Enfermedad ósea vinculada al Trasplante de órganos

Luisa Plantalech Sección Osteopatías Metabólicas

Servicio de Endocrinología Hospital Italiano de Buenos Aires

Enfermedades óseas

• Osteoporosis

• Osteonecrosis

• Osteomalacia

Osteoporosis Prevalencia de Fracturas

Tipo de Tipo de TxTx PrevalenciaPrevalencia Fx vertebralFx vertebral Fx no vert.Fx no vert.

CardíacoCardíaco 2222--35%35% ++++++++ ++

PulmonarPulmonar 43%43% ++++++++ ++

HepáticoHepático 2929--47%47% ++++++++ ++

M.OM.O 5%5% ++++++ ++++

Renal Renal 33--29%29% ++ ++++++++

Factores que favorecen la osteoporosis post transplante

• Enfermedad ósea pre-existente

• Drogas inmunosupresoras

• Inmovilización

• Re-transplante

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

T score >-1

T score >- 2.5 < -1

T score <-2.5

años

Probabilidad de padecer fracturas

Fx vertebrales post TX según DMO pre TX

Leidig-Bruckner 2001 , Lancet

DROGAS INMUNOSUPRESORAS

Inducen Pérdida Osea

• Cisclosporina

• Tacrolimus

• Corticoides

No Inducen Pérdida Osea

• Rapamicina *

• Azatioprina

• Micofenolato Mofetil

* Inhibe in vitro la osteoclastogenesis Westenfeld R, Nephrol , Dial, Transp 2011

Ciclosporina A y Tacrolimus

• Acción vía calcineurina

• Inhibe la actividad de los linfocitos T

• Acción directa sobre los genes expresados por calcineurina en los osteoclastos

• Disminuye el 1,25(OH)2D3.

• Incrementa la PTH (HPT)

• Incrementa el remodelado óseo

• Disminuye la función renal.

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

Monegal et al Calcif Tissue Int,

2001

Lumbar Lumbar DMODMO (%)(%)

months 0 6 12 24

FK506

CyA

Acción ósea de ciclosporina y tacrolimus Acción ósea de ciclosporina y tacrolimus

Ciclosporinas

• Trabajos controvertidos informan que la monoterapia con ciclosporina NO induce pérdida ósea y que esta es debida a la asociación con corticoides.

• Sin embargo la CyA promueve caída del filtrado glomerular e HPT ?

GLUCOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES

• Hormonas gonadales.

• Absorción intestinal de calcio.

• Metabolismo de la vitamina D

• Excreción renal de calcio y fósforo.

• Metabolismo óseo.

• Músculo.

J. Compston :Nat Rev Rheumatol 2010, 6, 82-88

Mecanismos de pérdida ósea por GLUCOCORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDES

RESORPCION

PERDIDA NETA

FORMACION

ADRENAL & TESTIS

AndrogenOs

© American Society for Bone and Mineral Research Contributed by Philip Sambrook

ESTROGENOS

Corticoides y Metabolismo Mineral

Absorción intestinal de calcio

– Disminución del flujo de calcio desde la mucosa a la serosa. Parcialmente revertido por vitamina D.

–Pérdida renal de calcio

– Disminuye el transporte renal de calcio

Osteoporosis Inducida por Glucocorticoides

Fase rápida

• 12% pérdida ósea/anual (primeros meses) • Incremento de la

actividad de los osteoclastos

• Disminución de la apoptosis de los osteoclastos pre-existentes

Fase lenta

• 2-5 % pérdida ósea anual (muchos años)

• Disminución de la actividad osteoblastica

• Aumento de la apoptosis de los osteoblastos

TERESITA BELLIDOTERESITA BELLIDO

Correlato bioquímico

Fase rápidaFase rápida Fase lentaFase lenta

CalcemiaCalcemia N o NN o N N oN o

CalciuriaCalciuria

NN--TxTx N o N o

FAOFAO

Enfermedad ósea postEnfermedad ósea post--Transplante hepáticoTransplante hepático

Evolución de la DMO lumbar post-transplante hepático.

Evolución de la DMO lumbar post-transplante hepático.

M.Porayko et al. . 1991.

Porcentajes de fx de acuerdo a la etiología de la enfermedad hepática

EastellEastell

PoraykoPorayko

ArnoldArnold

NavasaNavasa

6565

3737

5555

4040

COLESTASISCOLESTASIS

--

--

4040

2020

ALCOHOLALCOHOL

--

44

2020

2121

HEPATITIS/HEPATITIS/ MISCELANEMISCELANEASAS

ETIOLOGETIOLOGIAIA

Prevalencia de fracturas

HaagsmaHaagsma, 1988, 1988

PoraykoPorayko, 1991, 1991

EastellEastell, 1991*, 1991*

McDonald, 1991**McDonald, 1991**

ArnoldArnold, 1992, 1992

MeysMeys, 1994, 1994

NavasaNavasa, 1994, 1994

HussainiHussaini, 1999**, 1999**

Ramsey, 1999**Ramsey, 1999**

2626

146146

2020

3535

4343

3131

9191

5656

4949

3838

2222

6565

1717

3131

2929

2424

1111

1010

n casesn cases

% fractur% fracturaass

* PBC patients; ** only symptomatic

Tx hepático factores de riesgo pre tx

1-Enfermedad colestásica

3- Postmenopausia

4- Edad avanzada

5- Baja masa osea

6- Presencia de fx vertebrales

Nuria Guañabens/2002

PTH and femoral BMD after liver transplantation PTH and femoral BMD after liver transplantation

0

20

40

60

80

100

120

-20 -10 0 10 20

Femoral neck BMD (% change after 3 ys)

PTH 3 ys after LT (pg/ml)

R=0.57

P<0.01

months

ngng/ml/ml pgpg/ml/ml

** **

**

**

**

**

**

**

**

Monegal et al. Osteoporos Int 2001 CLÍNICCLÍNIC BARCELONA

RX del raquis dorsal y lumbar

• Evaluacion de 20 pacientes (5 con fx vertebrales previas)

• Medición semi cuantitativa (Genant et al.) - G0: Normal - G1: 20-25% reducción de altura vertebral - G2: 25-40% - G3: >40%

• Score RX: PostOLT - PreOLT .

Score de RX

1,2 2,2

* P<0,0084

35% DE LOS PACIENTES

Russo Picasso MF 2001

PTH según fracturas vertebrales

* P <0,001

*

Russo Picasso MF 2001

Cambios de la DMO del Raquis Lumbar

Oral APD

-12,5

-10

-7,5

-5

-2,5

0

2,5

5

7,5

10

12,5

% c

amb

ios

RL

IV APD

Vit D+Ca

Cambios a los 3 mesesCambios a los 3 meses

* * APD vs APD vs ControlsControls p< 0.007p< 0.007 ** ** IV APD vs IV APD vs ControlsControls p<0.003p<0.003

Cambios a los 12 mesesCambios a los 12 meses

*** *** IV APD vs IV APD vs ControlsControls p< 0.04p< 0.04

**

*

***

X ± SDM

3 meses

12 meses

Russo Picasso MF 2001

Cambios de la DMO del Fémur Proximal

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

IV APD

Vit D+Ca

APD

X ± SDM

3 meses

12 meses

Russo Picasso MF 2001

• ZOLEDRONATO

• TX HEPATICO

• Bronwin et al

• Ann Int Med 2006

Zoledronato vs PBO 7día post Tx hepático Calcio 600 mg+ D2 1000 Ui /día 62 pacientes

DMO RL

DMO CF

DMO FT

DMO y tratamiento pos t TX cardíaco y hepático con ALN vs ZOL

E Shane , JCEM 2012, 97(12) 4481-90

Tx Hepático tratamientos pérdida de masa ósea

Autor (n) Tratamiento Control Resultados

Homman 2002 (36) Ibn 2mg iv c/3m

Ca y D Ca 1000 + D 1000

Dim de pérdida a los 12 m con IBN

Nincovick 2002 (99) Pami 60 mg IV pre Tx No treatment Dmo = ambos grupos

Crawford 2006 (62) ZLd 4 mg o,1,3,6,9 +

Ca y D Pbo + Ca 600+ D

1000 ZLD dism pérdida

DMO

Pennisi 2007 (85) Pami 30 IV cada 3 m

post TX Ca+D Ca 1000+D 800

Pami efecto+ en RL solamente

Tx de intestino

DMO en pacientes con TX de intestino Pre y post tratamiento

Resnick et al ,2010, Am J Of Transplatation

70 pacientes con una DMO 24 pacientes en seguimiento con 2 DMO

OSTEOPOROSIS EN PACIENTES CON TRANSPLANTE

RENAL

82 paciente con ERC en estadío pre dialítico – 23 pacientes con FX

Factores de riesgo de Fx en pacientes con ERC en estadio pre-dialítico

Nickolas T et al 2011, J Am Soc Nephrol 22: 1560-1572

Osteoporosis: Factores Predisponentes

Vinculados a la enfermedad

• Hiperparatiroidismo

• Drogas inmunosupresoras

• Rechazo del injerto

• Retransplante

• Intercurrencias

• Diabetes

Generales

• Géneticos.

• Hipogonadismo

• Hábitos higienico-dietéticos.

• Sedentarismo.

• Enfermedades asociadas

Estatus funcional de las paratiroides en pacientes con tx renal

Dr. Guelman

PREVALENCE OF LOW BONE MASS (Z-Score lower than -2)

Dr. Guelman

BMD ACCORDING KIND OF TRANSPLANT

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1 ULTRADISTAL RADIUS MIDSHAFT RADIUS TROCHANTER

LIVE CADAVERIC

p<0,01 p=0,06 p<0,05

Z-Sc

ore

Dr. Guelman

FRACTURA OSEAS

• PREVALENCIA 7-20%

• INCIDENCIA 3-4% AÑO

• PREVALENCIA DE FX A

LOS 6-7 años DEL TX RENAL 19.1%

• TX RENO-PANCREATICO TASA DE FX 12% ANUAL

RAMSEY RAMSEY ––GOLDMAN R J BONE MIN GOLDMAN R J BONE MIN RES 1999RES 1999 O’SHAUGHNESSY EA TRANPLANT 2002O’SHAUGHNESSY EA TRANPLANT 2002

Fracturas de cadera en pacientes en hemodiálisis y post tx renal

• RIESGO RELATIVO -PACIENTES EN HD

4.44 vs POBLACIÓN GENERAL Alem et al KI 58:396, 2000

• RIESGO RELATIVO EN PACIENTES TRANSPLANTADOS

1.44 vs PACIENTES EN HD

Ball et al JASN 12 : 925 A , 2001

ECSW= Early Corticoid with drawal CSBI= Corticoid based Immnuno supressión

Fracturas post TX renal según régimen de corticoides

Nikkell et al Am J Transpl 2012

31%

Factores de riesgo de Fx post Tx renal

Nikkel et al Am J Transpl 2012

US RENAL DATA BASE 77430 pn con 1° Tx renal

Riesgo de fractura de cadera en IRC

Ajustada RR (95%CI) P

Edad (décadas) 1.55 (1.47-1.64) <0.001

55-70 a 3.27 (2.47- 5.6)

Sexo (F vs M) 1.64 (1.44-1.86) <0.001

Nefropatía diabética 2.96 (2.61-3.36) <0.001

Tiempo de diálisis previo lista TX 1.02 (1.02-1.03) <0.001 <3 meses referencia 3-12 meses 1.32 (1.11-1.56) <0.001 > 12 meses 1.91 (1.60-2.26) <0.001

Transplante 1.34 (1.12-1.61) 0.002

Adrianne M. Ball, JAMA, vol288,n23; dec 2002

Tratamiento

• Pre tratar la Osteodistrofia Renal

– Hueso Adinámico

– HPT 2º

– Osteomalacia

• Prevenir la pérdida rápida

• Tratar la pérdida crónica

Osteoporosis Post-Transplante Renal Tratamiento

Generales

• Dosis mínimas de corticoides. Suspensión?

• Tipo de corticoides (¿deflazacort?)

• Ciclosporina vs Sirolimus?

• Corrección del Hiperparatiroidismo

Especifico-óseo:

• Calcitriol/calcidiol

• Etidronato(Arlen)

• Alendronato (Kovac)

• Pamidronato IV (Fan)

• Clodronato(Grotz)

• Calcitonina(Grotz)

• Zoledronato (El Asroudy)

• Ibandronato (Grotz)

Tx renal: estudio de HrpQCT y DMO areal en pacientes con rápida suspensión de corticoides

HRpQCT DMO areal

RL

FT

RM RUD

Ct A Tb A

Ct D Tb D

Tb D Tb N

Iyer et al J Am Soc Nephrol: 2014 25 (6) : 1331-41

Prevención de la pérdida ósea

Ibandronato post Tx renal DMO Raquis lumbar y Cuello Femoral

% DMO L2-L4 % DMO CF

Grotz W, J Am Soc Nephrol, 2001

Tratamiento con ale o calcitriol en pacientes con TX RENAL DE LARGA DATA

Jeffery JR et al Transplantation 2003

N: 117

Tratamiento con Calcio y Vitamina D o análogos

Autores Autores Tratamiento Tratamiento Respuesta Respuesta

Talalaj y colTalalaj y col Calcidiol+CaCalcidiol+Ca DMO RL y CFDMO RL y CF

De Sevaux y colDe Sevaux y col αα--calcidiol+ Cacalcidiol+ Ca pérdida óseapérdida ósea

El Azondy y colEl Azondy y col αα--calcidiol+ Cacalcidiol+ Ca pérdida óseapérdida ósea

Torres y colTorres y col Calcitriol interm+CaCalcitriol interm+Ca pérdida óseapérdida ósea

JosephsonJosephson y col y col Ca / Ca+ CalcitriolCa / Ca+ Calcitriol DMO RL y RaDMO RL y Ra

Bifosfonatos

Autor Autor nn Tiempo Tiempo mesesmeses

DMO DMO cambios cambios

++ Fx Fx TratamientoTratamiento

Fan Fan

et al et al 2626 48m48m CFCF NDND

PamiPami 0.5/kgTx+1m0.5/kgTx+1m

Coco et alCoco et al 7171 12m12m RLRL NDND PamiPami 60 TX60 TX

Y 30 mg1/2/3/6 Y 30 mg1/2/3/6 mesesmeses

GrotzGrotz et alet al 8080 12m12m RL y CFRL y CF FxFx

vertvert Iban 1mg pre Iban 1mg pre TxTx 2mg 2/3/6/9m2mg 2/3/6/9m

Haas et alHaas et al 2020 6m6m RL y CFRL y CF NDND ZoleZole 4 mg c/3m x 4 mg c/3m x 2 dosis2 dosis

Recomendaciones para evitar la perdida ósea precoz

• Pre Tx corregir HPT uremico

• Habitos sanos y ejercicios

• Corticoides los menos deletereos

• Control de la fosfatemia en estadios tempranos

• Calcio y D

• Control de 25OHD

• BP en pacientes con mayor riesgo de fracturas.

The Cochrane colaboration 2007

Osteoporosis establecida sin fracturas

• Calcio 500 mg/dia

• Vitamina D

– Colecalciferol o ergocaliferol dosis 400-800 UI/dia

– Calcitriol 0.25-0.5 ug/dia.

En ausencia de respuesta en DMO intentar BPEn ausencia de respuesta en DMO intentar BP

Guia para uso racional de bifosfonatos ALN -RIS

• En pacientes con osteoporosis grave con FRACTURAS

• Tiempo limitado (1 año) Y REEVALUAR

• Asociado a calcio y vitamina D

– CALCIO 500 MG/DIA

– CALCITRIOL 0.25-0.5 UG/DIA

– VITAMINA D 400-800 UI/DIA

OSTEOPOROSIS EN TRANSPLANTE CARDIACO

Factores de riesgo de osteoporosis pre tx cardíaco

• EDAD

• INACTIVIDAD FISICA

• TABAQUISMO

• ALCOHOLISMO

• DIURETICOS DE ASA

• HIPOGONADISMO

• HIPOVITAMINOSIS D

Falla Cardíaca es un factor de riesgo de FX por OPO independiente de la clínica y la DMO

Canadá Manitoba, Población = 45509 pn > 50 años con DMO Seguimiento 5 años. Fx de riesgo para OPO

Insuficiencia cardíaca , incremento del 30% de fracturas . Es independiente de factores clásicos

Majundar et al, JCEM 2012

Cambios en la DMO Cambios en la DMO luego del luego del TransplanteTransplante CardíacoCardíaco

ShaneShane et al et al J J ClinClin EndocrEndocr and and MetMet 19971997

Tx cardíaco fracturas vertebrales

PREVALENCIA 1996 18%-50% (Negri et al)

• 2001 22%-35% (Leidig et al)

• 2004 14% (Shane et al)

INCIDENCIA DE FRACTURAS 36%

• El 85 % :vertebrales

• La mayoría se producen en los 6-12 meses post transplante.

Tx cardíaco: Pacientes con/sin fracturas vertebrales

Con fracturas Sin fracturas P

Edad (años) 46.1±6.5 48.5±3.1 NS

Raquis lumbar DMO 0.920±0.02 0.853±0.02 NS

Cuello femoral DMO 0.680±0.02 0.791±0.03 0.03

Trocanter DMO 0.573±0.02 0.707±0.03 0.01

Tiempo luego de Tx 50±7.32 29.4±6 0.066

Pir/Cr 91±12.8 58.2±6 0.015

Negri Al, et al; Transplant. Pross, 1996

Tx Cardíaco: DMO según tratamientos con alendronato o calcitriol

E. Shane NEJM 2004

DMO y tratamiento pos t TX cardíaco y hepático con ALN vs ZOL E Shane , JCEM 2012, 97(12) 4481-90

ZOL

ALN

Prevención de Fx vertebrales en pacientes con TX cardíaco mediante IBN IV

Fahrleitner-Pammer et al JBMR 2009

35 varones con TX cardíaco Tratados con GC/CA/MM IBN IV 2 mg cada 3 meses vs PBO Calcio 500mg+ 400 UI D3 DMO / Marcadores/ Rx raquis

PBO e HMM en 3 casos Fahrleitner-Pammer et al JBMR 2009

TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA

FACTORES DE RIESGO

PRE TRASPLANTE

• Hipogonadismo secundario

Quimioterapia (alta dosis)

Irradiación corporal Total

Glucocorticoides

• Terapia radiante disminuye Ocitos, Celulas progenitoras de Fibroblastos y osteoblastos

Presencia de OPE 24% y OPO 4%

POST-TRASPLANTE

• Inter-actúan las células progenitoras

• Resorción ósea

• Formación ósea

• Glucocorticoides

• CsA

• Graft vs Host Diseases en células óseas

• Efecto de citoquinas: Ocitos diferenciación OB, fibroblastos

Tx Médula ósea

• Pérdida de masa ósea en el primer año

• Mayor pérdida en DMO fémur proximal

• Pérdida y recuperación de masa ósea en DMO de raquis lumbar

• OSTEONECROSIS : 10-20 % (GC y deficientes cantidad de Ocitos y Oblastos)

Shuttleworth et al , JCEM 2006, 91: 3835-3843

DMO de RL

DMO de CF

DMO de FP

Pamidronato 90 mg/mes vs NO pamidronato + Calcio y calitriol en ambos grupos

En pacientes con Tx de MO

TX DE MEDULA OSEA

TX DE MEDULA OSEA TRATAMIENTO POST-TX

ESTUDIOS CLINICOS

Autor Tratamiento Control Resultados

Tauchmanova 2003

Ris 5mg/ dia Calcio y D

Ca 1000 + D 800

Ris aumento RL y mantiene en FP vs descenso

Tauchmanova 2005

ZLD 4 mg 1,2,3 mes Calcio y D

Ca 500+ D 400

ZLD aum DMO RL y FP

Kananen 2005

Pami 60 mg iv 1,2,3,6,9 Ca /D/E o T

Ca 1000+ D 800+ EoT

RL dismin pérdida en trat con Pami. No cambios FP

Grigg , 2006

Pami 90 IV /mes x 12 +Ca y Calcitriol

Ca 1000 + calcitriol 0,25

Dismperdida en pami trat

Trasplante de pulmón

Factores que favorecen OPO pre TX

• Hipoxia

• Hipercapnia

• Tabaquismo

• Glucocorticoides

• Bajo IMC

• 61% con OPO

• Relación de baja DMO con Insuf respiratoria

• Fibrosis quística…..

• Insuficiencia pancreática

• Deficiencia de Vitamina D

• Mala absorción de calcio

• Hipogonadismo

Post Tx

• Tasa de périda ósea = 2% Raquis, 5% CF

• Tasa de Fractura = 18-37% al año

• OPO= 73%

• Tratamiento efectuado

• Pamidronato IV (previene )

Aris et al 2000

Cahill et al 2001

ALN + Ejercicio contra-resistencia en pacientes con Tx pulmonar

Braith and col J Heart Lung Transplant; 68(2) 220-227, 2007

P < 0.05

Aln + Ej aumento 10,8% vs pre Tx

Prevención de fracturas luego del trasplante de órganos

sólidos

Prevención de Fx luego de Tx de órganos sólidos (meta-análisis) Stein E- Shane E 2011, JCEM 96: 3457-3465

Efecto de BF /Ca/ análogos de Vit D en n° de pacientes con Fx y n° de Fx vertebrales

780 Tx renal, pulmonar, cardíaco, hepático; 134 Fx registradas. Tto dism 50% pacientes con Fx , dismin 76% fx vertebrales

Tratamiento osteoporosis post-Tx de órganos

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO • CALCIO Y VITAMINA D

ANTI RESORTIVOS

• BISFOSFONATOS

• CALCITONINA

HORMONOTERAPIA DE REEMPLAZO • ESTROGENOS/PROGESTAGENOS

• TESTOSTERONA

Osteonecrosis

• Interrupción del flujo sanguíneo

• Zonas de necrosis trabecular y médula ósea que incluye el platillo subcondral

• Según las series se objetiva en los primeros 3 años del post-transplante. Riesgo hasta 6 años.

• Afecta: cabeza y cóndilo femorales, tibia distal, talón, cabeza y extremo distal del húmero, cúbito.

Dr. Muscolo

Osteonecrosis en tx de órganos

• Incidencia 5 to 29%

• Menor incidencia con inmunosup no GC : 1%

• Tratamiento prolongado con corticoides y otros inmunosupresores

• Gravedad de HPT pre transplante

Tratamiento de la Osteonecrosis

• Descompresión de la médula ósea

• Artoscopía, remodelación /perforaciones

• Injerto óseo y musculares

• Osteotomías

• Transplantes osteo-articulares

• Artrodesis

• Artroplastías totales

• BIFOSFONATOS IV

Conclusiones I

• Enfermedades oseas vinculada al transplante de órganos:

• Frecuente osteoporosis

• Menos frecuente osteonecrosis

• Raras osteomalacia

Conclusiones II

Predispone a la osteoporosis • Baja masa ósea

• Re-transplante

• Rechazos agudos

• Dosis acumulativa de corticoides

• Hipogonadismo

• Estado nutricional

• HIPERPARATIROIDISMO

CONCLUSIONES III

• TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS

• IDEAL PRE TRANSPLANTE

• CORREGIR EL HIPERPARATIROIDISMO POST TX

(CALCIO Y VITAMINA D)

• BISFOSFONATOS

• ESTROGENOS/TESTOSTERONA

CONCLUSIONES IV

OSTEONECROSIS

• VINCULADA A LAS DOSIS DE CORTICOIDES

• HIPERPARATIROIDISMO

• TRATAMIENTO SEGÚN TECNICAS ORTOPEDICAS CLASICAS

• ¿BISFOSFONATOS?