Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Hacía donde nos dirigimos?

Dr William Otero RProfesor de Medicina

Director posgrado de GastroenterologíaUniversidad Nacional de Colombia

EII Inmupatogenesis

Identificar una citoquina critica Diferente al TNF

Hacía el futuro hay gran interésEn la cicatrización mucosa

Como un fuerte “end point”Cambiando la meta de solamente

Mejoría clínica a mejoría Endoscópica. Con alteraciones

Endoscópicas se cambiaría el tto

Pineton G, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:15-29

EII-Terapia biológica

Anti-TNFSon uno de los medicamentos Prescritos en gastroenterología

Más profundamente investigados

Múltiples preguntas sobre su eficacia real

YCómo utilizarlos de la mejor manera posible

No son el tratamiento definitivo

Para todos los pacientes!30-50% responden 6 mees

30-35% 1 añoPerdida de respuesta

10-13%/añoNielsen OH, J Intern Med 2011 Online march, Position Statement London AJG 2011;106:199

Gisbert JP, Am J Gastroenterol 2009;104:760-7

Apoptosis

NeutralizaciònTNF

Normalización Permeabilidad In

Eliminación Moléculas

Anti-Adhesinas

BloqueoCitotoxicidad

Acs

Acciones InfliximabVeres G, Baldassano RN, Mamula P. Drugs 2007;67:1703-23

Lisis de T activados Lisis de Macrófago

Wong M, Clin Inmunol 2008;126:121

SeñalizaciónReversa

Anti TNF. Ventas proyectadas

Lee TW. Gastroenterol Clin N Am 2010;39:543-57U$20.000/Paciente/año

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

El progreso no se detieneNuevos actores

Nuevo entendimientoNuevas terapias

Ultima década: terapia biológicaMucho ruido, mucho costo

Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182

NatalizumabAc monoclonal Ig G4 anti alfa 4 integrina

Riesgo de infecciones, Reacciones aguda de hipersensibilidadHepatotoxicidad, Leukoencefalopatia progresiva multifocal (1/10.000)

Consentimiento informado especial

Yani H, Hanauer SB. Am J Gastroenterol online March 22, 2011

Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182

Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182

Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182

Acs Monoclonaleswww.clinical trials.gov/ct2/results?t

Futuro de las terapias biológicas

Para evitar inmunogenicidad,nuevos Acs

AvimerosProteínas de unión multiméricasPéptidos con ingeniería

NanocuerposAcs de dominio único, cadena pesada RV10% tamaño Ac normal, nanómetrosfuncionan muy bien sin cadenas ligeras

Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182-97

EIIAbordaje terapéutico actual

Atenuar, Controlar

Excesiva actividad del sistema inmune adaptativo

InmunosupresoresTerapia biológica

Lees CW, Gut 2011;60:1739-53

Sistema inmune innatoBlanco terapéutico ?

Inmunoestimulantes vs inmunosupresores actuales para el SI Adaptativo

Factores estimulantes de colonias GN (Filgrastim, lenograstim)Factores estimulantes de colonias GR MN (Sargramostin)

APT 2005;21:391-400

20 pacientes

Mejoría global 11/20Remisión clónica: 5%

Efectos adversosDolor óseo leve

Estudio Fase III206 pts: igual a placebo

Feagan BG, DDW 2007;132:A737

Gut 2011;60:788-98

N=12

Células autólogas mesenquimales de MO

Ciccocioppo R, Gut 2011;60:788-98

EC, fistulas

Cierre completo:7, Incomplet:3, Mejoria recatal: 2

Células autólogas mesenquimales de MO

Ciccocioppo R, Gut 2011;60:788-98

Células mesenquimales en EC

Panés J, Gut 2008;58:898-899

Funcionesinmunoregualdoras

Science 2004;305:170-171

Severidad: No hay “gold standard”CDAI

Asintomático, remisión: CDA <150Necesidad de esteroides: no se consideran en remisiión:”“Dependientes de esteroides”

Leve-Moderadao: CDAI 150-220.NO: deshidratacion, toxicidad,dolor abdominal, masa, obstrucción

Moderado-Severo: CDAI 220-450.Tto fallido para leve-moderado. Fiebre, perdida de peso, dolor abdominal, náuseas, vómito, anemia

Severo-Fulminante: CDAI >450Sintomas peristentes a pesar de esteroides, o biológicosFiebre alta, vómito constante, obstrucción intestinal, peritonismo,Caquexia, abscesos.

Lichtenstein GR, Am J Gastroenterol 2009;104:465-84

Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–1422

Instrumento: “Puntaje de daño digestivo en la enfermedad de Crohn”Puntaje de Lémann

Proyecto conducido por el “Programa internacional paraDesarrollar Nuevos Índices En Enfermedad de Crohn”

Daño, Localización, severidad, extensión, progresión y reversibilidadMedidas

Imágenes diagnósticas para cada lesión: localización, modalidad individualTAC, RM, Enterografía, Colonoscopia.

Historia de cirugía

EII: Terapia biológica en el mundo subdesarrollado

Cosnes J, Gastroenterology 2011;140:1785-94

Alto: 10/100.000Intermedio:5-10/100.000Bajo<4/100000

EII: Terapia biológica en elmundo subdesarrollado

Rogler G, Berstein C, et al.Gut 2012;61:76-12

3000-5000 millones habitantes¾ población mundial

EII: Terapia biológica en el mundo subdesarrollado

Metas universales del tratamientoInducir y mantener la remisión, evitas recaídas

ÓptimasMantener remisión libre de esteroides

Prevenir complicaciones, cirugíaTratamiento a largo plazo, tto combinado

Cuál es el requerimiento de terapia biológica10% Cu ?, 10-15% EC ? (INDIA)

Méjico: 10% Colombia ?

Terapia biológica NO POSDificultad para métodos diagnósticos

Anti TNFCosto paciente/año: US20.000

Rogler G, Gut 2012;61:706-12Sood A, Indian J gastroenterol 2007;26:285-9Yamamoto-Furusho J, Rev Gastroenterol Mex 2009;43:221-4

Riesgos de la terapia biológica en el mundo subdesarrollado

Hepatitis virales crónicasTamización pre tratamiento: HBsAg, Hepatitis C ?

Profilaxis si HBsAg (+): Mds NO POSMonitoreo con DNA VHB, ?

Excluir TBC activa o latenteTuberculina: Falsos negativos/ Vacuna (+)

No es el método ideal Mundo desarrollado: TIGRA (Ensayo liberación INF g, Cel T)

RX de tórax no es suficienteCompromiso abdominal en TBC latente

Rogler G, Gut 2012;61:706-12

Riesgos de la terapia biológica en el mundo subdesarrollado

Estricto cumplimientoGuías clínicas y protocolos

Sobre el manejo de Biológicos

Consultas especializadas y remuneradasEs una quimioterapia!!

Supervisión clínica programadaMonitoreo de laboratorio

(infecciones subclínicas, complicaciones)

Evaluación de la respuesta yla pérdida de respuesta a terapias

biológicas en EII

Evaluación pérdida de respuesta a INFLX

Determinar actividad (PCR, calprotectina, endoscopias, etc)

Actividad +Medir niveles INFLX 4 S/Infusión

>12ugr/ml: niveles terapéuticos>duración de respuesta/<niveles Anti INFLX

Niveles bajos y ATI (+): InmunogenicidadCambiar a: Adalimumab/Certolizumab

Niveles bajos y ATI (-): > metabolismo IFLX> dosis/< intervalosCambiar Anti TNF

Niveles altos y ATI (-): bajos títulos de ATI ?IFLX no controla la inflamación, TNF no es la causa

Yani H, Am J Gastroenterol 2011;106:685-98Afif W, Am J Gastroenterol 2010;105:1133-9

Evaluación pérdida de respuesta aAdalimumab/Certolizumab

Yani H, Am J Gastroenterol 2011;106:685-98Afif W, Am J Gastroenterol 2010;105:1133-9

No hay pruebas de laboratorio DisponiblesEvaluación debe ser clínicaMejoría con la próxima dosis

>dosis/<intervaloNo mejoría

??

Conclusiones

Paradigmas actuales y futuros

Actuales

“Step Up”=Inmunomoduladores

MetasInducir remisiónMantener remisiónEvitar complicacionesMejorar calidad de vidaMejorar resultados QX

FuturoEnfoque agresivo más temprano

CombinaciónInduccion/mantenimiento

Uso más temprano inmunomodMetas adicionales

Modificar enfermedadCicatrización mucosaFarmacogenómicaIdentificar factoresPronósticos de respuesta

Hanauer 2010

“Los avances médicos en el siglo 20 excedieron las

todas las expectativas” Schwarts RS. N Engl J Med 2003;348:1017-26

Ciencia básicaBiologia molecularIngeniería genéticaGenómica

+ CienciaClínica

Progresoinmenso=

Pacientes

Danese S, Gut 2011;online noviembre 27

Enfermedad de Crohn

Danese S, Gut 2011;online noviembre 27

Colitis ulcerativa

EII Inmupatogenesis

Identificar una citoquina critica Diferente al TNF

Enfermedad inflamatoria intestinal

Respuesta inmunológica alterada contra

Antígenos bacterianosintraluminales en individuos genéticamente susceptibles

EII: Terapia biológica en el mundo subdesarrollado

Rogler G, Gut 2012;61:706-12