Enfermedades

Genéticas…….

Carlos Alberto Sánchez MalfavònCarlos Alberto Sánchez Malfavòn

Centro de estudios científico y tecnológicos Carlos Vallejo Márquez 10

…un acercamiento desde el Sd de

Down

Enfermedades GenéticasIntroducción

• La genética es la ciencia que estudia los mecanismos de transmisión de los caracteres biológicos de generación en generación, y de cómo éstos se expresan en el individuo.

• Genotipo, ambiente, fenotipo

• Para que los genes específicos ejerzan su acción se requiere, además de su integridad anatómica y funcional, la presencia de un restante genotipo armónico y de un ambiente adecuado.

GENOTIPO + AMBIENTE ---> FENOTIPO

Enfermedades Genéticas

• Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético.

• Puede ser alteración en un solo gen (monogénicas), en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas).

• La alteración genética puede producir directamente la enfermedad , o interactuar con factores ambientales

• En Chile, una investigación informó que la prevalencia de Enfermedades Genéticas en un hospital pediátrico era de 62.5 % y su incidencia de 17 %

Enfermedades Genéticas

• Las enfermedades de origen genético se clasifican en:

1. Enfermedades monogénicas o mendelianas

2. Enfermedades multifactoriales3. Enfermedades cromosómicas 4. Enfermedades con herencia no

mendeliana

Enfermedades GenéticasEnfermedades monogénicas o Enfermedades monogénicas o mendelianasmendelianas

• En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos.

• Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen.

• Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros

• Mecanismo• Recesividad• Dominancia

Enfermedades GenéticasEnfermedades monogénicas o Enfermedades monogénicas o mendelianasmendelianas

• Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.

• Penetrancia: capacidad de un gen o genes de expresarse fenotípicamente.

• Expresividad : variabilidad en el grado de manifestación fenotípica de un gen o genes.

Enfermedades GenéticasEnfermedades monogénicas o Enfermedades monogénicas o mendelianasmendelianas

• Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.

• Pleiotropía : expresión fenotípica múltiple de un sólo gen. • Heterogeneidad genética : producción de un mismo fenotipo

por más de un genotipo ("genocopias").

Enfermedades GenéticasEnfermedades Enfermedades multifactorialesmultifactoriales

• En las Enfermedades multifactoriales existen varios genes, ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, y una fuerte dependencia ambiental.

• Mecanismo– Los mecanismos fisiopatológicos de este grupo de

afecciones son los menos conocidos. – Se postula que los cada uno de los genes involucrados tiene

un efecto aditivo.

Enfermedades Genéticas Enfermedades Enfermedades cromosómicas cromosómicas

• En las enfermedades Cromosómicas, se visualiza el daño genético como una alteración en los cromosomas, ya sea en el número o en la estructura de algún cromosoma en particular.

• En general, alrededor de 1% de los nacidos vivos presenta alguna alteración cromosómica.

– Aneuploidías: alteraciones numéricas de los cromosomas. – Poliploidías: son la presencia de uno o más sets haploides

completos de cromosomas adicionales 69,– Trisomía: es la presencia de un cromosoma adicional – Mosaico:2 o más líneas celulares con constitución

cromosómica diferente – Monosomía:La pérdida de un cromosoma completo .

Enfermedades Genéticas Enfermedades Enfermedades cromosómicas cromosómicas

• Mecanismo– No disyunción cromosómica en meiosis y mitosis– Ruptura y selladura cromosómica.

Enfermedades GenéticasEnfermedades con herencia no Enfermedades con herencia no mendelianamendeliana

• Herencia mitocondrial: el defecto genético se localiza en el ADN que poseen las mitocondrias

• Impronta: son consecuencia de la expresión diferencial de genes dependiente del origen de los cromosomas.

• Mutaciones dinámicas o expansión de tripletes.• Disomías uniparentales: por herencia de los 2

cromosomas homólogos de un mismo progenitor. • Defectos genéticos de células somáticas. Una

mutación en el huevo fertilizado puede ser transmitida a todas las células hijas.

• Afecciones teratogénicas.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Anamnesis• Antecedentes prenatales, perinatales, neonatales• Antecedentes familiares

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Oblicuidad mongoloide: fisura palpebral hacia fuera y arriba• Oblicuidad antimongoloide: Fisura palpebral desviada hacia

fuera y abajo• Hipertelorismo: mayor separación entre los ojos• Hipotelorismo: menor separación entre los ojos• Telecanto: cantos internos desplazados lateralmente• Epicanto: pliegue del párpado superior que cubre el angulo

interno y caruncula del ojo

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Blefarofimosis:estrechez de la apertura palpebral• Buftalmo: Agrandamiento de todas las estructuras del ojo• Microtia:tamaño anormalmente pequeño de las orejas• Orejas bajas: Implantacion bajo la línea del ángulo palpebral• Filtrum: distancia naso -labial• Micrognatismo:hipoplasia maxilar inferior• Retrognatismo: posición de la madibula por detrás del plano de la

frente• Braquidactilia: acortamiento anormal de los dedos de la mano o

del pie• Aracnodactilia: longitus exagerada de los dedos de la mano y del

pie, con delgadez de los huesos• Sinfalangismo: anquilosis de las articulaciones falángicas• Sinofris: conjunción de las cejas

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Los hallazgos del examen físico pueden clasificarse en:

• Anomalías mayores: es decir, aquellas que requieren tratamiento médico o quirúrgico. Afectan a 2-3% de los RN vivos. – Deformaciones : forma o posición anormal de una parte del cuerpo

causada por fuerzas extrínsecas anormales– Disrupciones : defecto en un órgano o parte de él, causado por un

agente externo. – Displasias : organización o función celular intríseca anormal, que

compromete a uno o varios tejidos, habitualmente es de origen genético.

– Malformaciones :defecto morfológico de un órgano, parte de uno o una región del cuerpo, producto de un proceso de desarrollo anormal intrínseco.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Anomalías menores: son aquellas que no

tienen consecuencia médica o cosmética, pero que son poco frecuentes en la población (menor a 4%)

• Variantes normales: Aquellas presentes en más de 4% de la población.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• La evaluación clínica habitualmente permite

formular una hipótesis diagnóstica en una de las categorías siguientes:

– Anomalía aparentemente aislada – Anomalías múltiples, con patrón reconocible – Anomalías múltiples, patrón no reconocible, en cuyo

caso es importante buscar información adicional y reevaluar al paciente.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examenes de Laboratorio

• Cariotipo: es el análisis de los cromosomas; debe realizarse en células nucleadas en una muestra fresca, pues requiere un cultivo celular para obtener células en mitosis.

• Análisis molecular: ante la sospecha de una enfermedad monogénica, permite identificar las mutaciones causantes. – La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar segmentos

específicos, – El análisis de polimorfismos de largo de fragmentos de restricción (RFLP), que

identifican indirectamente los cambios en una secuencia a través de las variaciones en el patrón de reconocimiento de ésta por una enzima que corta el ADN,

– Southern blot, basado en la hibridación del ADN genómico por una "sonda" específica,

– Test de proteínas truncas o "protein truncation test".

• Análisis enzimáticos: para demostrar déficit de actividad, especialmente útiles para el diagnóstico de las enfermedades metabólicas.

Enfermedades GenéticasTratamiento• Consejo Genético• Es la entrega, por parte de especialistas, de información en

cuanto a riesgos de recurrencia individuales y familiares, lo que incide en el pronóstico reproductivo a nivel individual y familiar.

• Screening de afecciones genéticas. • Se utiliza para identificar algunas patologías específicas

que requieren de tratamiento oportuno o consideraciones especiales en cuanto a consejo genético.

• Diagnóstico Prenatal Genético : es la detección durante el embarazo de alguna patología genética. Habitualmente su finalidad es ofrecer un aborto mal llamado "terapéutico" de fetos afectados. Diagnóstico genético preimplantacional : análisis diagnóstico de una o más células embrionarias

Enfermedades GenéticasTratamiento• Tratamiento de afecciones genéticas

• Medidas paliativas. • Terapia preventiva • Terapia Génica.

– Somática: tiene validez para el individuo que recibe la terapia

– Germinal: que no sólo modificaría tal información genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá esa modificación a sus descendientes

…un acercamiento desde el Sd de

Down

Sindrome de Down• Es la alteración cromosómica más fercuente en el hombre.• Se habla indistintamente de Sd de Down, trisomia 21 o

mongolismo

• Epidemiología• 1 en 500 RN vivos• Existe una clara relación con la edad materna (45 a 49

años: 1/20 RN)• El 50% de los RN con Sd de Down son abortados

espontáneamente

Sindrome de Down• Etiología

– No disyunción: 47 cromosomas (92-95% de los casos)– Translocación: 46 cromosomas (4% de los casos)– Mosaico(2-4%)

• Diagnóstico Prenatal

– Muestra de vellosidad corial– Alfa-feto proteína en suero materno– Amniocentesis– Extración de células fetales de circuloación materna– Punción de cordón umbilical pércutanea– Ultrasonografia

Sindrome de Down• Diagnóstico Postnatal

• Carácterísticas físicas• Estudio genético: Cariograma

• Consejo Genético

• Información acerca del Sd de down• Riesgo de rrecurrencia• Trisomía libre: 1% dependiente de la edad materna• Translocación: madre 10-16%; padre 2-5%

Sindrome de Down

Sindrome de Down• Características Clínicas

– Talla y peso bajos– Llanto débil– Hipotonía– Micro y braquicefalia– Occipucio aplanado– Ojos: hipertelorismo, epicanto, aberturas palpebrales oblicuas, manchas de Brushfield– Boca: micrognatia, macroglosia– Puente nasal aplanado– Cuello corto y ancho con piel redundante en la nuca– Orejas pequeñas y de implantación baja– Abdomen globuloso, frecuentes hernias umbilicales o inguinales– Extremidades cortas, hiperlaxitud– Luxación adquirida de las caderas– Manos cortas y anchas– Surco palmar transverso uni o bilateral– Clinodactilia y ausencia ohipoplasia de la falange media 5 dedo– Pies: primer y segundo ortejos muy separados

• Información acerca del Sd de down• Riesgo de rrecurrencia• Trisomía libre: 1% dependiente de la edad materna• Translocación: madre 10-16%; padre 2-5%

Sindrome de Down• Características Clínicas

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Cardiacos• Canal AV 43%• CIV 32%• CIA 10%• Tetralogia de Fallot 6%• DAP 84%• Prolapso de la válvula mitral en niños mayores

• Gastroenterológicos• Estenosis y atresia duodenal• Pancreás anular• Ano imperforado• Fistulas traqueoesofágiacas• Enfermedad de Hirschpung• Enfermedad celíaca

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Endrocrinológicos• Hipotiroidismo 20%• Diabetes• Desarrollo puberal anormal

• Hematologicos• Retardo de erupción dentaria• Microdoncia• Hipoplasia e hipocalcificación• Mala oclusión• Enfermedad periodontal

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Oftalmologicos• Cataratas congénitas• Glaucoma• Estrabismo• Nistagmo• Errores de refración• Estenosis del conducto lagrimal• Blefaritis/conjuntivtis

• Dentales• Pliglobulia• Leucemia linfoblastica aguda y mieloide• Reacción leucemoide

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• ORL• Pérdida auditiva 66 a 90%• Hipoplasia medio facial• Alteración del tono del velo palatino y faringe• Otitis media• Apnea obstructiva

• Inmunologicos• Linfocitos B y T disminuidos en función y número• Riesgo 12 veces mayor de infecciones• Déficit de Ig G sabclase 2 y 4

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Psiquiatricos• Depresión• Transtornos bipolar• Psicosis• Autismo• Enfermedad e Alzheimer• Convulsiones

• Envejecimiento Precoz• Disminución del turgor de la piel• Pelo cano o pérdidad del cabello• Pérdidad de la audición• Neoplasias• Enfermedad vascular degenerativa• Perdida de las capacidades adaptativas

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Ortopedicos• Inestabilidad atlantoaxial• Pie plano• Luxaciones y subluxaciones

• Dérmatológicas• Xerosis• Lesiones hiperqueratosica localizadas• Elastosis serpiginosa• Alopecia areata• Vitiligo• Foliculitis

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Fertilidad• Mujeres : 50% posibilidades de engendrar hijo con sd de

Down• Hombres :100% infertiles

• Nutricional• Prevenir obesidad

• Supervisión de Salud• Evaluación y control en genética

Sindrome de Down