Enfermedades leucocitarias

Medicine. 2012;11(21):1259-67 1259

Enfermedades leucocitariasC. Garca Insaustia, J.L. Fuster Solerb, J. Gmez-Espucha y J.M. Moraleda JimnezaaServicio de Hematologa y Hemoterapia. bUnidad de Oncohematologa Infantil. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLas alteraciones cuantitativas de los neutrfilos (neutrofilias y neutropenias) deben ser valoradas en el contexto de la historia clnica y de la exploracin fsica del paciente. Ambos tipos de altera-ciones requieren una evaluacin cuidadosa del frotis de sangre perifrica para descartar la exis-tencia de anomalas en las otras series hemticas, o para detectar hallazgos morfolgicos que nos permitan orientar el diagnstico y elaborar un plan de estudios. La causa ms frecuente de neutro-filia son las infecciones agudas bacterianas localizadas y sistmicas, mientras que la neutropenia generalmente es secundaria a infecciones vricas y a frmacos.

Las alteraciones cualitativas de los granulocitos son defectos del desarrollo normal de su ac-tividad inmunitaria que se producen por alteracin en las funciones de activacin, migracin y eliminacin de los grmenes. En general, cursan con infecciones bacterianas recurrentes, son hereditarias y poco frecuentes.

AbstractLeukocyte diseases

Quantitative alterations of the neutrophils (neutrophilia and neutropenia) are usually detected by a routine blood cell count and require an accurate clinical history and physical examination of the patient. It is also essential a carefully microscopic examination of the peripheral blood smear to exclude morphological abnormalities of the white cells, red blood cells or platelets, and to identify findings that could orientate the diagnosis and guide the study plan. The most common cause of neutrophilia is an acute bacterial infection, especially pyogenic infection. Neutropenia usually is observed during or after viral infections, or induced by drugs.

Qualitative alterations of granulocytes are disorders of their normal immunity activities produced by alterations that involve its activation, migration or intracellular microbial killing. Usually they are rare inherited disorders that cause clinically recurrent infections.

Palabras Clave:

- Neutrofilia

- Neutropenia

- Infecciones

- Agranulocitosis

- Quimiotaxis

- Fagocitosis

Keywords:

- Neutrophilia

- Neutropenia

- Infection

- Agranulocytosis

- Chemotaxis

- Phagocytosis

Introduccin

Las enfermedades leucocitarias comprenden un grupo am-plio de trastornos caracterizados por alteraciones cuantitati-vas o cualitativas de los granulocitos (neutrfilos, eosinfilos y basfilos), de los monocitos y de los linfocitos. Esta actua-lizacin se enfoca slo en los trastornos de los neutrfilos.

Alteraciones cuantitativas de los neutrfilos

Neutrofilia

Se define como un aumento del recuento absoluto de neu-trfilos (RAN) en sangre perifrica (SP) por encima de

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

7,5 109/l. Es la causa ms comn de leucocitosis y se pro-duce por cuatro mecanismos fisiopatolgicos: aumento de la produccin, aumento de la liberacin desde la mdula sea (MO) a SP, reduccin de la marginalizacin y disminucin de la salida desde la sangre hacia los tejidos1-4. Pueden ser pri-marias o secundarias (tabla 1).

Neutrofilias primarias

Neutrofilia hereditaria. Es una enfermedad rara con he-rencia autosmica dominante (AD). Los pacientes presentan

leucocitosis (20-70 109/l) con neutrofilia, esplenomegalia, aumento del diploe craneal y discreta ditesis hemorrgica por disfuncin plaquetaria.

Neutrofilia idioptica crnica. Se caracteriza por neutrofi-lia crnica (11-40 109/l), sin signos ni sntomas, que se diagnostica por exclusin.

Defectos de adhesin leucocitaria. El dficit de adhesin de leucocitos (DAL) es una enfermedad autosmica recesiva (AR) consecuencia de una deficiencia del complejo CD11a/CD18 en la membrana de los neutrfilos, que provoca un dficit en la adhesin al endotelio capilar e importantes alte-raciones funcionales3.

Urticaria familiar al fro y leucocitosis. Se hereda con ca-rcter AD y cursa con leucocitosis moderada (30-35 109/l), fiebre, urticaria y exantema tras la exposicin al fro; las biop-sias de piel revelan infiltracin por neutrfilos4.

Neoplasias mieloproliferativas. Son hemopatas clonales que cursan con grados variables de leucocitosis, neutrofilia y desviacin a la izquierda, particularmente la leucemia mie-loide crnica en la que adems de un incremento en la pro-duccin existe un alargamiento de la vida media de los neu-trfilos2,3,5.

Sndrome de Sweet. Es un trastorno dermatolgico con una intensa acumulacin de neutrfilos en la piel y una neu-trofilia persistente.

Neutrofilias secundarias

Infecciones. Representan la causa ms frecuente de neutro-filia, especialmente las infecciones bacterianas por gramposi-tivos y gramnegativos. Pueden acompaarse de aumento de cayados, metamielocitos (desviacin a la izquierda) e incluso mieloblastos en las reacciones leucemoides que acompaan a las infecciones graves2,3,5.

Trastornos metablicos e inflamatorios. La cetoacidosis diabtica, el hipertiroidismo, el aumento de hormona adre-nocorticotropa (ACTH), colagenosis, vasculitis, artritis reu-matoide, etc., adems de leve monocitosis, pueden cursar con neutrofilia de grado variable.

Necrosis tisular. La neutrofilia acompaa al infarto de mio-cardio, quemaduras extensas, estados post-quirrgicos, trau-matismos generalizados, etc., as como a situaciones de estrs fsico y emocional3,5.

Neoplasias. El carcinoma de pulmn, estmago y rin; particularmente los tumores metastsicos en MO producen una reaccin leuco-eritroblstica con desviacin a la izquier-da y presencia de eritroblastos y dacriocitos.

Frmacos. Especialmente los esteroides, litio, catecolami-nas, tetraciclinas, heparina, andrgenos, digital, factor esti-mulante de colonias granulocticas (G-CSF), etc.

TABLA 1Alteraciones cuantitativas de los neutrfilos

Neutrofilias

Primarias

Hereditaria

Idioptica crnica

Defectos de adhesin leucocitaria

Urticaria al frio y leucocitosis

Neoplasias mieloproliferativas

Sndrome de Sweet

Secundarias

Infecciones

Trastornos metablicos e inflamatorios

Necrosis tisular. Estrs

Neoplasias

Frmacos

Asplenia e hipoesplenismo

Otras causas

Neutropenias

Alteraciones en la produccin y la maduracin

Congnitas

Neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann)

Neutropenia cclica

Neutropenia familiar benigna

Disgenesia reticular

Mielocatexis

Sndrome de Shwachman-Diamond

Disqueratosis congnita

Sndrome de Bath

Sndrome de Chdiak-Higashi y Griscelli

Sndrome de Whim

Enfermedad de depsito de glucgeno tipo 1b

Adquiridas

Enfermedades medulares

Deficiencias nutricionales

Frmacos citotxicos

Neutropenia idioptica crnica

Distribucin anmala

Esplenomegalia

Paso de neutrfilos desde el compartimiento hemtico al marginal

Destruccin acelerada

Neutropenia aloinmune neonatal

Neutropenias autoinmunes

Mecanismo combinado o complejo

Infecciones

Frmacos

Agranulocitosis

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ENFERMEDADES LEUCOCITARIAS

Asplenia e hipoesplenismo. Tras esplenectoma o asociada a enfermedades como la drepanocitosis.

Otras causas. Hemorragia aguda, hemolisis, golpe de calor, uremia e intoxicaciones (plomo, mercurio, monxido de car-bono), tabaquismo.

Neutropenia

Se define como un RAN inferior a 1.500/l en la SP de adul-tos, e inferior a 1.000/l en nios menores de 12 meses1-4. Se clasifica de acuerdo a su intensidad en: neutropenia leve (1.000 a 1.500 neutrfilos/l) moderada (500 a 1.500 neu-trfilos /l) y grave (menos de 500 neutrfilos/l). Esta cla-sificacin es til para predecir el riesgo de infecciones. Desde el punto de vista fisiopatolgico, pueden producirse por: a) alteraciones en la produccin y maduracin, b) distribucin anmala, c) destruccin exagerada y d) mecanismo combina-do y complejo1-4 (tabla 1).

Alteraciones en la produccin y maduracinComprende trastornos congnitos y adquiridos.

Congnitas. Neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann). Es una enfermedad AR que se asocia con muta-ciones en el gen HAX1. Se diagnostica en los primeros meses de la vida por infecciones recurrentes (otitis, gingivitis, neu-mona, peritonitis, etc.). Cursa con neutropenia habitual-mente menor de 200/l y monocitosis leve. La MO muestra precursores mieloides (mieloblastos, promielocitos) y ausen-cia o escasez de mielocitos y neutrfilos maduros6,7. Algunos pacientes muestran una herencia AD y mutaciones en el gen ELA2 que codifica una elastasa de neutrfilos. Otros, muta-ciones del gen Gfi1 y del gen del receptor G-CSF6,7. El sn-drome de Kostmann, como la mayora de las neutropenias congnitas, responde a la terapia con factores estimulantes de colonias (G-CSF/GM-CSF), aunque el tratamiento cura-tivo si se dispone de donante es el trasplante de MO (TMO). Puede transformarse en sndrome mielodisplsico (SMD) o leucemia mieloblstica aguda (LMA).

Neutropenia cclica. Es un trastorno AD que se caracteriza por episodios de neutropenia grave, de 3 a 6 das de duracin, recidivantes cada 21 das. Se diagnostica en la infancia y cur-sa con fiebre, ulceraciones de mucosas, malestar, anorexia y linfadenopatas. Existen mutaciones en el gen ELA2 simila-res a las observadas en la variedad dominante del sndrome de Kostmann7,8. El tratamiento con G-CSF es eficaz.

Neutropenia familiar benigna. Es un trastorno AD, usual-mente asintomtico, aunque se ha descrito enfermedad pe-riodontal e infecciones cutneas. En la MO se observa leve disminucin de formas maduras.

Disgenesia reticular. Es un trastorno AR, a veces ligado al cromosoma X, que afecta a la clula madre linfo-hematopo-ytica pluripotencial9,10. Los pacientes presentan neutropenia y linfopenia extremas con inmunoglobulinas disminuidas. En

la MO no se detectan clulas linfoides, en los ganglios no existen folculos linfoides y el timo es displsico. El trata-miento de eleccin es el TMO.

Mielocatexis. Es un sndrome AD. Se caracteriza por leuco-penia (menos de 1.000/l) y neutropenia grave asociada a linfopenia. La MO muestra abundantes precursores mieloi-des con hipersegmentacin, ncleos muy picnticos y vacuo-las citoplasmticas, como consecuencia de una apoptosis ace-lerada de los neutrfilos por disminucin de la protena anti-apopttica bcl-X9,10. Hay respuesta a G-CSF, pero la enfermedad puede evolucionar a un SMD.

Sndrome de Shwachman-Diamond. Es un trastorno AR, caracterizado por displasia metafisiaria, deficiencia pancre-tica exocrina y neutropenia que comienza en el perodo neo-natal. La trombopenia y anemia pueden ser graves, evolucio-nar a SMD y LMA5,9,10.

Disqueratosis congnita. Es un sndrome de insuficiencia medular progresiva, caracterizado por hiperpigmentacin de la piel, distrofia ungueal y leucoplaquia oral. Se produce por disfuncin de la telomerasa. El patrn hereditario es hetero-gneo, ligado al cromosoma (Cr) X, AR y AD9.

Sndrome de Bath. Es un trastorno hereditario ligado al Cr X, ocasionado por mutaciones en el gen TAZ (tafazzin; Xq28)9. Se caracteriza por neutropenia, cardiomiopata dilatada, mio-pata esqueltica, retraso en el crecimiento y aciduria orgnica.

Sndrome de Whim. Es un trastorno AD caracterizado por verrugas, neutropenia crnica (menos de 300/l), hipogam-maglobulinemia, infecciones y MO hipercelular. Se debe a una mutacin en el gen que codifica el receptor de quemo-quinas CXCR4. El tratamiento asocia inmunoglobulinas (Ig) y G-CSF9.

Sndromes de Chdiak-Highasi y Griscelli. Son sndromes AR que cursan con grados variables de neutropenia y altera-ciones funcionales de los granulocitos4,9.

Enfermedad de depsito de glucgeno tipo 1b. Es un trastorno AR caracterizado por hipoglucemia, hepatoesplenomegalia, convulsiones y retraso del crecimiento. Se produce por muta-ciones en el gen G6PT1 que codifica la glucosa-6-fosfato tras-locasa. Los neutrfilos tienen alteracin de la ex hhhplosin respiratoria y la quimiotaxis que suele responder a G-CSF9,10.

Adquiridas. Enfermedades medulares. Aplasias, leucemias, sndromes mielodisplsicos, etc. Se acompaan de alteracio-nes en otras series hematopoyticas.

Deficiencias nutricionales. Las deficiencias de vitamina B12 y cido flico pueden desarrollar pancitopenia con MO hiper-celular y asincrona madurativa ncleo-citoplasmtica en los precursores hematopoyticos10.

Frmacos citotxicos. Son una causa frecuente de neutrope-nia.

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Neutropenia crnica idioptica. Puede observarse en nios y adultos, y se caracteriza por neutropenia entre 500 a 1.500/l con elevacin de inmunoglobulinas11. La MO sue-le mostrar una granulopoyesis ineficaz (aumento de la rela-cin entre clulas mieloides inmaduras y maduras). El diag-nstico es de exclusin. En la patogenia se ha propuesto una inflamacin crnica de bajo grado que produce estimulacin antignica crnica y activacin de macrfagos con produc-cin de citoquinas que afecta a la funcin de la MO y el endotelio vascular. En general, no evolucionan a LMA o a aplasia medular. El G-CSF es til en el tratamiento11.

Distribucin anmala de neutrfilos

Esplenomegalia. Se observa en la sarcoidosis, tuberculosis, brucelosis, fiebre tifoidea, malaria, Kala-azar, tesaurismosis, linfomas. La neutropenia es consecuencia del atrapamiento pasivo de neutrfilos en la pulpa roja congestionada o por hiperesplenismo9,10.

Paso de neutrfilos desde el compartimiento circulante al marginal. Puede observarse en pacientes en hemodilisis, y es consecuencia de una produccin exagerada del C5a del complemento que produce la agregacin de los neutrfilos y su adhesin a las paredes vasculares.

Destruccin acelerada de neutrfilos

Neutropenia neonatal aloinmune. Se debe al paso trans-placentario de anticuerpos IgG maternos dirigidos contra antgenos de los neutrfilos del nio, usualmente NA1 y NA2, heredados del padre. Se presenta aproximadamente en 1 de cada 2.000 neonatos y dura de 2 a 4 meses. Se caracte-riza por neutropenia grave con normalidad de las otras se-ries; en la mdula hay reduccin en el nmero de neutrfilos maduros. El diagnstico requiere la identificacin de los an-ticuerpos; en el tratamiento se emplean corticoides, G-CSF y cobertura antibitica1,11.

Neutropenia autoinmune. Puede presentarse en sujetos previamente sanos (primaria) o en pacientes con colagenosis o con enfermedades linfoproliferativas (secundaria)3,11. La neutropenia autoinmune primaria predomina en nias me-nores de 2 aos (neutropenia autoinmune de la infancia) que presentan infecciones recurrentes de piel u orofaringe. La neutropenia puede ser grave (menos de 250/l), con norma-lidad de las otras series y MO normal o hipercelular, con reduccin de las formas segmentadas11. En las secundarias la neutropenia suele ser leve-moderada. En ambos grupos es caracterstica la presencia de anticuerpos antineutrfilos ge-neralmente contra los antgenos NA-1, NA-212. El trata-miento debe ser conservador e incluye la terapia de la enfer-medad de base y G-CSF y esteroides en casos graves11.

Mecanismo combinado y complejo

Infecciones. Las vricas son la causa ms comn de neutro-penia adquirida. Los mecanismos implicados son variados. Algunas infecciones vricas (sarampin, rubeola, varicela, gri-

pe, virus de Epstein-Barr [VEB], hepatitis A y B, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], parvovirus B-19) produ-cen neutropenia por supresin de la mielopoyesis durante o despus de la infeccin. En otras, como el dengue, existe un aumento de la adherencia de los neutrfilos a las clulas en-doteliales alteradas de los lechos capilares11. Otros agentes, como Rickettsia y Bartonella pueden infectar las clulas endo-teliales y causar leucopenia, neutropenia, trombopenia y ane-mia como parte de un proceso vascultico generalizado. En las infecciones graves por bacterias gramnegativas, la neutro-penia puede deberse a un aumento de adherencia al endote-lio, a un aumento de su utilizacin en el lugar de la infeccin o a un agotamiento de la reserva medular.

Frmacos. Junto con las infecciones vricas se consideran la causa ms frecuente de neutropenia en los adultos11. Los fr-macos citotxicos y otros como la clorpromazina o el cloran-fenicol determinan una neutropenia relacionada con la dosis, debido a un efecto txico directo no selectivo sobre las clu-las madre hematopoyticas pluripotenciales y a otras clulas con alta capacidad proliferativa. Otro mecanismo patognico de tipo alrgico o inmunolgico, mediado por anticuerpos e idiosincrsico puede desencadenarse tras la toma de muy di-ferentes frmacos, y suelen producirse precozmente durante el tratamiento11.

Agranulocitosis. Es una enfermedad grave caracterizada por la aparicin aislada y brusca de neutropenia severa (me-nos de 500/l), habitualmente tras la administracin de algu-nos frmacos. Cursa con afectacin del estado general, fie-bre, mialgias y lesiones lcero-necrticas en oro-faringe. Los escasos granulocitos que se observan en la SP presentan granulaciones txicas, vacuolizacin citoplasmtica y picno-sis nuclear. En la MO es caracterstica la ausencia parcial o total de precursores granulocticos con plasmocitosis reacti-va, mastocitos y normalidad de las series eritroide y megaca-rioctica. En los casos inducidos por frmacos existe produc-cin de anticuerpos contra el complejo frmaco-protena leucocitaria, y/o mielotoxicidad directa con supresin de la proliferacin de los precursores mieloides. El pronstico va-ra en funcin de la gravedad de la infeccin asociada y de la respuesta al tratamiento que se basa en la retirada del agente causal y la instauracin inmediata de antibioterapia eficaz. La regeneracin medular es variable pero, en general, ocurre en menos de dos semanas y va precedida de monocitosis en SP y aumento de promielocitos en MO. Si el frmaco se admi-nistra de nuevo, el cuadro clnico reaparece, por lo que debe prohibirse su utilizacin y la de otros compuestos relaciona-dos4,13.

Alteraciones funcionales de los granulocitos

En general tienen carcter congnito y son entidades raras, aunque en la prctica clnica habitual pueden observarse al-teraciones funcionales relacionadas con patologas sistmicas (tabla 2).

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Defectos de adhesin leucocitaria

Comprenden tres tipos de alteraciones: DAL-I, DAL-II y DAL-III. Los tipos I y II se heredan de forma AR, el tipo III con un patrn de herencia poco conocido3,12,14. El DAL-I es el resultado de mutaciones en el gen ITGB2 localizado en el Cr 21q22.3, responsable de codificar la subunidad 2 de la molcula de integrina CD18 (glucoprotena 95) que normal-mente se acopla a diferentes cadenas : CD11a (gp180), CD11b (gp165) y CD11c (gp150) para formar el complejo CD11/CD18. El CD11a/CD18 se conoce como antgeno-1 de funcin leucocitaria (LFA-1), est presente en todos los leuco-citos y facilita la adhesin de los linfocitos, la citotoxicidad mediada por clulas T y NK y la actividad colaboradora. El CD11b/CD18 se conoce como Mac-1 o receptor-3 del complemen-to (CR3), se encuentra en los granulocitos, monocitos y ma-

crfagos, y participa como mediador de las funciones rela-cionadas con la adhesin fagocitaria y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). EL CD11c/CD18 se conoce como CR4, se encuentra en monocitos y granulocitos y es mediador de funciones similares a las mediadas por CR3. En el DAL-I, la subunidad no se puede unir a la subunidad defectuosa, por lo que hay una falta de expresin de CD18 en la membrana de los leucocitos. Los granulocitos muestran defectos de adhesin a las clulas endoteliales y de otras fun-ciones relacionadas con la adhesin: quimiotaxis, CCDA, fagocitosis mediada por C3b, explosin respiratoria y de-granulacin. El DAL-II se caracteriza por la expresin defi-ciente de los ligandos de selectina endotelial (CD15s), que origina defectos en la fase inicial de la adhesin, agregacin y migracin. Se produce por mutaciones en el gen que codi-fica el transportador de fucosa especfico del Golgi, ubicado en el Cr 11. Ello impide la entrada de fucosa en el aparato de Golgi, bloquea el proceso normal de fucosilacin y disminu-ye la expresin de las glucoprotenas fucosiladas, incluyendo el antgeno H en los hemates y CD15s (Lex) en los leucoci-tos. El DAL-III se debe a un defecto general de la activacin de las integrinas que involucra las subunidades 1, 2 y 33,12,14.

Trastornos de la quimiotaxis

Se producen por defectos en los ligandos, receptores y sea-les13.

Defectos a nivel del ligando C5aLas alteraciones de los componentes del complemento C1, C2, C4, properdina, factor B, C3 y C5 que impiden la forma-cin de cantidades suficientes de C5a producen alteracin de la quimiotaxis. Estos defectos se heredan con patrn AR o codominante, con excepcin del dficit de properdina que se hereda ligado al Cr X. En la enfermedad de Leiner se detec-tan niveles normales de C5, con anomala funcional. Se cree que su base es gentica, porque se ha descrito en hermanos y en otros miembros de la misma familia.

Defectos de los receptores de superficie. Incluye los de-fectos de las molculas de adhesin (DAL). Algunos pacien-tes presentan periodontitis agresiva localizada, atribuida a un dficit de una glucoprotena de superficie con herencia auto-smica codominante.

Defecto de los mecanismos de desplazamiento celular. Es un trastorno AR caracterizado por disfuncin de la actina granuloctica y de la organizacin del citoesqueleto. Cursa con alteracin de la quimiotaxis y la fagocitosis.

Defectos asociados a trastornos de la degranulacin. Se heredan de forma AR y se caracterizan por un defecto del reciclamiento de las membranas de los lisosomas. El sndro-me de Chdiak-Higashi es consecuencia de una mutacin en el gen LYST o CHS1 localizado en 1q42.142.29, que codi-fica la protena CHS que normalmente se localiza en el cito-plasma de clulas de diversos tejidos donde cumple una im-

TABLA 2Alteraciones funcionales de los granulocitos

Defectos de adhesin leucocitaria (DAL)

DAL-I

DAL-III

L- III

Trastornos de la quimiotaxis

Defectos a nivel de los ligandos

Defectos de los componentes del complemento

C1, C2, C4, properdina, factor B, C3 y C5. Enfermedad de Leiner

Defectos de receptores de superficie

Defecto de los mecanismos de desplazamiento celular

Disfuncin de la actina granuloctica

Defectos asociados a trastornos de la degranulacin

Sndrome de Chdiak-Higashi

Sndrome de Griscelli

Factores supresores extrnsecos

Complejos inmunes, esteroides, paraprotenas IgA, niveles elevados de IgE

Trastornos de la fagocitosis (opsonizacin e ingestin)

Trastornos de la actividad microbicida dependiente de oxgeno

Enfermedad granulomatosa crnica

Dficit de G6PD

Dficit de glutatin sintetasa

Dficit de mieloperoxidasa

Anomalas funcionales de las organelas relacionadas con lisosomas

Sndrome linfoproliferativo ligado a X

Sndrome de Chediak-Higashi

Sndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2

Sndrome de Griscelli tipo 2

Linfohistiocitosis hemofagoctica familiar tipo 2




Trastornos funcionales secundarios a patologas sistmicas

Hemodilisis

Glucocorticoides

Infecciones virales

Diabetes

Hiperalimentacin

Respuesta inflamatorai sistmica

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portante funcin en la incorporacin adecuada de protenas a la membrana lisosomal. Al daarse se altera el proceso de fusin de los microlisosomas perifricos con las membranas y stas tienen menor capacidad de reparacin15. Otros sn-dromes similares al de Chdiak-Higashi que cursan con hi-popigmentacin presentan alteraciones parecidas. El sndro-me de Griscelli es el resultado de anomalas en el gen Rab27a responsable del transporte de organelas tipo lisosoma16.

Factores supresores extrnsecos. Se incluyen en este apar-tado los complejos inmunes, esteroides, paraprotenas IgA, niveles elevados de IgE, etc. El sndrome de Job o de hiper-IgE es un trastorno AD, ocasionalmente espordico, que cur-sa con alteracin de la funcin celular T y de la produccin de interfern gamma.

Trastornos de la fagocitosis (opsonizacin e ingestin)

Comprende trastornos de la adhesin y de la internalizacin (englobamiento circunferencial a travs de la unin de recep-tores y ligandos). La adhesin se realiza a travs de receptores Fc, receptores del complemento, receptores tipo lectina y glucoprotenas de adhesin. Los trastornos de la fagocitosis generalmente son secundarios a infecciones, drogas, alcohol o enfermedades sistmicas. Los defectos primarios son raros. Uno de ellos es un defecto congnito asociado a disfuncin de la actina y su polimerizacin14.

Trastornos de la actividad microbicida dependiente de oxgeno

La actividad oxidativa de los granulocitos es desencadenada por la enzima nicotinamida-adenn-dinucletido-fosfato re-ducido (NADPH) oxidasa, formada por una flavoprotena, una ubiquinona y el citocromo b558. La generacin de supe-rxido requiere la participacin de la NADPH oxidasa unida a la membrana y de los factores citoplasmticos p40 phox, p47 phox y p67 phox. Junto a ellos, la NADPH oxidasa transporta un electrn desde NADPH a la molcula de O2 para formar superxido (O2-). Cualquier defecto en los com-ponentes de la NADPH oxidasa, en la generacin del co-factor NADPH o en la regeneracin de la NADPH puede desencadenar disfuncin de la actividad microbicida depen-diente de oxgeno. Se incluyen: la enfermedad granulomato-sa crnica (EGC), el dficit de glucosa-6-fosfato deshidroge-nasa (G6PD), el dficit de mieloperoxidasa (MPO) y el dficit de glutatin sintetasa. En ellos, los granulocitos sue-len mostrar normalidad de la adhesin, quimiotaxis y fagoci-tosis, as como una alteracin de la actividad microbicida intracelular12,14.

Enfermedad granulomatosa crnicaDe uno a dos tercios de los casos se transmiten ligados al cromosoma y obedecen a la ausencia de la cadena pesada del citocromo b558 (gp91 phox), codificada por el gen gp91

phox, localizado en Xp21.1. El resto de los casos se hereda de forma AR con ausencia de la cadena ligera del citocromo b558 (gp22 phox) o de alguno de los tres factores citoplasmticos necesarios para la activacin de NADPH oxidasa. El gen que codifica esta cadena se localiza en el Cr 16q24 y los respon-sables de codificar los factores gp47 y gp67 se localizan en los Cr 7q11.23 y 1q25, respectivamente. Los pacientes con EGC ligada a pueden clasificarse en base al anlisis genotpico como X910 (dficit completo), X91- (dficit parcial) o X91+ (gp91 estable pero inactivo)12.

Dficit de G6PDLa enzima G6PD es un heterodmero en el que cada uno de los monmeros se asocia a una molcula de NADP+. Es una enzima con gran polimorfismo poblacional. El gen que la codifica se localiza en Xq28. Existen varios grados de dficit de G6PD y los defectos graves dan lugar a un dficit intenso de produccin de NADPH que impide la actividad oxidativa. El dficit de la enzima a nivel de los hemates provoca ane-mia hemoltica, que puede acompaarse de una funcin leu-cocitaria normal, ya que la actividad G6PD es superior en los leucocitos y slo aquellos con menos de un 5% de actividad muestran anomalas de su actividad bactericida12.

Dficit de glutatin peroxidasa y glutatin sintetasaLos granulocitos con dficit de glutatin peroxidasa o gluta-tin sintetasa inician con normalidad la actividad oxidativa, pero la acumulacin de los productos txicos del oxgeno que normalmente son detoxificados por el glutatin conduce a un dao auto-oxidativo y a un defecto de la actividad mi-crobicida que ocasiona hemolisis y disfuncin bactericida. La herencia es AR y los genes responsables se localizan en los Cr 8p21.1 y 20q11.2, respectivamente12.

Dficit de mieloperoxidasaLa produccin de superxido es normal, por lo que la muer-te intracelular de los microorganismos est slo mnima-mente alterada, pero existe dficit de produccin del in hi-poclorito. El gen MPO se localiza en 17q23.1. El patrn de herencia es complejo, algunos pacientes presentan mutacio-nes que afectan a la regulacin de la expresin gnica o inac-tivan el gen en estadios iniciales de la diferenciacin celu-lar12.

Anomalas funcionales de las organelas relacionadas con lisosomas

Se compromete la funcin principal de los lisosomas de rea-lizar la degradacin de los productos de desecho intracelular y del material endocitado, y se altera la funcin de los deno-minados orgnulos relacionados con los lisosomas (ORL), un grupo heterogneo de vesculas (los grnulos lticos de los linfocitos citotxicos, los melanosomas de los melanocitos o los grnulos delta de las plaquetas, etc.) que comparte ciertas caractersticas con ellos. Entre las enfermedades en las que el trastorno primario es una alteracin funcional de los ORL se incluyen: el sndrome linfoproliferativo ligado al Cr X, el sndrome de Chdiak-Higashi, el sndrome de Hermansky-

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Pudlak tipo 2, el sndrome de Griscelli tipo 2 y la linfohistio-citosis hemofagoctica familiar tipo 2, 3, 4 y 515,16. Todos ellos con caractersticas bien definidas (tabla 3). Adems de estas anomalas, se incluye un trastorno muy raro, AR, que se ca-racteriza por la ausencia de grnulos en los neutrfilos.

Trastornos funcionales secundarios a patologas sistmicas

Se observan en pacientes sometidos a hemodilisis, especial-mente con el filtro de cuprofano que produce desensibiliza-cin de los neutrfilos para estmulos sucesivos. En pacientes tratados con glucocorticoides existe desensibilizacin media-da por la lipocortina-1. Tambin se ha descrito disfuncin granulocitaria asociada a infecciones por el virus influenza A, parainfluenza, VIH, en pacientes con alimentacin parente-ral sin adecuados aportes de fosfatos y en el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. En pacientes con diabetes mal controlada se producen anomalas en la fagocitosis, qui-miotaxis, adhesin y capacidad microbicida de los granuloci-tos que revierten con el control de las cifras de glucemia.

Manifestaciones clnicas de las alteraciones funcionales de los granulocitos

Los pacientes con alteraciones funcionales de los granuloci-tos suelen presentar desde el nacimiento infecciones bacte-rianas recurrentes, sobre todo de piel y mucosas, candidiasis mucocutnea, neumona y otitis media. Algunos hallazgos permiten sospechar entidades concretas; as los pacientes con DAL-I con frecuencia presentan retraso de la cada del cor-dn umbilical, onfalitis, abscesos perianales e infecciones recurrentes sin formacin de pus, un signo clave. Son fre-cuentes las infecciones por Staphylococcus y bacterias gramne-gativas. La funcin linfocitaria est alterada. Los pacientes con DAL-II suelen nacer con peso y talla normales, pero desarrollan retraso del crecimiento, dismorfias faciales y re-traso mental graves. No muestran retraso de la cada del cor-dn umbilical ni defectos de la funcin linfocitaria, y tienen el fenotipo sanguneo Bombay. Los pacientes con DAL-III

muestran una clnica similar al tipo I, pero con ditesis he-morrgica. La enfermedad de Leiner se caracteriza por der-matitis seborreica, infecciones recurrentes por bacterias gramnegativas, diarrea intratable y retraso del crecimiento. Los pacientes con sndrome de Chdiak-Higashi presentan desde la infancia albinismo parcial e infecciones cutneas, de la boca y del tracto respiratorio. No es infrecuente que fa-llezcan antes de los 7 aos por infecciones o por la fase ace-lerada de la enfermedad, que consiste en un cuadro clnico indistinguible de una linfohistiocitosis hemofagoctica15. Los pacientes con sndrome de Griscelli muestran albinismo par-cial, dficits funcionales leucocitarios y tambin desarrollan la fase acelerada de la enfermedad. En el sndrome de albi-nismo oculocutneo se asocian dismorfias faciales con neu-tropenia y trastornos de la quimiotaxis. El sndrome de Job o hiper-IgE puede afectar a la denticin y mostrar anomalas faciales. En los pacientes con EGC son caractersticos los granulomas que pueden producir obstruccin del tracto gas-trointestinal o urinario; no son raras las linfadenitis y osteo-mielitis y las infecciones suelen producirse por microorga-nismos catalasa positivos (S. aureus, Escherichia coli, Serratia marcencens y especies de Salmonella, Burkholderia cepacia, As-pergillus y Candida). Con frecuencia presentan retraso del desarrollo, hepatoesplenomegalia, linfadenopata y anemia14. Los pacientes con dficits graves de G6PD pueden mostrar un cuadro similar a la EGC y adems tienen tendencia a la hemolisis con episodios de anemia e ictericia. Los pacientes con dficit de MPO son generalmente asintomticos, pero al parecer tienen mayor incidencia de enfermedades malignas.

Pruebas diagnsticas en pacientes con sospecha de anomalas cualitativas de los granulocitos

Algunas de las pruebas que pueden resultar tiles para el diagnstico de estos trastornos son12,14:

Hemograma y examen de la morfologa en sangre perifricaLa leucocitosis y neutrofilia pronunciadas pueden orientar ha-cia un diagnstico de DAL. La neutropenia est presente en el

TABLA 3Trastornos hereditarios de anomalas funcionales de las organelas relacionadas con lisosomas

Funcin defectuosa Enfermedad Gen Protena

Activacin celular Sndrome linfoproliferativo ligado a X SH2D1A SAP

Exocitosis de grnulos lticos (?) Sndrome de Chdiak-Higashi LYST Lyst

Polarizacin de grnulos lticos a la sinapsis inmune Sndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2 AP3B1 AP3B1

Anclaje de grnulos lticos a la membrana plasmtica Sndrome de Griscelli tipo 2 Rab27a Rab27a

Destruccin de clulas diana FHL-2 PRF Perforina

Fusin de grnulos lticos a la membrana plasmtica FHL-3 UNC13D Munc13-4

Fusin de grnulos lticos a la membrana plasmtica (?) FHL-4 STX-11 Sintaxina-11

Fusin de grnulos lticos a la membrana plasmtica (?) FHL-5 STXBP2 Munc18-2

FHL-2: linfohistiocitosis hemofagoctica familiar tipo 2; FHL-3: linfohistiocitosis hemofagoctica familiar tipo 3; FHL-4: linfohistiocitosis hemofagoctica familiar tipo 4; FHL-5: linfohistiocitosis hemofagoctica familiar tipo 3; ?: mecanismo no aclarado.

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sndrome de Chdiak-Higashi y Griscelli. El examen del frotis de SP puede revelar dficit de grnulos especficos caracteri-zado por la presencia de ncleos bilobulados en ms del 80% de los neutrfilos y por marcada hipogranularidad citoplasm-tica. En el sndrome de Chdiak-Higashi pueden identificarse grnulos gigantes en los neutrfilos, linfocitos y monocitos15.

Fenotipaje de hematesLos pacientes con DAL-II presentan el fenotipo Bombay.

Pruebas de coagulacinLos pacientes con DAL-III presentan trastornos de la coagu-lacin.

Tcnicas de inmunohistoqumica para detectar dficit de mieloperoxidasaIgualmente, la fagocitosis puede examinarse al microscopio empleando partculas u otras dianas recubiertas de anticuer-pos o complemento.

Citometra de flujo Sirve para evaluar las glucoprotenas de la membrana CD11/CD18 y la expresin de Lex (CD15) en pacientes con sospecha de DAL, as como para detectar niveles bajos de MPO; para evaluar la fagocitosis utilizando bacterias marca-das con fluorescena (FITC), y para la cuantificacin de la actividad oxidativa (estallido respiratorio) de los neutrfilos estimulados.

Examen de nitroazul de tetrazolio Es una tcnica fiable y sencilla para evaluar el metabolismo oxidativo. Detecta todos los casos de EGC con excepcin de aquellos con dficits muy leves en portadoras de las formas ligadas a X.

Medicin del consumo de oxgeno Empleando un electrodo de oxgeno o estimando la genera-cin de superxido mediante la reduccin del ferricitocro-mo C o la produccin de perxido de hidrgeno mediante la oxidacin de cido homovalnico es otra forma de evaluar el metabolismo oxidativo.

Quimioluminiscencia con luminol Es una tcnica sensible para la actividad NADPH oxidasa.

Medicin de la actividad G6PD y glutatin sintetasa Debe realizarse en los casos en los que se ha sospechado y descartado una EGC, y en los asociados a hemolisis.

Cuantificacin de las inmunoglobulinas sricas, lectina de unin a mananos, la actividad hemoltica total del complemento y los estudios mediante reaccin en cadena de la polimerasa de los polimorfismos de Fc Pueden ser tiles para descartar trastornos de la opsoniza-cin secundarios a defectos adquiridos.

Prueba de la ventana de Rebuck y la cmara de BoydenSon tiles para evaluar la quimiotaxis in vivo e in vitro respec-tivamente.

Ensayos de actividad bactericida frente a S. aureus Revelan que los leucocitos de sujetos sanos son capaces de fagocitar y destruir aproximadamente 95% de las bacterias en 120 minutos, mientras que los leucocitos de pacientes con EGC destruyen menos del 10% en el mismo tiempo. En los trastornos de la fagocitosis puede observarse la presencia de bacterias viables fuera de los leucocitos, mientras que en los trastornos de la actividad bactericida intracelular las bacte-rias viables pueden verse dentro de los leucocitos.

Inmunoabsorcin y radioinmunoensayo Son tiles para medir los constituyentes de los grnulos es-pecficos como la transferrina y la protena de unin de la vitamina B12.

Tcnica de Western blot Puede utilizarse para evaluar los componentes de la NADPH oxidasa en pacientes con sospecha de EGC.

Estudios de la adherencia de los neutrfilos a superficies artificiales o cultivos celulares Generalmente no se aplican como procedimientos diagns-ticos en la clnica diaria, se limitan al campo de la investiga-cin.

Anlisis mutacionales Son definitivos para confirmar el diagnstico y para realizar consejo gentico.

Diagnstico prenatal Puede realizarse por biopsia de las vellosidades corinicas en las semanas 9 a 10 de la gestacin, o por la obtencin de sangre fetal en las semanas 16 a 20. Las tcnicas de PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) ofrecen la ventaja de requerir cantidades mnimas de muestras.

Tratamiento de los pacientes con anomalas cualitativas de los granulocitos

Lo ms importante es la prevencin de las infecciones, as como su diagnstico y tratamiento precoz. La profilaxis con trimetropim-sulfametoxazol (5 mg/kg/da) se recomienda para pacientes con EGC y betalactmicos (resistentes a beta-lactamasas) o cotrimoxazol para pacientes con hiper IgE. La profilaxis con itraconazol puede ser eficaz para prevenir las infecciones fngicas invasivas (pulmonares, seas) produci-das por Aspergillus. En pacientes con EGC debe evitarse la vacunacin con bacilo de Calmette Guerain (BCG.)

La administracin de interfern gamma y de dosis eleva-das de vitamina C o E puede mejorar la quimiotaxis17. Los antihistamnicos pueden reinducir la frecuencia de infeccio-nes. En pacientes con DAL-II se han empleado suplementos de fucosa con resultados alentadores12,14. Los pacientes con DAL-III que sufren episodios hemorrgicos deben recibir transfusiones de hemoderivados. La disfuncin de C5 puede corregirse parcialmente mediante la administracin de plas-ma fresco. Pueden administrarse inmunoglobulinas intrave-nosas en pacientes que presenten dficits de Ig. La transfu-

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sin de granulocitos se ha propuesto para ciertas situaciones en las que exista riesgo vital y hayan fracasado otras medidas.

Para el tratamiento de la fase acelerada del sndrome de Chdiak-Highasi y de Griscelli se utiliza la combinacin de inmunsupresores (dexametasona, ciclosporina, etopsi-do). El TMO puede revertir todas las alteraciones hematol-gicas e inmunolgicas de estos pacientes, y se considera indi-cado si existe un donante apropiado, antes de que los pacientes entren en la fase acelerada. Igualmente el TMO es el nico tratamiento curativo para pacientes con EGC, DAL-I y sndrome de hiper IgE. La terapia gnica es otra alternativa teraputica potencialmente curativa actualmente en fase de investigacin.

En los trastornos secundarios o adquiridos el tratamiento debe individualizarse para cada caso y contemplar abordar la enfermedad de base.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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