes categorías:Tipo I y Tipo II.

I. Diabetes juvenil o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), o diabetes tipo I

Se caracteriza por afectar a pacientes habitual-mente antes de los 30 años, aunque puede aparecera cualquier edad, tener un inicio relativamente brus-co, tender a la cetosis y ser rápidamente subsidiaria deinsulina. La patogenia de este tipo de diabetes inclu-ye una predisposición genética conferida por genesdiabetógenos situados en el brazo corto del cromo-soma 6, cerca de la región donde se sitúa el genHLA (antígeno leucocitario humano). Este compo-nente hereditario es una de las condiciones para quese desencadene una diabetes tipo I, para lo que esnecesaria la actuación de un factor externo sobre elpaciente predispuesto genéticamente. Este factorpuede ser una infección vírica o una toxina química,que actúe en el momento oportuno produciendouna enfermedad autoinmune que produce una des-trucción de las células bde los islotes pancreáticos(26).

II. Diabetes del adulto o diabetes mellitus noinsulinodependiente (DMNID) o diabetes tipo II

Incide (90% de los casos) en pacientes habi-tualmente mayores de 40 años y frecuentementeobesos. Su presentación es a menudo solapada ypuede controlarse con dieta sola durante largo tiem-po, no requiriendo en general insulina. En la mayorparte de los casos de diabetes tipo II subyacen fac-tores genéticos. Se cree que se hereda la susceptibili-dad a la enfermedad, siendo necesaria la presenciade factores ambientales que pueden desempeñar unpapel importante en la aparición de la enfermedad, ta-les como obesidad, dieta, actividad física, estrés.Mientras que los pacientes con DMID son absolu-tamente deficitarios de insulina, los individuos conDMNID no lo son necesariamente, y en general suhiperglucemia es la consecuencia de cantidades in-suficientes de insulina.

La demostración de que el individuo diabéticonormaliza su trastorno mediante la inyección de in-sulina exógena parecía permitir asegurar que el pro-blema básico en este síndrome era la insulinopenia,suponiéndose que ésta era absoluta en la diabetes ju-venil y relativa en la del adulto. Sin embargo, una am-plia serie de estudios ha permitido hallazgos que ha-cen pensar que tener diabetes no es ni muchomenos equivalente a no tener insulina; así la hiper-glucemia podría ser debida a una de las alteracionessiguientes(25):

889ENDOCRINOLOGÍA

a) Incapacidad de la proinsulina para romperse.b) Déficit absoluto o relativo en la secreción

de insulina.c) Elevación de las hormonas contrainsulares.d) Anticuerpos antiinsulina.e) Defecto en los receptores.f) Anticuerpos antirreceptores.g) Defecto en los mecanismos celulares

del postrreceptor.

3.6.2. CComplicaciones dde lla ddiabetes mellitus

Hasta la utilización terapéutica de la insulina la prin-cipal causa de la mortalidad de la diabetes la constituía elcoma diabético (40%), la segunda causa eran las infec-ciones y afecciones cardiovasculares (20% cada una deellas). Los avances terapéuticos actuales han hecho po-sible mediante la utilización de la insulina, los antibióti-cos y la fluidoterapia adecuada la modificación progre-siva de estos porcentajes de modo que actualmente lasenfermedades cardiovasculares y renales son responsa-bles de aproximadamente el 70% de la mortalidad delos diabéticos, mientras que las infecciones lo son del4% y el coma diabético se presenta en un porcentaje depacientes inferior al 1%. Las cifras totales obtenidas de-muestran que es posible prevenir y tratar las complica-ciones agudas de la diabetes que son consecuencia deuna alteración metabólica inmediata, son éstas: cetoaci-dosis diabética, coma hiperosmolar, lactoacidosis dia-bética y coma hipoglucémico.

Como consecuencia de ello la esperanza de vida delos pacientes diabéticos ha aumentado considerable yprogresivamente, asimismo ha ido aumentando el por-centaje de complicaciones crónicas frente a las que las po-sibilidades terapéuticas son más limitadas. Al estudiarlas complicaciones crónicas de la diabetes se consideraque pueden clasificarse en tres tipos (microangiopáti-cas, macroangiopáticas y neuropáticas) y pueden afectara cualquier órgano.

Cetoacidosis diabética

La cetoacidosis diabética (CAD) es la complica-ción aguda más frecuente en la diabetes, se desarro-lla en varias fases y se caracteriza por una produc-ción aumentada de cuerpos cetónicos con elevadasconcentraciones en plasma de ácidos acetoacético ybetahidroxibutírico. La causa de dicha complicación

es una insulinopenia grave que tiene como conse-cuencia importantes alteraciones en el metabolismohidrocarbonado y graso. En relación con el metabo-lismo hidrocarbonado, el déficit de insulina es res-ponsable del aumento de la neoglucogénesis y glu-cogenólisis hepática junto con la disminución de lacaptación celular de glucosa produciéndose comoprimera consecuencia una hiperglucemia. A nivel delmetabolismo graso se produce, en ausencia de insu-lina, un incremento en la lipólisis con liberación deglicerol y ácidos grasos. El glicerol se utiliza en la ne-oglucogénesis colaborando su incremento al de la hi-perglucemia, mientras que los ácidos grasos por be-taoxidación en mitocondrias son convertidos aacetil-CoA en una cantidad que excede, con mucho,la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs pasando elexceso a formar cuerpos cetónicos, que se acumulanrápidamente en el plasma alcanzando con facilidadconcentraciones hasta de 8 a 15 mmoles/l llegando apoder crear un estado de cetosis.

En esta situación cualquier circunstancia que agraveel déficit de insulina o incremente sus demandas puedeagravar la enfermedad pudiendo aparecer deshidrata-ción, reducción del volumen plasmático, caída de la ten-sión arterial e incluso shock si no se detiene el proce-so(21). En el paciente afecto de cetosis diabética aparecencasi siempre complicaciones respiratorias que puedenser graves. Con frecuencia puede llegar a presentarse elestado de coma.

El tratamiento debe ir encaminado en primer lugara corregir las anomalías del metabolismo graso e hidro-carbonado, las alteraciones del equilibrio ácido-base asícomo el estado de deshidratación mediante la adminis-tración de insulina, líquidos y electrólitos. La adminis-tración correcta de insulina en las situaciones descritas esimportante. Las pautas y dosis a utilizar han sufrido mo-dificaciones importantes en los últimos tiempos. En la ac-tualidad puede administrarse, y es frecuente que así sehaga, insulina regular 10 U.I. en forma de bolo IV se-guida de perfusión continua a dosis bajas 6 a 10U.I./hora diluida en una solución salina al 0,9% en unaproporción aproximada de 1 U.I./ml. Dicha adminis-tración se mantiene hasta que las cifras de glucosa ensangre desciendan hasta cifras de 250 mg/100 ml. En elmomento en que se obtenga el esperado descenso dela glucemia a las cifras mencionadas puede pasarse a la ad-ministración de insulina subcutánea en principio cada 6horas, ajustando la dosis de insulina individualmente enfunción de los parámetros bioquímicos que se vayan


obteniendo. Hoy día la pauta de perfusión continua de in-sulina a dosis bajas como tratamiento inicial de la ceto-sis diabética ha sustituido en gran parte a la administra-ción de ésta de forma discontinua por vía intravenosa(el tratamiento clásico) eliminando así el riesgo de hipo-glucemias e hipopotasemias por la caída de glucemia aque puede dar lugar en ocasiones, así como las grandesoscilaciones de insulinemia.

Para que la insulina ejerza su acción es importante lacorrecta hidratación del paciente. Igualmente impor-tante es la reposición adecuada de electrólitos, por loque éstos deberán ser administrados correctamente,fundamentalmente el potasio. La solución inicialmenteindicada es la solución salina al 0,9%; la vigilancia del ni-vel de potasio y aporte del mismo en las cantidades ne-cesarias es imprescindible y en ocasiones vital.

Es preciso corregir la acidosis. Puede hacersecon bicarbonato y lactato sódicos. La evolución enlos parámetros bioquímicos determinará la pauta aseguir. La administración de glucosa está en oca-siones recomendada cuando la glucemia desciendapor debajo de 250 mg/100 ml recomendándose eluso de solución glucosada al 5%. Realizando uncontrol adecuado de parámetros bioquímicos e in-sulinemia cada 2 horas e instaurando el correctotratamiento a las 24-48 horas puede perfectamentesuperarse la complicación que inicialmente se con-sideró más frecuente y más grave, la CAD.

Coma hiperosmolar

También llamado coma hiperglucémico hiperos-molar no cetósico (CHHNC), se presenta en ocasionesen pacientes diabéticos como complicación metabóli-ca. En este caso la complicación no cursa con acidosis.Los pacientes, en general de edad avanzada, sufrendeshidratación acusada, hiperglucemia elevada (hastade 600 mg/100 ml), hipernatremia, osmolaridad plas-mática elevada y ausencia de acidosis. La incidenciadel coma hiperosmolar (CHHNC) frente al coma ce-toacidósico (CAD) es de 1/3, se presenta en pacientesde edad avanzada en general en diabéticos que o bienno están diagnosticados o no llevan un tratamiento in-dicado y el factor desencadenante es, con frecuencia, unproceso infeccioso. En estos pacientes el coma pue-de ser profundo y la deshidratación más grave pu-diendo llegar a estados de shock. El tratamiento de es-tos pacientes debe ir encaminado a corregir lahipovolemia, la deshidratación, normalizar la gluce-

mia mediante la administración de insulina y corregirlos déficits electrolíticos si existieran. En el caso deshock pueden utilizarse expansores del plasma.

El pronóstico de los pacientes afectos de estacomplicación CHHNC es más sombrío que en el ca-so de CAD y guarda relación con la edad del mismo, laprofundidad del coma y el grado de deshidratación.En muchas ocasiones se presentan en estos pacientescomplicaciones vasculares, tromboembolismo pul-monar, infarto de miocardio, etc.; por ello y aunquelos criterios de inclusión de estos enfermos en trata-mientos profilácticos con heparina está en discusión,se considera recomendable cuando menos el estudio dela administración de la dosis y tipo de heparina másidónea para tratar de evitar las graves complicacionesmencionadas.

Lactoacidosis diabética

Así como en pacientes afectos de CAD oCHHNC los niveles de ácido láctico están mode-radamente elevados, en determinadas ocasiones laconcentración de ácido láctico puede aparecer ex-traordinariamente elevada y presidir el cuadro clí-nico. Este hecho es frecuente en pacientes en losque existe mala oxigenación pudiendo ser originadapor trastornos circulatorios, insuficiencia cardiacao respiratoria y en la anemia grave. También puedepresentarse en pacientes leucémicos o en casos de in-toxicación con isoniazidas o etanol. En otras oca-siones se presenta sin que exista factor alguno ha-blándose en este caso de acidosis láctica idiopática.

La evolución de la enfermedad está en funciónde los niveles de ácido láctico existentes pudiendo és-tos elevarse a 7 mmol/l siendo el valor normal 2mmol/l. El cociente láctico/pirúvico puede elevar-se a cifras superiores a 20. Para instaurar un trata-miento correcto de la acidosis láctica es importanteen primer lugar averiguar el factor causal. Al pa-ciente debe administrársele agua, electrólitos y bi-carbonato en grandes cantidades al objeto de re-montar el pH. Es preciso vigilar el estadocirculatorio y respiratorio del paciente, tratar elshock y la insuficiencia cardiorrespiratoria si exis-te. La mortalidad es elevada y la gravedad de la en-fermedad guarda relación con los niveles de ácidoláctico alcanzado.

891ENDOCRINOLOGÍA

Coma hipoglucémico

Se considera que existe una hipoglucemia cuandoexisten unas cifras de glucosa en sangre inferiores a 45mg/100 ml.En el caso que nos ocupa nos referimos al es-tado de coma que aparece en relación con la diabetes y co-mo complicación de ésta. Se presenta, en general, en pa-cientes tratados con insulina y antidiabéticos orales.Puede presentarse bruscamente con instauración de pa-lidez, sudoración, hipotensión, taquicardia, ansiedad ytemblor, o más lentamente con síntomas de confusión,alteraciones de la conducta y la personalidad, síntomasneurológicos focales, pérdidas de conciencia, alteracionesrespiratorias, etc.

Para diagnosticar el coma hipoglucémico es precisoque existan cifras bajas de glucosa, clínica atribuible a elloy desaparición de los síntomas al corregirse la hipoglu-cemia. En los casos de hipoglucemia grave se administraintravenosamente un bolo de 50 ml al 50% seguido de laadministración continua de solución glucosada hasta lanormalización de las cifras de glucosa en sangre. Es con-veniente instaurar lo antes posible la nutrición oral.

El coma hipoglucémico detectado como complica-ción de la diabetes y tratado correctamente reviste menorgravedad que las complicaciones anteriormente estu-diadas. Se ha descrito la existencia de casos de hipoglu-cemia con déficit relativo de glucagón así como el empleodel mismo en el coma hipoglucémico. Al tratamiento deestas patologías y el empleo del glucagón haremos refe-rencia en el apartado 4.6.4.

Complicaciones vasculares de la diabetes. Arterioesclerosis

Los diabéticos sufren la enfermedad ateromatosacon mayor frecuencia que la población en general y enellos la evolución de la enfermedad es más rápida. Sepresenta en estos pacientes una mayor incidencia de in-farto de miocardio y enfermedad vascular periférica pu-diendo existir tanto lesiones en grandes vasos, inclusocon ausencia de pulso, como lesiones microangiopáti-cas. En el caso de lesiones en grandes vasos, si todavíaconservan el pulso arterial, puede emplearse la cirugíacon buenos resultados. Tanto en el caso de que dicha ci-rugía no sea posible o no tenga éxito, como en el casode lesiones microangiopáticas, la complicación más fre-cuente es la gangrena de las extremidades inferiores.

Por otra parte en diabéticos de larga evolución pue-den presentarse lesiones neuropáticas sensitivas que in-

sensibilizan parte de las extremidades y coadyuvan a laaparición de lesiones en puntos de apoyo, puntos de ro-ce, etc... (pie diabético), pudiendo convertirse en la puer-ta de entrada de infecciones graves. Es aconsejable evitartodo tipo de lesión y si ésta aparece utilizar cuantas me-didas higiénicas estén aconsejadas, teniendo en cuentaque nunca debe considerarse inofensiva cualquier lesiónpor insignificante que parezca.

Microangiopatía

A diferencia de la arteriosclerosis la microangiopatíase considera una alteración característica de la diabetes;puede instaurarse a cualquier nivel, pero los órganos enque aparece en mayor frecuencia son el ojo, dando lu-gar a la retinopatía diabética y el riñón, desencadenandola nefropatía diabética. La incidencia de estas lesiones esmuy elevada aumentando con la antigüedad de la apari-ción de la diabetes de modo que en los casos de evoluciónde más de 30 años de la enfermedad pueden presentar-se retinopatía diabética en el 90% de los casos y nefropatíaclínica en el 42% de ellos. A pesar de ello hoy día con elmejor cuidado del enfermo diabético pueden encon-trarse pacientes de larga evolución sin ninguna de las doscomplicaciones. El tratamiento es farmacológico, nosiempre es eficaz y está en discusión la utilización de va-sodilatadores.

Complicaciones oculares

El ojo del diabético puede resultar afecto por diversosprocesos patológicos de los cuales el más importante esla retinopatía diabética. El riesgo de que un diabético ju-venil pierda la visión es en la actualidad relativamente ba-jo, inferior a un 5%.

Retinopatía diabética

Suele aparecer a los 10 años de diagnosticada la dia-betes en el caso de diabetes juvenil. Cuando la diabetes sepresenta en una persona adulta puede aparecer este ti-po de lesiones con un tiempo de evolución menor e in-cluso puede detectarse en el mismo momento del diag-nóstico. En el caso de presentarse esta complicación,aparecen microaneurismas en la retina que pueden apre-ciarse mediante oftalmoscopia directa y mediante el es-tudio con fluoresceína IV, pudiéndose apreciar en estecaso lesiones que habían pasado inadvertidas en la ex-ploración con oftalmoscopio.


La retinopatía diabética tiene un curso progresivopudiendo presentarse en sus formas de retinopatía sim-ple y retinopatía proliferativa. La retinopatía simple (noproliferativa) consiste en la aparición de microaneurismasintrarretinianos y pequeños exudados amarillentos. La re-ducción de la agudeza visual ante la aparición de estostrastornos es moderada e incluso nula, excepto cuandoexiste afectación a nivel de la mácula. Esta alteraciónpuede no progresar, pero desgraciadamente en el 10%de los casos evoluciona hacia la retinopatía proliferativaque consiste en la neoformación de vasos en la retinaresponsables de hemorragias en el cuerpo vítreo. El es-tímulo inicial para la aparición de neovasos es proba-blemente la anoxia hística y como consecuencia el éxta-sis venoso. Las hemorragias del vítreo son responsablesde la pérdida de visión y aunque pueden reabsorbersetambién pueden dar lugar a fibrosis, desprendimientode retina y glaucoma secundario con pérdida de visión.

El tratamiento de la retinopatía se basa fundamen-talmente en la fotocoagulación y en casos selecciona-dos la vitrectomía. Se han ensayado tratamientos médi-cos no siempre con éxito administrándose fármacoscomo vitamina C, el dobesilato de calcio, fármacos quereducen la permeabilidad capilar, o bien otros (medro-xiprogesterona, esteroides anabolizantes, testosterona, fe-notiazinas, etc.) que actuarían teóricamente a otros ni-veles metabólicos. Algunos ensayos clínicos parecendemostrar buenos resultados con la utilización de an-tiagregantes plaquetarios, como el dipiridamol y triflusalen el tratamiento de lesiones iniciales de retinopatía oen la profilaxis de ésta. Será preciso realizar estudios amás largo plazo para probar su eficacia(10). La vitrecto-mía consiste en la extracción del cuerpo vítreo y su sus-titución por una solución salina. Esta técnica está espe-cialmente indicada en los pacientes con hemorragia en elvítreo no absorbida y la retina relativamente conservada.

Catarata

La aparición de catarata u opacidad del cristalino es fre-cuente en pacientes diabéticos y la incidencia de dicha pa-tología en estos pacientes es de 4 a 6 veces más fre-cuente que en el resto de la población. La extracción delcristalino tiene como consecuencia la consecución deuna mejoría de la agudeza visual en pacientes que notengan una retinopatía grave. Se desconoce por otraparte si existe relación entre la extracción del cristalino yel curso de una eventual retinopatía diabética.

Glaucoma

La incidencia de glaucoma crónico simple esigualmente más elevada en los diabéticos. La evo-lución y tratamiento en dichos pacientes es igualque en el resto de la población. Puede presentarsetambién en pacientes diabéticos una mayor inci-dencia de glaucoma secundario que es la conse-cuencia de la proliferación capilar sobre la superfi-cie del iris. Estos neovasos frágiles producenaumento de contenido proteico del humor acuoso ysangran en la cámara anterior del ojo. El glaucomasecundario da lugar a intensos dolores frente a losque el tratamiento farmacológico no tiene en gene-ral éxito.

Complicaciones renales y urinarias

La primera manifestación de la nefropatía dia-bética es la proteinuria. Se diagnostica ésta cuandolas cifras de proteínas son superiores a 500 mg/24horas; esto en pacientes que no tienen otras causasde pérdida de proteínas como puede ser por ejem-plo una infección urinaria. En la mayoría de los ca-sos la proteinuria está precedida por una fase demicroalbuminuria, circunstancia que constituye unexcelente factor pronóstico de la aparición de la en-fermedad. Dicha complicación aparece tardíamen-te, siendo rara antes de los 10 años.

La evolución, en la mayoría de los casos es haciainsuficiencia renal. En estos pacientes debe con-trolarse correctamente la hipertensión y las infec-ciones urinarias realizando cultivos periódicos decontrol aún en la ausencia de síntomas. Los nefró-patas diabéticos constituyen cerca del 20% de lapoblación en tratamiento con diálisis con insufi-ciencia renal terminal.

Complicaciones cutáneas

No existen lesiones cutáneas específicas de ladiabetes, si bien esta enfermedad actúa en la piel,facilitando las infecciones originando lesiones vas-culares microangiopáticas o permitiendo la expresióncutánea de otras metabolopatías asociadas a la dia-betes. Son frecuentes la fragilidad capilar casi siem-pre asociada a la retinopatía, las úlceras isquémicaspreferentemente de aparición en extremidades in-feriores consecuencia siempre de afectación arte-

893ENDOCRINOLOGÍA

rial y que responden bien a la simpatectomía. Di-chas úlceras deben diferenciarse de las neuropáti-cas situadas en los puntos de apoyo del pie y pro-fundas e indoloras.

Puede aparecer la denominada dermopatía dia-bética consistente en la aparición de manchas pig-mentadas de aparición en la cara anterior de laspiernas. Se presenta también con relativa frecuen-cia la llamada necrobiosis lipoidea consistente en laaparición de placas escleróticas amarillentas conborde eritematoso en la región pretibial. Otra com-plicación cutánea es la llamada bullosis diabetico-rum, complicación frecuente en enfermos diabéticosaunque en menor porcentaje que los anteriores, quecursa con la aparición de flictenas serohemorrágicassemejantes a las quemaduras de segundo grado yque aparecen en extremidades inferiores. Dichas le-siones cursan sin dejar secuelas con procedimien-tos de drenaje y la aplicación local de antisépticos. Encasos de diabéticos con trastornos lipidícos impor-tantes y en niveles de lípidos altos, fundamental-mente triglicéridos, pueden aparecer xantomatosis.

Neuropatía diabética

Las alteraciones neuropáticas en el diabético sonfrecuentes. La patogénesis de ese tipo de lesiones si-gue sin aclararse aunque parece que se debe a la hi-perglucemia per se. El mecanismo por el cual se pro-duce es desconocido. Desde un punto de vistadidáctico parece procedente siquiera enumerar lostres tipos de neuropatía: sensitiva, mononeuropatía yamiotrofia diabética.

La neuropatía sensitiva es extremadamente fre-cuente suele ser simétrica y afecta a las dos piernas.Aparecen parestesias, calambres, dolor de predomi-nio nocturno, sensación de quemazón en los pies,etc. La pérdida de sensibilidad es responsable de las úl-ceras neuropáticas que se presentan en los puntos deapoyo del pie (mal perforante plantar) así como dela artropatía neuropática (articulación de Charcot)que afecta preferentemente a las articulaciones de losdedos de los pies y más raramente a rodillas y caderas.

La mononeuropatía consiste en la afección ais-lada de algún nervio craneal con mayor incidencia (el3° y 6° par) o periférico (mediano, radial, cubital,peroneo, etc.), su pronóstico es bueno. La amiotro-fia diabética se caracteriza por un déficit motorprincipalmente a nivel del psoas y cuadríceps. Su

pronóstico en general es bueno y mejora con elcontrol metabólico de la diabetes.

3.6.3. PProcedimientos dde ccontrolpersonal ddel ppaciente ddiabético

Existen procedimientos que permiten a los pacien-tes diabéticos llevar un autocontrol de sus niveles deglucosa en sangre. Este control personal de la glucemiaes especialmente recomendable para los siguientes gru-pos de pacientes bajo tratamientos con insulina(27): em-barazadas diabéticas(28), pacientes con tratamiento in-tensivo mediante bomba o varias inyecciones deinsulina diarias, pacientes con propensión a la hiper ohipoglucemia, pacientes con diabetes inestables y pa-cientes recién diagnosticados. También es recomendableque los diabéticos de tipo II que no reciben insulina si tie-nen afectaciones renales u otras alteraciones utilicen es-tos procedimientos de autocontrol de la glucemia.

El procedimiento en la actualidad más utilizado decontrol individual de la glucosa en sangre ha ido reem-plazando paulatinamente al anteriormente empleado deglucosa en orina. Las tiras y glucosímetros son sistemasde examen que emplean los diabéticos para determinarsu concentración en glucosa en una muestra capilar desangre extraída bien de la yema de uno de los dedos dela mano, o bien de un lóbulo de la oreja. La sangre seaplica sobre la tira y transcurrido un intervalo de tiempofijo no superior al minuto se elimina o enjuga la so-brante. Transcurridos 1 ó 2 minutos se puede observara simple vista que las tiras cambian de color al aplicar lasangre según la concentración de glucosa que ésta con-tuviera. El cambio de color se comparará con los de unatabla adjunta en la que se indica cada concentración ysu color correspondiente pudiendo deducirse qué con-centración de glucosa había en sangre. Existen tambiénotro tipo de procedimiento como son los fotómetrosde refractancia o bien glucómetros capaces de interpre-tar el cambio de color de la tira.

Es conveniente evaluar las tiras y medidores así co-mo la idoneidad de los mismos de acuerdo con los si-guientes criterios: exactitud (aproximación al valor re-al), precisión (mínima variabilidad entre pruebas cuandoéstas se repiten), manejabilidad e interferencia de otrassustancias sanguíneas en los resultados para la glucosa. Elhematocrito, las sustancias metabólicas y ciertos fárma-cos como el ácido salicílico interfieren con las determi-naciones llevadas a cabo mediante la mayoría de tiras y


medidores. La tendencia del futuro en relación con elautocontrol de la glucosa sanguínea podría ir encami-nada a la consecución de un glucosímetro que no precisamuestra de sangre; es decir, el control no invasivo.

3.7. Otros territorios endocrinos.Hormonas y patologías implicadas

3.7.1. Hormonas peptídicas gastrointestinales

Existen ocho péptidos gastrointestinales queson sintetizados, almacenados y liberados por célu-las endocrinas de la mucosa intestinal y son: gastri-na, colecistoquinina, secretina, péptido gástrico in-hibitorio (GIP), somatostatina, motilina,neurotensina y enteroglucagón. Algunos de ellosestán producidos además por los nervios en el trac-to gastrointestinal y en el SNC; en estos casos se lesconsidera neuropéptidos. Las células endocrinasdel tracto gastrointestinal están localizadas en lamucosa gástrica y/o en la del intestino delgado, yen todas ellas se pueden observar gránulos secreto-res entre el núcleo y la membrana basal (29).

La gastrina se sintetiza y almacena en las célulasG del antro pilórico y del duodeno, su principalefecto fisiológico es la estimulación de la secreciónácida. Una hipergastrinemia apropiada, que se daen casos de gastritis atrófica, vagotomía previa e in-suficiencia renal, aparece con secreción ácida muybaja o ausente. La hipergastrinemia inapropiada escausada por un tumor secretor de gastrina (gastri-noma)(30).

La colecistoquinina es un péptido intestinal yademás un neuropéptido. Su efecto fisiológico másprobable es la estimulación de la contracción de lavesícula biliar y la estimulación de la secreción en-zimática panceática. Se ha demostrado una interac-ción importante entre colecistoquinina y secretina.

La secretina es un péptido formado por 27 ami-noácidos producido per las células S localizadas enla parte superior del intestino delgado. Su secreciónestá influida por el pH intragástrico. Cuando éstees superior a 5,5 aquélla se detiene. Las respuestas desecretina están disminuidas en pacientes con enfer-medad celiaca no tratada. En pacientes con síndro-me de Zollinger-Ellison y en otras situaciones dehipersecreción de ácido gástrico aparece aumentadala concentración de secretina en plasma(29, 30).

El GIP, péptido gástrico inhibitorio, aunque a sussiglas también se les da el significado de péptido insu-linotrópico glucodependiente con objeto de expresarsu principal acción biológica que es aumentar la se-creción de insulina pancreática en presencia de hiper-glucemia. Se produce fundamentalmente en yeyuno yduodeno.

La somatostatina es un péptido aislado original-mente en hipotálamo y su primer efecto identificadofue la inhibición de la liberación de hormona de cre-cimiento. Hoy se conoce que este péptido tiene unamplio abanico de acciones en el intestino. Se produ-ce a lo largo de la mucosa en todo el intestino y en losislotes pancreáticos. Tiene una elevada potencia para lainhibición de la liberación de la insulina y glucagón, ymenor potencia en la inhibición de la liberación depéptidos pancreáticos. El aporte exógeno de soma-tostatina inhibe la liberación de gastrina, colecistoqui-nina, secretina, GIP, motilina y enteroglucagón, así co-mo la secreción pospandrial de ácido y pepsina, delíquidos, de enzimas pancreáticas, y la contracción dela vesícula biliar. Los estados patológicos de somatos-tatina, se reflejan en el caso de una hipersecreción, loque se conoce como síndrome de somatotatinoma,con alteración de la tolerancia a la glucosa y secreciónácido gástrica baja; mientras que un déficit de estepéptido puede ocasionar una pérdida de las funcionesinhibitorias normales(30).

La motilina parece ser un péptido relacionado conla velocidad de vaciado gástrico y su producción mayorse localiza en la mucosa duodenal y yeyunal. La grasaes el único componente alimentario que produce unaliberación de motilina. Hay muy poca información deestados patológicos producidos por motilina y de lavariación de niveles de este péptido en situaciones pa-tológicas intestinales.

La neurotensina es otro péptido intestinal de altaconcentración en el íleon. Su presencia causa vaso-constricción subcutánea en el tejido adiposo y, a gran-des dosis, puede aumentar la glucemia, mientras que adosis bajas puede producir relajación del esfínter eso-fágico inferior.

El nombre de enteroglucagón se aplicó para distin-guirlo del glucagón pancreático, ya que además de susefectos metabólicos, tiene unas acciones en el tubo gas-trointestinal tales como la inhibición de la secrecionesgástrica y pancreática y la contracción de la musculaturalisa gastrointestinal. Estimula la secreción de agua y elec-trólitos por el intestino delgado y el flujo hepaticobiliar

895ENDOCRINOLOGÍA

e inhibe la liberación de insulina y somatostatina.El enteroglucagón se libera a la circulación a partirdel intestino delgado distal por acción de compo-nentes alimentarios, en especial glucosa.

3.7.2. EEl ttimo

El timo es un órgano linfoepitelial de forma bilo-bulada situado en posición retrosternal sobre la cara an-terior del pericardio. Es un órgano linfoide primarioimprescindible para la adquisición de la inmunocom-petencia de los linfocitos T y el periodo clave de esteproceso reside durante el desarrollo ontogénico, ya quela extirpación del timo en el animal adulto no implicadéficit inmunitario. Así, la aplasia congénita del timo,síndrome de Di Georges, provoca un descenso de lainmunidad celular(31).

Anteriormente se tenía la creencia que factoreshormonales, también denominados hormonas tímicas,producidos por las células epiteliales del timo, podrían serlos responsables de los procesos intratímica de los ti-mocitos(32). Se han aislado diversos péptidos de pequeñotamaño molecular, algunos de los cuales se están utili-zando en ensayos clínicos para el tratamiento de pa-cientes inmunodeficientes; actualmente se señala queestas hormonas son capaces de potenciar o incremen-tar la capacidad de desarrollo de respuestas inmunita-rias y de inducir la maduración de células T inmadu-ras(32). Las hormonas tímicas aisladas son timosina a-1,timopoyetina, timulina (o factor sérico), timosina fracción5, timoestimulina y factor tímico humoral.

TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA Y UTILIZACIÓN CLÍNICA

4.1. Disfunción hipotalámico-hipofisaria

En la mayor parte de los casos, las carencias hor-monales del hipotálamo se tratan administrando lashormonas deficitarias propias de los órganos dianaafectados. La terapéutica de reposición de Prl rara vez senecesita y no se encuentra disponible.

La reposición de hormonas hipofisarias se precisa endos circunstancias: se administra GH a pacientes condéficit de esta hormona y que presentan estatura corta ycon epífisis abiertas utilizándose actualmente GH y so-matomedina C de procedencia recombinante(30, 34). Eltratamiento de la acromegalia incluye agonistas dopa-

minérgicos como la bromocriptina y análogos de la so-matostatina como el octeótrido y lanreótido.

Se puede administrar gonadotrofinas exógenas pa-ra estimular la función gonadal en los pacientes hipopi-tuitarios que deseen fertilidad, se puede utilizar la gona-dotrofina coriónica humana (HCG) como sustituto deLH, mientras que la gonadotropina menopáusica hu-mana (HMG) puede utilizarse como sustituto de la ac-tividad FSH, aunque actualmente se dispone tambiénde las hormonas LH y FSH. Más recientemente se dis-pone de la hormona GnRH, de sus agonistas (busereli-na, goserelina, leuprorelina, triptorelina...) y de clomife-no, fármaco con actividad antiestrogénica que estimulala producción de GnRH. Por último, hay que considerarla necesidad de la administración de glucocorticoides encasos de enfermedad grave o de accidentes.

El tratamiento farmacológico de elección en los tu-mores hipofisarios son los agonistas de la dopamina ta-les como bromocriptina y lisurida que han mostrado suefectividad en muchos adenomas secretores de prolac-tina(35). Algunos pacientes con tumores secretores deTSH han respondido bien a la bromocriptina. Los tu-mores secretores de ACTH pueden responder ocasio-nalmente a bromocriptina o ciproheptadina.

En cuanto a la diabetes insípida (DI), el tratamientode la DI central suave se realiza con acetato de desmo-presina en forma de preparación intranasal. Otras alter-nativas son el aerosol intranasal de lipresina (lisina-va-sopresina) de acción de más corta duración y laterlipresina. La inyección IM o SC de vasopresina acuo-sa se utiliza para pruebas diagnósticas y para el control rá-pido de la poliuria, mientras que la inyección de tanato devasopresina en aceite se utiliza por vía IM ocasional-mente y en pacientes que no toleran el acetato de des-mopresina. En la DI central parcial además del acetatode desmopresina se utiliza clofibrato, carbamazepina yclorpropamida, que estimula la liberación de ADH de lahipófisis posterior (su límite de utilización es la hipo-glucemia que genera). En la DI nefrógena los diuréti-cos tiazídicos son la forma más efectiva de tratamientopudiendo reducir la diuresis de un tercio a la mitad, ac-tuando por reducción de filtrado glomerular y aumen-tando la reabsorción proximal de sodio.

4.2. Trastornos suprarrenales

El tratamiento del hiperaldosteronismo primario,en los casos en que está producido por un adenoma ocarcinoma se realiza siempre quirúrgicamente median-

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te la suprarrenalectomía unilateral. Cuando la causa esuna hiperplasia idiopática el tratamiento de elecciónconsiste en la administración del antagonista competitivode la aldosterona: la espironolactona(38) a dosis de hasta200 a 400 mg día I.V.(39) al objeto de conseguir la nor-malización de la presión arterial. El tratamiento es a lar-go plazo con el inconveniente de que este tratamientoprolongado se acompaña con frecuencia de impotenciay ginecomastia en los varones y de trastornos mens-truales en las mujeres, por lo que se suele añadir una tia-zida. Si se presentan efectos secundarios, pueden em-plearse otros diuréticos ahorradores de potasio comotriamtereno y amilorida, este último asociado o no a hi-droclorotiazida. En caso de no poder usar dichos fár-macos, pueden administrarse antagonistas del calcio oIECA.

En los casos de aldosteronismo sensible a los glu-cocorticoides el tratamiento consiste en la administraciónde dexametasona generalmente a dosis de 1,5 mg día(39).En el aldosteronismo secundario, el tratamiento se lle-va a cabo con diuréticos como espironolactona y regu-lación del sodio. En el caso de que dicha patología cur-se con hipertensión arterial renina-dependiente seutiliza el captopril por ser éste un IECA(8).

Si nos encontramos ante un síndrome de Bartterestá indicado administrar sodio y potasio y, ocasional-mente, propranolol, que bloquea la secreción de reni-na. El tratamiento en casos de mineralcorticismo no al-dosterónico es el siguiente: si la causa es el déficit de17-a-hidroxilasa el tratamiento consiste en la adminis-tración de glucocorticoides con el propósito de frenar laproducción aumentada de ACTH y, con ella, el excesode DCCA y sus consecuencias. Si se trata de un caso dehipermineralcorticismo o déficit de 11-beta-hidroxilasael tratamiento es similar al caso anterior.

El tratamiento de la enfermedad de Cushing puedellevarse a cabo con los métodos siguientes: microcirugíahipofisaria, irradiación con cobalto 60, cirugía supra-rrenal y la administración de fármacos de acción cen-tral como por ejemplo el inhibidor de la serotonina ci-proheptadina; pueden utilizarse también labromocriptina, metergolina, reserpina y valproato só-dico(40) que, mediante un mecanismo hipotalámico-hi-pofisario, pueden normalizar la secreción de cortisol.Existe el inconveniente de que no todos los pacientes res-ponden de forma duradera a estos tratamientos.

En el tratamiento del Cushing suprarrenal es pre-ciso tener en cuenta los principales fármacos con ac-ción suprarrenal que pueden utilizarse en clínica para

reducir la cortisolemia, son éstos: la metopirona, blo-queador de la 11-b-hidroxilasa, la aminoglutetimidabloqueador de la desmolasa, el adrenolítico mitotano yel antifúngico ketoconazol que inhibe varios pasos de laesteroidogénesis. Suele ser frecuente la utilización demetopirona y aminoglutetimida a pequeñas dosis me-jorando así la tolerancia y disminuyendo los efectos in-deseables de ambos fármacos. La utilización de los fár-macos mencionados debe restringirse al máximoquedando reservado, si es posible, a los casos de pa-cientes en espera de cirugía o irradiación.

En el caso del Cushing secundario a la produc-ción ectópica de ACTH el tratamiento es la extirpa-ción del tumor productor. Si la exéresis no es posiblepueden conseguirse alivios sintomáticos mediante laadministración de fármacos inhibidores enzimáticossuprarrenales como la metopirona y la aminogluteti-mida utilizados bien solos o asociados entre sí. Cuan-do no puede controlarse el hipercortisolismo con losinhibidores enzimáticos anteriores pueden utilizarselos fármacos adrenolíticos como el mitotano que pue-de administrarse solo o en combinación con los ante-riores (8).

El tratamiento en casos de hiperplasia o displasiasuprarrenal es la suprarrenalectomía suprarrenal. Sinos encontramos ante un Cushing por adenoma su-prarrenal unilateral el tratamiento es fundamental-mente quirúrgico. Dado que la suprarrenal contrala-teral está suprimida, es necesario una reposición conglucocorticoides durante varios meses hasta la recu-peración de la función suprarrenal. En el carcinomasuprarrenal la cirugía es el tratamiento de elección, enel preoperatorio puede tratarse con inhibidores enzi-máticos, aminoglutemia o metopirona para reducir losriesgos de complicaciones periopertarias. En el carci-noma inoperable o en la enfermedad residual puedeutilizarse mitotano como medicación paliativa. Se pro-ducen efectos secundarios gastrointestinales intensosjunto a efectos neurológicos tales como somnolencia,mareos, vómitos y vértigo.

Si el Cushing se ha producido por causas iatrogé-nicas, por ejemplo administración prolongada de cor-ticoides o ACTH, se plantean difíciles problemas te-rapéuticos ya que se ha podido presentar una atrofiatotal de las suprarrenales. En el caso de hipercortiso-lismo producido por una ingesta prolongada de alco-hol la remisión se consigue con la supresión absolutade éste, con lo que generalmente se obtiene la norma-lización en 3-4 semanas.

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El tratamiento glucocorticoideo de la hiperplasiasuprarrenal congénita requiere la utilización de la me-nor dosis capaz de suprimir la producción de andróge-nos y de permitir un crecimiento adecuado, ya que lacausa fundamental de la baja talla que aparece comocomplicación frecuente en estos tratamientos es la so-bredosis corticoidea(37).

En presencia de enfermedades intercurrentes o enestrés se necesita un ajuste de la terapéutica glucocorti-coidea, pero no de la mineralcorticoidea. En el caso deque exista un feocromocitoma la solución es quirúrgica;el control de la hipertensión se realiza con a y b blo-queantes y, si fuera preciso, se podría añadir un antago-nista del calcio.

El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal pri-maria (enfermedad de Addison) incluye una reposiciónglucocorticoidea, mineralcorticoidea y androgénica. Losprimeros se administran en dosis diarias divididas, 2/3partes de la dosis total por la mañana y 1/3 a primerahora de la tarde (cortisona 25 mg y 12,5 mg hidrocorti-sona 20 mg y 10 mg o prednisona 5 mg y 2,5 mg): en in-dividuos corpulentos muy activos es necesario aumen-tar las dosis. Las demandas de mineralcorticoide secubren con fludrocortisona, 0,1 mg junto a una dieta li-bre de sodio. Como reposición androgénica debería uti-lizarse la DHEA oral o la DHEA-S.

En el caso de una insuficiencia suprarrenal aguda,el tratamiento se inicia con un bolo I.V. de 100 mg dehemisuccinato de hidrocortisona continuándose con100 mg cada 6/8 horas en infusión continua; el segun-do día de tratamiento puede disminuirse la dosis a 50mg/6-8 horas, disminuyéndose la dosis en los días pos-teriores hasta pasar a administración oral momento enque debe valorarse la existencia de insuficiencia renalcrónica y tratar ésta si la hubiere. Administrando estasdosis de hidrocortisona no suele ser necesario el aportede mineralcorticoides para restablecer el equilibrio elec-trolítico.

4.3. Endocrinopatías del sistema reproductor

El tratamiento de hipofunción ovárica pasa por unareposición estrogénica que debe individualizarse paracada paciente. En las menopausias hay que destacar queno todas las mujeres requieren tratamiento estrogénico,el cual debe estar limitado a aquellos casos con sínto-mas intensos. La terapéutica más adecuada es la cíclicacon estrógenos, consistente en tres semanas de trata-

miento y una de descanso, añadiendo en los últimosdiez días un agente progestágeno cuya asociación ha de-mostrado ser conveniente para evitar la aparición de tu-mores dependientes de estrógenos(42).

La insuficiencia lútea se trata corrigiendo sus cau-sas, bien con FSH o con clomifeno. Puede tratarse conprogesterona pero no con progestágenos sintéticos en loscasos que hay que evitar el aborto, debido a que su ad-ministración durante la gestación tiene efectos terato-génicos.

En el hiperandrogenismo el tratamiento consiste enla supresión de la producción de andrógenos que varíasegún sea la causa de la producción. Se puede suprimirla LH con un estrógeno y un progestágeno (combinaciónde contraceptivo oral). La ACTH se puede suprimircon dosis bajas de dexametasona. También se pueden in-hibir de forma competitiva los receptores de la dehi-drotestosterona con espironolactona, acetato de cipro-terona o flutamida. Además, se han utilizadoinhibidores de la 5a-reductasa (finasterida) y análogosde GnRH (triptorelina...)(38).

El tratamiento del hiperestrogenismo está orientadoa la extirpación de tumores de ovario y los de producciónectópica de HCG y a la corrección de las situaciones hi-perandrogénicas.

La insuficiencia androgénica en general puede co-rregirse con terapia de sustitución de andrógenos. Los pa-cientes con hipogonadismo secundario deben tratarsecon FSH y LH como tratamiento de reposición si se re-quiere restablecer la fertilidad. Si ésto no se precisa pue-de instaurarse un tratamiento de reposición androgéni-ca(43,44,45). El tratamiento con andrógenos sintéticos porvía oral como metiltestosterona, fluoximesterona y oxi-metolona no se recomiendan debido a que producenandrogenización parcial y se han descrito tras su usoefectos secundarios como ictericia colostática y carci-noma de células hepáticas. La ginecomastia de larga du-ración puede no remitir con ningún tratamiento y pue-de ser necesaria una mamoplastia de reducción. Enpacientes con hipogonadismo primario puede admi-nistrarse testosterona para remitir la ginecomastia. Elpapel de los antiestrógenos, tamoxifeno y clomifeno noestá claro, sobre todo en cuanto a su eficacia y toxicidada largo plazo.

4.4. Trastornos paratiroideos

El tratamiento de elección en el hiperparatoroidismoes la cirugía, pero en caso de riesgo quirúrgico elevado,


como tratamiento farmacológico pueden utilizarse los di-fosfonatos y la calcitonina. En la crisis paratiroidea y an-tes de la intervención quirúrgica, se han empleado losdifosfonatos y la mitramicina.

El control de la hipercalcemia pasa por una correc-ción de la depleción de volumen y la rehidratación, unacorrección de la hipokaliemia, suspensión o reducción dela dosis de digitálicos cuya toxicidad se ve aumentadapor la hipocalcemia y reducción de la ingesta de calcio encasos de hiperabsorción (intoxicación con vitamina D).

Los preparados farmacológicos fundamentalmenteempleados tanto en la patología paratiroidea como enlos desequilibrios calcemia-osteosíntesis-osteolisis son: pa-rathormona, calcitonina, difosfonatos, vitamina D y di-hidrotalquisterol (AT 10) o Factor calcinosis.

Parathormona (PTH)

De los 85 aminoácidos que constituyen la para-thormona la existencia de uno de ellos, la metionina esesencial para su actividad; presenta diferencias de es-pecie. Es producida por las glándulas paratiroides enforma de un precursor, la propoparathormona de115 aminoácidos, que sufre hidrólisis sucesivas hastaliberar la hormona activa. La síntesis de esta hormo-na tiene relación inversa con la calcemia y es inde-pendiente del eje hipotálamo hipofisario. La para-thormona no es activa por vía oral, se utilizanextractos ovinos por vía intramuscular. Su semividaplasmática es muy corta, 5-15 minutos, aunque suefecto hipercalcemiante máximo se consigue a lasdieciocho horas; se degrada totalmente en el organis-mo. Su ritmo de administración es cada doce horas.

La parathormona produce hipercalcemia por in-crementar la resorción ósea activando los osteoclastos,favorece la reabsorción renal de calcio y la elimina-ción de fosfato y bicarbonato y facilita la acción in-testinal de la vitamina D, incrementando la síntesis desus metabolitos activos. Asimismo puede produciracidosis hiperclorémica, hipopotasemia, favorece laresorción ósea del plomo fijado al hueso e incremen-ta la transparencia del cristalino; ocasionalmente pue-de producir hipermagnesemia.

Su toxicidad depende de la hipercalcemia y des-calcificación ósea y al ser obtenido de fuentes anima-les puede haber sensibilización a proteínas heterologas.La parathormona posee poco valor terapéutico, en lainsuficiencia paratiroidea se recurre a la administra-ción de la vitamina D o de sus metabolitos activos.

Tiene fundamentalmente valor diagnóstico y se empleaen diversas pruebas funcionales (40).

Calcitonina (CT)

La calcitonina es una hormona peptídica de 32 ami-noácidos con un puente disulfuro; hay diferencias se-gún la especie animal. En terapéutica se maneja calcito-nina humana, porcina o de salmón. Esta hormona esproducida por las células parafoliculares de la glándula ti-roides. Su síntesis está en relación directa con la con-centración de calcio sérico ionizado; favorecen su se-creción: la colecistoquinina, gastrina, glucagón, tiroxina,estrógenos y todas aquellas circunstancias que incre-menten los niveles de 3'5' AMP cíclico. La secreción esinhibida por la hipocalcemia, somatostatina y dopamina.Se emplea por vía parenteral y nasal, se inactiva rápida-mente en 10-15 minutos y su efecto dura de seis a diezhoras.

La calcitonina produce hipocalcemia, hipofosfatemia,hipercalciuria e hiperfosfaturia. En el hueso impide laresorción osteoclástica y favorece la síntesis de la matrizproteica y la mineralización. La calcitonina inhibe la se-creción gástrica, es analgésica y tiene efecto diurético.

Puede producir como efectos indeseables: náuseas,vómitos, hinchazón y dolor en las manos, exantema cu-táneo; su uso continuado puede provocar resistenciapor formación de anticuerpos; esto se evita utilizando cal-citonina humana.

La calcitonina se emplea en el tratamiento de la hi-percalcemia, enfermedad de Paget, osteoporosis, repa-ración de fracturas, osteogénesis imperfecta, etc. Se pre-senta en unidades y la dosificación es rigurosamenteindividual. Existen formas inyectables y de aplicaciónintranasal.

Difosfonatos

Los difosfonatos son compuestos semejantes al pi-rofosfato en los que el enlace = P - O - P = ha sido sus-tituido por = P - C - P = resistiendo la hidrósilis rápidapor la pirofosfatasa. Destacan derivados importantes:el clodronato disódico, el aminohidroxipropiliden di-fosfonato sal disódica y el etidronato disódico. Más re-cientemente se han comercializado el pamidronato,alendronato y risedronato. El compuesto mejor estu-diado es el etidronato disódico.

El etidronato de sodio se absorbe escasamente porvía oral (del 1-6%), no se metaboliza en el organismo ydesaparece de la sangre dentro de las seis horas subsi-

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guientes a su administración; el 50% del fármaco ab-sorbido se elimina dentro de las veinticuatro horas, sefija al hueso; el fármaco eliminado por heces es el noabsorbido. El etidronato disódico inhibe el crecimientoy disolución de los cristales de hidroxiapatita en el hue-so y también puede impedir directamente la actividadosteoclástica, por ello se utiliza en el tratamiento de laosteítis deformante o enfermedad de Paget, se empleapor vía oral a la dosis de 5-20 mg/kg de peso y día, ladosis usual es de 5mg/kg de peso y día durante un pe-riodo no superior a seis meses; este tratamiento puede in-ducir remisiones que duren años. Entre sus efectos tó-xicos destacan: náuseas y diarrea; a dosis altas impide lamineralización ósea, con presentación de dolor óseo,osteomalacia, fractura e hiperfosfatemia; en algún casose ha descrito presentación de ulcus gastroduodenal. Eletidronato disódico es útil también en el tratamiento dela hipercalcemia.

El clodronato disódico tiene propiedades semejan-tes al etidronato, pero es más eficaz disminuyendo la re-sorción ósea; habitualmente se administra por vía oral ala dosis de 1,6 gramos, de media a una hora antes deldesayuno; posee las mismas aplicaciones; hipercalcemiay enfermedad de Paget.

El aminohidroxipropiliden difosfonato sal disódi-ca posee las mismas aplicaciones que los dos fármacosanteriores, pero inhibe selectivamente la actividad oste-oclástica y la resorción ósea sin afectar a la mineralizacióndel hueso. Otros derivados, como el ácido oxidrónico yel medronato disódico, están todavía en fase de estu-dio(40).

Vitamina D

Con el nombre de vitamina D se conocen unaserie de sustancias que poseen una estructura quími-ca común: el ciclopentanoperhidrofenantreno. Lasmás importantes son la vitamina D2 o ergocalciferoly la vitamina D3 o colecalciferol. La provitamina D2

es el ergosterol, que se encuentra en el cornezuelode centeno y la levadura. La provitamina D3 es el 7 de-hidrocolesterol, que se encuentra en la piel; ambasprovitaminas se transforman en las correspondientesvitaminas por la acción de la luz ultravioleta. Unaunidad internacional de vitamina D equivale a 0,025microgramos de colecalciferol cristalizado.

La vitamina D3 se absorbe en el intestino del-gado, necesitando del concurso de la bilis; por vía lin-fática parcialmente esterificada llega a la sangre,

donde circula unida a la albúmina y a la alfa 2 glo-bulina; se almacena en el hígado, riñón, huesos, te-jido adiposo, suprarrenal e intestino. En el hígado setransforma por oxidación mitocondrial en 25-hi-droxicolecalciferol y en el riñón sufre una nueva hi-droxilación mitocondrial, convirtiéndose en 1-25dihidroxicolecalciferol; esta reacción es favorecidapor la parathormona. La vitamina y sus metaboli-tos se conjugan con la taurina, glicocola o ácidoglucurónico. Se elimina fundamentalmente por labilis sufriendo circulación enterohepática y por laglándula mamaria durante la lactancia; en muy es-casa proporción se elimina por la orina.

Actúa a tres niveles: intestinal, óseo y renal.Asimismo favorece la absorción intestinal de cal-cio. Este efecto es realizado por el metabolito acti-vo (1-25 dihidroxicolecalciferol), que induce la sín-tesis de una proteína transportadora de calcio(Calcium binding protein, CaBP), actuando de for-ma semejante a las hormonas esteroideas. Los fár-macos inhibidores de la transcripción y/o traduc-ción del mensaje genético anulan este efecto delmetabolito de la vitamina D. Existen otras teoríassobre el mecanismo de acción de la vitamina D, sinembargo la inducción de la proteína transportado-ra de calcio en el intestino es la que cuenta con máspruebas experimentales a su favor.

La vitamina D favorece la absorción intestinal defósforo, siendo un efecto directo del 1-25 dihidroxi-colecalciferol y no un efecto secundario a la absor-ción intestinal del calcio. La vitamina D a dosis far-macológicas produce osteolisis, incrementando laconcentración plasmática de calcio iónico, actuandode forma semejante a la parathormona. Asimismofavorece la reabsorción renal de calcio por inducir lasíntesis de una proteína transportadora de calcio anivel tubular y activar una ATP-asa calcio depen-diente. También favorece la reabsorción tubular defósforo.

La carencia de vitamina D ocasiona el raquitismoen los niños y la osteomalacia en los adultos. A dosiselevadas puede producir un cuadro caracterizado por:anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión, albu-minuria, retención nitrogenada, insuficiencia renal, hi-percalcemia, decalcificación ósea, calcificaciones metas-tásicas en vísceras, vasos, vías urinarias,hipermagnesemia, fosfaturia, etc. El tratamiento se rea-liza reduciendo las dosis y administrando glucocorticoi-des. que inhiben la absorción de calcio o incrementan


su excreción. Los quelantes del calcio pueden tener cier-ta utilidad. Se emplea en cuadros de hipovitaminosis (ra-quitismo y osteomalacia); a dosis muy elevadas se utilizaen el tratamiento del hipoparatiroidismo en sustituciónde la parathormona, presentando sobre ella la ventajade su absorción oral; también puede ser empleada a do-sis altas en el tratamiento del lupus tuberculoso, aunquelos quimioterápicos específicos son más eficaces.

Las necesidades diarias para un varón adulto sonaproximadamente de 150 U.I. En niños y gestantes seincrementan a 400 U.I. También se emplea en el tra-tamiento del raquitismo a dosis de 5.000 U.I. por víaoral, aunque pueden administrarse dosis más altashasta 50.000-100.000 U.I. En la terapéutica del hipo-paratiroidismo la vitamina D se administra oralmentea dosis que oscilan entre 25.000 y 250.000 U.I., con-trolando siempre los niveles plasmáticos de calcio. Re-cientemente se prefiere emplear los metabolitos activosde la vitamina D, el cacitriol, que se presenta en cápsulasde 0,25 y 0,50 microgramos, muy útil en la insuficien-cia renal sobre todo si están sometidos a hemodiáli-sis(40).

En la Tabla 1 se recogen las características farma-cocinéticas de los distintos derivados de vitamina D(1).

Dihidrotaquisterol, AT 10 o Factor calcinosis

es un producto resultante de la irradiación pro-longada del ergosterol, ha sido utilizado durante mu-cho tiempo en el tratamiento del hipoparatiroidis-mo. Se administra por vía oral a la dosis de 1,25 mg,

se hidroxila en posición 25, pero no sufre ulterioroxidación en posición 1, porque el anillo A sufre unarotación estando colocado el hidróxilo en posición 3en la posición geométrica ocupada por el hidróxilo enposición 1 del 1-25 dihidroxicolecalciferol. Estecambio de conformación explica que el AT 10 poseaefectos hipercalcemiantes, careciendo de efectos an-tirraquíticos(40).

4.5. Patologías tiroideas

El tratamiento de los trastornos tiroideos que cursancon una falta de efecto de la hormona tiroidea sobrelos tejidos, y sus consecuencias, se realiza por aporte delas hormonas tiroideas. La preparación de elección esla levotiroxina sódica sintética, ya que produce niveles es-tables de T3 y T4 en suero. Otros preparados utilizadosampliamente con anterioridad son los extractos tiroi-deos desecados, que son preparaciones a base de ex-tractos de glándula tiroides de cerdo o de vaca estanda-rizados por su contenido en yodo y en hormonastiroideas. También es posible la utilización de triyodoti-ronina sintética y de combinaciones de T3 y T4 sintéticasen proporciones y dosis variables, aunque últimamentese prefiere la utilización de levotiroxina sódica.

Las dosis y los intervalos de administración estánen relación con las carencias, tipo de hipotiroidismo yedad de los pacientes, factores que influyen en las ne-cesidades de aportación de hormonas tiroideas. Tam-bién hay que tener en cuenta la presencia de patologíascardiacas o pulmonares crónicas coexistentes, que con-

901ENDOCRINOLOGÍA

Vit D2 y D3 DHT 25(OH)D3 1,25(OH)2D3

Potencia relativa 1 3 15 1500

Dosis diaria mg 750-3000 250-1000 50-200 0,5-2

Tiempo para restaurar la normocalcemia (en semanas)

4-8 1-2 2-4 0,5-1

Tiempo para el efecto máximo(en semanas)

4-12 2-4 4-20 0,5-1

Persistencia tras cese del tratamiento (en semanas)

6-72 1-3 4-12 0,5-1

Tabla 1. Comparación farmacocinética de los distintos derivados de vitamina D disponibles en terapéutica.

Vit D2: ergocalciferol; Vit D3: colecalciferol; DHT: dihidrotaquisterol; 25(OH)D3: calcifediol; 1,25(OH)2D3: calcitriol.

diciona la dosificación de preparados tiroideos con elfin de evitar efectos no deseados en las patologías con-comitantes. En todos los casos la vía de elección es laoral, reservándose la administración endovenosa dehormonas puras sólo en los casos en que aquélla no seaposible y en el coma mixedematoso(2,20).

La base del tratamiento de los trastornos que cur-san con hipertiroidismo son los medicamentos anti-tiroideos del grupo de la tionamida y son derivadosde la tiourea. Actúan inhibiendo la formación de hor-monas tiroideas interfiriendo en la incorporación delyodo. Los compuestos de uso actual son propiltiou-racilo, metimazol y carbimazol, alguno de ellos no co-mercializado en nuestro país, pero disponible a tra-vés de la Sección de Medicamentos Extranjeros delMinisterio de Sanidad y Consumo. No existen pre-parados de uso parenteral.

Como tratamiento coadyuvante, la utilización deb-bloqueadores adrenérgicos mejora la taquicardia,los temblores, la ansiedad y el nerviosismo; propra-nolol produce además una pequeña disminución de T3

en suero bloqueando el paso de T4 a T3, acción que esindependiente de su efecto b-bloqueante. Otros me-dicamentos de este grupo no poseen este efecto de-mostrado del propranolol(47).

Otros agentes farmacológicos utilizados en elcontrol del hipertiroidismo son algunos contrastesyodados como iopato sódico y ácido iopanoico que in-hiben el paso de T4 a T3 aunque su empleo es aún ex-perimental. También se han utilizado los yoduros in-orgánicos (IK y INa), pero su efecto beneficiosodesaparece a los 10 ó 15 días aunque se continúe eltratamiento(47). La administración de dosis elevadas decorticoides (dexametasona 8 mg/día) reducen la se-creción de hormona tiroidea por un mecanismo des-conocido e inhiben la reconversión periférica de T4

en T3(21).El yodo 131 radiactivo se ha venido utilizando

durante muchos años como terapéutica de elección. Seutiliza el 131INa en solución para administración oral.131I es captado por el tiroides y se deposita en los folí-culos, ejerciendo las emisiones b, su acción destructora,en este lugar. Uno de los inconvenientes de la utiliza-ción de131I es que causa una incidencia elevada de hi-potiroidismo. Durante la gestación no se utiliza nun-ca el 131I, ya que atraviesa la placenta, se concentra enel tiroides fetal y puede originar cretinismo. Es pre-ferible la utilización de antitiroideos del grupo de lationamida y de ellos es recomendable el propiltioura-

cilo que atraviesa menos la barrera placentaria, ajus-tándose la dosis a la mínima que permita mantenerun estado casi eutiroideo(21).

4.6. Trastornos del páncreas endocrino

La terapéutica utilizada en el tratamiento de la dia-betes mellitus se basa fundamentalmente en la correcciónde la hipoglucemia, para lo cual además de la dieta, quees la clave del tratamiento en la DMNID, la terapéuticafarmacológica pasa por la administración de agentes hi-poglucemiantes orales (en DMNID) y la terapéuticacon insulina.

4.6.1. IInsulina

La insulina es la hormona hipoglucemiante del pán-creas, producida por las células by descubierta en el año1922. Químicamente es un polipéptido, y como tal sedestruye por las enzimas proteolíticas digestivas, por loque su vía de administración no puede ser la oral; ac-tualmente, aunque están en estudio otras vías, nasalprincipalmente, la vía de administración es la parente-ral. La insulina en principio se obtenía de páncreas bovinoo porcino fundamentalmente cuya composición es ca-si idéntica a la del páncreas humano, concretamente enel caso de la insulina porcina existe una diferencia de unaminoácido, una molécula de alanina en la porcina fren-te a una de treonina en la humana, aunque en todos loscasos la actividad hipoglucemiante es similar.

En la actualidad se utiliza casi exclusivamente lainsulina humana DNA recombinante que es es-tructural y químicamente idéntica a la insulina pan-creática humana(48,49) y presenta ciertas ventajas encuanto a inmunogenicidad frente a las utilizadas an-teriormente, además de tener asegurado un sumi-nistro ilimitado de insulina en el futuro. La insulinautilizada en terapéutica es una molécula purificadapor diversos métodos fisicoquímicos. A partir deinsulina no modificada se han obtenido una seriede preparados que se diferencian entre sí por la du-ración de su acción y que según el laboratorio pre-parador reciben diferentes denominaciones.

La insulina se distribuye únicamente por el espacioextracelular. En la sangre se combina con las proteínasplasmáticas (especialmente beta globulinas) y se fija en lostejidos; se inactiva por reducción de los puentes disul-furo realizada por la enzima glutatión-insulina-transhi-drogenasa (insulinasa), siendo hidrolizada a continua-


ción. La biotransformación de la insulina es realizadafundamentalmente por el hígado, aunque el riñón, pán-creas y placenta tienen actividad insulinasa. La vida me-dia de la insulina en el hombre oscila entre diez-treinta mi-nutos. Una mínima parte de la insulina se elimina por elriñon. Las insulinas de acción retardada se depositan enel punto de inyección y son liberadas lentamente al to-rrente circulatorio,

La insulina produce hipoglucemia, que se debea los siguientes mecanismos:

1) Incremento del consumo periférico de glucosa.2) Estímulo de la glucogenogénesis por activación de

la enzima glucogenosintetasa.3) Inhibición de la gluconeogénesis.

La insulina aumenta la concentración plasmáti-ca de los ácidos láctico y pirúvico. También favore-ce la lipogénesis e inhibe la lipolisis, disminuyendola concentración de ácidos grasos libres plasmáti-cos; asimismo, disminuye la cetogénesis y la acido-sis. Hace disminuir la concentración de aminoáci-dos en plasma para facilitar su transporte activo através de la membrana celular, e incrementar el ana-bolismo proteico por favorecer su incorporaciónen las proteínas; la insulina potencia a la hormona delcrecimiento en este efecto anabólico, actuando en lafase de traducción de la biosíntesis proteica. Losefectos de la insulina sobre el metabolismo de lasproteínas tienen lugar aún en ausencia de glucosa.

En relación con el equilibrio electrolítico dis-minuye la concentración plasmática de potasio yfosfato inorgánico al incrementar su captación porlas células y produce retención de agua y sodio. So-bre el corazón, la insulina se comporta como in-otrópica positiva. Tiene un efecto vasotónico, esti-mulando la secreción gástrica y el peristaltismointestinal; ese efecto es bloqueado por la adminis-tración de atropina. Conjuntamente con otras hor-monas (cortisol, prolactina, etc.) la insulina favore-ce la diferenciación de las células alveolares de laglándula mamaria.

La administración de insulina a dosis altas pue-de provocar hipoglucemia, que cursa clínicamentecon taquicardia, sensación de hambre, nerviosismo,excitación, sudoración, temblor, convulsiones y co-ma; estas manifestaciones se tratan administrandoglucosa (oral o intravenosa), glucagón o adrenalina.

La administración intravenosa de insulina puedeprovocar hipokaliemia. Es preciso por ello tomar pre-

cauciones ante la administración de cardiotónicos si nose repone el potasio. Otros efectos desfavorables origi-nados por la insulina son: edema insulínico, presbicia,alergia, urticaria, lipoatrofia y lipodistrofia. La alergia ala insulina se combate con glucocorticoides o cambian-do de preparado de insulina; la lipoatrofia y lipodistrofiase previene cambiando cada día el punto de la inyec-ción. Los preparados de insulina monocomponentemás purificados son mejor tolerados.

La insulina está indicada fundamentalmente en eltratamiento de la diabetes juvenil y en la diabetes prese-nil cuando es de mediana intensidad o se presentancomplicaciones (infecciones, embarazo, cirugía, cetosis,etc.). Es absolutamente necesario establecer un adecua-do tratamiento higiénico-dietético como complemen-to de la terapéutica insulínica(41). La insulina se utiliza porvía parenteral en niños, a dosis bajas, como aperitiva, yaque la hipoglucemia produce sensación de hambre. Sepuede utilizar insulina en el tratamiento de la esquizo-frenia resistente a otras medidas terapéuticas (neurolép-ticos, electroshock, etc.).

La dosificación de la insulina en la diabetes es rigu-rosamente individual; a título de orientación, puede ser-vir la siguiente pauta: se divide la glucosuria total en lasveinticuatro horas entre 1,5 y se tiene el número de uni-dades de insulina que hay que administrar diariamente,ya que una u.i. metaboliza aproximadamente 1,5 g deglucosa; si se utilizan preparados de acción prolongadala dosis calculada se pone por la mañana subcutánea-mente antes del desayuno; si se emplean insulinas de ac-ción rápida, la cantidad de insulina calculada se divideen tres partes y se administra cada una de ellas por vía hi-podérmica antes del desayuno, comida y cena, tenien-do en cuenta la ingestión de hidratos de carbono en ca-da comida.

En el coma diabético se utiliza la insulina de acciónrápida por vía intravenosa, corrigiendo la acidosis conbicarbonato o lactato sódicos, etc. siendo muy conve-niente vigilar los niveles plasmáticos de potasio.

La resistencia a la insulina puede producirse pormuchos mecanismos; ahora bien, si se debe a la elabo-ración de anticuerpos, puede ser tratada con glucocor-ticoides que son inmunosupresores.

Existen distintos tipos de insulina en atención al co-mienzo y duración de su acción, así la insulina no mo-dificada no se utiliza en la actualidad. La insulina zinccristalina o regular, que contiene un 0,5% de zinc, es so-luble y es la utilizada como insulina de acción rápida y cor-ta, la cual inyectada por vía subcutánea comienza a actuar

903ENDOCRINOLOGÍA

a 30-60 minutos, tiene su efecto máximo entre la se-gunda y cuarta hora de administración y la duración desu actividad oscila de seis a siete horas. La insulina rápi-da tiene una acción hipoglucemiante corta lo cual obli-ga a repetidas administraciones para mantener una glu-cemia conveniente. Para obviar este inconveniente sehan preparado insulinas de acción prolongada, todas in-solubles y precipitadas al pH de los tejidos.

Cuando una suspensión de insulina purificada secombina con una solución de una proteína sencilla, laprotamina, se obtiene una combinación química deinsulina protamina, a esta combinación se añade clorurode zinc, se obtiene una insulina-protamina-zinc (con un5% de zinc), producto amorfo e insoluble que se pre-para en suspensión y tiene una acción prolongada.

La insulina NPH (o isofánica) es una preparaciónque contiene 0,5% de zinc y una cierta cantidad deprotamina, formándose una combinación químicacristalina e insoluble que se presenta en forma de sus-pensión, su acción empieza a los 60-90 minutos, suefecto máximo se alcanza de las dos a las ocho horas ysu efecto dura de 18 a 24 horas.

Las suspensiones de insulina precipitadas conzinc, sin añadirle sustancia proteica, dan lugar a unas in-sulinas de acción prolongada, así se consiguen las de-nominadas insulinas lentas:

a) Cuando la insulina cristalina se precipita con un ex-ceso de zinc puede obtenerse un precipitado amor-fo cuya suspensión denominada insulina zincamorfa con partículas inferiores a 2 mm, tiene unaacción algo más lenta y prolongada que la insulina rá-pida y recibe el nombre de insulina semilenta.

b) Cuando de la misma forma que en caso anterior seobtiene un precipitado cristalizado con grandescristales de 10 a 40 mm, se obtiene una insulina deacción prolongada o insulina ultralenta.

c) Finalmente la mezcla de las dos anteriores en laproporción 30% de insulina zinc amorfa (semilenta)y 70% de insulina zinc cristalizada (ultralenta) dauna insulina mixta denominada insulina lenta (Tabla2).

La conservación de la insulina debe hacerce a 4 °C. La pérdida de actividad de la insulina correcta-mente conservada es muy escasa. Las insulinas sim-ples pierden un 20% a los 3 años mientras que en las in-termedias y prolongadas no se advierte pérdida deactividad. A medida que la temperatura de conservaciónaumenta la degradación es mayor. Cuando se conser-

van a 37 °C, a los 18 meses las insulinas ordinarias y len-tas han perdido 50% de su actividad y la NPH alrede-dor del 15%.

En el campo de los sistemas de administración dela insulina existen hoy día plumas para la inyección deinsulina, que han mejorado en gran medida la calidadde vida de los diabéticos. Este sistema rompe con eluso tradicional de la jeringuilla y el vial. La única ma-nipulación que requiere por parte del enfermo es car-gar el cartucho, fijar la dosis y efectuar la inyección.Dejando aparte la comodidad, este sistema evita pro-blemas sociales al diabético al impedir que la gente leconfunda con un drogadicto, factor sumamente im-portante desde el punto de vista psicológico(27).

Las investigaciones en los sistemas de administra-ción de insulina han dado lugar a la creación de unajeringa precargada. Este nuevo avance se basa en unaidea sencilla: del mismo modo que un bolígrafo llevauna carga de tinta, este nuevo sistema inyector contie-ne en su interior una jeringa precargada con insulina. Lainsulina que contiene la jeringa puede durar de tres a sie-te días, según las necesidades de cada diabético. Para in-yectar, el paciente sólo tiene que marcar la dosis co-rrecta y apretar el botón situado en el extremo de lajeringa. Cuando se agota, simplemente se desecha.

La utilización de cartuchos de insulina para plu-mas y jeringas precargadas va en aumento creciente.Además de las plumas inyectoras, existen las bombaspara la infusión continua de insulina, e incluso paraadministración subcutánea.

La adsorción de la insulina en las superficies decontenedores de soluciones intravenosas de infusiónque la contengan, sean éstos de vidrio, PVC o plástico,así como en los equipos de infusión y filtros es un he-cho demostrado. Algunas estimaciones indican que lacifra de 20 a 30% de insulina adsorbida es frecuente. Elporcentaje relativo adsorbido es inversamente pro-porcional a la concentración de insulina(54).

En el mercado nacional existen disponibles unaserie de preparados de insulina algunos incluidos enla Tabla 2 y otros que son mezclas en diferentes pro-porciones de dos de ellos, con lo que se puede encon-trar para las necesidades y tipo de dieta de cada pa-ciente el preparado más idóneo y la dosificación másadecuada.

Finalmente queremos considerar el interés que laadministración profiláctica de insulina en la diabetesgestacional puede tener para mejorar las perspectivasdel neonato.


4.6.2. AAgentes hhipoglucemiantes oorales

El descubrimiento de agentes hipoglucemiantes ac-tivos por vía oral fue accidental al observarse que algunassulfonamidas causaban hipoglucemia en animales deexperimentación. El primer producto clínicamente útilpara el tratamiento de la diabetes fue la carbutamida (1-butil-3-sulfonilurea). Actualmente se destacan dos gru-pos de sustancias con actividad hipoglucemiante oralutilizadas en el tratamiento de la LMNID, las sulfonilu-reas y las biguanidas.

Las sulfonilureas se dividen en dos grupos o ge-neraciones de compuestos según los radicales susti-tuyentes de un núcleo central común. Pertenecen ala primera generación tolbutamida, clorpropamida,tolazamida y acetohexamida y a la segunda glibencla-mida, glipizida y gliclazida. Todas ellas producen hi-poglucemia por estimulación de la liberación de la in-sulina por las células del páncreas (mediante el cierredel canal de potasio) y aumento de la sensibilidad delos tejidos periféricos a esta hormona; pueden ade-más estimular la secreción de somatostatina y dismi-nuir la de glucagón(51).

Las sulfonilureas se emplean para el control de lahiperglucemia en pacientes con LMNID que no logranun control apropiado con la dieta. En algunos pacienteshay que recurrir a una combinación de insulina y agen-tes hipoglucemiantes orales basada sobre el potencialde las sulfonilureas para incrementar la sensibilidad ti-sular a la insulina(52), aunque la ventaja terapéutica de es-ta asociación es dudosa.

Las sulfonilureas, que fueron introducidas por Lou-batieres en 1956, carecen de efecto antibacteriano, con ex-cepción de la carbutamida, que es bacteriostática. Ex-

ceptuando la tolazamida, se absorben rápidamente entractos altos del intestino delgado. Se fijan a las proteínasplasmáticas especialmente a la albúmina, pudiendo serdesplazadas por otros fármacos como los salicilatos,sulfonamidas, fenilbutazona, etc. En relación con sumetabolismo la clorpropamida no se metaboliza, tieneuna vida media de treinta y seis horas, se acumula en elorganismo, y se elimina por vía urinaria en forma inal-terada. La carbutamida sufre un proceso de acetilaciónen el grupo amino en posición 4, y la tolbutamina seoxida a nivel del grupo metilo, en posición 4, transfor-mándose en carboxitolbutamida. La glibenclamida y gli-bornurida sufren un proceso de oxidación en el grupometilo en posición 4. La acetohexamina sufre en el or-ganismo un proceso de bioactivación y se transformaen 1-hidroxihexamida. La tolazamida se transforma enp-carboxitolazamida y 4-hidroxitolazamida. Los fárma-cos inalterados y sus metabolitos se eliminan por vía uri-naria.

Además de la acción hipoglucemiante tienen otras ac-ciones:

a) Inhiben la biosíntesis proteica.b) Tienen acción inotrópica positiva.c) Inhiben la agregación plaquetaria;d) Poseen acción antidiurética, demostrada principal-

mente para la clorpropamida que potencia los efectosde la hormona antidiurética.

e) Las sulfonilureas favorecen la regeneración de las cé-lulas beta de los islotes de Langerhans y producen hi-pertrofia de las mismas. Esta acción citotrófica fuedescrita por Loubatieres (1956) en animales de expe-rimentación, pero no se ha confirmado en el hom-bre.

905ENDOCRINOLOGÍA

AcciónTipo Insulina Comienzo Valor máximo Duración

Zn cristalina, soluble, regular Rápida 0,5-1 h 2-4 h 6-7 h

Lispro Rápida 0,25 h 0,5-1,2 h 2-5 h

Zn suspensión amorfa Semilenta 0,5-1,5 h 5-10 h 12-15 h

NPH o Isofánica 1-1,5 h 2-8 h 18-24 h

Tabla 2.- Tipos de preparados comercializados y acción de la insulina.

Intermedia

Zn amorfa/cristalizada 1,5-2,5 h 7-15 h 24 hLenta

Zn cristalizada 4-8 h 10-20 h 36 hUltralenta

Zn protamina 4-8 h 14-20 h 36 hProlongada

Las acciones hipoglucemiante, inotrópica positiva,antidiurética e inhibidora de la agregación plaquetaria,se deben posiblemente a su efecto inhibidor de fos-fodiesterasa, con el consiguiente incremento de losniveles de 3’-5’ AMP-cíclico en los islotes de Langer-hans corazón, riñon y plaquetas. Su efecto hipoglu-cemiante es potenciado por los siguientes fármacos:etanol, guanetidina, inhibidores de monamino-oxi-dasa, fenilbutazona, salicilatos, sulfonamidas, betaadrenolíticos, cloranfenicol, etc.

Pueden dar lugar a efectos adversos, tales comohematológicos (leucopenia, agranulocitosis, trombo-citopenia, pancitopenia, anemia aplásica, anemia he-molítica, crisis de porfiria), cutáneomucosos (exante-ma, fotosensibilizacion, dermatitis exfoliativa,síndrome de Stevens-Johnson), digestivos (hiperclor-hidria, ardor epigástrico, hemorragias digestivas, etc.),hepáticas (ictericia colostática transitoria, elevaciónde fosfatasas alcalinas, hiperbilirrubinemia), cardio-vasculares: se ha descrito una mayor frecuencia depresentación de alteraciones cardiovasculares de en-fermos tratados con sulfonilureas, en el momento ac-tual este problema está sometido a revisión; nerviosos(disminución del umbral convulsivo en enfermosepilépticos, mayor frecuencia de presentación de po-lineuritis diabética, etc ); oculares: alteraciones de laacomodación que no precisan tratamiento; renales:con presentación de síndrome nefrótico que puedeser reversible si se retira la medicación a tiempo.

Pueden presentarse también efectos teratogéni-cos: éstos han sido demostrados en numerosos ani-males de experimentación aunque no se han descritoen el hombre.

Las sulfonilureas únicamente están indicadas en eltratamiento de la diabetes con reserva pancreática(diabetes presenil o del adulto) de grado moderado ysiempre que no existan complicaciones tales como:infecciones, estrés, cetosis, gangrena, embarazo, ope-raciones quirúrgicas y, en definitiva diabetes compli-cada(46). La tolbutamida puede utilizarse en la explo-ración de la función del páncreas endocrino.

Al utilizar las sulfonilureas deben tenerse precau-ciones; nunca se deben utilizar en el tratamiento dela diabetes insípida. Los resultados son menos bri-llantes que los proporcionados por los diuréticos tia-zídicos, carbamazepina o clofibrato.

Las biguanidas derivan de la guanidina, productoresultante de sustituir el oxígeno de la urea por el ra-dical imino (HN=); la unión de dos moléculas de

guanidina con pérdida de una de amoniaco conducea las biguanidas. Actualmente se utilizan en terapéuticaúnicamente la fenformina, metformina y buformina.

Se absorben en tractos altos de intestino delgado,no se unen a las proteínas plasmáticas, su vida es muycorta (2-3 horas). Su mecanismo de acción no es bienconocido, se sabe que disminuyen la glucemia, supri-men la gluconeogénesis hepática, estimulan la glucó-lisis e inhiben la absorción de glucosa en el intesti-no(53). No tienen acción sobre células beta. Sólo sonactivas cuando existe cierta secreción endógena de in-sulina y no inducen hipoglucemia en individuos nor-males. La metformina y buformina se eliminan porla orina en forma inalterada; la fenformina sufre unproceso de hidroxilación en posición en el anillo ben-cénico, conjugándose posteriormente con el ácidoglucurónico.

Las biguanidas, a diferencia de las sulfonilureas,no estimulan la secreción de insulina y, sin embargo,son capaces de potenciar a la insulina endógena oexógena, estimular el consumo periférico de glucosaincrementando la glicólisis anaerobia, disminuyen elconsumo de oxígeno, e inhiben la fosforilización oxi-dativa y la actividad de la enzima citocromooxidasa,disminuyen la tensión superficial, alteran la permea-bilidad de la membrana celular y facilitan de esta for-ma la acción de la insulina. El incremento de la glicó-lisis anaerobia puede producir acidosis láctica.Además, las biguanidas dificultan la absorción intestinalde glucosa. Este efecto parece ser secundario a la dis-minución de la fosforilización oxidativa. Estos fár-macos también inhiben la neoglucogénesis hepática yrenal, así como las enzimas implicadas en las reaccio-nes de ureogénesis y transaminación.

Las principales acciones de las biguanidas son lassiguientes:

a) Hipoglucemiante, debida a la potenciación de la in-sulina endógena o exógena.

b) Fibrinolítica.c) Anoréxica.d) Disminución de la síntesis hepática de colesterol y

ácidos grasos por inhibir el ciclo de Warburg-Lip-man-Dickens de las pentosas y disminuir los nive-les de NADPH, que es esencial para estas reaccio-nes de síntesis.

e) Antidiurética de mecanismo desconocido.

Las biguanidas producen los siguientes efectosdesfavorables:


a) trastornos digestivos: anorexia, náuseas, vómitos,diarrea, sabor metálico en la boca, dolor abdominal,etc.;

b) fibrinolisis;c) hipoglucemia, que suele ser excepcional;d) acidosis láctica secundaria al incremento de la glico-

lisis anaerobia, que se corrige con la administraciónde bicarbonato sódico y no de lactato;

e) astenia y pérdida de peso;f) trastornos en la absorción digestiva de vitamina B12.

Las biguanidas no se utilizan nunca solas, sino aso-ciadas a la insulina en la diabetes juvenil de difícil regu-lación, o a las sulfonilureas en la diabetes del obeso,donde son muy útiles por inhibir la lipogénesis. Lasdos biguanidas más utilizadas en clínica actualmenteson metformina (dimetilbiguanida) y buformina (buti-biguanida). Que están contraindicadas en pacientescon insuficiencia renal, enfermedad hepática o cardio-vascular. La fenformina se usó ampliamente hasta quese retiró del mercado en algunos países por sus efec-tos.

4.6.3 OOtros ffármacos hhipoglucemiantes orales

Se incluyen(38):

a) Meglitinidas: repaglinida. Deriva del ácido benzoico.

Presenta el mismo mecanismo de acción que las sul-fonilureas.

b) Fármacos sensibilizadores de la insulina: tiazolidín-dionas. Recientemente se ha comercializado la rosi-glitazona. Dichos fármacos contrarrestan la resisten-cia a la acción de la insulina.

c) Inhibidores de las disacaridasas: acarbosa y miglitol.d) Inhibidores de la aldosa reductasa: sorbinilo, statil,

tolrestat y alrestatina.

En la Tabla 3 se indican los principales preparadosy sus pautas habituales, aunque es preciso tener en cuen-ta siempre que la dosificación debe ser rigurosamenteindividualizada.

4.6.4. GGlucagón

El glucagón es una hormona descubierta porCollip en 1923 al tratar de purificar la insulina de laque era un contaminante. Ya desde los comienzos dela era insulínica se venían observando hipergluce-mias paradójicas con ciertas insulinas que quedaronexplicadas cuando se descubrió el glucagón y se co-nocieron sus acciones.

El glucagón tiene un papel fisiológico en la regulacióndel metabolismo de la glucosa y los cuerpos cetónicos.Produce hiperglucemia por incrementar la glucogenóli-sis hepática y la neoglucogénesis a partir de aminoáci-

907ENDOCRINOLOGÍA

t1/2 (h)Fármaco Dosis inicial Dosis de mantenimiento Duración efecto (h)

Tolbutamida 4-10 1-1,5 g 1-1,3 g 6-12

Clorpropamida 24-40 100-250 mg 100-500 mg >60

Glibenclamida 10-16 2,5-5 mg 2,5-15 mg >24

Glipizida 3-7 2,5-5 mg 2,5-30 mg >24

Gliquidona 1-1,5 15-30 mg 15-120 mg >24

Gliclazida 10-12 40-80 mg 40-320 mg >24

Glimepirida 9 1 mg 1-4 mg >24

Fenformina 2-3 1-1,5 g 0,5-3,5 g 12-24

Metformina 11 25-50 mg 25-150 mg 12-24

Buformina 5-7 100-200 mg 100-300 mg 12-24

Repaglinida 1 0,5 mg 4 mg 4

Tabla 3. Farmacocinética y posología de los hipoglucemiantes orales.

dos y piruvato; ambos efectos dependen de la forma-ción de 3’-5’ AMP cíclico. A nivel periférico el glucagónno inhibe la captación de glucosa por el músculo, e in-cluso puede estar incrementada por la acción del gluca-gón que es capaz de incrementar el consumo de oxíge-no muscular. Se administra por vía parenteral ya que porboca es inactivo, y lo poco que podría absorberse sedestruye a nivel hepático; es un polipéptido cuya vidamedia es inferior a 10 minutos.

Se ha demostrado que in vitro estimula la lipolisisincrementando la liberación de ácidos grasos libresplasmáticos; sin embargo in vivo disminuye la concen-tración plasmática de triglicéridos y ácidos grasos porfavorecer su degradación en hígado y músculo. Estahormona favorece la oxidación de los ácidos grasos acuerpos cetónicos actuando sobre el hígado. El glucagóna dosis altas aumenta el catabolismo proteico; aumentala liberación de aminoácidos del músculo a la sangre noapreciándose aumento de la tasa plasmática de éstos de-bido a que son metabolizados por el hígado; tambiénfavorece las reacciones de aminación y transaminaciónnecesarias para la neoglucogénesis.

Produce hipocalcemia por favorecer la liberaciónde calcitonina. Ocasionalmente puede producir hiper-potasemia pasajera. El glucagón en presencia de tiroxi-na y glucocorticoides incrementa el metabolismo basaly aumenta el consumo de oxígeno muscular. Posee unefecto inotrópico y cronotópico positivos que comien-zan alrededor de tres minutos después del momentode su administración intravenosa alcanzando su inten-sidad máxima a los 5 ó 7 minutos y que persiste duran-te 10 ó 15 minutos; por ello puede utilizarse en el trata-miento de la insuficiencia cardiaca congestiva aunquese considera una indicación controvertida. Ocasional-mente potencia la acción hipotrombinémica de los an-ticoagulantes dicumarínicos. Cuando el glucagón actúasobre la hipófisis estimula la secreción de catecolami-nas. Tiene una acción diurética fugaz cuyo mecanismono ha sido aclarado.

Tras la administración de glucagón pueden presen-tarse los siguientes efectos adversos: náuseas, vómitos,atonía intestinal, reacciones alérgicas, hipotensión, ta-quicardia por liberación de catecolaminas, hipogluce-mia por liberación de insulina.

El glucagón se utiliza como hiperglucemiante en eltratamiento de la hipoglucemia insulínica a dosis de 2mg cada 20 minutos; se aplica fundamentalmente parainterrumpir el coma insulínico. Su valor como hiper-glucemiante sin embargo es limitado por su acción cor-

ta y porque, en algunos casos, puede no ser adecuado suuso si las reservas hepáticas de glucógeno están agota-das. Puede emplearse en psiquiatría como tratamiento delas formas de esquizofrenia resistentes a psicofármacosy al electro-shock.

Como ya se ha comentado tiene aplicación en la in-suficiencia cardiaca congestiva mejorando los enfermosque no responden a ninguna otra terapéutica; la dosisa administrar en esta patología pueden ser de 5 mg cada4 horas por vía endovenosa o de 1 a 4 mg cada hora.En la pancreatitis aguda alivia el dolor y reduce los niveleshemáticos de amilasa.

El glucagón se emplea en una serie de pruebas fun-cionales tales como: el test diagnóstico de feocromoci-toma, insulinoma, estudio de glucogenolisis hepática encirróticos, test de Mitche para el diagnóstico de la se-creción de hormona de crecimiento. Se utiliza tambiénen radiología por sus efectos inhibidores sobre la mus-culatura lisa intestinal y su acción relajante que facilitael examen radiológico del tracto gastrointestinal(51). Tie-ne una indicación importante en las hipoglicemias pordéficit de glucagón descritas éstas tanto en el adulto co-mo en el recién nacido(55). Se encuentra en el mercado enampollas de 1 mg.

4.7. Otros territorios endocrinos

De los péptidos gastrointestinales de naturalezahormonal, algunos no tienen interés en terapéutica en laactualidad, como ocurre con motilina, neurotensina,GIP.

Para evaluar los problemas secretores gástricos seha utilizado la histamina, sin embargo la gastrina y susanálogos producen menos efectos colaterales, concre-tamente se utiliza un péptido que es un fragmento dela gastrina y tiene la misma actividad: se trata de la pen-tagastrina, pentapéptido sintético que se utiliza para el es-tudio diagnóstico de la función gástrica mediante in-yección subcutánea de 6 mcg/kg.

La somatostatina inhibe la secreción de hormonade crecimiento, pero además tiene una acción inhibi-dora de la mayor parte de las secreciones gastrointesti-nales, incluyendo gastrina, secretina, colecistoquinina,jugo gástrico y secreción pancreática tanto exocrina co-mo endocrina. Se utiliza en hemorragias agudas deltracto gastrointestinal superior.

Asimismo la somatostatina es capaz de reducir sig-nificativamente la masa de sangre circulante por el áreaesplácnica, sin determinar variaciones apreciables en la


presión arterial sistémica(56). Sus efectos son fugaces,siendo su semivida biológica de cuatro minutos(57) y laduración de acción de treinta a cuarenta minutos, ad-ministrada por vía subcutánea, intramuscular o intra-venosa.

Diversos autores han referido su utilidad en el tra-tamiento de la hemorragia por ruptura de varices eso-fágicas(58) siendo ésta su principal indicación. Tambiénha resultado eficaz en las fístulas biliares(59) y en laspancreatitis(60). Por lo que respecta a su utilización en lahemorragia digestiva alta (HDA), los resultados nohan sido tan concluyentes(61), aunque según Sánchez-Rodríguez(62) la somatostatina se muestra a su vez máseficaz que la ranitidina y la cimetidina.

La somatostatina puede administrarse lentamentepor infusión venosa a razón de 3,5 mcg/kg/h diluidaen solución salina estéril apirógena e isotónica. Unapauta de administración más actual consiste en la ad-ministración de 200 mcg de somatostatina en bolo se-guido de 250 mcg cada hora durante 72 horas en in-fusión. Una vez controlada la hemorragia, deberácontinuarse con el tratamiento durante 48/72 horas afin de evitar una posible recidiva. La duración total deltratamiento no deberá superar las 120 horas.

La somatostatina posee otras acciones, parte deellas en fase de estudio, como: tratamiento de detencióno enlentecimiento del crecimiento en personas conpronóstico de excesiva talla; en procesos cancerosospara controlar los síntomas de estos pacientes e inclu-so en casos de existencia de metástasis para tratar de de-tener su crecimiento; en procesos de patologías hipo-fisarias en casos de acromegalia.; posee un potenteefecto analgésico; puede administrarse por vía intra-ventricular, intratecal y epidural; se considera que estan efectiva como la morfina actuando por mecanismosdiferentes a ésta, si bien su acción no se antagonizacon naloxona(63).

La colecistoquinina sintética se encuentra comer-cializada en algunos países para uso clínico en colecis-tografía ya que tiene la propiedad de estimular la con-tracción de la vesícula biliar. Del mismo modo lasecretina se utiliza para valorar la función pancreática.En esta indicación algunas veces se utiliza una com-binación de ambos preparados hormonales(25).

La utilización de hormonas tímicas en terapéuticaestá en fase de estudio, actualmente se han aislado y se-cuenciado diversos péptidos de pequeño tamaño quese utilizan en plan experimental para madurar células Tinmaduras y aumentar la respuesta inmunitaria.

ALTERACIONES INDUCIDAS POR FÁRMACOS

En el presente apartado se incluyen tanto las altera-ciones endocrinas producidas por medicamentos im-plicados en la terapéutica hormonal como las alteracio-nes que se producen en el sistema endocrino tras laadministración de otros grupos de medicamentos. Sehan soslayado los efectos adversos debido a la idiosin-crasia del paciente (formación de anticuerpos, etc.) y re-acciones alérgicas.

5.1. Alteraciones por medicamentos implicados en la terapia hormonal

5.1.1. AACTH

La toxicidad de la ACTH se debe, fundamental-mente a un aumento de la secreción de adrenocorticoi-des. Contrariamente a la atrofia adrenocortical que seproduce al administrar corticoides, la administración deACTH induce hiperplasia adrenocortical por su efectoestimulante, a pesar de lo cual una supresión brusca deesta hormona puede dar lugar a síntomas de hipopitui-tarismo.

Como resultado del efecto estimulante de mineral-corticoides y andrógenos debido a la administración deACTH se produce una mayor retención de sodio, alca-losis, hipokalemia, siendo estos efectos más notoriosque cuando se administran los análogos sintéticos. Laadministración de ACTH aumenta la excreción de calcioy puede provocar hipocalcemia e hipofosfatemia.

Se ha observado también efectos diabétogenosproducidos por un aumento de la secreción de gluco-corticoides, con hiperglucemia y aparición de diabetesmellitus en pacientes con predisposición a dicha en-fermedad. Del mismo modo pueden aparecer altera-ciones tales como atrofia cutánea, osteoporosis y tras-tornos gastrointestinales pero con menor frecuencia deaparición e intensidad que tras la administración de glu-cocorticoides; sin embargo la aparición de efectos an-drogénicos adversos tales como hirsutismo o ameno-rrea aparecen con mayor frecuencia si la hormonaadministrada es ACTH junto a glucocorticoides (64-66).

5.1.2. SSomatotropina

Los afectos adversos tras la administración de estahormona son raros a corto plazo. Un tratamiento ex-

5

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cesivo tiene el riesgo de inducir gigantismo hipofisario oacromegalia, asociados con mortalidad y morbilidadsignificativas aunque estas aparecen con niveles soste-nidos de hormona de crecimiento más altas que losconseguidos con dosis de reemplazamiento.

Como consecuencia del tratamiento con hormonadel crecimiento en la infancia es posible que puedanmanifestarse diabetes y enfermedad cardiovascular, des-pués de años de su administración; por ello debe tener-se precaución, en el caso de que se estudie su adminis-tración a pacientes diabéticos. También se ha observadola posibilidad de aparición de hipotiroidismo durante eltratamiento con GH(67, 68).

5.1.3. GGonadotropinas LLH, FFSH, HHCG

La administración de gonadotropinas puede pro-ducir una hiper-estimulación ovárica dosis-dependien-te y, por ello, un aumento moderado del volumen ová-rico acompañado de molestias abdominales e incluso,en manifestación severa, rotura ovárica y hemorragiaintraperitoneal. Tras su administración puede aparecerascitis, oliguria, hipotensión y tromboembolismo arte-rial; asimismo existe el riesgo de embarazos múltiples enpacientes tratadas con esta terapia.

Tras la administración de HCG se han descritoefectos adversos tales como fatiga, dolor de cabeza,irritabilidad, cansancio, depresión y ginecomastia. Estácontraindicada en pacientes con pubertad precoz, car-cinoma de próstata y otras neoplasias andrógeno- de-pendientes, así como durante el embarazo y en pa-cientes con asma, migraña y enfermedadescardiovasculares y renales. En los tratamientos con-juntos de LH y FSH se ponen de manifiesto compor-tamiento agresivo, dolor de cabeza y dolor en el lugar dela inyección(65-67,69).

5.1.4. HHormonas aantidiuréticas

Desmopresina

Sus efectos adversos son escasos. A dosis ele-vadas puede aumentar la presión sanguínea y puedenaparecer cefaleas, efectos que disminuyen al bajarlas dosis o la frecuencia de administración sin que seanecesario llegar a la supresión del tratamiento. De-bido a su vía de administración, intranasal, a dosisusuales puede aparecer congestión nasal, epístasis, yrinitis, aunque son raras estas manifestaciones.

Lipresina

De efectos similares a la desmopresina aunque pue-de producir calambres abdominales. Produce los mis-mos efectos sobre la mucosa nasal que el compuestoanterior pudiendo producir también ulceración de lamucosa nasal. Si se administra a dosis elevadas por vía na-sal puede originar constricción arterial coronaria e hi-pertensión, por lo que debe utilizarse con precauciónen pacientes con enfermedad arterial coronaria.

Vasopresina

A dosis bajas la vasopresina no presenta efectos ad-versos o éstos son poco frecuentes y moderados, aunqueaumentan en frecuencia e intensidad al aumentar la do-sis administrada y son similares a los descritos para des-mopresina y lipresina.

Sus efectos más importantes son los causados porsu acción sobre la circulación coronaria, por lo que no de-be administrarse a pacientes con enfermedad vascular es-pecialmente si padecen cardiopatía isquémica. En casode absoluta necesidad deberán administrarse con gran-des precauciones solamente a la dosis necesaria paracontrolar la diabetes insípida (D.I.) e instaurar un trata-miento estableciendo un riguroso control ante el riesgode aparición de isquemia miocárdica. Tras la adminis-tración de grandes dosis de vasopresina se ha descrito va-soconstricción periférica (palidez facial tras la inyec-ción) y muy rara vez aparición de gangrena. Con laadministración de tanato de vasopresina se ha descritoaparición de abcesos estériles y dolor abdominal(65,67,70,71).

5.1.5. AAminoglutetimida

Debido a que suprime la síntesis de glucocorti-coides, cuando se administra a pacientes con carci-noma de mama habrá que instaurar una terapiacomplementaria con glucocorticoides. Puede pro-ducir hiponatremia, hiperkalemia, hipotensión yvértigo, en cuyo caso se recomienda administrar unmineralcorticoide. Es necesario controlar periódi-camente el cuadro hemático, el equilibrio electrolíti-co y la función tiroidea. Este fármaco puede dismi-nuir los niveles plasmáticos de anticoagulantesorales, antidiabéticos orales y dexametasona(3,38).

5.1.6. MMitotano

El mitotano inhibe la corteza adrenal y en lostratamientos con este fármaco puede aparecer insu-


ficiencia adrenal que también requerirá una terapia dereemplazamiento con corticosteroides(3,38).

5.1.7. MMetirapona

La administración de este fármaco está con-traindicada en caso de insuficiencia corticosupra-rrenal o hipopituitarismo. Puede interaccionar conmedicamentos anticonvulsivantes, psicótropos y an-titiroideos(3,38).

5.1.8. LLisurida

En pacientes con trastornos graves de la circula-ción periférica y en insuficiencia coronaria está con-traindicada su administración, mientras que en el caso depacientes sicóticos hay que realizar una evaluación be-neficio/riesgo antes de tomar la decisión de su admi-nistración. El efecto de la lisurida puede estar disminui-do por la acción de neurolépticos y otros antagonistas dela dopamina y deplecionantes de dopamina del sistemanervioso central(3,38).

5.1.9. BBromocriptina

La acción inhibidora de la prolactina producida porla bromocriptina puede ser inhibida por la administraciónconcomitante de determinados sicofármacos; del mis-mo modo este fármaco puede potenciar la acción delas sustancias hipotensoras. Cuando se administran si-multáneamente eritromicina y bromocriptina se en-cuentran niveles plasmáticos de esta última más elevadosde los que cabría esperar(3,67).

5.1.10. CCabergolina

Está contraindicada en pacientes con historialde psicosis puerperal y en casos de preeclampsia ehipertensión postparto. Se debe tener especial pre-caución en pacientes con enfermedad cardiovascu-lar, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y trata-miento concomitante con fármacos hipotensores(67).

5.1.11. DDiuréticos: ttiazidas, aamilorida

Los diuréticos tiazídicos pueden causar nume-rosas alteraciones metabólicas como hiperglucemiay glucosuria en pacientes diabéticos, hiperuricemia yalteraciones en el balance electrolítico. La adminis-

tración de amilorida en pacientes ancianos, en pa-cientes diabéticos, y en aquellos que tienen dismi-nuida la función renal puede originar hiperkalemia. Setrata de un diurético ahorrador de potasio; debedosificarse cuidadosamente en pacientes que pue-dan presentar acidosis en diabetes mellitus y en losque tienen disminuidas sus funciones hepática o re-nal(3,38).

5.1.12. CClorpropamida

Las sulfonilureas y particularmente la clorpropa-mida pueden inducir, aunque con poca frecuencia, unsíndrome de secreción inadecuada de hormona anti-diurética (SIADH) caracterizado por retención de agua,hiponatremia y síntomas a nivel de sistema nerviosocentral. La hipoglucemia que producen todos los fár-macos hipoglucemiantes puede resultar muy grave conclorpropamida. Hay que citar además, que existen nu-merosos medicamentos que interaccionan con las sul-fonilureas(3,38).

5.1.13. CClofibrato

El clofibrato es un hipolipemiante que activa la li-poproteínlipasa y mediante esta acción reduce selecti-vamente los niveles de triglicéridos. Se usa también en eltratamiento de la diabetes insípida neurógena. Los efec-tos adversos más destacables son: litiasis biliar y miosi-tis (potenciada por el uso concomitante de estati-nas)(38,67).

5.1.14. CCorticosteroides

Las alteraciones más graves pueden ser conse-cuencia de una supresión brusca o del uso conti-nuado de grandes dosis:

Alteraciones electrolíticas y de fluidos

Se manifiesta una retención de sodio y agua conaparición de edema e hipertensión. Aumenta la depleciónde potasio con posible alcalosis hipokalémica, así co-mo la de calcio, hipocalcemia. Se puede producir fallocardiaco congestivo en pacientes susceptibles.

Efectos cardiovasculares

Se ha asociado con la terapia corticosteroidea trom-boembolismo, tromboflebitis, arritmias cardiacas, ate-roesclerosis y alteraciones en el electrocardiograma.

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Efectos musculoesqueléticos

Como consecuencia del aumento del catabolismoproteico puede aparecer debilidad muscular, miopatíaesteroidea, rotura de tendones, osteoporosis y fracturasespontáneas.

Efectos gastrointestinales

Los efectos más frecuentes son náuseas, vómitos,modificación del apetito y del peso, distensión abdomi-nal, pancreatitis y esofagitis ulcerativa. Los corticoste-roides se han visto relacionados con el desarrollo, reac-tivación, perforación, hemorragia y retraso en lacicatrización de la úlcera, aunque la asociación entrecorticoterapia y ulcus péptico es controvertida.

Efectos neurológicos

La administración de corticoides puede inducir laaparición de cefaleas, vértigo, insomnio, neuritis y pa-restesias, cambios en el estado de ánimo y psicosis. Aso-ciado a la supresión brusca de la terapia glucocorticoidea,se ha observado un aumento de la presión intracranealcon papiledema (pseudotumor cerebri).

Efectos endocrinológicos

En tratamientos prolongados pueden producir hi-perglucemia, glucosuria, manifestación de diabetes me-llitus latente y disminución de la tolerancia a hidratos decarbono, amenorrea y otras alteraciones menstruales,hipercorticismo, desarrollo del síndrome de Cushing ymodificación de la movilidad y número de espermato-zoides en líquido seminal. También puede aparecer in-hibición del crecimiento en niños y balance nitrogenadonegativo debido al catabolismo proteico.

Insuficiencia adrenocortical secundaria

Tienen un efecto inhibidor de la secreción de corti-cotrofina por el lóbulo anterior de la hipófisis con laconsecuente atrofia de la corteza adrenal, que puedeaparecer con tratamientos prolongados y con la supre-sión brusca del tratamiento.

Otros efectos

Oculares como cataratas subcapsulares, fundamen-talmente en niños, exoftalmos, glaucoma, y ocasional-mente daño en el nervio óptico. Aumento de la suscep-tibilidad a infecciones(64,65,66,72).

5.1.15. AAndrógenos

La virilización, una consecuencia de su actividad fi-siológica será un efecto no deseado en función de la si-tuación en que se use. Tal es el caso de cierre precoz epi-fisario en niños de ambos sexos, unidos a virilizaciónprecoz o efectos virilizantes en la mujer adulta (hirsutis-mo, acné, hipertrofia de clítoris, etc.). La utilización de an-drógenos durante el embarazo provoca una masculini-zación del feto de sexo femenino.

El uso continuado de andrógenos provoca la inhi-bición de la secreción de gonadotrofina, que junto conla conversión de los andrógenos en estrógenos produceuna disminución del tamaño testicular y una reducciónde la producción espermática, siendo frecuente la azo-ospermia, propiedades comunes a los ésteres de testos-terona así como del resto de andrógenos sintéticos.

Todos los efectos anteriores pueden persistir bas-tante tiempo después de suspender el medicamento, so-bre todo con los ésteres de nandrolona. El efecto se-cundario feminizante más frecuente en varones es laginecomastia.

En el curso del tratamiento con andrógenos,sobre todo con los derivados 17-a alquilados, esfrecuente la aparición de alteraciones de la funciónhepática tales como retención de la bromosulfatali-dina, ictericia, hepatitis colestática, etc. Este efectoes dosis dependiente y generalmente revierte al in-terrumpir el tratamiento. Otras enfermedades he-páticas más graves son peliosis hepática y hepatomas.Otros efectos descritos son poliglobulia, apnea delsueño, retención de sodio, hiperlipidemia, descensode las HDL, tolerancia normal de la glucosa, así co-mo trastornos del comportamiento. Se han descri-to alteraciones de algunas pruebas de laboratoriotales como función hepática y tiroidea, colesterol yhematocrito(73,74).

5.1.16. EEstrógenos, pprogesterona y aanticonceptivos oorales

Los efectos adversos más graves que pueden apa-recer por la administración de compuestos estrogéni-cos se deben a alteraciones tromboembólicas y a su po-tencial poder tumorígeno.

La utilización de estrógenos está asociada a un in-cremento del riesgo de sufrir alteraciones tromboem-bólicas y trombóticas. Se ha descrito tromboflebitis, he-morragias subaracnoideas, y oclusión coronaria, así


como trombosis retiniana y mesentérica en pacientestratadas con anticonceptivos. Con dosis elevadas de es-trógenos combinados se aumenta el riesgo de infartode miocardio no mortal, embolismo pulmonar y trom-boembolismo. Aunque pocas veces es clínicamente im-portante, también puede aparecer hipertensión comoresultante de la retención de sodio y agua secundaria al au-mento de la concentración circulante de renina y angio-tensina. Del mismo modo se ha detectado una eleva-ción de la concentración de triglicéridos, pero sinestablecer su importancia clínica.

En pacientes con carcinoma metastásico de mamala administración de estrógenos puede causar hipercal-cemia grave. La utilización de anticonceptivos que con-tienen estrógenos ha causado carcinomas vaginales, ute-rinos y tal vez mamarios. Asimismo, se han asociado a laaparición de tumores hepáticos. La aparición de hepa-tomas benignos generalmente remite cuando se inte-rrumpe el tratamiento con anticonceptivos. Del mismomodo no es infrecuente la aparición de ictericia colestá-tica, formas hepáticas de porfiria y deficiencias de fola-to. También se han descrito náuseas y a dosis mayores,vómitos y diarreas, que se relacionan con alteracionesdel apetito y del peso.

Otras alteraciones descritas son efectos dermatoló-gicos como cloasma, melasma, eritema y fotosensibilidad,o genitourinarios con alteraciones del flujo mestrual,amenorrea o síndrome similar al premenstrual. Rara vezpuede presentarse hirsutismo o alopecia. Finalmente ca-be destacar la posibilidad de un aumento de la inciden-cia de candidiasis vaginal, intolerancia a las lentes decontacto y síndromes del sistema nervioso central talescomo jaquecas y depresión, así como alteraciones de lalibido, corea, aumento de la tensión mamaria, galactorreay un aumento del riesgo de aparición de colelitiasis. Es fre-cuente la aparición de asma con el uso prolongado a es-tos medicamentos.

Los trastornos cardiovasculares observados por losanticonceptivos orales, pueden ser el resultado de la al-teración de los factores de coagulación (aumento de losfactores VII, VIII, IX y X), de las lipoproteínas, de latolerancia a la glucosa y de la presión arterial. La prepa-ración de dosis reducidas disminuye el riesgo, pero no loanula. Los efectos sobre la presión arterial, infarto demiocardio y sistema cardiovascular están relacionadoscon la cantidad de progesterona del anticonceptivo. Laadministración de progesterona puede producir modi-ficación del peso, del apetito, edema, exantema alérgicoo urticaria, melasma, cloasma, acné, depresión mental,

cambios en la libido, alteración del flujo menstrual, he-morragias vaginales o amenorrea y ginecomastia.

Se ha detectado alteración de la función hepáticacon hepatitis, obstrucción biliar o tumores hepáticos;además debe considerarse la posibilidad de aparición detromboembolisrno. Usado como test de diagnósticohormonal en el embarazo se ha asociado a un incre-mento de malformaciones congénitas(65-67, 75-77).

5.1.17. AAgentes ttiroideos yy aantitiroideos

Las alteraciones de los agentes que contienen hor-monas tiroideas aparecen generalmente como conse-cuencia de sobredosificación y se manifiestan con lossíntomas de un hipertiroidismo (pérdida de peso, au-mento del apetito, nerviosismo, palpitaciones, diarrea,calambres abdominales, sudación, taquicardia, aumentode la presión sanguínea, angina de pecho, arritmias car-diacas, temblor, dolor de cabeza, insomnio, fiebre e irre-gularidades mestruales). En casos graves las complica-ciones pueden precipitar descompensación, arritmia yfallo cardiaco con posible muerte secundaria a éste(65,66).

Los efectos secundarios más frecuentes de losagentes antitiroideos, (carbimazol, metimazol y propil-tiouracilo) incluyen alteraciones digestivas, dolor de ca-beza y exantema cutáneo. También se ha descrito laaparición de fiebre, artralgia, vasculitis, hepatitis y alo-pecia. La reacción adversa más grave descrita es la agrá-nulocitosis, aunque se citan en menor intensidad trom-bocitopenia, leucopenia y anemia aplásica. Se señala laaparición de sensibilidad cruzada entre estos medica-mentos(66).

5.1.18. CCalcitonina

Las alteraciones producidas por la administraciónde calcitonina son poco frecuentes y moderadas, aun-que en algunos casos pueden aparecer efectos adversosgraves que obligan a suspender el tratamiento. En eltracto gastrointestinal pueden aparecer náuseas transi-torias, con o sin vómitos, que generalmente desapare-cen a lo largo del tratamiento, así como anorexia, dia-rrea, dolor abdominal, malestar epigástrico yalteraciones del gusto. Otros efectos pueden ser dolor decabeza, escalofríos, debilidad, mareos y congestión nasal.Es común la aparición de rubefacción y enrojecimientode las extremidades después de la administración quesuele desaparecer o disminuir a lo largo del tratamiento.También se ha descrito adormecimiento de las palmas de

913ENDOCRINOLOGÍA

las manos y de las plantas de los pies y edemas en estosúltimos. La administración subcutánea o intramuscularde la calcitonina de salmón puede producir una reac-ción inflamatoria(65-67).

5.1.19. IInsulinas

Las reacciones alérgicas a la insulina son muyinfrecuentes, pueden aparecer de forma localizada ogeneralizada. Las reacciones están relacionadas di-rectamente con la sensibilidad a la molécula de in-sulina y son menos frecuentes con insulinas purifi-cadas que con las convencionales. Las insulinashumana y porcina son menos antigénicas que la bo-vina. En el caso de las insulinas humanas, la apariciónde este tipo de reacciones sólo se ha detectado sihabía existido un tratamiento previo con otras deorigen animal o bien si el paciente presentó previa-mente reacciones de hipersensibilidad.

La administración subcutánea de insulina puedeinducir lipoatrofia o lipohiperatrofia. La lipoatrofiase debe a un fenómeno inmune, ocurre con mayorfrecuencia con las menos purificadas, puede rever-tir mediante la inyección de insulina animal purifi-cada o humana en la zona afectada. La lipohipera-trofia aparece como respuesta lipogénica del tejido,con desarrollo de grasa subcutánea en zonas de in-yección repetida de insulina. Se evita modificando elpunto de inyección sin olvidar que la absorciónpuede modificarse por esta razón.

La aparición de resistencia aguda o crónica altratamiento por diversas causas, tales como obesidad,embarazo, infección, causas inmunológicas, etc...,puede disminuir o desaparecer tras un periodo desupresión o mediante el cambio de insulina bovinapor porcina o mejor aun utilizando las preparacio-nes purificadas.

La manifestación de hipoglucemia con sínto-mas derivados de un aumento de actividad simpati-comimética, puede ser precipitada por dosis exce-sivas de insulina, o por cambio de insulina dediferente procedencia, entre otras causas. Si no setrata esta hipoglucemia puede dar lugar a convul-siones y coma, que no deben confundirse con elcoma hiperglucémico. Una hiperinsulinemia cróni-ca origina una hipoglucemia inicial que induce la li-beración de glucagón, catecolaminas, corticoidesadrenales y hormona de crecimiento. Estas hor-monas antagonizan la insulina y aparece una hiper-

glucemia de rebote. Se debe disminuir la dosis ymonitorizar la concentración en sangre y orina.

De una manera transitoria puede aparecer pres-biopía o visión borrosa y edema periférico en faseinicial que desaparece con la administración conti-nuada de insulina(65,66).

5.1.20. GGlucagón

El glucagón es generalmente bien toleradosiendo poco frecuente la aparición de efectos ad-versos, aunque se producen con la administración dedosis usuales. Las manifestaciones más habitualesson náuseas y vómitos que dependen de la dosis,que suelen producirse más por la hipoglucemia quepor el mismo glucagón. Se han descrito en algunoscasos reacciones de hipersensibilidad e hipokale-mia(65,66).

5.2. Efectos de los medicamentos sobre las funciones endocrinas

Ante la imposibilidad de revisar todos los efectosdocumentados de cada fármaco sobre la actividad en-docrina, se indican en este apartado las influencias en-docrinas más significativas de medicamentos común-mente prescritos y no señalados hasta ahora:

a) La secreción de G.H. se incrementa por la adminis-tración de dopamina y antiparkinsonianos en indivi-duos sanos, pero en acromegálicos la dopamina, así co-mo sus agonistas levodopa y bromocriptina, ladisminuyen. La acetilcolina aumenta dicha secrecióny, por ello, sus antagonistas la disminuyen.

b) Hiperprolactinemia inducida por fármacos: dado elpapel central de la dopamina en el control de la se-creción de prolactina, tanto los fármacos que blo-quean los receptores dopaminérgicos como los quedeplecionan la dopamina en el SNC, son capaces deinducir hiperprolactinemia. Ambos tipos de fármacosson ampliamente usados en clínica, produciendo fre-cuentemente un síndrome de amenorrea y/o galac-torrea. Entre estos fármacos se encuentran:– Agentes que bloquean los receptores dopami-

nérgicos (fenotiazinas, butiferonas, benzamidas).– Agentes que deplecionan el SNC de dopamina

(reserpina y alfametildopa).– Antihistamínicos H2, antidepresivos tricíclicos y

benzodiazepinas.


c) ADH: diversos fármacos provocan síndrome de se-creción inadecuada de ADH (SIADH) tales comoclorpropamida, carbamazepina, clofibrato, vincristi-na, antidepresivos tricíclicos, sulfonilureas, anestési-cos, barbitúricos, difenilhidantoína, así como etanoly nicotina.

d) Se ha asociado la aparición de hipercalcemia ehiperparatiroidismo con la administración de sa-les de litio y de furosemida (ésta última en neo-natos). La liberación de parathormona se esti-mula por catecolaminas b-adrenérgicas,dopamina, secretina y prostaglandina E1, ya queactivan la adenilciclasa y dan lugar a concentra-ciones elevadas de AMP cíclico. Por el contrario,el calcio, las catecolaminas (b-adrenérgicas yprostaglandina F2a inhiben la liberación de para-thormona por inhibir la acumulación de AMPcíclico en las células paratiroideas. Otros medi-camentos que tienen efecto inhibidor son lavimblastina, la colchicina y el probenecid.

e) Entre los fármacos que alteran la función tiroidea po-demos citar tionamidas, tiouracilo, perclorato potási-co y yodo que pueden inducir hipotiroidismo. Asi-mismo el litio puede alterar también la funcióntiroidea y los b-bloqueantes alteran los resultados deltest de función tiroidea. Entre los agentes bocióge-nos destacan carbimazol, metamizol, propiltiuracilo,metiltiuracilo, aminoglutetimida, percloratos, etiona-midas, resorcinol, cobalto, litio, yodo, yodopirina.

f) La causa más frecuente de hiperaldosteronismosecundario con hipertensión es el tratamiento condiuréticos. En cuanto a hipoaldosteronismo yatrogé-nico se ha asociado con tratamiento con heparinasubcutánea.

g) La administración de levodopa altera el ritmo circa-diano del cortisol.

h) Una de las causas más frecuentes del síndrome deCushing producido por fármacos es la administra-ción de corticoides de forma mantenida y a dosis al-tas. La enfermedad de Addison por causa yatrogéni-ca es poco frecuente siendo los citotóxicos y losbloqueadores de la esteroidogénesis (metopirona yaminoglutetimida) los fármacos implicados en estecaso.

i) Además de la propia administración exógena de in-sulina y el tratamiento prolongado con sulfonilureas,existen varios agentes farmacológicos que se han citadocomo causas de hipoglucemia: sulfonamidas, cloran-fenicol, oxitetraciclina, salicilatos, fenilbutazona, deri-

vados cumarínicos, probenecid, haloperidol, clorpro-mazina, propoxifeno, esteroides anabólicos e inhibi-dores de la monoaminooxidasa. El mecanismo de ac-ción de la hipoglucemia puede ser una potenciaciónde la acción de las sulfonilureas y de la insulina en pa-cientes diabéticos y en sujetos no diabéticos; algunos deestos agentes pueden actuar al interferir con la gluco-neogénesis. Los b-betabloqueantes producen hipo-glucemia probablemente debida al bloqueo adrenérgicoque afecta la lipólisis y la producción hepática de glu-cosa. El efecto contrario, hiperglucemia, puede apa-recer con la administración de fármacos como anti-depresivos tricíclicos, litio, simpaticomiméticos,clonidina, fenotiazinas, diuréticos, xantinas y diltia-zem.

j) La administración crónica de narcóticos se ha asocia-do a disminuciones sensibles de la secreción de LH ytestosterona en el hombre, al parecer debido a unefecto primario de los opiáceos sobre las células hi-potalámicas. Los narcóticos también reducen la se-creción de cortisol y estimulación de prolactina.

En cuanto a los fármacos que pueden produciruna alteración sexual destaca el efecto de los antide-presivos tricíclicos, diuréticos, reserpina, anticonvul-sivantes y betabloqueantes que producen una dismi-nución de la función sexual. Con benzodiazepinas ynifedipina se pueden manifestar irregularidadesmenstruales y tensión premenstrual. La digoxinapuede modificar las concentraciones séricas, elevan-do la de estrógenos y disminuyendo la de LH, así co-mo la concentración plasmática de testosterona en elhombre. El ketoconazol es un antifúngico que inhibela síntesis de corticoides y andrógenos al inhibir laC17-20 desmolasa, la colesterol desmolasa y las 11 y18 hidroxilasas; por ello, ocasionalmente provoca gi-necomastia, impotencia y oligospermia. La espiro-nolactona frecuentemente puede producir mastalgia,ginecomastia, amenorrea y metrorragia y, más rara-mente, puede provocar hirsutismo e impotencia se-xual.

Los agentes antineoplásicos pueden producir su-presión de la función testicular y ovárica, con ame-norrea e inhibición de la espermatogénesis. Losagentes alquilantes son los más tóxicos para los testí-culos produciendo aplasia con oligospermia o azo-ospermia y elevando la concentración de FSH. Lasconcentraciones de testosterona son habitualmentenormales, pero los valores de LH son a veces elevados.

915ENDOCRINOLOGÍA

El metotrexato parece ser menos tóxico. Los agen-tes antineoplásicos en la mujer pueden producir pér-dida de la líbido, síntomas menopáusicos, anovula-ción, oligomenorrea o amenorrea. Como en el casoanterior los agentes alquilantes son los más tóxicos, pe-ro también es importante la acción de busulfán, clo-rambucilo y ciclofosfamida(78,79).

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