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Enfermedades Degenerativas
Son muy heterogéneas en cuanto a sus síntomas y hallazgos anatomopatológicos
Enfermedades Degenerativas
El aumento previsto para los próximos años de la esperanza de vida de la población hará que la prevalencia de estas patologías se duplique
Clasificación
Clasificación
Actualmente se conocen más de 100 enfermedades neurodegenerativas
1. Se solapan entre sí desde el punto de vista clínico y anatomopatológico
2. Pueden tener una presentación clínica inicial muy variable
ClasificaciónTopografía Lesional
Presentación Clínica
•Con demencia (Alzheimer)•Sin demenciaCorteza
•Aumento del movimiento (Enf de Huntington)•Escasez de movimiento (Parkinson)
Ganglios basales
•Atrofia olivopontocerebelosa•Atrofia cerebelosa cortical•Ataxia de Friedreich
Cerebelo
Clasificación
En los últimos años se ha desarrollado de manera muy importante la genética y la biología molecular
lo que ha permitido iniciar una nueva clasificación mucho más precisa
Etiología
Etiología
Factores ambientales
Factores genéticos
NO!!!Esclerosis múltiple (Desmielinización)Trastornos metabólicos
Los avances en genética molecular y medicina nuclear…
Consecuencia de anormalidades en el proceso de ciertas proteínas que intervienen en el ciclo celular
Acúmulo de las mismas en las neuronas o en sus proximidades
Disminución o anulación de sus funciones
PROTEOPATÍAS
Procesos anormales de las proteínas neuronales
a) Plegamiento anormal de proteínas
b) Anormalidades en el proceso proteolítico
c) Alteraciones en las proteínas nuevamente sintetizadas
d) Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento
e) Expresión impropia
f) Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas
Etiología
“Las proteínas defectuosamente procesadas, fácilmente se acumulan cuando los mecanismos celulares para su eliminación son eficaces; esto produce el mal funcionamiento de las
diferentes clases de neuronas y las consiguientes manifestaciones de la enfermedad”
Proceso crónico y progresivo
Delimitación de los patrones de pérdida celular y la identificación de marcadores celulares específicos…
Enfermedad de Alzheimer::: Placas seniles, ovillos neurofibrilares, pérdidas neuronales y deficiencia de acetilcolina
Enfermedad de Parkinson::: Cuerpos de Lewy y depleción de dopamina
Enfermedad de Huntington::: Disminución o ausencia del ácido gamma-aminobutírico
Esclerosis lateral amiotrófica::: Inclusiones celulares y axones motores hinchados
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
Es un trastorno degenerativo del encéfalo que aparece en el adulto de edad mediana o en el
anciano
Es la causa más común de demencia en países del
mundo occidentalAfecta a más de 4 millones
de personas en EUA y produce más de 100,000
muertes por año
El riesgo de la enfermedad aumenta bruscamente con el paso de los años
Enfermedad de AlzheimerSe describió en 1907 por Alois Alzheimer que señaló las
alteraciones anatomopatológicas
• Agregaciones de la proteína microtubular TAU que se encuentra hiperfosforilada
• Al microscopio electrónico aparecen como filamentos helicoidales pareados
Ovillos neurofibrilares
• Acúmulo de varias proteínas en una reacción inflamatoria alrededor de los depósitos de la sustancia denominada B-amiloide
Placas seniles o neuróticas
Ovillos neurofibrilares & Placas seniles
Agregaciones de la proteína TAU y Depósitos de B-amiloide
Enfermedad de Alzheimer
Estudios efectuados en pacientes mayores con Sx de Down revelaron la presencia de ovillos neurofibrilares y placas
seniles
Copias extras de genes en el cromosoma 21 eran capaces de inducir el espectro patogénico del Alzheimer
Mutaciones en las presenilinas son la causa de un 50% de los casos de enfermedad de Alzheimer
La presenilina 2 se ha encontrado en las familias con comienzo precoz de la enfermedad
Manifestaciones clínicas
Deficiencias de la memoriaDéficit del lenguaje y visuoespaciales
Dificultad de organización
En etapas iniciales es posible que no se
identifique la pérdida de memoria
En etapas intermedias::El individuo no puede trabajar, se pierde y confunde
fácilmente y necesita supervisión diariaSe altera el idioma:: Primero se olvida el nombre de las
cosas, después la comprensión y la fluidez verbal
Amnesia comienza a afectar las
actividades diarias
Manifestaciones clínicasEtapas tardías
Algunas personas todavía caminan, pero vagan sin
rumbo fijo
Pérdida de inhibición y agresión alternado con pasividad y retraimientoSe alteran los ciclos de
sueño y vigilia
Pérdida de juicio, de la capacidad de razonamiento y
cognitivasDelirios
Marcha destinante:: Rigidez muscular generalizada
acompañada con lentitud y torpeza de movimientos
Manifestaciones clínicasEtapa final
Persona rígida, muda, incontinente e
invalida en la cama
Convulsiones generalizadas
Puede mostrar hiperactividad de reflejos tendinosos
Movimientos mioclónicos
Fallecimiento por::Malnutrición
Infecciones secundariasÉmbolos pulmonares
Cardiopatía
Diagnóstico
Descartar otras causas de demencia
Estudios neuroimagenológicos
Imagenología funcional::Hipoperfusión o
hipometabolismo en la corteza temporoparietal
porterior
*Pueden ser normales al comienzo de la
enfermedad*Atrofia cortical difusaAtrofia del hipocampo
Medición neuroquímica in vivoPETSPECT
Profundos surcos y dilatación leve de los ventrículos
laterales
Tratamiento
La terapia de la demencia de tipo Alzheimer se divide en tres categorías principales:
1. Controlar la conducta anormal asociada con la enfermedad
2. Intentar restaurar la función cognoscitiva
3. Intentar retrasar el deterioro cognoscitivo
Síntomas psicóticos se tratan con neurolépticos (haloperidol 0.5mg- 2mg /día) o 75 mg día de tiodiracina.
Tratamiento
Fármacos que pueden ser de utilidad en la modificación del comportamiento:
Benzodiacepinas de acción corta (loracepam, oxacepam).
Trazodona.
Buspirona.
Valproato.
Carbamacepina.
Risperidona.
Gabapentina.
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Esta enfermedad progresiva de causa desconocida comienza entre los 45 y los 55
años. Se asocia con degeneración neuronal en la sustancia negra y, en menor grado, en el globo pálido, el putamen y el núcleo caudado
La enfermedad afecta aproximadamente a un millón de personas en los Estados Unidos
Enfermedad de Parkinson
Frecuencia del 2% en personas mayores de 65 años
Afecta a 50 de cada 100,000 habitantes en México
Enfermedad de Parkinson
Se caracteriza por una disminución en la producción de dopamina debido a la pérdida masiva de neuronas dopaminérgicas en la
sustancia negra
Enfermedad de Parkinson
1. Deficiencia de factores de crecimiento nervioso y factor neurotrófico derivado del
cerebro2. Deficiencia de citocinas que previenen y
protegen del daño neuronal, median las funciones de la glia, los LT y LB y favorecen
las señales de supervivencia celular3. Defectos del sistema ubiquitina-proteasoma4. Mecanismos excitotóxicos que favorecen la formación de radicales libres y los procesos
neuroinflamatorios
Procesos etiológicos
Enfermedad de Parkinson
Anatomopatología
Existen grandes inclusiones citoplasmáticas, llamadas
cuerpos de Lewy
Aparecen predominantemente en las neuronas que contienen
melanina de la sustancia nigra
Manifestaciones clínicas
1. Temblor: Es el resultado de la contracción alternante de agonistas y antagonistas. Es lento y más evidente cuando los miembros están en reposo. Desaparece durante el sueño
2. Rigidez: Si el temblor está ausente, la rigidez se siente como una resistencia al movimiento pasivo y a veces se denomina rigidez plástica. Si hay temblor, la resistencia muscular es superada por una serie de sacudidas, denominada rigidez en rueda dentada
3. Bradicinesia: Hay dificultad para iniciar (acinesia) y completar movimientos nuevos. Los movimientos son lentos, el rostro es inexpresivo y la palabra es arrastrada y sin modulación. Se pierde el balanceo de los brazos al caminar
4. Trastornos posturales: Estando de pie, el paciente permanece inclinado y con los brazos flexionados. Camina con pasos cortos y a menudo no puede detenerse. De hecho, puede comenzar una carrera festinante para mantener el equilibrio
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones no motoras Deterioro cognitivo y demencia, psicósis
Depresión
Dolor
Trastornos del sueño
Fatiga
Trastornos gastrointestinales
Trastornos urológicos
Trastornos autonómicos
Trastornos sensoriales
Disfunción olfatoria
Diagnóstico
No existen marcadores biológicos o de imágenes que permitan su diagnóstico definitivo ante-mortem.
El diagnóstico clínico se basa en criterios estrictos desarrollados a tal efecto
Criterios de Diagnóstico Clínico: UK Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 1: Diagnostico de Sindrome Parkinsoniano
Bradicinesia
Y por lo menos uno de los siguientes signos:
Rigidez muscular.
Temblor de reposo.
Inestabilidad postural no causada pordisfunción primaria visual, vestibular, o propioceptiva.
Criterios de Diagnóstico Clínico: UK Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 2: Criterios de Exclusión para Enfermedad de Parkinson
Historia de episodios vasculares repetidos con instalación escalonada de las manifestaciones parkinsonianas
Historia de traumas craneanos reiterados Historia de encefalitis confirmada Crisis oculógiras (desviación conjugada forzada
de los ojos hacia arriba) Tratamiento neuroléptico al inicio de los
síntomas Más de un familiar afectado (relativo en la
actualidad) Remisión sostenida Compromiso unilateral exclusivo luego de 3 años
Criterios de Diagnóstico Clínico: UK Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 2: Criterios de Exclusión para Enfermedad de Parkinson
Parálisis supranuclear de la mirada vertical hacia abajo.
Signos cerebelosos.
Compromiso autonómico severo precoz.
Demencia precoz con trastornos de la memoria, lenguaje y apraxias.
Signo de Babinski.
Presencia de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la TAC.
Respuesta negativa a altas dosis de levodopa(habiendo descartado malabsorción).
Criterios de Diagnóstico Clínico: UK Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 3: Criterios de apoyo prospectivo para Enfermedad de Parkinson (Tres ó más)
Comienzo unilateral.
Presencia de temblor de reposo.
Trastorno progresivo.
Asimetría persistente afectando predominantemente el lado de inicio.
Respuesta excelente (70-100%) a la levodopa.
Corea severa inducida por levodopa.
Respuesta persistente a la levodopa por 5 ó más años.
Curso evolutivo de 10 años ó más.
Tratamiento
1. L-DOPA2. Bloqueadores Enzimáticos
Periferia: Cadbidopa (Inhibe DOPA decarboxilasa) y Entacapone (Inhibe COMT)
Central: Seleginile (Inhibidor de MAOB) y Ragisiline (Broqueador irreversible MAOB,
antiapoptosis)3. Agosnistas DA: Psicotrópicos4. Ciguría: Ganglios basales
5. Transplantes: Factores neurotróficos6. Antioxidantes: Vitamina E y C
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Huntington
El cuadro característico se compone de corea y progresiva demencia producida por graves pérdidas neuronales, inicialmente en el neostriato y más
tarde en la corteza cerebral
La enfermedad afecta a hombres y mujeres con igual frecuencia y lamentablemente a menudo se
manifiesta sólo después de que han tenido hijos
Enfermedad de Huntington
La enfermedad se ha rastreado hasta un defecto genético único en el cromosoma 4
Este gen codifica una proteína, LA HUNTINGTINA, cuya función se desconoce. El codón (CAG) que codifica la glutamina está repetido muchas más
veces que lo normal
En esta enfermedad hay degeneración de las neuronas que secretan GABA, sustancia P y
acetilcolina de la vía inhibidora estriatonígrica
Signos y Síntomas
1) Los movimientos coreiformes aparecen primero como movimientos involuntarios de las extremidades y contracciones del rostro (muecas faciales).
2) Más tarde se afectan más grupos musculares, de modo que el paciente queda inmóvil y no puede hablar ni deglutir.
3) Aparece demencia progresiva con pérdida de la memoria y de la capacidad intelectual.
Enfermedad de Huntington
Las TC muestran ventrículos laterales dilatados debido a la degeneración de los núcleos caudados
El tratamiento farmacológico de la corea de Huntington
ha sido desalentador
Esclerosis lateral
amiotrófica
Esclerosis lateral amiotrófica
La enfermedad es habitualmente esporádica, pero en un 1-10% es de presentación familiar de tipo
autosómico dominante
El pronóstico es grave, muriendo el 95% de los enfermos a los tres a cinco año del comienzo del
proceso.
Esclerosis lateral amiotrófica
En un enfermo típico, los músculos inervados por la vía motora se atrofian
cuando mueren las segundas neuronas (espinales), conservándose el movimiento de los ojos, del intestino y de la vejiga
Esclerosis lateral amiotrófica
La causa de la pérdida de neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica es desconocida
Subgrupo de enfermos de la forma familiar (menos del 20%) presentan mutaciones en un gen del cromosoma 21, el superóxido dismutasa tipo 1
(SOD1) que codifica una proteína que intervieneen la regulación de radicales libres
intracelulares
Esclerosis lateral amiotrófica
El Reluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato que tiene algún efecto
beneficioso en estos enfermos, no afecta a la concentración de SOD1