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ENFERMEDAD INFLAMATORIA ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINALINTESTINAL
Servicio de Gastroenterología y HepatologíaServicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Provincial del CentenarioHospital Provincial del Centenario
20072007Dr. Ruffinengo
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
►► Colitis UlcerosaColitis Ulcerosa
► ► Enfermedad de CrohnEnfermedad de Crohn
►► Colitis IndeterminadaColitis Indeterminada
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Proceso inflamatorio de localización inicial y predominante
mucosa, limitada al colon, con afección invariable del recto y
extensión ascendente, contínua y simétrica
Colitis UlcerosaColitis Ulcerosa
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn
Proceso inflamatorio de localización transmural, granulomatoso
y cicatrizante, de inicio submucoso, que puede afectar cualquier
segmento del tracto gastrointestinal de forma discontínua y
asimétrica
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD DE CROHN
Compromiso de mucosa y submucosaCompromiso de mucosa y submucosa
Afecta recto colonAfecta recto colon
Extensión contínuaExtensión contínua
Cirugía curativaCirugía curativa
Compromiso transmuralCompromiso transmural
Involucra todo el tracto digestivoInvolucra todo el tracto digestivo
Lesión segmentaria y asimétricaLesión segmentaria y asimétrica
Cirugía no curativaCirugía no curativa
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALEpidemiologíaEpidemiología
Incidencia (por 100000)Incidencia (por 100000) 2 -10
Prevalencia (por 100000)Prevalencia (por 100000) 35 - 100
Incidencia racialIncidencia racial alta en caucásicos
Incidencia étnicaIncidencia étnica elevada en judíos
Sexo Sexo leve predominio femenino
Edad de comienzoEdad de comienzo 15 - 25 años / 55 – 65 años
FumarFumar menor en fumadores
Apendicectomía Apendicectomía mejor evoluciónmejor evolución
1 - 6
10 - 100
mayor en fumadores
no lo afecta
C UC U CrohnCrohn
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
PatogénesisPatogénesis
EpidemiológicosEpidemiológicos
DietaDieta
DrogasDrogas
Vacunación previaVacunación previa
Variaciones estacionalesVariaciones estacionales
Medio ambienteMedio ambiente
Medio IntestinalMedio IntestinalBacterias luminalesBacterias luminales
Barrera epitelialBarrera epitelial
Interacción inmuno-epitelialInteracción inmuno-epitelial
Procesos InflamatoriosProcesos Inflamatorios
Vías de transmisión celularVías de transmisión celular
Perfil de citoquinasPerfil de citoquinas
Eicocianoides y mediadores inflamatoriosEicocianoides y mediadores inflamatorios
Moléculas de superficieMoléculas de superficie
Comunicación neuroimuneComunicación neuroimune
Interacción celulas estromales e inmunesInteracción celulas estromales e inmunes
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
PatogénesisPatogénesis
GenéticosGenéticos
Marcadores MicrosatélitesMarcadores Microsatélites
Expresión de genesExpresión de genes
--Mutación 1 gen (CARD15/NOD2) en cromosoma 16--Mutación 1 gen (CARD15/NOD2) en cromosoma 16
--2 genes (OCTN1y 2 en cromosoma 5 y DLG5 en cromosoma 10)--2 genes (OCTN1y 2 en cromosoma 5 y DLG5 en cromosoma 10)
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Cominelli, F. N Engl J Med 2004;351:2045-2048Cominelli, F. N Engl J Med 2004;351:2045-2048
Working Hypothesis Regarding the Role of Cytokines in the Pathogenesis of Crohn's DiseaseWorking Hypothesis Regarding the Role of Cytokines in the Pathogenesis of Crohn's Disease
Th1
Th2
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Colitis UlcerosaColitis UlcerosaPresentación ClínicaPresentación Clínica
► ► Diarrea mucosanguinolenta Diarrea mucosanguinolenta
►► Hemorragia rectalHemorragia rectal
►► Dolor abdominalDolor abdominal
►► FiebreFiebre
►► Pérdida de pesoPérdida de peso
COLITIS ULCEROSACriterios de Severidad Truelove y WittsCriterios de Severidad Truelove y Witts
LEVELEVE
MODERADAMODERADA
SEVERASEVERA
< 4 deposiciones por día con o sin sangre
Sin evidencias sistémicas de toxicidad
Anemia leve
VES < 30 mm
> 4 deposiciones por día
Intermedia
> 6 deposiciones por día sanguinolentas
Taquicardia ( FC > 90)
Fiebre > de 37.5º
Anemia (Hb < 7.5 mg/dl)
VES > 30 mm
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSA
MicroscopíaMicroscopía
Infiltrado inflamatorio
Criptitis – abscesos
Ulceración
Distorsión en la arquitectura de las criptas
COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSA
Métodos DiagnósticosMétodos Diagnósticos
RADIOLOGÍARADIOLOGÍA
COLONOSCOPIA CON BIOPSIACOLONOSCOPIA CON BIOPSIA
ECOGRAFÍAECOGRAFÍA
IMAGENESIMAGENES
Directa de AbdomenDirecta de Abdomen
Colon por EnemaColon por Enema
Tomografía ComputadaTomografía Computada
RMI RMI
COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSADiagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial
ENFERMEDAD DE CROHN
COLITIS INDETERMINADA
COLITIS ISQUÉMICA
COLITIS POR RADIACIÓN
COLITIS COLÁGENA – LINFOCÍTICA
COLITIS POR FÁRMACOS
COLITIS INFECCIOSA
COLITIS SEUDOMEMBRANOSA
COLITIS ULCEROSA
Complicaciones Locales
HEMORRAGIA MASIVA
PERFORACIÓN
MEGACOLON TÓXICO
CÁNCER DE COLON
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
MEGACOLON TÓXICOMEGACOLON TÓXICO
Distensión colónica total o segmentaria mayor de 6 cm en el Distensión colónica total o segmentaria mayor de 6 cm en el
contexto de una colitis aguda y con la presencia de signos de contexto de una colitis aguda y con la presencia de signos de
toxicidad sistémica.toxicidad sistémica.
MEGACOLON TÓXICO
Motilidad colónica anormalMotilidad colónica anormal
Contracción del músculo liso defectivaContracción del músculo liso defectiva
Presión basal disminuida en la luz colónicaPresión basal disminuida en la luz colónica
Inhibición del reflejo gastrocólicoInhibición del reflejo gastrocólico
- Compromiso inflamatorio de la pared - - Compromiso inflamatorio de la pared -
HipopotasemiaHipopotasemia
VIPVIPSustancia PSustancia P
NeurotensinaNeurotensinaLeucotrienosLeucotrienosÓxido NítricoÓxido Nítrico
Gan and Beck - AJG 2003Gan and Beck - AJG 2003
Afectación de las capas musculares circular y longitudinalAfectación de las capas musculares circular y longitudinal
Injuria neural en la pared colónica (Afectación de plexos)Injuria neural en la pared colónica (Afectación de plexos)
Dismotilidad y dilataciónDismotilidad y dilatación
MEGACOLON TÓXICO
Luz intestinal Lámina propia Capa Muscular SerosaLuz intestinal Lámina propia Capa Muscular Serosa
MucosaMucosaulceradaulcerada
Abscesos crípticosAbscesos crípticosColitis difusaColitis difusa
Daño muscular por liberación de enzimas Daño muscular por liberación de enzimas proteolíticas, citoquinas y leucotrienosproteolíticas, citoquinas y leucotrienos
NeutrófilosNeutrófilos
MacrófafosMacrófafos
LinfocitosLinfocitos
CapilaresCapilares
ONON
ONON
ONON
ON produce parálisis de ON produce parálisis de C. musculares y dilataciónC. musculares y dilatación
Captación sistémica de citoquinasCaptación sistémica de citoquinas y mediadores inflamatorios y mediadores inflamatorios
genera fiebre,taquicardia e hipotensióngenera fiebre,taquicardia e hipotensión
MEGACOLON TÓXICOValor de la Tomografía en el hallazgo de complicacionesValor de la Tomografía en el hallazgo de complicaciones
Imbriaco, Balthazar - Clinical Imaging 2001Imbriaco, Balthazar - Clinical Imaging 2001
Todo paciente en quien se sospecha MT debe realizar TAC de abdomenTodo paciente en quien se sospecha MT debe realizar TAC de abdomen
COLITIS ULCEROSAVigilancia Cáncer de ColonVigilancia Cáncer de Colon
COLITIS EXTENSA (8 – 10 años)
Colonosocopía + biopsia
Displasia de bajo o alto grado
Negativa
Diagnósticoconfirmado
Si No
Cirugía
Colonoscopía Cada 1 o 2 años
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Objetivo del tratamiento médicoObjetivo del tratamiento médico
INDUCIR Y MANTENER LA REMISIÓN PARA
MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA
Colitis Ulcerosa
Tratamiento Médico
Colitis ulcerosa extensaColitis ulcerosa extensa
Leve - moderadaLeve - moderada Aminosalicilatos vía oral 4 –6 g/día
Severa Severa Corticoides vía oral 40 mg /día o parenteral
Ciclosporina EV
RemisiónRemisión Aminosalicilatos vía oral
Azatioprina o 6 MP vía oral
RefractariaRefractaria Corticoides vía oral o parenteral +
Azatioprina o 6 MP
Molécula activaMolécula activa Molécula de transporteMolécula de transporte
> Efectos indeseables> Efectos indeseables
Diferentes Formulaciones de 5-ASA
Nombre Fórmula N. comercial Solubilidad Sitio de liberaciónNombre Fórmula N. comercial Solubilidad Sitio de liberación
Mesalazina Mesalazina Eudragit S Asacol pH > 7 Ileon terminal-colon Eudragit S Asacol pH > 7 Ileon terminal-colon
Eudragit L Salofalk pH > 6 Yeyuno-Ileon -colonEudragit L Salofalk pH > 6 Yeyuno-Ileon -colon
Microgránulos Pentasa Liberación Yeyuno-ileon-colonMicrogránulos Pentasa Liberación Yeyuno-ileon-colon
de etilcelulosa continua de etilcelulosa continua
Olsalazina Olsalazina 5-ASA dímero Dipentum Azorreducción Colon 5-ASA dímero Dipentum Azorreducción Colon
Balsalazida Balsalazida 4-ABA Benoquin Azorreducción Colon 4-ABA Benoquin Azorreducción Colon
molécula inerte molécula inerte
COLITIS ULCEROSAIndicación QuirúrgicaIndicación Quirúrgica
►► EPISODIO AGUDO SEVERO SIN RESPUESTA A T. MÉDICO
►► COMPLICACIONES DE EPISODIO AGUDO SEVERO
►► ENFERMEDAD CRÓNICA PERSISTENTE QUE ALTERA LA CALIDAD DE VIDA
►► PRESENCIA DE DISPLASIA - CARCINOMA
ENFERMEDAD DE CROHNENFERMEDAD DE CROHN
Distribución AnatómicaDistribución Anatómica
INTESTINO DELGADO 30 – 40 %
INTESTINO DELGADO Y COLON 40 – 55 %
COLON 15 – 25 %
ENFERMEDAD DE CROHNManifestaciones ClínicasManifestaciones Clínicas
DOLOR ABDOMINAL
DIARREA
FIEBRE
PERDIDA DE PESO
MASA PALPABLE
HEMORRAGIA DIGESTIVA
LESIONES PERIANALES
ENFERMEDAD DE CROHNLaboratorioLaboratorio
Hemograma con plaquetas
Velocidad de eritrosedimentación
Proteína C Reactiva
ASCA / ANCA
Coprocultivo
Toxina para C. Difficile
ENFERMEDAD DE CROHNENFERMEDAD DE CROHN
Anatomía PatológicaAnatomía Patológica
MacroscopíaMacroscopía MicroscopíaMicroscopía
Úlceras superficiales
Úlceras profundas
Tumefacción nodular
Fibrosis-Estenosis y fisuras
Serosa compromiso habitual
Criptitis
Ulceración microscópica
Infiltrado inflamatorio
Granulomas
Aftoides
Lineales
Serpiginosas
Enfermedad de Crohn - GranulomaEnfermedad de Crohn - GranulomaCelulas gigantes (fusión de macrófagos) en submucosa, infiltrado Celulas gigantes (fusión de macrófagos) en submucosa, infiltrado
linfocitario en tejido adyacentelinfocitario en tejido adyacente
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Métodos DiagnósticosMétodos Diagnósticos
RADIOLOGÍARADIOLOGÍA
ENDOSCOPIAENDOSCOPIA
ECOGRAFÍAECOGRAFÍA
IMAGENESIMAGENES
Directa de AbdomenDirecta de Abdomen
Colon por EnemaColon por Enema
Transito de Intestino DelgadoTransito de Intestino Delgado
Tomografía ComputadaTomografía Computada
TAC con EnteroclisisTAC con Enteroclisis
Resonancia con Enteroclisis Resonancia con Enteroclisis
Colonoscopía con biopsiaColonoscopía con biopsia
Endoscopía digestiva alta Endoscopía digestiva alta
EnteroscopíaEnteroscopía
Cápsula endoscópicaCápsula endoscópica
ENFERMEDAD DE CROHN
Patrones de enfermedadPatrones de enfermedad
FISTULIZANTEFISTULIZANTE
OBSTRUCTIVO - ESTENOSANTEOBSTRUCTIVO - ESTENOSANTE
ABSCESOSABSCESOS
FÍSTULASFÍSTULAS
PERFORACIÓN LIBREPERFORACIÓN LIBRE
INFLAMATORIOINFLAMATORIO
ENFERMEDAD DE CROHN
Complicaciones LocalesComplicaciones Locales
ABSCESOS Y FÍSTULAS
OBSTRUCCIÓN
ENFERMEDAD PERIANAL
ADENOCARCINOMA
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Manifestaciones ExtraintestinalesManifestaciones Extraintestinales
PIEL
ARTICULARES
E. HEPÁTICAS
OCULARES
TROMBOEMBOLICAS
Eritema nudoso
Pioderma gangrenoso
Artropatía aguda
Sacroileítis
Espondilitis anquilosante
Hígado graso
Colangitis esclerosante
Uveítis - Epiescleritis
ENFERMEDAD DE CROHNENFERMEDAD DE CROHN
Tratamiento MédicoTratamiento Médico
Compromiso IleocecalActividad Moderada
Prednisolona
Budesonide
Antibióticos (Complicación)
No existe consenso
Terapia nuticional
Antibióticos
Infliximab
Cirugía
Compromiso IleocecalActividad Severa
Corticoides Sistémicos
RecaídaRecaída
Azatioprina / Mercaptopurina
Metotrexate
RefractariaRefractaria
Infliximab
Cirugía
ENFERMEDAD DE CROHNENFERMEDAD DE CROHNTratamiento MédicoTratamiento MédicoEnfermedad Colónica ActivaEnfermedad Colónica Activa
► 5-ASA
► Corticoides
► Metronidazol
RecaídaRecaída
RefractariaRefractaria
Azatioprina / Mercaptopurina
Metotrexate
Infliximab
ENFERMEDAD DE CROHN
Indicación de CirugíaIndicación de Cirugía
EL 60% DE LOS PACIENTES VAN A REQUERIR DE CIRUGÍA
DENTRO DE LOS 10 AÑOS DE ENFERMEDAD
LA RESECCIÓN QUIRÚRGICA NO ES CURATIVA
FALLA DEL TRATAMIENTO MÉDICOFALLA DEL TRATAMIENTO MÉDICO
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Terapia BiológicaTerapia Biológica
Agentes Anti-TNF-Agentes Anti-TNF-InfliximabInfliximab
AdalimumabAdalimumab
CDP-571CDP-571
CDP-870CDP-870
Etanercept/ OnerceptEtanercept/ Onercept
TalidomidaTalidomida
MapKinasaMapKinasa
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Terapia BiológicaTerapia Biológica
Moduladores Sistema inmune InnatoModuladores Sistema inmune Innato
► Recombinante Humano G-CSF
► Sargramostim – GM-CSF
Inhibidores de activación y proliferación de Cel-TInhibidores de activación y proliferación de Cel-T
► Anticuerpo monoclonal Ligando CD4 (fase II) Suspendido
► Anti-CD4
► Anticuerpos IL-2R Daclizumab- Basiliximab)
Disminución de reclutamiento, migración, adhesión de leucocitosDisminución de reclutamiento, migración, adhesión de leucocitos
► Natalizumab (Anticuerpo monoclonal anti-4 integrina) Fase II
AMINOSALICILATOSAMINOSALICILATOS
Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónMembrana Fosfolipídica
Fosfolipasa
Ácido Araquidónico
Inflamación deMucosa Intestinal
5-ASA 5-ASA
Leucotrienos Prostaglandinas
Lipooxigenasa Ciclooxigenasa
Antígenos Antígenos solublessolubles
Flora microbianaFlora microbianaautóctonaautóctona
Antígenos particularesAntígenos particulares(patógenos)(patógenos)
Exclusión InmuneExclusión Inmune
1
CaptaciónCaptación-10-1055
Barrera EpitelialBarrera Epitelial
Estimulación de IgA (IgM) Estimulación de IgA (IgM) Supresión de IgG,IgE ySupresión de IgG,IgE y
DTH(células CD4+Th1)DTH(células CD4+Th1)
Local
2 Tolerancia oral
Periférica
Mecanismos de Defensa IntestinalMecanismos de Defensa Intestinal
T
B
VasoVaso
Lámina propiaLámina propiaLumenLumen
Moco
►
Cadena J
C
►
TNF-
►
►
►
pIgR
CD8
M
C
►
f-SC
CD4►
Homeostasis Humoral NormalHomeostasis Humoral Normal
T
Mecanismos Proinflamatorios y de Lesión TisularMecanismos Proinflamatorios y de Lesión Tisular
Preparación de células
asesinas para la ADCC
Activación del Complemento
por la unión a las células
epiteliales de la Ig G1
Activación del Complemento
(C3b, C5a)
Activación de Granulocitos
y macrófagos
IgGIgG
IgG1 en CuIgG1 en Cu
IgG1 e IgG2 en ECIgG1 e IgG2 en EC
T
B
VasoVaso
Lámina propiaLámina propiaLumenLumen
Moco
Cadena J
C
►
TNF-
►
►pIgR
CD8
M
C
f-SC
CD4
►
Homeostasis Humoral AlteradaHomeostasis Humoral Alterada
C
C C
B
PMN
Eos
C
RespuestasRespuestas Inmunitarias Celulares Inmunitarias Celulares
Macrófagos - APCMacrófagos - APCTr1 Th2 Th3Tr1 Th2 Th3Th1Th1 NKNK
-Producción de citoquinas proinflamatorias-Producción de citoquinas proinflamatorias
-Aumento de la expresión y presentación-Aumento de la expresión y presentación
del antígeno del MHC clase IIdel antígeno del MHC clase II
-Inflamación e inmunopatología-Inflamación e inmunopatología
IFN-Υ IL-10 TGF-β
Pespuesta tipo 1Pespuesta tipo 1 Pespuesta tipo 2Pespuesta tipo 2
-
-
+ -
Estimulación de Respuesta Th1Estimulación de Respuesta Th1
APCAPC
Inmunidad mediadaInmunidad mediada
por célulaspor células
Y producción de IgY producción de Ig
Bacteria gramnegativaBacteria gramnegativa
LPS CD14CD14
IL-12IL-12
TCRTCR
Linfocitos TLinfocitos T
Th1Th1IFN-IFN-IL-2IL-2
Menor Menor
restricción de larestricción de la
migración ymigración y
exudaciónexudación
(Inflamación)(Inflamación) IgGIgG
Inicio del AtaqueInicio del Ataque
Aviso precoz de peligro
Sistema Nervioso
Activación del complemento
MC
Endotelio vascular activadoEndotelio vascular activado
MC
HistaminaIL-4
TNF-
IL-1IL-6IL-7IL-8
MCP-1TNF-
IFN-TNF-
IL-1TNF-
IFN- IFN- β
►
►
Respuesta Inflamatoria Respuesta Inflamatoria
Sensibilización exógena de Ag luminalesSensibilización exógena de Ag luminales
Macrófagos (Primera población involucrada)
Fagocitan y procesan Ag
Presentan Cel T CD4
CD4 activado CD4 regulador
Producen
IFN
Activanmacrófagos
Injuria celular
FCTIL-10
Down Regulation CD4 activadosY macrófagos activados
Participan en injuria epitelial por
producción de TNF y O reactivo
y reclutamiento de neutrófilos
PGE2LTB4
VasodilataciónVasodilatación
Permeabilidad vascularPermeabilidad vascular