Enfermedades Del Sistema Inmune . Lupus Eritematoso Sistémico

Medicine. 2013;11(32):1955-65 1955

Lupus eritematoso sistmico (I)A. Prez Gmez , L. Ruiz Gutirrez, H. Moruno Cruz, A.I. Snchez Atrio y E. Cuende QuintanaServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ResumenEl lupus eritematoso sistmico es el paradigma del sndrome o enfermedad autoinmune sistmica, cuya etiologa est lejos de ser aclarada, aunque el conocimiento de su patogenia avanza inexora-blemente, como el de los secretos ms ocultos del funcionamiento del sistema inmune. Es mucho ms frecuente en mujeres (10:1), y suele presentarse entre la adolescencia tarda y los 50 aos. Tambin es ms frecuente y grave en algunos grupos tnicos, en especial afroamericanos e hispa-nos. El carcter crnico, con episodios de activacin o brotes, la presencia de numerosos autoan-ticuerpos en suero, la gran variabilidad clnica y la respuesta al tratamiento inmunosupresor son muestra de su naturaleza autoinmune. Indudablemente, fruto de nuestro desconocimiento, la aproximacin diagnstica y teraputica actual puede considerarse rudimentaria, y susceptible de sufrir sustanciales cambios en un futuro prximo. Con todas estas sombras planeando sobre el co-nocimiento, esta actualizacin pretende mostrar los conceptos clsicos, junto a los ms recientes, dejando algunos caminos abiertos por los que ya se ha empezado a avanzar.

AbstractSystemic lupus erythematosus (I)

Systemic lupus erythematosus is the paradigm of the syndrome or disease systemic autoimmune etiology is far from clear, although the understanding of disease pathogenesis progresses inexorably, as the deepest secrets of the immune system functioning. It is much more common in women (10:1), and usually occurs between late adolescence and 50 years. It is also more frequent and severe in some ethnic groups, particularly African Americans and Hispanics. The chronic nature, with activation episodes or outbreaks, the presence of numerous autoantibodies in serum, the great clinical variability and response to immunosuppressive therapy demonstrates its autoimmune nature. Undoubtedly, the result of our ignorance, the current diagnostic and therapeutic approach can be considered rudimentary and susceptible to substantial changes in the near future. With all these shadows hovering over knowledge, this update is intended to show the classical concepts, along with the latest, leaving some roads open for those who have already begun to move.

Palabras Clave:

- Autoinmunidad

- Anticuerpos antinucleares

- Anti-ADN

- Glomerulonefritis

- Criterios de clasificacin

Keywords:

- Autoimmunity

- Antinuclear antibodies

- Anti-DNA

- Glomerulonephritis

- Classification criteria

ACTUALIZACIN

Concepto

Las primeras descripciones del lupus datan de los siglos XV y XVI, y se referan a unas ulceraciones faciales similares a la mordedura del lobo. Sucesivamente, a lo largo de los si-glos, se fueron realizando descripciones ms precisas de la enfermedad, y se estableci su carcter sistmico (Kaposi,

1872; Jadassohn, Osler, 1904; Baehr, Klempeler, 1935). La descripcin de la clula LE (Hardgraves, 1948), la deteccin de los anticuerpos antinucleares (ANA) (Friou, 1957) y anti-ADN, antifosfolpido (AAF) (1980) y anti-ENA (anticuer-pos dirigidos contra antgenos extrables del ncleo) han facilitado tanto el conocimiento de la enfermedad como la manera de identificar y clasificar a los enfermos1. En la ac-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

tualidad, gracias a la mejor estandarizacin de los estudios, y al desarrollo de los modelos animales, las bases genticas y disfuncionales del sistema inmune de estos pacientes desen-traan lentamente los interrogantes sobre su origen y trata-miento.

Epidemiologa

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad re-lativamente frecuente y de distribucin universal. Datos recientes evidencian una incidencia variable, dependiendo de las caractersticas de la poblacin estudiada: en Europa vara entre 2,2 casos cada 100.000 habitantes al ao en As-turias2 y 5,8 en Islandia. La prevalencia tambin difiere se-gn la cohorte analizada, y se sita en Europa entre 17,7-27,7 casos por 100.000 habitantes al ao3. Es ms frecuente en asiticos, afroamericanos e hispanos, siendo adems ms grave en estos dos ltimos grupos, y la relacin mujer/varn es de 10:1, aunque la diferencia entre sexos es menor en la edad peditrica y en mayores de 65 aos4. El desarrollo de la enfermedad suele producirse entre los 16 y 55 aos (65% de los casos).

Etiopatogenia

La etiologa del LES es todava desconocida, aunque existen numerosas observaciones que sugieren un origen multifacto-rial, resultado de la interaccin de factores genticos, hormo-nales, inmunolgicos y ambientales.

La patogenia del LES se comprende mejor si se la consi-dera una enfermedad producida como consecuencia de una altera-cin en la capacidad de eliminacin de productos de degradacin celular. Esta situacin conduce a la persistencia de una gran cantidad de autoantgenos con capacidad de estimular la for-macin de anticuerpos e inmunocomplejos por parte de un sistema inmune que presenta otras numerosas disfunciones y alteraciones en la regulacin de una respuesta desencadenada de una forma anmala.

Factores genticos

Se han descrito mltiples evidencias de la participacin de los genes en la patogenia, como la alta concordancia entre gemelos monocigticos (14-57%) y la elevada incidencia de LES en familiares (5-12%), entre otras.

Los estudios de asociacin del genoma completo (en in-gls, GWA [Genome-wide association study]) son anlisis en los que se evala la asociacin de genes a caracteres. Se han identificado entre 30 y 40 loci con polimorfismos que predis-ponen al LES5. Los dficits del complemento (C1q, C4A, C4B, C2) y la mutacin del gen TREX1 (codifica la principal endonucleasa que degrada el ADN) son los factores gen-ticos que confieren mayor riesgo de LES, y estn direc- tamente relacionados con la alteracin de la capacidad de eliminacin de los productos de degradacin de las clulas apoptticas.

Sin embargo, la predisposicin gentica ms frecuente se localiza en el MHC (complejo mayor de histocompatibili-dad), en los loci HLA-DR2 y HLA-DR3 (HLA-BRB1) y es-tara relacionada con alteraciones en la presentacin antig-nica.

Otros genes que predisponen estn asociados con la in-munidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1), la mayora relacio-nados con la produccin de interfern alfa (IFN-), que se encuentra elevado en gran parte de los enfermos6.

Se han identificado otros genes que afectan a la activa-cin o supresin de los linfocitos B y T y a su supervivencia (PTPN22, OX40L, BANK-1, LYN, BLK).

Tambin se han encontrado genes que se asocian a alte-raciones en la ubiquitinacin (TNFAIP3, TNIP1, UBE2L3) (proceso de modificacin de protenas postranslacional, con-sistente en la adicin de molculas de ubiquitina a las prote-nas, las cuales son derivadas al proteosoma para su degrada-cin).

Adems, mutaciones en loci asociados a LES han sido im-plicadas en un incremento de la apoptosis (muerte celular programada)7 y en alteraciones en el aclaramiento o elimina-cin de las clulas apoptticas (ITGAM, FcR).

En adicin a los genes que confieren susceptibilidad a la enfermedad, se han observado alteraciones epigenticas, es decir, en la produccin de las protenas codificadas por el genoma, principalmente consistentes en hipometilacin del ADN8.

Factores hormonales

La clara preponderancia de la afectacin femenina siempre ha hecho suponer la existencia de un papel fundamental de las hormonas en el origen de la enfermedad9. Existen nume-rosas evidencias indirectas de su influencia, como el riesgo elevado de desarrollar LES en mujeres que toman anticon-ceptivos orales.Otros factores de riesgo son la menarquia precoz (antes de los 10 aos) o la administracin de estrge-nos en las mujeres postmenopusicas. Adems, el embarazo puede desencadenar la enfermedad o activarla.

Los efectos de las hormonas en el origen del LES proba-blemente estn relacionados con su influencia en el funcio-namiento del sistema inmune.

Estrgenos Estimulan las clulas T y B, los macrfagos y la expresin de HLA y de molculas de adhesin endotelial (VCAM, ICAM). Adems, el estradiol reduce la apoptosis de las clulas B au-torreactivas.

Andrgenos Tienden a ser inmunosupresores. Los niveles de dehidroe-piandrosterona (DHEA) son inferiores a lo normal en casi todas las enfermas con LES10.

Progesterona Inhibe la proliferacin de las clulas T y, al igual que los es-trgenos, induce respuestas Th2, favoreciendo la produccin de autoanticuerpos.

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (I)

Prolactina Ejerce un efecto estimulador de la respuesta inmune a distin-tos niveles, y se han observado niveles elevados en pacientes con LES, as como en otras enfermedades autoinmunes11.

Factores inmunolgicos

Se han descrito numerosas alteraciones en el funcionamiento del sistema inmune en los enfermos de LES, en todos los componentes y compartimentos del mismo, sin que se pueda precisar con claridad qu alteraciones son primarias y cules inducidas. Las principales son las que desarrollamos a conti-nuacin.

Defectos en la apoptosisLa apoptosis es un proceso de muerte celular programada. El contenido intracelular de las clulas apoptticas es elimi-nado por los macrfagos sin que haya sido liberado al espacio extracelular. Sin embargo, en el LES se ha observado un de-fecto en el aclaramiento de este material, aumentando la dis-ponibilidad de autoantgenos con capacidad de desencadenar una reaccin inflamatoria, promover la prdida de tolerancia de los linfocitos, la formacin de autoanticuerpos e inmuno-complejos12.

Defectos en la fagocitosis y en el aclaramiento de inmunocomplejos formados por material derivado de clulas apoptticasEstn formados por material derivado de clulas apoptti-cas13.

Estimulacin de la clula BLas clulas plasmticas productoras de autoanticuerpos pre-sentan una activacin ms persistente gracias al factor activa-dor de clulas B (BAFF o BLyS, producido por los neutrfi-los y monocitos/macrfagos) y a la produccin de IL-6 o IL-10 por las clulas T-helper. Esta estimulacin de la clula B favorece la persistencia de las clulas B memoria, y no es inhibida de forma apropiada por las clulas T reguladoras ni CD8+ T supresoras.

Activacin del sistema inmune innato por inmunocomplejosLos inmunocomplejos, especialmente aquellos que contie-nen protenas de ARN o ADN, activan el sistema inmune innato va TLR-9 (toll-like receptor) o TLR-7, por lo que las clulas dendrticas se activan y producen IFN tipo 1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), las clulas T IFN-, IL-6 e IL-10, mientras que las clulas natural killer (NK) y T no pueden producir las cantidades adecuadas de TGF-. Este patrn de produccin de citoquinas favorece la formacin de autoanticuerpos.

Los mltiples defectos observados en la regulacin del sistema inmune causan una cascada de eventos que comienza con la produccin anmala de autoantgenos (alteraciones en la apoptosis, hipometilacin ADN, etc.). Estos autoantgenos son procesados (quizs tambin de forma anmala) por las clulas presentadoras de antgenos (macrfagos, linfocitos B y clulas dendrticas). Adems, ciertos microorganismos pue-

den contener pptidos estructuralmente similares a otros del propio individuo (mimetismo molecular). Estos pptidos son presentados en el contexto del MHC-II, estimulando la ex-pansin de clulas T CD4+ autorreactivas. Estas clulas, me-diante la produccin de citoquinas (IL-4, IL-6 e IL-10), fa-vorecen la activacin de clulas B autorreactivas. Al mismo tiempo, la activacin del sistema inmune innato, con la pro-duccin de IL-1, TNF-, IFN tipo 1, BAFF (BLyS) y APRIL promueve la inflamacin y la supervivencia de clulas B au-torreactivas, favoreciendo as la perpetuacin de la respuesta anmala.

Factores ambientales

Los factores ambientales probablemente tengan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad al interaccio-nar con individuos genticamente predispuestos14. De entre los mltiples que se han investigado, destacan los que expo-nemos a continuacin.

VirusLos enfermos con LES presentan ttulos elevados para el vi-rus de Epstein-Barr (VEB), y estudios en nios con LES su-gieren que la infeccin por este virus puede inducir el desa-rrollo de la enfermedad. El mecanismo de induccin de los fenmenos autoinmunes estara basado en similitudes mole-culares de antgenos del virus con los del propio individuo. Tambin se han implicado diversas vacunas, infecciones bac-terianas y fngicas.

Luz ultravioletaLa luz UV puede inducir la expresin de ribonucleoprote-nas (RNP) en la superficie de los queratinocitos, estimulando as la respuesta inmune.

FrmacosMs de 80 frmacos han sido relacionados con el desarrollo del LES, entre los que destacan hidralacina, procainamida, isoniazida, metildopa, quinidina, minociclina y clorpromazina.

Otras sustancias implicadasOtras sustancias implicadas son el tabaco, tricloroetileno, s-lice y los tintes de pelo (con aminas aromticas), sin que has-ta la fecha se haya aclarado su participacin3.

Patogenia de las manifestaciones clnicas/mecanismos de lesin

La mayora de las manifestaciones clnicas estn mediadas directa o indirectamente por la formacin de autoanticuer-pos e inmunocomplejos. Los anticuerpos dirigidos contra antgenos de la membrana celular son los responsables de las manifestaciones hematolgicas del LES, al unirse a la super-ficie de los glbulos rojos, leucocitos y plaquetas. Este meca-nismo de lesin tambin se ha descrito en la afectacin neu-ronal y en las vasculitis. La formacin de inmunocomplejos y

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su posterior depsito y desencadenamiento de la respuesta autoinmune ha sido implicada principalmente en el origen de la nefropata, sobre todo los que contienen anti-ADN catini-cos y anticuerpos contra la regin similar al colgeno de C1q15.

Clasificacin

Como prototipo de enfermedad autoinmune, el LES ha de ser diagnosticado en base a una serie de criterios que sirven para clasificar a los pacientes que presentan o van a desarro-llar la enfermedad, ya que la ausencia de una causa conocida y de pruebas diagnsticas patognomnicas hacen imposible su diagnstico de otro modo.

Los primeros criterios de clasificacin se definieron en el ao 1971 por la American Rheumatism Association (actualmen-te, American College of Rheumatology [ACR])16.

En 1982, estos se modificaron con un consiguiente au-mento de la sensibilidad y de la especificidad de los mismos17; posteriormente, se sustituy a la clula LE por los AAF como criterio serolgico18. Para la clasificacin de un paciente afectado de LES se requiere la presencia simultnea o pro-gresiva de cuatro de los 11 criterios enumerados en la tabla 1 (sensibilidad 85% y especificidad 96%). No obstante, es im-portante tener en cuenta que estos criterios son solo clasifi-cadores, y no deben sustituir el proceso diagnstico ni impe-dir la instauracin de un tratamiento especfico, a pesar de que no se cumplan todos los requeridos. Recientemente, el SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group) ha enunciado unos nuevos criterios que permiten diagnosticar de lupus a pacientes que no cumpliran los cri-terios del ACR (tabla 1), pero cuyo manejo clnico debera ser el mismo que los ya diagnosticados, como por ejemplo, un paciente con nefritis lpica (NL) y anti-ADN19.

Formas de comienzo/formas clnicas

Las enfermedades autoinmunes generalmente tienen un ca-rcter crnico y cursan con fases de quiescencia y otras de reagudizacin que pueden dejar ms o menos secuelas, segn la intensidad de la inflamacin y el rgano afectado.

Existen factores que pueden desencadenar el desarrollo de la enfermedad que ha podido permanecer silente durante aos, o reactivar el LES ya establecido: la exposicin a la luz UV, las infecciones, el estrs, las intervenciones quirrgicas y el embarazo o el puerperio son los ms conocidos.

La forma de comienzo de la enfermedad es muy variable, siendo los sntomas del aparato locomotor, incluyendo la sin-tomatologa muscular y la astenia, los ms frecuentes al ini-cio. No obstante, el espectro clnico de la enfermedad es variadsimo, y depende del lugar afectado, que virtualmente puede ser cualquier rgano o sistema que conforma el cuer-po humano.

Una forma de comienzo tpica sera una mujer joven con astenia, artralgias, dolor pleurtico y rash malar. Pero en muchas ocasiones, la forma de presentacin no es tan caracterstica, lo que puede dificultar o retrasar el diagnstico. Puede co-menzar como fiebre y linfadenopatas simulando un proceso

maligno, con eventos neurolgicos (corea, accidente cere-brovascular, mielitis), urticaria crnica o paniculitis, neumo-nitis y hemorragia alveolar, dolor abdominal (por vasculitis) o citopenias aisladas.

Aproximadamente, el 15-20% de los casos son diagnosti-cados en la infancia; las manifestaciones clnicas son similares a las del adulto. En los pacientes en los que el inicio es tardo (ms de 50 aos), son ms frecuentes la artritis y la serositis, y menor la incidencia de afectacin renal, hipocomplemente-mia, anti-ADN y anti-Sm20. Otra forma relativamente menos grave de lupus es la inducida por frmacos. Suele aparecer meses despus de la introduccin del frmaco, y para confir-mar el diagnstico, al menos una de las manifestaciones clni-cas del lupus debe desaparecer tras la retirada del mismo. Los sntomas son habitualmente cutneos, raramente es grave y no suele requerir tratamiento inmunosupresor intenso. La presencia de anticuerpos antihistonas es casi constante21.

Manifestaciones clnicas

El patrn de afectacin ms frecuente es una combinacin de sntomas constitucionales, junto a la afectacin cutnea, musculoesqueltica, hematolgica y serolgica, con presen-cia de autoanticuerpos. Sin embargo, no es infrecuente que predomine la afectacin de un rgano, en especial el rin o el sistema nervioso central. Usualmente, el patrn que domi-na durante los primeros aos de enfermedad es el que predo-mina a lo largo de la evolucin22.

Sntomas generales

Los sntomas constitucionales, incluyendo la astenia, la fie-bre y la prdida de peso, estn presentes en prcticamente todos los enfermos en algn momento de la evolucin. La astenia es el sntoma ms frecuente, y no se correlaciona di-rectamente con otros parmetros de actividad de la enferme-dad23. La fiebre merece una consideracin especial, ya que puede ser debida al LES (hasta en el 50% de los pacientes), pero siempre se debe descartar la posibilidad de que sea de origen infeccioso o secundaria a frmacos.

Manifestaciones musculoesquelticas

Los sntomas articulares aparecen en un 90% de los pacien-tes a lo largo de la enfermedad, y son a menudo la manifes-tacin ms temprana. La artritis tiende a ser migratoria y si-mtrica. Solo unas pocas articulaciones son afectadas, especialmente las de las manos, no es erosiva y raramente deformante. La forma tpica es conocida como artropata de Jaccoud, que cursa con subluxacin y desviacin cubital re-ductible de articulaciones metacarpofalngicas. Un pequeo porcentaje de los pacientes presenta una artritis indistingui-ble de la artritis reumatoide, que ha sido denominada rhupus24. La miositis inflamatoria, con afectacin predomi-nante de la musculatura proximal, puede aparecer entre el 4,3-11%22, en cualquier momento de la evolucin.

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La necrosis avascular es una causa mayor de morbilidad y discapacidad en el LES, y puede aparecer en el 5-12% de los pacientes, ya sea en relacin con la propia enfermedad (artritis, AAF, vasculitis) o con los tratamientos (esteroides).

Manifestaciones cutneas

La mayora de los enfermos presenta lesiones cutneas que pue-den clasificarse como inespecficas o especficas de lupus25. Las especficas se subclasifican segn enumeramos a continuacin.

AgudasLa lesin ms frecuente y caracterstica es el rash en alas de mariposa (fig. 1), que es un eritema sobre el dorso nasal y las mejillas que respeta los pliegues nasogenianos y aparece tras la exposicin solar. Otras lesiones agudas incluyen el rash generalizado o lesiones bullosas.

SubagudasEl lupus cutneo subagudo no es siempre sistmico; aproxi-madamente el 50% de estos pacientes tendrn LES, mien-tras que el 10% de los pacientes con LES presentan lesiones

TABLA 1Criterios para la clasificacin del lupus eritematoso sistmico (American College of Rheumatology -ACR- 1997/Systemic lupus International Collaborating Clinics Group -SLICC- 2012)

ACR SLICC

Criterios clnicos

Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre la eminencia malar que respeta los surcos nasolabiales (en alas de mariposa)

Lupus cutneo agudo Rash malar, lupus bulloso, necrolisis epidrmica lpica, rash maculopapular, rash de fotosensibilidad (en ausencia de fotosensibilidad), lupus subagudo

Fotosensibilidad Rash cutneo resultante de una reaccin anormal a la luz solar, segn historia clnica o examen fsico

Lupus discoide Placas eritematosas elevadas, con queratosis perifrica y taponamiento folicular que dejan cicatrices atrficas

Lupus

Cutneo crnico

Rash discorde, lupus hipertrfico, paniculitis lpica, afectacin mucosa, lupus tumidus, overlap lupus discorde/liquen plano

lceras orales o nasofarngeas Generalmente indoloras, observadas por un mdico

lceras orales o nasales lceras nasales, orales, palatinas, en lengua, en ausencia de otras causas

Artritis No erosiva que afecta a 2 o ms articulaciones perifricas, caracterizada por dolor, tumefaccin o derrame

Afectacin articular Sinovitis que afecta a 2 o ms articulaciones, o dolor en 2 o ms articulaciones y al menos 30 minutos de rigidez

Serositis Pleuritis: dolor pleurtico, roce pleural o evidencia de derrame pleural

Pericarditis: confirmada por ECG, roce o derrame pericrdico

Serositis

Dolor pericrdico tpico, derrame pericrdico, roce o pericarditis confirmada por EKG, en ausencia de otras causas

Dolor pleurtico, roce pleural o evidencia de derrame pleural o

Afectacin renal Proteinuria persistente mayor de 0,5 g/24 horas o de 3 (+)

Cilindros celulares: integrados por hemates o hemoglobina, o de tipo granular, tubular o mixto

Renal Protenas/creatinina (o proteinuria en 24 horas) equivalente a 500 mg/24 horas o cilindros hemticos

Afectacin neurolgica Convulsiones o psicosis en ausencia de otras causas (frmacos o alteraciones metablicas)

Neurolgico Convulsiones, psicosis, mononeuritis mltiple, mielitis, neuropata craneal o estado confusional agudo, en ausencia de otras causas

Criterios inmunolgicos

Alteracin hematolgica Anemia hemoltica Anemia hemoltica Anemia hemoltica

Leucopenia: < 4.000/mm3 en al menos 2 determinaciones

Leucopenia o linfopenia Leucopenia: < 4.000/mm3 en al menos 1 determinacin

Linfopenia: < 1.500/mm3 en al menos 2 determinaciones

Linfopenia: < 1.000/mm3 en al menos 1 determinacin

Trombocitopenia: < 100.000 plaquetas/mm3 en ausencia de frmacos inductores

Trombocitopenia Trombocitopenia: < 100.000

Alteracin inmunolgica Anticuerpos anti-ADN positivos a ttulos elevados

Anti-ADNAd Niveles de anti-ADNd por encima del nivel de referencia o > 2 veces el nivel de referencia si la determinacin es con ELISA

Anticuerpos anti-Sm positivos Anti-Sm Presencia de anti-Sm

Anticuerpos antifosfolpidos: Anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lpico, VDRL falsamente positivo > 6 meses confirmada por la prueba de inmovilizacin del T. pallidum o de la absorcin del anticuerpo treponmico por inmunofluorescencia

Antifosfolpido Anticoagulante lpico positivo, test falso positivo para RPR (reaginina plasmtica rpida); ttulo medio o alto para anticardiolipina o anti-2 glucoprotena I

Complemento bajo C3, C4 bajos O CH50 bajo

Coombs directo Coombs directo positivo en ausencia de anemia hemoltica

Anticuerpos antinucleares Positivos a ttulos elevados, en cualquier momento de la enfermedad, en ausencia de frmacos que induzcan lupus

ANA ANA por encima del nivel de referencia

ANA: anticuerpos antinucleares; ECG: electrocardiograma; EKG: ecocardiograma.En los criterios de la ACR se han de cumplir cuatro o ms, en cualquier momento de la evolucin de la enfermedad. En los del SLICC son precisos 4 de 17 criterios, al menos uno clnico y uno inmunolgico, o nefritis lpica diagnosticada con biopsia, en presencia de ANA o anti-ADNd.

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subagudas que tpicamente son pequeas ppulas eritemato-sas que evolucionan hacia lesiones psoriasiformes o anulares. Se asocian a anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB).

CrnicasLas lesiones discoides pueden aparecer en un 25% de los LES, pero solo un 5-10% de los pacientes con lupus discoide desarrolla LES. Estas lesiones son ms inflamatorias que las agudas o subagudas y dejan cicatriz. Otras lesiones caracte-rsticas del LES son el lupus profundus (lesiones nodulares dolorosas que se resuelven dejando reas deprimidas) y el lupus tumidus (rara variante de lesiones fotodistribuidas con ppulas violceas, placas no cicatriciales y ndulos).

Las biopsias cutneas de los pacientes con lupus discoide o sistmico contienen el complejo de ataque de la membrana, que comprende C5b a C9 e inmunocomplejos depositados en la unin dermoepidrmica.

Muchos pacientes, adems, pueden desarrollar aftas ora-les y/o nasales (hasta el 25-45%) que habitualmente son in-doloras (a diferencia de las que aparecen por el herpes).

La prdida de cabello (alopecia areata o difusa) tambin es frecuente, y puede ser un signo de actividad de la enfermedad.

Fenmeno de Raynaud

El cambio de coloracin de manos y/o pies inducido por el fro o estrs es frecuente (16-40%)22,25 y puede anteceder al LES.

Manifestaciones hematolgicas

Los pacientes con LES a menudo desarrollan citopenias en una o ms de las tres lneas celulares sanguneas. La leucope-nia es frecuente (50%), aunque no suele ser sintomtica si no es intensa (menos de 2.000/mm3). La linfopenia es caracte-rstica de la enfermedad y aparece en un 20% de los casos aproximadamente25.

Tambin es habitual que los pacientes presenten anemia moderada, que con frecuencia est relacionada con la activi-

dad inflamatoria crnica (por inhibicin de la eritropoyesis). Tambin puede desarrollarse anemia hemoltica (autoinmu-ne o microangioptica), o ser secundaria a prdidas hemti-cas, insuficiencia renal, hiperesplenismo e infecciones entre otras causas.

La trombopenia es frecuente, siendo su origen ms habitual la destruccin inmunomediada; sin embargo, solo en un por-centaje pequeo de pacientes es tan marcada como para entra-ar un riesgo elevado de sangrado (menos de 25.000/mm3).

Manifestaciones del sistema nervioso (neuropsiquitricas)

La incidencia de las manifestaciones neuropsiquitricas26 es del 30-40%27 (en la cohorte europea fue del 19,4%22), y es la manifestacin peor comprendida, a pesar de ser frecuente y causar una importante morbimortalidad en el LES. Esto es debido, en parte, a la abigarrada variedad de sntomas que hace difcil la definicin de los casos, y a la dificultad de obtener muestras biolgicas para su evaluacin. El ACR describi en 1999 unos criterios de clasificacin que siguen vigentes (tabla 2). La mayora de las manifestaciones neuropsiquitricas apare-cen en el primer ao del diagnstico28, e incluyen defectos cognitivos (hasta en el 80%), sndromes orgnicos cerebrales, delirium, convulsiones, cefalea, alteraciones del movimiento, neuropatas craneales, mielitis, meningitis y neuropatas peri-fricas. Las manifestaciones psiquitricas son tambin diversas: psicosis (que tambin puede ser desencadenada por los corti-coides), ansiedad, depresin y mana25.

Los eventos tromboemblicos, a menudo en asociacin con los AAF, pueden aparecer en un 20% de los pacientes con LES.

TABLA 2Sndromes neuropsiquitricos en el lupus eritematoso sistmico

Sistema nervioso central

Meningitis asptica

Enfermedad cerebrovascular

Sndromes desmielinizantes

Cefalea (incluyendo migraa e hipertensin intracraneal benigna)

Alteraciones del movimiento (corea)

Mielopata

Crisis convulsivas

Estado confusional agudo

Sndromes de ansiedad

Disfunciones cognitivas

Alteraciones del humor

Psicosis

Sistema nervioso perifrico

Polirradiculoneuropata desmielinizante aguda (sndrome de Guillain-Barr)

Disautonomas

Mononeuritis mltiple

Miastenia gravis

Neuropata craneal

Plexopata

Polineuropata

Adaptada de American College of Rheumatology26.

Fig. 1. Paciente con lupus eritematoso sistmico (LES) y el caracterstico rash en alas de mariposa.

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Los factores de riesgo para LES neuropsiquitrico son la actividad lpica general, eventos neuropsiquitricos previos y la presencia de AAF o anticuerpos anticardiolipina (AACL). Se han investigado numerosos autoanticuerpos para selec-cionar a aquellos pacientes que presentan ms riesgo de afec-tacin neuropsiquitrica. De entre todos ellos, los de mayor utilidad clnica son el anticoagulante lpico (AL), anti- 2 microglobulina (microangiopata trombtica), anti-Ro/SSA (psicosis), anti-P ribosomal y antirreceptor N-metil-aspar- tato29. Es posible que gracias a la introduccin de las nuevas tcnicas de imagen (angiorresonancia magntica [RM], 18-fluorodesoxiglucosa-tomografa por emisin de positro-nes [F-FDG-PET]), a la identificacin de nuevos marcado-res serolgicos y a la introduccin de los nuevos frmacos, el futuro prximo nos brinde cambios sustanciales en la clasifi-cacin y tratamiento de estos pacientes.

Manifestaciones renales

La afectacin renal es clnicamente aparente en el 50% de los enfermos, aunque muchos de los pacientes presentan en-fermedad renal subclnica que puede demostrarse si se reali-za una biopsia renal.

La afectacin renal suele desarrollarse en los primeros aos de la enfermedad, en el momento del diagnstico en el 16% de los casos30. En la cohorte europea la nefropata fue diagnosticada en un 27,9% y vara entre el 40% en las series americanas31 y el 70% en las asiticas32. La mayora de los pa-cientes con NL presenta una enfermedad glomerular mediada por inmunocomplejos, a menudo asociada a cambios tubu-lointersticiales con o sin depsitos inmunes. La afectacin vas-cular tambin es frecuente, variando desde depsitos inmunes vasculares indolentes a necrosis fibrinoide y microangiopata trombtica33. Se han realizado numerosos intentos de clasifi-cacin de las diferentes glomerulopatas asociadas al LES. La clasificacin actual de la NL es una revisin de la de la Orga-nizacin Mundial de la Salud (OMS) de 1982 modificada en 1995, basada en los hallazgos histolgicos en el glomrulo y en el intersticio, as como en su progresin34. Fue realizada por la Sociedad Internacional de Nefrologa (SIN) y la Sociedad de Patologa Renal (SPR) en el ao 200435. Esta clasificacin ana-tomopatolgica es de mxima importancia para establecer el pronstico y el tratamiento, a fin de evitar la progresin a in-suficiencia renal terminal (IRT).

En la tabla 3 se detallan las caractersticas de los distintos tipos de afectacin renal en el LES, su incidencia, la clnica y las alteraciones serolgicas que las acompaan. Los ndices histolgicos de actividad incluyen hallazgos como hipercelu-laridad intracapilar, cariorrexis o necrosis fibrinoide, semilu-nas celulares, trombos hialinos, asas de alambre, infiltracin leucocitaria e inflamacin tubulointersticial. Como criterios de cronicidad destacan la esclerosis glomerular, semilunas fibrosas y atrofia tubular o fibrosis intersticial.

La NL no es una entidad esttica, y la transformacin de una clase a otra no es infrecuente, por lo que la instauracin de un tratamiento precoz y adecuado es de crucial importan-cia para el pronstico. Es recomendable realizar una biopsia renal en todos los pacientes, salvo contraindicacin36, y debe-

ra detectarse con anlisis peridicos de la funcin renal (creatinina plasmtica y aclaramiento renal de creatinina), del sedimento (5 o ms hemates por campo y/o cilindros celulares) y cuantificando la proteinuria (en orina de 24 ho-ras o calculando el ndice protena/creatinina en una muestra normal) y la tensin arterial36. Se ha definido una periodici-dad especfica segn las diferentes situaciones clnicas para la realizacin de revisiones37.

Las manifestaciones clnicas de la afectacin renal no se correlacionan con la gravedad de las lesiones histolgicas, aun-que sirven para monitorizar la respuesta al tratamiento y pre-decir la posibilidad de evolucin a la insuficiencia renal crnica.

La manifestacin clnica ms frecuente de la NL es la proteinuria, pero el espectro es tan variado como lo es la afectacin histolgica, y puede ser desde asintomtica (neu-fropata silente), hasta comenzar y evolucionar rpidamente a IRT (menos de 5%)25.

La clnica de presentacin de la NL clase IV, que es la ms frecuente, en la mayora de los casos es el sndrome ne-frtico agudo con sedimento activo, proteinuria en rango ne-frtico, hipertensin arterial (HTA) e insuficiencia renal aguda en ms del 50% de los pacientes.

El sedimento urinario se considera activo cuando presen-ta ms de 5 hemates por campo, con o sin leucocituria en dos muestras consecutivas, y siempre que ello no est justifi-cado por otras causas (infecciones del tracto urinario, litiasis, etc.). Los cilindros son muy especficos de afectacin del pa-rnquima renal: los cilindros hemticos pueden diferenciar la hematuria de origen renal de la de las vas urinarias. Otros cilindros que pueden aparecer son los leucocitarios y granu-losos, los hialinos y los granulohialinos. La monitorizacin debe incluir la cuantificacin de niveles de anti-ADNd y del complemento (principalmente C3, que presenta una mejor correlacin con la actividad renal). Es posible que la determinacin de nuevos anticuerpos, como el anti-C1q que en algunos estudios tiene un valor predictivo negativo del 97-100%38, mejore la manera de predecir y actuar ante un brote renal. Otros autoanticuerpos que podran ser de utili-dad son los antinucleosoma; los antiprotena srica amiloide y los antiprotena C reactiva. Tambin se han detectado an-ticuerpos cuya presencia se asocia a un menor riesgo de afec-tacin renal (antipentraxina 3)38.

Los factores que se asocian a peor pronstico son el sexo mas-culino, la etnia hispana, la edad (menos de 24 aos), las se-milunas en ms del 50% de los glomrulos y un ndice alto de cronicidad. La falta de remisin tras el tratamiento es quiz uno de los mejores predictores de riesgo de IRT. Los pacientes con IRT suelen presentar bajos ndices de actividad serolgica y clnica.

Manifestaciones cardiacas

Hay una gran variedad de manifestaciones cardiovasculares en el LES. La pericarditis es relativamente frecuente y la en-docarditis verrugosa (Libman-Sacks) es ms rara, puede ser si-lente, conducir a insuficiencia valvular o ser un foco embol-geno. Adems, los pacientes con LES presentan un riesgo cardiovascular elevado, en parte por la naturaleza inflamatoria

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crnica del proceso y en parte por la trombofilia (particular-mente en el sndrome antifosfolpido [SAF] o en el sndrome nefrtico), y tambin en relacin con efectos secundarios de la medicacin, especialmente los corticoides. Los pacientes con lupus presentan una elevada prevalencia de HTA (11,5-75%) y dislipidemia (11,5-75%)39. El lupus neonatal puede causar bloqueo cardiaco congnito de diverso grado.

Manifestaciones pulmonares

Pueden desarrollarse tanto derrames pleurales (es la manifesta-cin ms frecuente) como neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar (3-13%), hipertensin pulmonar y hemorragia alveolar25. El riesgo de afectacin tromboemblica est elevado en los pacien-tes con AAF. El sndrome del pulmn menguante es una forma de afectacin grave e infrecuente que debe sospecharse en pacien-tes con disnea, dolor pleurtico y reduccin del volumen pul-monar, y que parece ser debido a una disfuncin diafragmtica.

Manifestaciones gastrointestinales

El tracto gastrointestinal est afectado con frecuencia (25-45%), pero es ms habitual que sea debido a los efectos secundarios de la medicacin que a la actividad lpica.

Por otra parte, la vasculitis lpica puede producir pan-creatitis, peritonitis y colitis. Es frecuente el dolor abdominal inespecfico. La afectacin heptica es rara, y la presentacin con anomalas hepticas exclusivamente, junto a ANA, sugie-re una hepatitis crnica activa ms que un LES.

Manifestaciones oftalmolgicas

Aproximadamente en un 8% de los casos puede desarrollarse vasculitis de la arteria central de la retina, que suele aparecer en fases iniciales de la enfermedad en el contexto de una activi-dad sistmica. En un porcentaje similar puede observarse trombosis de los vasos retinianos secundaria a la presencia de AAF.

TABLA 3Clasificacin anatomopatolgica de la nefropata lpica (Sociedad Internacional de Nefrologa, Sociedad de Patologa Renal, 2004)/clnica/incidencia por clase

Histologa Microscopa ptica IF/ME Clnica **%

Clase I Mesangial o de cambios mnimos Glomrulos normales Depsitos mesangiales Normal o mnima proteinuria 5

Clase II Mesangial proliferativa Hipercelularidad o expansin del mesangio, con depsitos mesangiales

Depsitos subepiteliales o subendoteliales

Microhematuria

Proteinuria

HTA (poco frecuente)

13

Clase III Focal

A. Proliferativa focal (con lesiones activas)

A./C. Proliferativa focal esclerosante (lesiones activas y crnicas)

C. Esclerosante focal (lesiones inactivas y cicatriciales)

Lesin focal activa o inactiva, segmentaria** o global, endo o extracapilar

< 50% de los glomrulos

Disminucin de Ccr

**Afectacin segmentaria: menos del 50% del ovillo glomerular

Depsitos focales subendoteliales con o sin afectacin del mesangio

Hematuria

Proteinuria (tambin sndrome nefrtico)

HTA

23

Clase IV Difusa Lesin difusa activa o inactiva, segmentaria** o global, endo o extracapilar

Depsitos subendoteliales con o sin afectacin del mesangio

Hematuria

Proteinuria (tambin sndrome nefrtico)

40

S(A). Proliferativa difusa segmentaria (lesiones activas)

> 50% de los glomrulos HTA

G(A). Proliferativa difusa global (lesiones activas)

Descenso de Ccr Descenso de Cor

S. Proliferativa difusa segmentaria y esclerosante (lesiones activas y crnicas)

IVS: con afectacin segmentaria del 50% o ms de los glomrulos

Descenso de C

S(A/C). Proliferativa difusa global y esclerosante (lesiones activas y crnicas)

IVG: con afectacin global del 50% o ms de los glomrulos

Aumento anti-ADN

S. Difusa esclerosante y segmentaria (inactiva con cicatrices)

G. Esclerosante (lesiones inactivas)

Clase* Membranosa Engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular

Depsitos subepiteliales globales o segmentarios con o sin afectacin mesangial

Sndrome nefrtico

Hematuria

HTA

Anti-ADN y C pueden ser normales

15

Clase VI Esclerosis avanzada > 90% de los glomrulos estn globalmente esclerosados y no presentan actividad residual

C: complemento; Ccr: aclaramiento de creatinina; HTA: hipertensin arterial; IF: inmunofluorescencia; ME: microscopa electrnica.*Puede coexistir con clase III y IV.**The Eurolupus Project. Lupus22.

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Otras

Un 40% de los pacientes puede presentar linfadenopatas, habitualmente al inicio de la enfermedad o durante los bro-tes, y la esplenomegalia no es infrecuente (10-45%).

Diagnstico

Criterios de clasificacin

El diagnstico del LES, al igual que el de casi todas las enfer-medades autoinmunes sistmicas, se realiza en base a los cri-terios de clasificacin (tabla 1). De los 11 enunciados, el pa-ciente ha de cumplir al menos 4 de forma simultnea o consecutiva a lo largo del seguimiento. Es importante tener en cuenta que estos criterios son meramente orientativos, y no excluyen la posibilidad de que enfermos que no los cumplan tengan la enfermedad y requieran tratamiento especfico39. Adems de los mltiples sntomas que pueden estar presentes con respecto al rgano afectado, los ms caractersticos que han de ser siempre incluidos en la anamnesis son: fotosensi-bilidad, aftosis oral recurrente, fenmeno de Raynaud, ante-cedentes de abortos en el primer trimestre y de trombosis (por la posibilidad de que el paciente tenga un SAF asociado). Tambin se debe descartar la presencia de sndrome seco (de-bido a un sndrome de Sjgren secundario).

Pruebas de laboratorio

En relacin con las pruebas de laboratorio, la leuco-linfope-nia y la trombopenia son hallazgos frecuentes. La velocidad de sedimentacin globular (VSG) puede estar elevada (se-cundariamente a hipergammaglobulinemia o a la presencia de anemia), pero la protena C reactiva (PCR) no suele pre-sentar elevaciones muy significativas; de hecho, niveles muy elevados pueden indicar la presencia de infeccin, que como en otros pacientes inmunodeprimidos puede ser menos sin-tomtica y ms difcil de diagnosticar que en los inmuno-competentes.

AutoanticuerposLa presencia de anticuerpos es el dato ms caracterstico del LES.

Anticuerpos antinucleares. Los ANA estn presentes en el suero del 95% de los pacientes, usualmente en ttulos signi-ficativos (1:160 o ms). Las tcnicas de deteccin actuales, utilizando una lnea celular humana (HEp2 [Human epithelial cell tumor line]) son altamente sensibles, por lo que hay que tener en cuenta que ttulos bajos (1:40) pueden estar presen-tes hasta en el 30% de la poblacin sana. Tampoco hay que olvidar que los ANA pueden ser positivos en un gran nme-ro de enfermedades autoinmunes, tanto organoespecficas como sistmicas, y en infecciones subagudas (endocarditis bacteriana, tuberculosis) y crnicas (hepatitis C, sida) y en algunas enfermedades linfoproliferativas; tambin se han ob-

servado en relacin con la ingesta de determinados frmacos, aunque muchos de estos pacientes no desarrollan lupus indu-cido. Una vez que se han obtenido resultados significativos de ANA, se debe proceder a la evaluacin ms especfica (mediante ELISA, immunoblotting y ocasionalmente por in-munodifusin o Westen-blot), teniendo en cuenta que hay algunos autoanticuerpos altamente especficos de lupus: los anti-ADN de doble cadena presentan una sensibilidad del 66-95% y una especificidad del 75-100%. Su presencia, por tanto, es altamente especfica de lupus, y la elevacin de sus ttulos, junto al descenso del complemento es uno de los principales signos de alarma de reactivacin de la enferme-dad, principalmente a nivel renal. Los anticuerpos anti-Sm (anti-Smith) son tambin muy especficos de LES, pero slo aparecen en el 25% de los enfermos. Otros anticuerpos que se pueden encontrar y que presentan significado clnico son los que encontramos a continuacin.

Anti-Ro (SSA). La prevalencia en el LES es de 40%. Se asocia a fotosensibilidad, lupus subagudo cutneo y riesgo de lupus neonatal, abortos de repeticin y bloqueo cardiaco congnito. Tambin es caracterstico de sndrome de Sj-gren; suele ir asociado a anti-La (SSB).

Anti-RNP (U1 RNP). En el 30-40% se asocia a miositis, fenmeno de Raynaud y menor gravedad del LES. Con fre-cuencia aparecen junto a anti-Sm.

Anti-P ribosomal. Se asocia a manifestaciones neuropsi-quitricas en algunos, pero no en todos los estudios. Es muy especfico para LES, pero poco frecuente.

Anticuerpos antifosfolpido/anticoagulante lpico (AAF/AL). Est relacionado con trombosis arterial o venosa y morbilidad en el embarazo (retraso del crecimiento intraute-rino, abortos de repeticin). Pueden ser positivos hasta en un 25% de los casos. Se debe sospechar si se observa un alarga-miento del tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT) en las pruebas de coagulacin.

Anti-histonas. Presentes en el 95% de los casos de lupus inducido por frmacos (procainamida, hidralacina, clorpro-mazina, quinidina), contra el complejo dmero H2A-H2B y ADN. Tambin pueden encontrarse hasta en el 80% de los pacientes con lupus idioptico (histonas H1 y H2B).

Factor reumatoide. Puede ser positivo en un 40% de los casos. Es conveniente tambin una determinacin de los ni-veles de complemento (C3, C4, C1q, CH50) para detectar dficits congnitos o reactivacin de la enfermedad.

Hay numerosas pruebas inmunolgicas pendientes de validar como indicadores de actividad, como los anticuerpos anti-C1q y anti-nucleosomas, productos de activacin del complemento, marcadores solubles de activacin de la clula T, niveles sricos de varias citocinas, molculas de adhesin, marcadores de superficie de activacin inmunolgica eritro-cito/reticulocitos unido a C4d, expresin de genes activados por IFN, protemica, marcadores urinarios para nefritis como IL-6, microRNA, TGF-beta, etc.; sin embargo, ningu-

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no de ellos ha demostrado ser ms til que el anti-ADN y el complemento.

Otras pruebas diagnsticas que se deben incluir en la evaluacin inicial son: anlisis elemental de orina con sedi-mento (deteccin de hematuria, leucocitaria y presencia de nitritos, protenas y cilindros), muestra de orina de 24 horas para la determinacin de la proteinuria y del aclaramiento de creatinina, radiografa de trax y un ecocardiograma basal (de utilidad para estimar la presin arterial pulmonar y des-cartar la presencia de lesiones valvulares).

Para el seguimiento se han utilizado diversos ndices de actividad o de dao acumulado (SLEDAI, SELENA-SLEDAI, SLAM, BILAG, ECLAM, SDI, etc.), de mayor utilidad para realizar estudios clnicos que para la actividad prctica habi-tual40.

Complicaciones

El LES no solo es grave por el propio potencial de dao orgnico de la enfermedad en s misma; tambin se acompa-a de un elevado riesgo de infeccin (favorecido por los tra-tamientos inmunosupresores. De particular importancia es la leucoencefalopata multifocal progresiva debida al virus JC, muy infrecuente pero devastadora, y cuya incidencia ha au-mentado desde la introduccin de los tratamientos biolgi-cos41), de arterioesclerosis (elevado riesgo cardiovascular: HTA, hipercolesterolemia y el asociado a la naturaleza in-flamatoria crnica de la enfermedad) y osteopenia y osteopo-rosis. El riesgo de cncer puede estar elevado, princi palmente en relacin con tratamientos prolongados con ciclofosfamida (cncer de vejiga) y al linfoma no Hodgkin42; tambin se ha descrito una mayor incidencia de cncer de pulmn y hepa-tobiliar.

El pronstico del LES es tan diverso como lo es su es-pectro clnico. La supervivencia depende del rgano afecta-do, de la actividad y de la comorbilidad. La edad avanzada, el sexo masculino, los niveles bajos de complemento y el bajo nivel socioeconmico son factores de mal pronstico.

La causa ms importante de muerte en los primeros 5 aos es la actividad de la enfermedad o la infeccin debida a la inmunosupresin, mientras que las muertes ms tardas son, adems del LES, debidas a la enfermedad cardiovascular (especialmente cardiopata isqumica), complicaciones del tratamiento, linfoma no Hodgkin y cncer de pulmn.

A lo largo de los ltimos 50 aos, se ha producido una mejora significativa en la supervivencia de los enfermos con LES, siendo de ms del 93% a los 5 aos y un 85-93%22 a los 10 aos. Esta mejora puede ser debida al mejor conocimien-to de la patogenia, un diagnstico ms temprano y la inclu-sin de casos menos graves en los estudios, aunque tambin puede relacionarse con los tratamientos ms adecuados, tan-to en intensidad como en el control de su toxicidad.

Agradecimientos

A la Dra Susana Medina, por su muy generosa colaboracin en este artculo, y en la asistencia a los pacientes compartidos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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Lupus eritematoso sistmico (II)A. Prez Gmez, L. Ruiz Gutirrez, H. Moruno Cruz y F. Albarrn HernndezServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ResumenEl lupus eritematoso sistmico es una enfermedad compleja, con un espectro clnico amplsimo y, por tanto, con un tratamiento que ha de cumplir requisitos difciles: prevenir las reactivaciones y complicaciones a medio y largo plazo, controlar la inflamacin de los rganos afectados de una forma eficaz para evitar en lo posible el dao residual, sin que la inmunosupresin necesaria para ello conlleve un exceso de riesgo de infeccin u otros efectos a largo plazo, como el aumento del riesgo de cncer. Cumplir todas estas premisas no es posible con el conocimiento actual, pero es indudable que el pronstico de la enfermedad ha mejorado considerablemente en las ltimas d-cadas, y que el conocimiento de la patogenia ha contribuido enormemente al desarrollo de nuevas estrategias y de nuevos frmacos que sin duda cambiarn en los prximos aos las perspectivas de esta enfermedad potencialmente muy grave.

En esta actualizacin se revisan los esquemas teraputicos actualizados, haciendo especial n-fasis en las nuevas terapias.

AbstractSystemic lupus erythematosus (II)

Systemic lupus erythematosus is a complex disease with a broad clinical spectrum, and therefore, a treatment to meet tough requirements: prevent flare and complications in the medium and long term, control inflammation of the organs affected in one way effective to avoid possible residual damage without immunosuppression for this entailing excess risk of infection or other long-term effects, such as increased risk of cancer. Meet all the above is not possible with current knowledge, but it is certain that the prognosis has improved considerably in recent decades, and that knowledge of the pathogenesis has contributed greatly to the development of new strategies and new drugs without certainly change in the coming years the prospects of this potentially very serious.

This chapter reviews the current therapeutic regimens, with particular emphasis on new therapies.

Palabras Clave:

- Lupus eritematoso sistmico

- Nefritis lpica

- Ciclofosfamida

- Micofenolato mofetil

- Azatioprina

- Antipaldicos

- Rituximab

- Belimumab

Keywords:

- Systemic lupus erythematosus

- Lupus nephritis

- Cyclophosphamide

- Mycophenolate mofetil

- Azathioprine

- Antimalarials

- Rituximab

- Belimumab

ACTUALIZACIN

Introduccin

El adecuado tratamiento del lupus eritematoso sistmico (LES) requiere una evaluacin detallada de la actividad de la enfermedad y una cuidadosa seleccin de los frmacos segn el rgano afectado. Generalmente, el manejo de la enferme-dad se divide en esquemas teraputicos para manifestaciones menos graves, de rganos menores y en otros para tratar la

enfermedad con afectacin visceral. Recientemente se han definido adems una serie de medidas generales dirigidas a disminuir la comorbilidad, se ha posicionado la hidroxicloro-quina (HCQ), se han incluido frmacos inmunosupresores y diseado esquemas teraputicos menos txicos, y progresiva-mente se van introduciendo nuevas molculas con actividad especfica como belimumab (anti-Blys), primer frmaco aceptado con indicacin para LES desde 19571.

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LUPUS ERItEMAtoSo SIStMICo (II)

Medidas generales

Establecer factores pronsticos

La determinacin inicial de factores pronsticos es de crucial importancia en el manejo de estos enfermos. La edad, el sexo, la etnia, las diversas manifestaciones clnicas (lesiones discoides, artritis, serositis, afectacin renal, psicosis o crisis convulsivas), pruebas de laboratorio (anemia, trombopenia, creatinina srica), pruebas inmunolgicas (anti-ADNd, anti-C1q2, anticuerpos antifosfolpidos [AAF], anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, niveles de complemento) se corre-lacionan con el riesgo de afectacin de rgano, dao residual y supervivencia3. Adems, el seguimiento estrecho y estanda-rizado pondr de manifiesto el carcter de la enfermedad, su susceptibilidad al efecto de determinados factores ambienta-les en el desencadenamiento de los brotes, y el perfil serol-gico de cada paciente (por ejemplo, no en todos tienen el mismo significado los ttulos de anti-ADN y los niveles de complemento; hay pacientes que presentan niveles elevados de forma persistente y nunca desarrollan una enfermedad activa, mientras que en otros mnimas variaciones se acompaan de reactivacin clnica).

Comorbilidad

Los pacientes con LES presentan riesgo de ciertas comorbi-lidades debido a la enfermedad y tambin a los tratamientos3.

Infecciones Se recomienda la vacunacin (no vacunas con virus atenua-dos), especialmente la de la gripe y el neumococo; determi-nacin al inicio de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), segn factores de riesgo y especialmente antes de comenzar con una terapia inmunosupresora, infeccin latente por Mycobac-terium tuberculosis; elevado ndice de sospecha para infeccin (particularmente en un contexto de leucopenia o linfopenia intensas (menos de 500 clulas/mm3) o de IgG < 500 mg/dl y uso racional de la antibioterapia.

Riesgo cardiovascularEs esencial la monitorizacin estrecha y el tratamiento de la hipertensin arterial (HtA) (incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]), de las disli-pidemias (estatinas) y de la diabetes.

Osteoporosis Hay que hacer especial nfasis en mantener niveles adecua-dos de vitamina D y calcio, ejercicio, abstencin de hbitos txicos y valoracin de tratamiento en pacientes con este-roides.

Necrosis avascularHay que hacer un uso racional de los glucocorticoides e in-tentar un diagnstico precoz.

CncerRealizar las evaluaciones de cribado indicadas en la pobla-cin general, aunque debido al mayor riesgo de cncer en estos pacientes4, especialmente el linfoma no Hodgkin, cn-cer cervical, de mama, de pulmn y vesical (relacionado con ciclofosfamida) se ha sugerido la necesidad de definir unas recomendaciones especficas.

Otras medidas generales

Fotoproteccin Para pacientes con manifestaciones cutneas evitando la ex-posicin a la luz solar y a otras fuentes de luz ultravioleta (como los fluorescentes o halgenos), y con cremas con fac-tor de proteccin superior a factor 55.

Modificacin del estilo de vida Abandono del hbito tabquico, ejercicio, control del peso, evitar determinados frmacos que se han relacionado con reactivacin del LES (especialmente sulfonamidas y minoci-clina).

Antiagregacin plaquetaria con cido acetilsaliclico en dosis bajasEn pacientes con sndrome antifosfolpido (SAF) y con fac-tores de riesgo cardiovascular, son otros aspectos que contri-buyen al adecuado control global del paciente.

El embarazo debe evitarse si la enfermedad est activa, y no debera recomendarse antes de 6 meses de inactividad. Los anticonceptivos pueden utilizarse con cautela5, pero solo los que contienen bajas dosis de estrgenos o progesterona, y no deben indicarse en pacientes con AAF o anticoagulante lpico (AL).

Es imprescindible un seguimiento detallado y peridico de los pacientes que implica tanto una evaluacin global de la salud como la deteccin temprana de manifestaciones cl-nicas o serolgicas sugestivas de reactivacin. Recientemen-te, EULAR (European League Against Rheumatism) ha publi-cado unas recomendaciones para la monitorizacin del lupus, basadas en una revisin exhaustiva de la literatura y en opi-niones de expertos que pueden ser de gran ayuda para la toma de decisiones6.

Frmacos y esquemas teraputicos

Tratamiento del lupus sin manifestaciones orgnicas graves

Antipaldicos Deben considerarse como una piedra angular en el trata-miento del LES7, tanto en pacientes asintomticos como graves, e incluso en aquellos que estn en remisin desde hace tiempo. La base de estas recomendaciones es la fuerte evidencia de que incrementan la supervivencia a largo plazo8. tambin hay estudios que muestran proteccin de dao or-gnico, de la prdida de masa sea y del riesgo de trombosis con un nivel de evidencia moderado9, y hay evidencia ms

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dbil de un efecto hipolipidemiante y protector de ateroes-clerosis. Adems de estas nuevas observaciones, las indicacio-nes clsicas como son el tratamiento de las artralgias, artritis, astenia y de las lesiones dermatolgicas siguen vigentes. Su accin inmunomoduladora y antiinflamatoria ha sido am-pliamente constatada a mltiples niveles interfiriendo con el procesamiento antignico, elevando el pH lisosomal y mo-dulando la respuesta inmune va tLR-9. Los antipaldicos tambin inhiben el trfico de material nuclear, disminuyendo la formacin de autoanticuerpos y la activacin de las clulas dendrticas y, por tanto, limitando la produccin de interfe-rn alfa (IFN-alfa), un mediador fundamental de la actividad lpica. Los compuestos utilizados habitualmente son HCQ (200-400 mg/kg/da) y cloroquina (CQ) (250 mg/da). Los efectos adversos ms frecuentes son los gastrointestinales (20%): anorexia, dolor abdominal, nuseas y pirosis. Sin em-bargo, son los efectos secundarios oculares los que pueden limitar su uso, aunque son infrecuentes (menos de 5 aos de uso: 0,29%; ms de 5 aos: 1-3,1%). Los depsitos corneales suelen ser asintomticos o producen ciertos halos luminosos, y son reversibles al suspender el frmaco; sin embargo, la retinopata puede causar ceguera permanente, y se produce por acumulacin del frmaco en los tejidos pigmentarios re-tinianos. Son precisas revisiones peridicas, sobre todo tras ms de 5 aos de tratamiento o dosis acumulada superior a 1.000 g de HCQ y ms de 460 g de CQ10.

GlucocorticoidesSe utilizan solos o en combinacin con otros agentes, en gene-ral en dosis bajas/medias para las manifestaciones menos gra-ves (menos de 20 mg/da), y en bolos intravenosos (0,5-1 g/da, durante 3 das) o en dosis mayores (0,5-1 mg/kg/da) si la acti-vidad es considerada grave. Su accin inmunosupresora es el resultado de su capacidad de inhibir la produccin de numero-sas protenas proinflamatorias. A pesar de ser un frmaco im-prescindible para el tratamiento de cualquier proceso autoin-mune, presenta numerosos efectos adversos, generalmente relacionados con la duracin del tratamiento y con la dosis. Entre los efectos no deseables ms frecuentes destacan los de-rivados de la inmunodepresin, aumento del riesgo cardiovas-cular (HtA, hipercolesterolemia, diabetes) y la osteoporosis. Es por ello que se necesita la asociacin de otros frmacos in-munomoduladores o inmunosupresores que permitan el con-trol de la actividad con la menor dosis de esteroides posible.

MetotrexateEs un anlogo del cido flico que inhibe de forma compe-titiva la unin de cido hidroflico a la dihidrofolato reduc-tasa. La inhibicin de esta enzima afecta al metabolismo de las purinas y de la pirimidina, y a la sntesis de aminocidos. Las dosis habitualmente utilizadas son 15-20 mg en una toma semanal. La toxicidad es principalmente hematolgica, heptica y pulmonar (muy infrecuente, pero potencialmente grave), por lo que se debe monitorizar peridicamente al pa-ciente con hemograma y bioqumica heptica y renal y admi-nistrarse junto a cido flico. Es un frmaco ampliamente utilizado y eficaz en la artritis reumatoide. En el lupus se recomienda como agente ahorrador de esteroides para las manifestaciones cutneas y articulares de la enfermedad11.

LeflunomidaEs un inmunomodulador que inhibe la sntesis de pirimidina y puede ser de utilidad tambin para pacientes con lupus y manifestaciones menores, particularmente en los que no to-leran metotrexate.

En pacientes sin afectacin visceral, pero sin respuesta a HCQ, esteroides y/o metotrexate, azatioprina y micofenola-to pueden ser de utilidad; su mecanismo de accin, dosis y efectos secundarios se describen ms adelante.

Tratamiento del lupus moderado-grave

La mayora de los expertos est de acuerdo en que el trata-miento de esta situacin requiere una terapia inmunosupre-sora intensa (de induccin), seguida de un periodo prolonga-do de tratamiento de mantenimiento. El objetivo primario de la terapia de induccin es frenar el dao, recobrar la fun-cin e inducir la remisin controlando la actividad inmuno-lgica. El tratamiento de mantenimiento se usa para conso-lidar la remisin y prevenir reactivaciones con agentes o esquemas teraputicos de menor toxicidad.

En general, la afectacin de un rgano mayor o la afecta-cin grave y sin respuesta a frmacos de primera lnea en r-ganos menores (brote cutneo, articular) son indicaciones para el uso de frmacos citotxicos (tabla 1). Los frmacos utiliza-dos, a pesar de que no haber sido aprobados para el tratamien-to del lupus, son azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida y los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina).

AzatioprinaEs un profrmaco metabolizado a 6-mercaptopurina y cido 6-tionosnico que interfiere en la sntesis de cido inosnico

TABLA 1Indicaciones de tratamiento con frmacos citotxicos en el lupus eritematoso sistmico

Generales

Afectacin de rganos mayores o extensa de rganos menores (por ejemplo, piel) refractarias a agentes de primera lnea

Imposibilidad de bajar esteroides a dosis aceptables para uso a largo plazo

Afectacin especfica de rgano

1. Renal

1. Nefritis proliferativa o membranosa (sndrome nefrtico o nefrtico)

2. Hematolgica

1. Trombocitopenia grave (< 20.000)

1. Prpura trombocitopnica trombtica

1. Anemia aplsica, anemia hemoltica grave, neutropenia inmune que no responde a esteroides

3. Pulmonar

1. Neumonitis lpica, hemorragia alveolar

4. Cardiaca

1. Miocarditis con disminucin de la funcin ventricular, pericarditis con taponamiento cardiaco

5. Gastrointestinal

1. Vasculitis abdominal

6. Sistema nervioso

1. Mielitis transversa, cerebritis, psicosis refractaria a corticoides, mononeuritis mltiple, neuropata perifrica grave

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y, por tanto, en la produccin de adenina y guanina. Este efecto se traduce en una disminucin de linfocitos B y t circulantes. El dficit de tiopurina-metiltransferasa (que me-taboliza la 6-mercaptopurina), presente en uno de cada 300 individuos, y el polimorfismo de otros genes para otros com-ponentes de la misma va metablica confieren riesgo de toxicidad heptica y hematolgica. Aunque se ha propuesto que el despistaje del dficit de la enzima se realice antes de la administracin de azatioprina, no es imprescindible si se procede a la titulacin progresiva de la dosis con controles analticos frecuentes, comenzando con 1 mg/kg/da hasta 2-3 mg/kg/da. Debe ser utilizada con cautela en pacientes con insuficiencia renal o heptica y en aquellos en tratamiento con alopurinol, ya que este aumenta la biodisponibilidad del frmaco e incrementa su toxicidad. En el lupus moderado-grave, azatioprina se ha utilizado como tratamiento de man-tenimiento, especialmente en mujeres en edad frtil, debido a su aceptable perfil de seguridad en el embarazo.

Micofenolato mofetiltanto l como su metabolito activo, el cido micofenlico, inhiben la inosina monofosfato deshidrogenasa, otra enzima de la va de las purinas. Su uso en el lupus fue derivado del conocimiento de su eficacia en el trasplante renal. La dosis habitual es de 1-3 g/da, y los efectos secundarios principales son dolor abdominal, mielosupresin, hepatotoxicidad y au-mento del riesgo de infeccin. Adems de su eficacia en el tratamiento de la nefritis, tambin se ha utilizado en la afec-tacin cutnea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar.

CiclofosfamidaEs un agente alquilante que ejerce su actividad biolgica va unin covalente a una variedad de molculas como ADN, ARN y otras protenas. Esta accin dificulta la replicacin y la transcripcin del ADN, conduciendo a la muerte celular y a una intensa inmunosupresin. Las pautas de administra-cin preferibles son intravenosas en forma de bolos; la ms conocida es la enunciada por el NIH (National Institutes of Health) que consiste en 6 bolos mensuales (0,5-1 g/m2) segui-do de otros trimestrales hasta completar 2 aos12. Actual-mente, este rgimen se ha revisado, con los 6 bolos iniciales de induccin y el mantenimiento con micofenolato o azatio-prina. Asimismo, en Europa se ha diseado una pauta menos txica (500 mg/15 das; 6 bolos, seguido de mantenimiento con azatioprina o micofenolato)13.

A pesar de su eficacia, los efectos adversos que acompa-an su uso hacen que la bsqueda de nuevos frmacos sea incesante. Entre los efectos secundarios destacan el elevado riesgo de infeccin de toxicidad vesical consistente en cistitis hemorrgica y cncer vesical (por acrolena, metabolito txico de la ciclofosfamida; el riesgo de cncer se incremen-ta con la dosis acumulada -ms de 100 g- y puede aparecer hasta 10 aos despus de la administracin del frmaco), toxicidad gonadal que depende de la edad de la paciente (ma-yor en mayores de 30 aos) y de la dosis acumulada (fallo ovrico prematuro, fibrosis ovrica, infertilidad) y de neo-plasia a largo plazo en relacin con dosis acumulada (ms de 100 g). El nadir de leucopenia se alcanza tras 7-14 das de

administracin, y debe ser monitorizado con hemograma; adems, se recomienda la administracin pautada de antie-mticos, profilaxis contra Pneumocystis (P. jirovecii), induc-cin de reposo gonadal con GnRH-a (leuprolida), agonista de hormonas gonadotropas que estimula la liberacin de LH y FSH temporalmente, y produce amenorrea reversi-ble, proteccin vesical (hidratacin intensa, MESNA (2-mercaptoetano sulfonato sdico) que inactiva la acrole-na en la orina y vigilancia posterior peridica con analtica de orina, citologas o cistoscopia si se observa hematuria persistente).

Las indicaciones de ciclofosfamida en el LES incluyen todas las situaciones que impliquen riesgo de rgano mayor enumeradas previamente.

Inhibidores de la calcineurinaCiclosporina y tacrolimus inhiben selectivamente la trans-cripcin de IL-2 y de otras citocinas, actuando sobre la cal-cineurina, una fosfatasa dependiente de calcio y calmodulina. Las indicaciones para su uso en el lupus son limitadas, esen-cialmente para la nefritis lpica resistente a otros frmacos14 y para la nefropata membranosa15. La toxicidad renal y el desarrollo de HtA, la hipertrofia gingival y la hipertricosis son los efectos adversos ms frecuentes y que han limitado las indicaciones de estos frmacos en el LES.

Esquemas teraputicos por rganos

La afectacin renal y del sistema nervioso son en frecuencia y gravedad las que confieren mayor morbimortalidad al LES. Debido a su complejidad y a la trascendencia en el pronsti-co de la enfermedad, se tratan en este apartado especfico.

Tratamiento de la nefritis lpica

Para comprender los diversos esquemas teraputicos disea-dos en la actualidad (fig. 1) hay que tener en cuenta:

1. Se basan en la nueva clasificacin de la Sociedad Interna-cional de Nefrologa/Sociedad de Patologa Renal16 (tabla 2).

2. La definicin de nefritis lpica incluye: proteinuria persistente superior a 0,5 g/da o ms de 3 + en las tiras reac-tivas, y/o cilindros hemticos, granulares, tubulares o mixtos; tambin estos criterios pueden ser sustituidos por el ndice protenas/creatinina mayor de 0,5 de una muestra puntual y por un sedimento activo (ms de 5 hemates por campo, ms de 5 leucos/campo en ausencia de infeccin o cilindros celu-lares hemticos o leucocitarios)17.

3. Las recientes recomendaciones del American College of Rheumatology (ACR)/ EULAR17,18 tienen tambin en consi-deracin diferencias de respuesta en distintos grupos tnicos (raza negra, hispanos) y otros criterios de mal pronstico (presencia de elevacin de creatinina srica en el momento de la realizacin de la biopsia renal, HtA, proteinuria en rango nefrtico, anemia con hematocrito menor de 26%, afectacin tubulointersticial severa, semilunas)19. Si durante el tratamiento solo se obtiene remisin parcial o una recidiva tambin es indicador de mal pronstico.

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4. Los criterios de remisin parcial son: 50% de reduc-cin de proteinuria a menos de 1,5 g/da y creatinina srica estable y de remisin completa: sedimento urinario inactivo, creatinina srica < 1,4 mg/dl y proteinuria < 330 mg/da20 que es conveniente obtener durante el primer ao y mejor en los primeros 6 meses. Asimismo, el retraso del diagnstico que no es infrecuente, ya que las manifestaciones clnicas presentan una pobre correlacin con el dao histolgico, puede conllevar una lesin renal irreversible, como se ha constatado en algunos estudios21. Las recidivas tienden a ocurrir en los primeros 5 aos tras la induccin de remisin; la tasa de recidiva es de alrededor de 8 por cada 100 pacientes de seguimiento al ao, pero depende de la naturaleza del tra-tamiento de induccin y de si se obtuvo una remisin parcial o completa durante la induccin. El alto riesgo de recidiva es la razn de la terapia de mantenimiento.

5. Para la definicin precisa del tipo histolgico es nece-saria la biopsia renal, procedimiento cuya indicacin ha sido controvertida, quizs por las menores opciones teraputicas disponibles hace unos aos. En la actualidad, ACR y EULAR

Mejora

MantenimientoMMF1-2 g/da

oAZA 2 mg/kg/da

+/- dosis baja de GC

Rituximabo

Inhibidores de la calcineurina

+ GC

No mejoraMejora

MantenimientoMMF1-2 g/da

oAZA 2 mg/kg/da

+/- dosis baja de GC

Rituximabo

Inhibidores de la calcineurina

+ GC

No mejora

MMF 2-3 g/da por 6 meses*(se preere sobre CYC en

afroamericanos e hispanos)Adems

Pulsos IV de GC por 3 das, luego, prednisona 0,5 1 mg/kg/da pauta descendente por algunas semanas

luego dosis mnima efectiva(1 mg/kg/da si presencia de semilunas)

Mejora

MMF 1 2 g/dao

AAZ 2 mg/kg/da+/- dosis bajas diarias

de GC

CYC (dosis baja o alta)

+Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

MMF 1 2 g/dao

AAZ 2 mg/kg/da+/- dosis bajas diarias

de GC

MMF 2 3 g/da por 6 meses+

Pulsos IV de GC, luego,GC diarios

No mejora Mejora No mejora

CYCAdems

Pulsos IV de GC por 3 das, luego, prednisona 0,5 1 mg/kg/da pauta descendente por algunas semanas

luego dosis mnima efectiva(1 mg/kg/da si presencia de semilunas)

Dosis baja CYC 500 mg IV cada 2 semanas por 6 dosis, luego, mantenimiento con

MMF oral o AZA (pauta para raza blanca de procedencia europea)

+Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

Dosis alta CYC 500 1.000 mg/m2

(supercie corporal) IV cada mes, 6 dosis

o

6 meses 6 meses

o

Fig. 1. Tratamiento de la nefritis lpica. IV: intravenoso.

TABLA 2

Clasificacin de la nefritis lpica segn la Internacional Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003

Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima

Clase II. Nefritis lpica mesangial proliferativa

Clase III. Nefritis lpica focal (< 50% del glomrulo)

Clase III (A). Lesiones activas

Clase III (A/C). Lesiones activas y crnicas

Clase III (C). Lesiones crnicas

Clase IV. Nefritis lpica difusa (> 50% del glomrulo)

Segmentaria difusa (IV-S) o global (IV-G)

Clase IV (A). Lesiones activas

Clase IV (A/C). Lesiones activas y crnicas

Clase IV (C). Lesiones crnicas

Clase V. Nefritis lpica membranosa*

Clase VI. Nefritis lpica esclertica avanzada

*La clase V puede ocurrir en combinacin con la clase III o IV, que en ese caso se incluirn en el diagnstico.

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recomiendan su realizacin, salvo en casos de contraindica-cin expresa17,18.

Hasta hace unos aos, los esquemas teraputicos se basa-ban en glucocorticoides, ciclofosfamida y azatioprina; hoy en da han entrado en escena otros inmunosupresores (micofe-nolato) y otras formas de administracin de ciclofosfamida, con menor toxicidad y eficacia equiparable. Adems, los nue-vos frmacos biolgicos, anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas teraputicas especficas, estn todava pendien-tes de establecerse en su lugar y, sin duda, cambiarn la forma de tratar la nefritis lpica y el LES en ge neral.

Existe ms acuerdo que diferencias en los esquemas de tratamiento sugeridos por las principales sociedades que han tratado y consensuado guas de tratamiento para la nefritis lpica (EULAR/ERA-EDtA/ACR).

En general, la terapia de induccin para la nefritis lpica tipo III, IV y V+III/IV puede realizarse con micofenolato mofetilo (o dosis equivalentes de cido micofenlico) en do-sis de 3 g/da (comenzando con 1 g/da dividido en 2 tomas, e incrementos de 500 mg cada semana), o ciclofosfamida en los 2 regmenes descritos (EURoLUPUS/NIH) (fig. 2) con las siguientes puntualizaciones:

1. Si la afectacin es focal, con menos de un 25% de los glomrulos afectados, y sin lesiones necrotizantes, medialu-nas o proteinuria en rango subnefrtico, es aceptable un r-gimen con corticoides solos o asociados a azatioprina18.

2. Para pacientes de raza negra o hispanos es preferible la induccin con micofenolato, ya que en los ensayos clnicos estos responden peor a la ciclofosfamida. Si se utiliza esta ltima es recomendable que la pauta sea la del NIH, debido a que en este grupo de enfermos la afectacin renal suele ser ms grave.

3. tambin micofenolato puede ser la terapia elegida en mujeres en edad frtil que manifiesten una preocupacin por la posibilidad de fallo ovrico.

4. En pacientes con criterios de mal pronstico, clnico o histolgico, parece aceptado elegir la pauta ms agresiva de

ciclofosfamida, sin embargo, en pacientes blancos europeos, el EURoLUPUS es una pauta de induccin recomendable y eficaz.

En casos de fallo de respuesta a uno u otro frmaco, se debe cambiar (ciclofosfamida por MMF y viceversa).

La plasmafresis se reserva para casos seleccionados, como algunos con nefritis severa con semilunas que requie-ran dilisis, especialmente aquellos que tengan anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA), o los pacientes que tengan prpura trombocitopnica trombtica asociada a AAF o anti-ADAMtS 13.

En algunos casos de falta de respuesta o intolerancia a MMF o a ciclofosfamida, tacrolimus puede ser una opcin, aunque los estudios disponibles son de corta duracin y no suficientes para sentar evidencias de peso sobre su efica-cia14.

Acompaando a la administracin de estos frmacos in-munosupresores, se debe asociar siempre HCQ22 y glucocor-ticoides (3 bolos intravenosos de 500-1.000 mg/da y poste-riormente 1 mg/kg/da en dosis lentamente descendente), sin olvidar IECA, estatinas y cido acetilsaliclico (AAS) (sndro-me nefrtico, antifosfolpido).

Con respecto a la terapia de mantenimiento (18-24 me-ses o ms):

1. Si la induccin ha sido con MMF, se recomienda con-tinuar con dosis menores (2 g/da).

2. Si la induccin ha sido con ciclofosfamida (3 o 6 meses; en general ya no se recomienda la pauta de mantenimiento con ciclofosfamida trimestral hasta 2 aos del NIH), se pue-de cambiar a MMF o azatioprina23, teniendo en cuenta que MMF est asociado a abortos y malformaciones fetales, por lo que en mujeres en edad frtil puede ser ms adecuada aza-tioprina.

3. Se deben mantener los esteroides en la dosis mnima efi-caz para controlar las manifestaciones renales y extrarrenales.

La nefropata membranosa requiere una consideracin espe-cial, ya que recientemente se han publicado datos de eficacia de tratamiento con micofenolato y esteroides24. otras opcio-nes teraputicas son ciclofosfamida y ciclosporina25. El trata-miento inmunosupresor est indicado en el sndrome nefrti-co sintomtico y persistente, incremento de la creatinina srica y situaciones de coexistencia con lesiones proliferativas.

En casos de nefritis lpica refractaria al tratamiento con-vencional previamente expuesto, se han propuesto otras op-ciones de tratamiento como inmunoglobulinas IV, asociacio-nes de frmacos (micofenolato, inhibidores de calcineurina y esteroides) o rituximab26. El trasplante autlogo de clulas madre se reserva para situaciones extremadamente graves y sin otras opciones27.

El trasplante renal es una alternativa adecuada en pacien-tes con insuficiencia renal terminal, ya que la incidencia de recidivas en el injerto renal es infrecuente (menos del 2%).

Tratamiento del lupus neuropsiquitrico

La terapia inmunosupresora (ciclofosfamida) y los corticoi-de

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