ENFERMEDAD BIPOLARENFERMEDAD BIPOLAR

Y Y

ANTIPSICOTICOS ATIPICOSANTIPSICOTICOS ATIPICOS

Dr. José Bitrán

Instituto Neuropsiquiátrico de Instituto Neuropsiquiátrico de ChileChile

Santiago, Mayo de 2004

Tratamientos Estrategia Tratamientos Estrategia TradicionalTradicional

Tratamiento de Mantención (Esp. Litio)Trat. PreventivoMinimiza efectos colat. bajando dósisÉnfasis en Adherencia

Trata Síntomas Emergentes, corto plazo

Prob. sueño, hipomanía : Neurolépticos

Depresión: Hábitos/ Ter. Cog , ADS

Tratamiento Estrategia Tratamiento Estrategia ModernaModerna

Fases de la Enf. “mas complejas”Pragmatismo “lo que te cura, tambien te mantiene sano”Trat. de “Mantención” desincentivadoTrata síntomas emergentes, para estabilizar el ánimoI.-) Batería de Estabilizadores

(Polifarmacia es validada)II.-Antidepresivos son evitados

El Tratamiento ideal de la El Tratamiento ideal de la “Manía Aguda” debe ser :“Manía Aguda” debe ser :

Rápido

Seguro

Bien Tolerado

El Tratamiento Ideal de la El Tratamiento Ideal de la “Manía Aguda” “Manía Aguda” DEBEDEBE ser ser

Efectivo :Efectivo :

Agitación / Agresividad

Psicosis

Combinable

El Tratamiento ideal de la El Tratamiento ideal de la “Manía Aguda” “Manía Aguda” DEBEDEBE ser ser

efectivo para:efectivo para:

Mixtura

No Inducir Depresión

Ciclos Rápidos

Reducir Síntomas Residuales

Objetivos Estratégicos ( de Objetivos Estratégicos ( de mantención) en el Tratamiento de mantención) en el Tratamiento de

la Maníala Manía

Prevenir re-agudización de Manía Aguda

Prevenir Ocurrencia de Depresión

Carga de Efectos Colaterales Aceptable

Reducción de Síntomas Crónicos de Bipolaridad

Tratamientos Anti ManíaTratamientos Anti Manía

I.- LitioII.- Anti ConvulsivantesIII.-Neurolépticos AtípicosIV.-Neurolépticos TípicosV .-TEC

Uso de Neurolépticos en el Trastorno Bipolar

• Uso frecuente en forma aguda junto a otros agentes para controlar psicosos y agitación rapidamente

• Más de 2/3 de los pacientes bipolares continuan tomando NA. luego del alta hospitalaria1,2

• Uso de Neurolepticos de Depósito se asocia a menos tiempo en el hospital3

• Bipolares de raza negra es más probable que los blancos que reciban neurolépticos típicos por más tiempo al margen de que exista psicosis.4

• 1 Semyak MJ.et al.Am J Psychiatry,1997;58:193-195

• 2 Verdoux H, et al. J Affect Disord. 1996;38:81-87

• 3 Littlejohn R, et al. Br J Psychiatry. 1994;165:827-829

• 4 Fleck DE, et al. J Clin Psychiatry. 2002,63:658-664

Receptores de los Neurolépticos Atípicos (NA.)

• Todos los NA. Interactuan con múltiples receptores incluyendo:

• Dopamina• Serotonina• Norepinephrina• Acetylcholina• Histamina

PositivosPositivos NegativosNegativos

Litio LamotriginaValproato GabapentinaOlanzapina TopiramatoRisperidonaQuetiapinaZiprasidonaAripiprazol

Tratamientos de la Manía Ensayos Tratamientos de la Manía Ensayos de Monoterapia (placebo-de Monoterapia (placebo-

controlados)controlados)

Tratamientos de la ManíaTratamientos de la ManíaEnsayos de CombinaciónEnsayos de Combinación (placebo-controlados) (placebo-controlados)

Positivos

Litio (Litemia 0.8-1.2)

Valproato(1,25g-3g)

Olanzapina (10-30mg)

Risperidona (1-4 mg)

Quetiapina (0.3-0.9g)

Ziprasidona

Aripiprazol

NegativosLamotriginaGabapentinaTopiramato

Rápida eficacia con la estrategia de Rápida eficacia con la estrategia de carga de Valproatocarga de Valproato

Change from baseline in patients who achieved 80 mcg/ml by Day 3

-10

-2

-4

-6

-8

0

-12

-14

-16

Change in MRS

Placebo

Divalproex Nonload

Lithium

Olanzapine

Divalproex Load

•Differed significantly from divalproex load at P<05

•Hirschfeld RMA et al J Clin psychiatry. 2003 In Press

Estudios Estudios RandomizRandomizados, Doble ciego, de ados, Doble ciego, de eficacia de Monoterapia con Olanzapina eficacia de Monoterapia con Olanzapina en Maníaen Manía

1. Tohen M et al. Am J Psychiatry . 1999;156(5):702-709.2. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry . 2000;57(9):841-849.3. Berk M et al. Int Clin Psychopharmacol . 1999;14(6):339-343.4. Tohen M et al. Presented at: WPA International Congress; Sept 30-Oct 4, 2001; Madrid, Spain.5. Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.6. Zajecka JM et al. Presented at: 39th ACNP Annual Meeting; Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico.7. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.

Study StudyDuration

SampleSize

Total=1452

Efficacyp-Value

4 weeks 115OLZ vs PBO 2 <.001

2513 weeksOLZ vs DVPX 5 .028

OLZ vs HAL 4 6 weeks 453 .152

OLZ + Li + or VPA vs Li + or VPA 7

6 weeks 344 .003

OLZ vs DVPX (Abbott study) 6 3 weeks .210120

4 weeks 30OLZ vs Li + (Berk et al)3 .44

Eficacia de Olanzapina vs Valproato en pacientes con Manía No Psicótica

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

*p<.001

25.726.1

Among psychotic patients, improvement comparable between olanzapine and divalproex groups, p=.93.Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.

Olanzapine (n=63)

Divalproex (n=72)

Mea

n YM

RS

Cha

nge

(LO

CF)

Bas

elin

e to

Endp

oint

(Wee

k 3)

Impr

ovem

ent

*

Baseline

Mejoría en Síntomas Depresivos Comorbidos Mejoría en Síntomas Depresivos Comorbidos con Manía con Manía

Comparaciones Olanzapina-ValproatoComparaciones Olanzapina-Valproato

-4,9

-3,5

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Olanzapine (n=123)Divalproex (n=123)

Mea

n C

hang

e in

HA

M-D

(LO

CF)

Bas

elin

e to

End

poin

t (W

eek

3)

-6,9-6,3

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Olanzapine (n=53)Divalproex (n=56)

13.414.8 Baseline:

p=NS

Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1107.

p=NS

Impr

ovem

ent

Mea

n C

hang

e in

HA

M-D

(LO

CF)

Bas

elin

e to

End

poin

t

Impr

ovem

ent

14.915.1

Zajecka JM et al. Presented at: 39th ACNP Annual Meeting; Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico.

Mejoría en síntomas depresivos Mejoría en síntomas depresivos Comorbidos con Manía, durante el Comorbidos con Manía, durante el

tratamiento con Otratamiento con Olanzapinlanzapinaa

-11,5

-6,8

-15

-10

-5

025.0 25.4Baseline:

Pooled 3-week efficacy findings in manic or mixed patients with baseline depression defined as HAMD-21. Total score 20 at baseline.Baker RW et al. J Clin Psychopharmacol. In press.

*

Olanzapine (n=33)

Placebo (n=35)Mea

n C

hang

e in

HA

MD

-21

Tota

lA

fter 3

Wee

ks o

f Tre

atm

ent (

LOC

F)

*p=.038

Olanzapine (5-20 mg/day) Compared to Placebo

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 14 21

Days

Divalproex (n=123)Olanzapine (n=125)

Only significant p-values are shown.Mean modal dose was 17 mg/day for olanzapine and 1400 mg/day for divalproex.Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.

Visi

twis

e Im

prov

emen

t fro

m B

asel

ine

in Y

MR

S To

tal S

core

(LO

CF)

Control Control Rápido de laRápido de la Man Manííaa::OlanzapinOlanzapinaa vs vs VValproalproatoato

OlanzapinOlanzapinaa vs vs VValproalproatoato::Mejoría en escala de Mejoría en escala de ManManíía a

Olanzapine-treated patients had a significantly greater mean improvement on the primary efficacy measure (YMRS Total score) than divalproex-treated patients. Tohen M et al. Presented at: 13th Congress of the ECNP; Sep 9-13, 2000; Munich, Germany.

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Baseline: 27.4 27.9

Olanzapine (n=125)Divalproex (n=123)

-13.4*

-10.4

M

ean C

hange f

rom

B

ase

line t

o E

nd

poin

t (W

eek

3)

for

YM

RS T

ota

l Sco

re

*p=.028

Mejoría en pacientes con manía Mejoría en pacientes con manía leve moderada:leve moderada:

OlanzapinOlanzapina vsa vs ValproatoValproato

-10,72

-6,81

-15

-10

-5

0

Olanzapine (n=60)Divalproex (n=63)

Bas

elin

e to

End

poin

t Cha

nge

in Y

MR

S To

tal S

core

(LO

CF)

*p=.011*

Impr

ovem

ent

Baseline: 22.8922.98

Less severely manic patients defined as those with baseline YMRS Total score below the median baseline of 27.Data on file, Eli Lilly and Company.

Coterapia con Coterapia con OlanzapinOlanzapinaa MejoraMejora Síntomas Maniacos (breakthrough) eSíntomas Maniacos (breakthrough) en n

PaPaccientientees s en en LitLitioio o Valproat o Valproatoo

Olanzapine 5-20 mg/day or placebo added to ongoing open treatmentwith lithium or divalproex.Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Mea

n C

hang

e fr

omB

asel

ine

to E

ndpo

int (

Wee

k 6)

fo

r YM

RS

Tota

l Sco

re

OLZ+ Li+/VPA (n=220)PBO +Li+/VPA (n=114)

-13.11

-9.10

*

Baseline: 22.31 22.67

*p=.003

M

ean

YMR

S Ite

m C

hang

e (L

OC

F)

Bas

elin

e to

End

poin

t

Impr

ovem

ent

Mejoría de Síntomas de Manía Mejoría de Síntomas de Manía OlanzapinOlanzapinaa Compar Comparaaddaa concon Placebo Placebo

*p<.05 **p<.01

***

*

OLZ (n=122)PBO (n=124)

**

**

*

*

*

**

1. Elevated mood2. Increased motor

activity/energy3. Sexual interest4. Sleep5. Irritability

6. Speech (rate and amount)7. Language/thought disorder8. Abnormal thought content9. Disruptive/aggressive behavior10. Appearance11. Insight

-3

-2

-1

0

Olanzapine demonstrated a statistically significant improvementcompared to placebo on all YMRS items except (11) insight. Pooled data from:Tohen M et al. Am J Psychiatry. 1999;156(5):702-709.Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(9):841-849.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Olanzapine (n=123)

Divalproex (n=123)

PANSS-EC ratings during 47-week mania study.Data on file, Eli Lilly and Company.

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

to

Endp

oint

in P

AN

SS-E

C S

core

(LO

CF)

Impr

ovem

ent

Hostility Poor Impulse Control

Excitement Uncooperativeness Tension Overall PANSS- EC Score

Mejoría de síntomas de agitación en Mejoría de síntomas de agitación en ManManíía:Olanzapina:Olanzapinaa Compar Comparaadda aa a VValproalproatoato

Mejoría de Síntomas específicos de Mejoría de Síntomas específicos de ManíaManía

Coterap Coterapia conia con Olanzapin Olanzapinaa vs vs LitLitio/io/ValproatValproato en o en MonoterapMonoterapiaia

Olanzapine cotherapy demonstrated a statistically significant improvement compared to monotherapy on the YMRS items of (5) irritability, (6) speech, (7) language/thought disorder,and (9) disruptive/aggressive behavior. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.

Scale Legend:1. Elevated mood 5. Irritability 9. Disruptive/aggressive behavior2. Increased motor activity/energy 6. Speech 10. Appearance3. Sexual interest 7. Language/thought disorder 11. Insight4. Sleep 8. Content

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.03 4 5 6 7 8 9 10 111 2

YMR

S Ite

m C

hang

e fr

om

Bas

elin

e to

End

poin

t (L

OC

F, W

eek

6)

OLZ cotherapy (n=220)Li+/VPAmonotherapy (n=114)

*

*

***

*p<.025**p=.002

CotCoterapia con erapia con OlanzapinOlanzapina mejora lo a mejora lo depresivo comorbidodepresivo comorbido con Maniacon Mania

Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0OLZ + Li+/VPA (n=220)PBO +Li+/VPA (n=114)

-4.98

-0.89

*

Baseline: 14.52 13.54

*p<.001

Mea

n C

hang

e in

HA

M-D

fr

om B

asel

ine

to

Endp

oint

(Wee

k 6)

6-Week Trial of Olanzapine or Placebo Added to Lithium or Valproate for Mixed or Manic Episodes

-1

0

OLZ (n=220)PBO (n=114)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Mejoría de lo depresivo en la ManíaMejoría de lo depresivo en la Manía : : CoterapiaCoterapia con con OlanzapinOlanzapinaa Compar Comparado aado a Monoterapia conMonoterapia con

LitLitioio o Valproat o Valproatoo

Mea

n H

AM

-D It

em C

hang

e (L

OC

F)

Bas

elin

e to

End

poin

t (W

eek

6)

Impr

ovem

ent

1. Depressed mood2. Feelings of guilt *p<.001 3. Suicide **p=.0294. Early insomnia †p=.028

* * ** † ‡ ||

Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.

10. Psychic anxiety ‡p=.003

20. Paranoia ||p=.001

ToleraTolerancia a lancia a la Olanzapin Olanzapinaa een Manian Mania

Results are from short-term (3- and 4-week) placebo-controlled trials of olanzapine 5-20 mg/day in acute bipolar mania. Difference between olanzapine and placebo was not statistically significant.Tohen M et al. Am J Psychiatry. 1999;156(5):702-709.Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(9):841-849.

% of Patients Discontinuing Due to Treatment-Emergent Adverse Events in Placebo-Controlled Registration Trials

0

10

20

2.3% 1.6%

Olanzapine (n=125) Placebo (n=129)

100

% o

f Pat

ient

s

Quetiapina en Manía Juvenil:Quetiapina en Manía Juvenil:Porcentaje de RespondedoresPorcentaje de Respondedores

DVP DVP + QUET

Manic Mixed Psych NPsych

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

%

DeBello et al. J Am Acad Child Adolesc Pysichiatry- 2002

60

50

40

30

20

10

0Response Remission

%resp

Quetiapine o Placebo Plus Litio/VPA Quetiapine o Placebo Plus Litio/VPA en Manía Agudaen Manía Aguda

*

*

* P<0.01 vs placebo

•P<0.01

Response defined as > 50% decrease in YMRS score

Remission defined as YMRS <12

Sachas G. et al. Presented at: 15th Congress of Neuropsychopharmacology (ECPN); October 5-9,2002; Barcelona, Spain

MS +quietapine (n=81)

MS +placebo (n=89)

Quetiapina AsociadaQuetiapina Asociada

VPA + Placebo

35

30

25

20

15

10

5

0

VPA + Quetiapine

remission

•N=30 in patient adolescents (mean age 14 y)

•Randomized for 42 days

•Quetiapine (mean dose 432 mg); VPA (100 Ug/mL)

P= 0.006

P=0.0001

VPA= valproic acid

DeBello MP et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002; 41:1216-1223

QUETIAPINA EN MANIA AGUDA

JonesM Huizar K paper presented at Annual Meeting of the American Psychiatric Assoation, May 17-22-2003

San Francisco California

Ziprasidona vs Placebo:Ziprasidona vs Placebo:Reducción en YMRS (Manía) Reducción en YMRS (Manía)

Cambio de línea de BaseCambio de línea de Base

0 2 4 7 14 21 Study Day

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

Mean C

hange f

rom

B

ase

line (

LOC

F)

Placebo (n=66)

Ziprasidone (n=131)

P<0.001 vs placebo

Keck PE Jr et al Am J Psychiatry 2003;160:741-748

Aripiprazole en Mania Aguda:Aripiprazole en Mania Aguda:Tasa de RespuestaTasa de Respuesta

45

40

35

30

25

20

15

10

50

0

Day 4 Week 3

Response defined as > 50% reduction in YMRS

P< 0.01 LOCF analysis

Jody et al. Int J Neuropsychopharmol. 2002:5 (suppl 1):S57

Placebo

Aripiprazole

*

*

%

Aripiprazol en Manía Aguda

Keck PeJr.,et alAm J Psychiatry, 2003:160:1651.1658

Mejoría en escala CGI-1 en 2 Estudios Mejoría en escala CGI-1 en 2 Estudios Doble CiegoDoble Ciego

Placebo + MS Risperidone +MS Haloperidol +MS Placebo +Ms Risperidone +MS

60

50

40

30

20

10

0

26 16

22

36

Very Much Improved (%)

Much Improved (%)

US Study International Study

MS = mood stabilizer

Data from Sachs GS. Int J Neuropsychopharmacol 2000;3(suppl1): S143

Data from Yatham LN J Clin Psychiatry 2002;63 (suppl3):10-14

P< 0.1 risperidone vs placebo; P<0.5

Pati

ents

wit

h C

GI

Impro

vem

en

ts a

t E

ndpoin

t (%

)

Eficacia en Estudios Randomizados Controlados en Manía

• Lithium• Divalproex• Olanzapine• Risperidone

• Quetiapine• Ziprasidone• Aripiprazole• Carbamazepine

AlgoriAlgorittmmo para el Tratamiento de o para el Tratamiento de Manía en el Trast. BipolarManía en el Trast. Bipolar

Reporte del Panel de Consenso de Texas

Etapa 1 Litio, Divalproex,o Olanzapina

Manía/Hipomanía Eufórica/

Manía/HipomaníaDisfórica/Mixta

ManíaPsicótica

Divalproexo Olanzapina

Litio, Divalproex,o Olanzapina

Monoterapia

RespuestaRespuesta

Tratamiento combinado

CONT

Etapas 2-7

Parcial o Sin respuesta

Adapted from: Suppes T et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):288-299.

CONT

ComparComparación por 1 año de ación por 1 año de OlanzapinOlanzapinaa yy Liti Litioo en en PrevenPrevencciióón n de Recaídas ede Recaídas en n Trastorno Trastorno

Bipolar Bipolar

Tohen M et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.

Acute bipolar I mania

Lithium level 0.5-1.0 mEq/L

n=214

n=543

Open-label treatment

Stable euthymic patients randomized

1-year double-blind monotherapy for relapse prevention

n=431

Olanzapine 5-20 mg/day

n=217

ReRecaída a caída a lla a ManManíía o Depresia o Depresióón: n: Resultados (escalas) eResultados (escalas) en 1n 1año de año de comparacióncomparación Olanzapine-Lithium Olanzapine-Lithium

0

10

20

30

40

50

14.3%

28.0%

p=.055

p=.895

*p<.001

Overall Relapse

% o

f Pat

ient

s

Depressive Relapse Manic Relapse

15.4%16.1%

38.8%

30.0%

Olanzapine (n=217)Lithium (n=214)

Relapse defined by YMRS 15 and/or HAM-D 15.Tohen M et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.

*

*

Tiempo para recaida a Manía o Depresión Basado en Hospitalización y/o

Criterio Sintomático

Tohen, MF, et al. APA Meeting.2003. San Francisco, CA

Tiempo para Recidiva Sintomática de Manía o Depresión luego de Remisión de

Manía y Depresión

Tohen MF et at Presented at: Annual Meeting of the American Psychiatric Association: May 17, 22 2003 san Francisco California

Clozapina vs.Tratamiento Habitual en Pacientes Bipolares

• 1 año comparación randomizada en 38 pacientes ambulatorios bipolares resistentes al tratamiento (n=26) o esquizoafectivos bipolares (n=12)

• 55% con ciclos rápidos

• 55% con co-morbilidad de abuso de drogas o alcohol

• Dosis de clozapina media = 355 mg/día

• Suppes T,et al.AmJPsychiatry,1999;156;1164-1169

Un Agente que es efectivo estabilizando ambas fases del trastorno (al menos una fase y neutro para la otra).

Un Agente que no induce viraje desde una fase a otra, ni desestabiliza la eutímia.

Un Agente que previene futuros episodios anímicos de cualquier tipo.

¿ Qué es un Estabilizador del ¿ Qué es un Estabilizador del Ánimo ?Ánimo ?

Efectivo para Mixtura de Ciclos Desacelerador de Ciclos Efectivo en Síntomas Residuales Bien Tolerado Seguro en Largo Plazo

Estabilizador del Ánimo IdealEstabilizador del Ánimo Ideal

Normas APA 2002 Tratamiento Normas APA 2002 Tratamiento de la Bipolaridadde la Bipolaridad

ALIANZA TERAPEÚTICA

Monitorear Estatus PsiquiátricoEducar sobre BipolaridadAumentar AdherenciaPromover regularidad en ejercicio y sueñoAnticipar EstresoresIdentificar nuevos Episodios precozmenteMinimizar Deterioro Funcional

APA AMJPsychiatry. 2002;159 (4 suppl ) : 1-50

Eficacia de los NA. En el Trastorno Bipolar

??+Aripiprazole

??+Ziprasidone

??+Quetiapine

?+/-+Risperidone

+/-+/-+Olanzapine

+/-+/-+

Clozapine

+/--+Neurolépticos Típicos

ANTIDEPRESIVOESTABILIZANTEANTIMANIACOAGENTE

*Antimanic effects are seen in pure and mixed or dysphoric mania

Key:+:probably effective.-:+/:possibly effective.?:untested.

Tolerancia de los NA. en el Trastorno Bipolar

++++++Ariprazole

++++++Quetiapine

+++++Ziprasidone

++++++Risperidone

+++++++Olanzapine

GIEPSSedaciónAumen. PesoAgente

0=none known (placebo rate):+=minimal or rare,++=moderate or occasional,+++=severe or common

Strakowski SM,et al CNS Drugs 2001:1.5,701-718Strakowski SM,et al.Expert Cpn Pharmacother.2003;4-751-760.

Normas Clínicas de la APA para el Tratamiento del Trastorno Bipolar* 1994

“Los neurolépticos…pueden ser útiles, al menos inicialmente, en el paciente psicótico o gravemente agitado......

• Pocos estudios apoyan el uso de rutina de neurolépticos en monoterapia de mantención para el trastorno bipolar...”

• “Es posible que la clozapina y otros agentes más nuevos serán alternativas efectivas para algunos pacientes bipolares”.....

• *Am J Psychiatry. 1994;151(12 suppl):1-36.

Normas Clínicas de la APA para el Tratamiento del Trastorno Bipolar*2002

• “Et tratamiento farmacológico de primera linea.…para la manía severa es la iniciación de litio más un NA. o VPA más un NA.”

• “Los NA: deben ser descontinuados lo antes posible a no ser que se requieran para controlar psicosis persistente o para proveer profilaxis contra recidivas”

• Am J Psychiatry,2002;159(4suppl):1-50

Aspectos a Considerar con los NA.

• Eficacia• Amplia, mecanismos

nóveles.• Posible sinergía con otras

drogas.• Amplían el espectro de

actividad para los síntomas blanco.

• Más datos con NA. y Estabilizadores que ninguna otra combinación.

• Riesgos

• Agrega carga de efectos colaterales.

• Aumento de peso, cambios metabólicos, efectos motores.

• Costo

• ¿Adherencia?

¿Donde estamos ?• Eficacia• Múltiples estudios doble-ciego

apoyan el valor de NA+ estabilizadores estandares

Los datos más abundantes son con Olanzapina, risperidona, quetiapina y clozapine

• Comienzo agudo más rápido, eficacia, independiente de psicosis

• Creciente base de datos apoya el valor de rol profiláctico

• Riesgos y Pendientes

• Pocos estudios de largo plazo

• Efectos colaterales agregados deben ser considerados individualmente

• ¿Dosis óptimas?

• Amplitud del espectro. ¿comparado con otras combinaciones??

• Necesidad de comparaciones de largo plazo entre NA.

N: 93 Edad de comienzo 7.3 + 3.5 años

• Mixtos 55 %• Psicóticos 60%• Ciclos Rápidos 87 % (90% ciclate ultradiano)

Geller et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000

Fenotipo de Bipolaridad en Fenotipo de Bipolaridad en Pre-puberalesPre-puberales

Manía PediátricaManía PediátricaComparación de eficaciasComparación de eficacias

N:42 Pac. AmbulatoriaEdad media:11 años

6-8 semanas monoterapiaRespuestasVPA:53%Litio: 38%CBZ: 38%

Kowatch RA et al J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000; 38: 713-720

Fenotipo y Estudios en Fenotipo y Estudios en Bipolaridad PediátricaBipolaridad Pediátrica

Proponen Forma Severa de la Bipolaridad Adulta

Ventajas de NL. Atípicos

Probable Necesidad de Combinar

Bipolaridad en AdolescentesBipolaridad en Adolescentes

Ciclos Rápidos en 80%Manía Mixta en 58%Manía Psicótica frecuenteSuicidalidad en 46%Comorbilidad con TDA y TCDeterioro Marcado

FármacoTerapia FármacoTerapia para manía Infanto-Juvenilpara manía Infanto-Juvenil

Estabilizadores del Ánimo tradicionales tienen efecto limitado.Neurolepticos Atípicos deben ser considerados en primera línea, en especial por síntomas agresivos y disfóricos. Olanzapina y Risperidona son avalados por estudios ( Quetiapina es probable)

Olanzapina y Fluoxetina en Depresión Resistente

Puntaje MADRS:Cambio Medio desde la Linea de Base

Shelton RC et al. Am J Psychiatry.2001;158:131-134