Ensayo clínico

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Ensayo clínico: inmunoglobulina humana enriquecida en pacientes con sepsis severa y shock séptico que presentan inmunoparálisisMarco A. González, MD.(1); Rodrigo Murillo, MD. (2); Bladimir A. Gil, MD.(3); Pablo Patiño, MD., MSc., PhD.(4)

ResumenOBJETIVO: evaluar la inmunoglobulina humana enriquecida en pacientes con sepsis severa y choque séptico que se presentan con inmunoparálisis.

DISEÑO: estudio clínico prospectivo, controlado, aleatorizado.

PARTICIPANTES: unidades de cuidado intensivo polivalentes de la ciudad de Medellín.

PACIENTES: entre diciembre de 2001 y abril de 2010 se estudiaron 278 pacientes con diagnóstico de sepsis severa y choque séptico. De ellos, 46 se clasifi caron con el criterio de inmuno-paralizados y se incluyeron en los grupos de intervención.

INTERVENCIÓN: 23 pacientes se asignaron al grupo control y 23 al grupo de intervención. A todos se les hizo el tratamiento recomendado en la guía de campaña en sobrevivencia de sepsis y al grupo de intervención se le suministró también inmunoglobulina humana enriquecida por 72 horas.

RESULTADOS: la severidad de la enfermedad usando los score APACHE II, SAPS II y SOFA, fue similar en ambos grupos (18, 39,9 vs. 17, 41,8 respectivamente); en cuanto a edad, peso y comorbilidades no hubo diferencia. La mortalidad fue de 4,3% en el grupo de intervención y 13% en el control (p< 0,29 OR 0,29 IC 0,01-4,23). El grupo intervenido evidenció menos días de ventilación mecánica (p< 0,23) y menos días de hospitalización en UCI (p < 0,53). Los días libres de falla orgánica múltiple fueron similares en ambos grupos.

CONCLUSIONES: la adición de inmunoglobulina humana enriquecida en el tratamiento de los pacientes con sepsis severa y shock séptico, inmuno-paralizados, disminuye la mortalidad, así como los días de ventilación mecánica y de hospitalización. Estos hallaz-gos sugieren que los pacientes que tienen expresión de inmunoparálisis en la respuesta infl amatoria de la sepsis, se benefi cian del tratamiento con inmunoglobulina enriquecida.

PALABRAS CLAVE: sepsis severa, shock séptico, inmunoparálisis.

ARTÍCULO ORIGINAL Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2011; 12(1): 11-19.

(1) Especialista en Medicina Interna y Medicina Crítica, Grupo de investigación en Medicina Crítica. Profesor Universidad Pontifi cia Bolivariana. Medellín, Colombia.

(2) Especialista en Medicina Interna y Medicina Crítica. Grupo de Investigación en Medicina Crítica.Medellín, Colombia.(3) Especialista en Anestesiología y Medicina Crítica. Grupo de investigación en Medicina Crítica. Profesor Universidad

Pontifi cia Bolivariana.Medellín, Colombia.(4) Doctor en Ciencias Básicas Biomédicas. Magíster en Inmunología. Profesor Titular, Universidad de Antioquia. Medellín,

Colombia.

Correspondencia: Dr. Marco González, [email protected]

Recibido: 02/12/2011.Aceptado: 15/02/2012.

12 Acta Colombiana de Cuidado IntensivoVolumen 12 Número 1

Introducción

La sepsis es un problema de salud pública; es así como en los Estados Unidos, por ejemplo, se reportaron 750.000 casos por año, de ellos 380.000 requirieron manejo en servicios de cui-dados intensivos con un costo de $USD 22.000 por paciente (1, 2).

La sepsis severa y el shock séptico son manifes-taciones complicadas de la sepsis; se presentan en 30% y 20% de los casos, respectivamente, y arrojan una mortalidad cruda de 20% y 45% para cada una (1-3). A pesar de las nuevas intervencio-nes aportadas por estudios realizados desde 2001, la mortalidad sigue siendo muy alta.

En la actualidad, en la campaña de sobrevida a la sepsis, se recomienda la reanimación temprana con el protocolo de Rivers, el control de la glice-mia con cifras por debajo de 150 mg/ dL, el uso de antibióticos efectivos en las primeras horas, los drenajes requeridos para controlar el foco, la ventilación mecánica con estrategias de protección pulmonar, los moduladores de la respuesta infl a-matoria como la proteína C activada y la nutrición temprana (7-14).

Adicionalmente, hay un subgrupo de pacien-tes con sepsis que sufren una depresión de la respuesta infl amatoria conocida como CARS; a éstos se les clasifi ca como inmunoparalizados y

Clinical trial: enriched human immunoglobulin in patients with severe sepsis and septic shock with immunoparalysis

Abstract

OBJECTIVE: To assess enriched human immunoglobulin in patients with severe sepsis and septic shock who present with immunoparalysis.

DESIGN: Prospective controlled randomized clinical trial.

PARTICIPANTS: Polyvalent intensive care units of Medellin (Colombia).

PATIENTS: 278 patients diagnosed with severe sepsis and septic shock were studied over the period De-cember 2001-April 2010. 46 of these patients met the criteria for immunoparalysis and were included in the trial.

INTERVENTION: 23 patients were allotted to the control group and the remaining 23 to the intervention group. All patients received treatment as recommended by the guidelines of the Surviving Sepsis Cam-paign. The intervention group also received enriched human immunoglobulin for 72 hours.

RESULTS: The severity of illness as determined by the APACHE II, SAPS II, and SOFA scores was similar for both groups (18, 39,9 vs. 17, 41. 8 respectively); age, weight, and comorbidities without differen-ces. Mortality was 4,3% in the intervention group and 13, % in the control group (p< 0,29 OR 0,29 CI 0,01- 4,23). Fewer days on mechanical ventilation (p< 0,23) and fewer days of ICU stay (p < 0,53) were observed in the intervention group. The number of days without multiple organ failure was similar in both groups.

CONCLUSIONS: The addition of enriched human immunoglobulin to the standard treatment of patients with severe sepsis and septic shock who presented with immunoparalysis decreased the mortality rate, the number of days without mechanical ventilation, and the length of the ICU stay. These fi ndings su-ggest that patients who express immunoparalysis in their infl ammatory response to sepsis benefi t from treatment with enriched immunoglobulin.

KEY WORDS: severe sepsis, septic shock, immunoparalysis, immunoglobulins.

13Ensayo clínico: inmunoglobulina humana enriquecida en pacientes con sepsis . . . González y cols.

su respuesta infl amatoria es menos efi caz para combatir la infección; así mismo desarrollan falla orgánica múltiple con mayor frecuencia y mueren posteriormente (3, 4). No obstante, este subgrupo de pacientes puede ser intervenido con terapia inmuno-moduladora para activar su sistema inmu-nológico y adaptar su respuesta proinfl amatoria a fi n de evitar la progresión a falla orgánica múltiple y muerte (3, 5, 6).

En este estudio se pretende demostrar que los pacientes con respuesta a la sepsis caracteriza-da por inmunoparálisis, podrían modularse con inmunoglobulina enriquecida y así disminuir la mortalidad, los requerimientos de inotrópicos y vasopresores, y los días de ventilación mecánica y de hospitalización en la UCI.

Metodología

Estudio prospectivo de intervención, aleatorizado, controlado, triple ciego, realizado en unidades de cuidado intensivo de adultos polivalentes de hos-pitales privados y públicos de Medellín, Colombia (Clínica Medellín, Clínica Soma, Clínica las Amé-ricas, Clínica Universitaria Bolivariana, Hospital General de Medellín), que se inició en diciembre de 2001 y terminó en abril de 2010.

Criterios de inclusión

Pacientes en sepsis severa o shock séptico (según defi niciones del consenso de ACCP/SCCM (3), inmunoparalizados, con consentimiento informa-do, mayores de 18 años y menores de 70 años a quienes se les diagnosticó su primer episodio de sepsis severa o shock séptico al ingreso al hospital o a la UCI.

Criterios de exclusión

Pacientes con posible inmunosupresión [HIV (+), utilización de prednisona > 10 mg/día por más de 10 días o equivalente a algún otro esteroide, falla renal crónica, en diálisis peritoneal o hemodiálisis, quimioterapia o radioterapia en los últimos 45 días, trasplante de órgano sólido o médula ósea, neoplasia hematológica, diabetes mellitus, ICC (NYHA IV)], pacientes en embarazo y pacientes con diagnóstico previo de sepsis durante su estancia hospitalaria o en la UCI.

Inmunoparálisis

En el estudio se usa este término para defi nir a los pacientes con sepsis severa o shock séptico que tienen un número total de monocitos menor de 400/mL³ en muestra sanguínea por recuento auto-matizado (referencia del equipo), y una expresión de receptores HLA DR de monocitos menor del 9%, el punto de corte se seleccionó de acuerdo con los datos obtenidos en los sujetos sanos de la población del área geográfi ca en estudio.

Selección de pacientes

A los pacientes que ingresaron a la UCI con diagnóstico de sepsis severa o shock séptico se les realizaron las siguientes pruebas sanguíneas: hemoleucograma y sedimentación, hemocultivos, cultivo de secreciones, proteína C reactiva, perfi l renal, electrolitos, gases arteriales, ácido láctico, imágenes requeridas. Posteriormente éstas fueron procesadas en los laboratorios de las instituciones y todas se sometieron a controles rigurosos de calidad con laboratorios externos.

A aquellos pacientes con sepsis severa o shock sép-tico con criterios de ingreso y conteo de monocitos menores de 400 mm³, se les tomaron las muestras sanguíneas para citometría de fl ujo, y se sangró igualmente un control sano, en dos tubos, los cuales se enviaron al laboratorio de inmunología del centro de investigaciones médicas de la Uni-versidad de Antioquia, para la comparación de re-sultados y la verifi cación de la inmunoparálisis del paciente con respecto al control sano (T0). Cuando el resultado era compatible con inmunoparálisis, el participante se ingresaba al estudio. Aquellos que no cumplieron criterios de inmunoparálisis con la primera muestra, continuaron un proceso de estudio y vigilancia consistente en una nueva muestra de sangre a las 24 horas siguientes de la primera muestra (T1); si aun no se documentaba inmunoparálisis se hacía una última muestra a las 48 horas (T2).

Aleatorización

En orden de frecuencia, a los pacientes inmuno-paralizados se les asignó un tratamiento suminis-trado y rotulado con un número del 1 al 46 en


una presentación similar a la de la casa matriz distribuidora del medicamento en Colombia; ninguno de los médicos ni el investigador co-nocía esta presentación. Posteriormente, se les entregó el medicamento a los clínicos para que lo suministraran al paciente con igual dosis y vía de administración.

A los pacientes que ingresaron al estudio se les efectuó una historia clínica completa y se les toma-ron muestras de laboratorio cada 24 horas; éstas incluyeron: hemoleucograma y sedimentación, electrolitos, proteína C reactiva, pruebas hepáti-cas, perfi l renal, gases arteriales, mediciones de lactato. Adicionalmente, se realizaron los estudios imaginológicos que requirieron. A diario se les hizo el score SOFA.

A quienes se les diagnosticó sepsis independiente-mente de que estuvieran o no en el protocolo de investigación, se les aplicó el manejo recomendado por la campaña de sobrevivencia en sepsis de la Sociedad Americana de Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, sin excepción (8).

La dosis de inmunoglobulina enriquecida humana administrada a los pacientes inmunoparalizados fue de 250 mg/kg día por 72 horas, (5 mL/kg/día). Su nombre comercial es Pentaglobina® y fue suministrada por laboratorios Biotest Alemania por intermediación del Laboratorio Amarey No-vamedical, su distribuidor en Colombia.

El placebo se preparó en la casa matriz BIOTEST, y corresponde a solución salina al 0,9% a una dosis de 5 mL/kg/día por 72 horas.

Variables estudiadas

En cada paciente se estudiaron las variables de-mográfi cas: edad, sexo y comorbilidades.

Otras variables de control fueron: fecha de ingreso al hospital y a la UCI, diagnóstico inicial, origen de la sepsis, fecha de diagnóstico de la sepsis severa, cultivos (+), número de cultivos (+), germen y sensibilidad, tratamiento antibiótico (nombre, si es tratamiento empírico, fue adecuado o no y cambios de antibióticos), APACHE II, SAPS II, SOFA, ventilación mecánica (fecha de inicio, fi nalización,

causa), inotrópicos (cuántos, horas de inotrópi-cos), mortalidad en UCI y a 28 días y fecha de egreso de la UCI y del hospital.

Comités de ética

Este estudio se sometió a análisis en el comité de estudios clínicos y ética de cada institución donde se reclutaron pacientes y fue aprobado sin objeciones.

Análisis estadístico

A cada grupo se le aplicaron pruebas estadísticas que evaluaran su homogeneidad para conocer si eran comparables o no, con pruebas de varianza y medianas.

Para el análisis de variables se aplicó ANOVA, desviación estándar y se tuvo en cuenta un error alfa de 0,05, y un error, beta de 0,15 debido a la muestra de pacientes que fue baja por ser una caracterización de la sepsis poco frecuente y por el costo del tratamiento de intervención.

Para el análisis se utilizaron los programas esta-dísticos SPPS 10 y EPIINFO 5.

Resultados

Se estudiaron 248 pacientes con diagnóstico de sepsis severa o shock séptico; de estos 46 cumplie-ron los criterios de inmunoparálisis, equivalente a 18,5%.

Se hizo un seguimiento del número total de pacientes hasta el egreso hospitalario o 28 días post-tratamiento.

Se asignaron en dos grupos, uno control y otro de intervención; no hubo variabilidad entre los grupos como se muestra en la tabla 1.

Hubo diferencia entre los grupos de acuerdo con el origen de la sepsis, siendo la peritonitis secun-daria la más frecuente en 70% de los pacientes del grupo de intervención y en 48% del grupo control. La otra causa más frecuente de sepsis severa o shock séptico, en ambos grupos, fue la neumonía adquirida en la comunidad (Tabla 2).


En ambos grupos se utilizaron esquemas con múltiples antibióticos pero en el grupo de inter-vención hubo más uso de carbapenem que en el grupo control.

Los microorganismos aislados con mayor frecuen-cia en la peritonitis secundaria fueron E. coli y K. pneumoniae. En 23% de los pacientes en ambos grupos no se aislaron microorganismos como causantes de la peritonitis. Cuando se trató de neumonía los gérmenes más frecuentes fueron también los bacilos gram-negativos en ambos gru-pos, pero el porcentaje de aislamientos fue menor.

La mortalidad global fue cercana al 9%: 13% para el grupo control y 4,3% para el de intervención (p< 0,29 OR 0,1-4,2; IC 95%) (Figura 1).

Los desenlaces secundarios mostraron un día me-nos de disfunción orgánica en el grupo intervenido con respecto al control pero sin signifi cancia es-tadística, excepto para la disfunción hematógena y renal que no hubo diferencia; llama la atención que en el estudio fueron pocos los días de com-promiso multiorgánico, lo que contrasta con la presentación de sepsis severa y shock séptico, que se evidencia en un compromiso multiorgánico de siete días en promedio cuando la desarrollan.

En los días de ventilación mecánica hubo una dife-rencia de tres días menos de ventilación mecánica (p < 0,23), a favor del grupo intervenido respecto al control y dos días menos de uso de unidad de cuidados intensivos en el grupo de intervención (p< 0,53) (Tabla 3).

No hubo ninguna diferencia con respecto a ino-trópicos y estancia hospitalaria global.

Discusión

Este ensayo clínico muestra que 18,5% de los pacientes con sepsis severa o shock séptico se manifi estan ante la injuria microbiológica con una respuesta de inmunoparálisis, y que el origen de la sepsis severa y el shock séptico en estos pacientes inmunoparalizados es, primordialmente, la perito-nitis secundaria, seguida por la neumonía severa adquirida en la comunidad.

En otros estudios, como el recientemente pu-blicado por el grupo de Pelekanou se evidenció inmunoparálisis como respuesta a la sepsis puesto que encontraron una disminución en la respuesta al número de linfocitos CD4 en pacientes con sepsis secundaria a neumonía asociada al ventilador.

TABLA 1. Características demográfi cas.

Variable Grupo placebo (n 23) Grupo intervención (n 23) Signifi cancia estadística

Sexo H: 14 M: 9 H: 15 M: 8 NS Edad 52 años 46 año 0,243 Peso 66,5 kg 66,2 kg 0,95 APACHE II 17 18 0,566 SAPS II 41 39 0,606 SOFA 8 9 0,145

TABLA 2. Origen de la infección.

Peritonitis secundaria Neumonía Otras

Placebo 11 (48%) 10 (43%) 2 (9%) Inmunoglobulina 16 (70%) 3 (13%) 4 (17%)


De igual forma, en nuestro estudio, se encontró una respuesta deprimida en monocitos HDL DR, pero con peritonitis secundaria como patología desencadenante de la sepsis. En el grupo de Pelekanou, también se relacionó la respuesta inmunológica al predominio de las bacterias Gram-negativas en la etiología de la infección, lo cual también se observó en nuestro trabajo en el que predominaron los microorganismos Gram-negativos en los pacientes inmunoparalizados. Es así como a partir de este hallazgo se puede inferir que es posible que la infección con bacte-rias Gram-negativas tipo Enterobacteriaceas des-encadenen en algunos huéspedes una respuesta inmune deprimida que ponga en mayor riesgo de eventos fatales a este grupo de pacientes (15).

Desde la defi nición de sepsis como una respuesta infl amatoria sistémica a la infección propuesta por Bone (3, 4), se viene discutiendo la fi siopatología de la sepsis caracterizando la respuesta infl amato-ria comandada por la expresión de linfocitos Th1 y la respuesta anti-infl amatoria liderada por la línea Th2 caracterizando una respuesta de inmunopará-lisis, y aumentando la expresión de ciertas citokinas y la depresión de la respuesta de monocitos HLA

DR. Los pacientes que expresan esta cascada anti-infl amatoria tienen una mayor expresión de falla orgánica múltiple y mortalidad (16-18).

Así mismo, en una excelente publicación realizada por Ward, se relaciona la respuesta inmunológica del complemento y sus subproductos a la caracte-rización de la inmunoparálisis y el estímulo de dife-rentes caspasas que desencadenan la apoptosis de los linfocitos, teniendo un resultado desfavorable en el modelo experimental utilizado (18).

Varios autores postulan que el fracaso de los trata-mientos inmunológicos en las sepsis por gérmenes Gram negativos o Gram positivos se debe a esta manifestación de inmunoparálisis en los pacientes con sepsis (16, 18).

Con estos argumentos se escogió la inmunoglobu-lina humana enriquecida como un controlador de la modulación de la respuesta inmunológica para los linfocitos, el complemento y los macrófagos, como un modulador de la inmunoparálisis, y como un medio para permitirle al sistema inmune del individuo inmunoparalizado adecuar su respuesta al dejar al complemento opsonizar las bacterias y favorecer la fagocitosis, además de modular las citokinas depresoras y montar la respuesta inmu-ne necesaria para sortear de manera efi ciente la injuria microbiológica (20).

En este estudio la mortalidad global fue muy baja (9%) con respecto a la que se reporta en los dife-rentes estudios en pacientes con sepsis severa y shock séptico que oscila entre 30% a 60% (1, 2, 7, 8) en este grupo de pacientes, y si se revisara la mortalidad esperada según el score APACHE II, sería del 12%, aun menor en los pacientes que recibieron tratamiento con inmunoglobulina enriquecida (4,3% vs. 13%) aunque no estadís-ticamente signifi cativa. No obstante, sí se puede observar la tendencia en el análisis de sobrevida de Kaplan–Meier.

También hubo menor número de días de venti-lación mecánica, días de hospitalización en UCI y días de falla orgánica múltiple en los pacientes sometidos a tratamiento con inmunoglobulina humana enriquecida, hallazgo secundario compa-

FIGURA 1: Sobrevida de pacientes con inmunoglobulina enriquecida vs. placebo.


rable con los estudios publicados con las nuevas intervenciones referidas en resucitación temprana basada en metas, control de glicemia, nutrición temprana y proteína C activa (7-13).

A pesar de las diferentes estrategias de manejo de la sepsis enmarcada en antibióticos, intervenciones quirúrgicas para drenar los focos, resucitación temprana, tratamientos enfocados a los target infl amatorios, proteína C activada e inmunoglo-bulinas (6-14), no se ha enfocado el tratamiento según la respuesta infl amatoria o anti-infl amatoria de los pacientes comprometidos.

Atendiendo al subgrupo de quienes expresan su respuesta a la infección con inmunoparálisis, se sumó al tratamiento estándar según la campaña de sobrevivencia de la sepsis, la inmunoglobulina enriquecida, que de acuerdo con los anteriores estudios tiene un efecto favorable en cuanto a opsonización, aumento de anticuerpos neutrali-zantes, bloqueo de los receptores Fc de las células fagocíticas, modulación de la expresión de recep-tores Fc, intervención favorable con la activación del complemento y modulación de la respuesta a citoquinas y células inmunes (20).

En este estudio se demostró una tendencia a disminuir la mortalidad en el grupo de pacientes que teniendo una inmunoparálisis se sometieron a la administración la inmunoglobulina humana enriquecida; es el único estudio que utiliza esta

terapia en un grupo específi co de pacientes. Los demás estudios que han demostrado un resultado favorable con esta intervención no caracterizan un grupo de pacientes especial.

Varias publicaciones se han realizado en pacientes sépticos a quienes se les suministra inmunoglo-bulina humana enriquecida o no, estudios con pocos pacientes y en poblaciones heterogéneas, de un solo centro, con diseños no controlados que hacen que las conclusiones no sean contundentes aunque en algunos de ellos se muestren resultados favorables (21, 22).

Recientemente, Palizas y colaboradores publicaron un estudio en pacientes sépticos quirúrgicos con-trolado pero abierto, en donde encontraron una respuesta favorable en los pacientes intervenidos con inmunoglobulina enriquecida con una mor-talidad de 8,7% vs. 33,3%, hecho que coincide con nuestro estudio, al parecer por ser pacientes con peritonitis secundaria, la infección que más inmunosupresión manifi esta en respuesta a la sepsis (23).

Por el escaso número de pacientes y los diferentes diseños se han hecho varias revisiones sistemáti-cas y meta-análisis con resultados diversos que no permiten caracterizar a quienes realmente se benefi cian de este tratamiento. (21, 22).

Creemos que con el enfoque dado y los resultados obtenidos los pacientes con respuesta de inmuno-parálisis en la sepsis serían el subgrupo que más se benefi ciaría de esta terapia.

Este tratamiento, además de disminuir la morta-lidad, favorece la resolución de la falla orgánica múltiple manifestada por un día menos la falla pulmonar, hepática, y hematológica, lo que tam-bién se suma para favorecer su indicación en la sepsis del inmunoparalizado, pues estos resultados blandos pesan a la hora de tomar decisiones en la indicación de los medicamentos moduladores de la respuesta inmune.

Al disminuir los días de ventilación mecánica baja también el riesgo de neumonía asociada al venti-lador, así como los días de hospitalización en UCI,

TABLA 3. Desenlaces secundarios

Variable Placebo Intervención Signifi cancia estadística

Días UCI 18 16 0,53 Días VM 14 11 0,23 D. CVS (días) 2 3 0,169 D. pulm. (días) 5 4 0,047 D. renal (días) 1 1 0,88 D. hep. (días) 0 1 0.22 D. hem. (días) 2 2 0,69 D. GI (días) 1 2 0,12


lo cual favorece una de las estrategias actuales de minimizar todos los factores de riesgo para desarrollar infecciones; uno de ellos son los días de ventilación mecánica.

Un punto desfavorable para la evaluación de esta investigación es el bajo número de pacientes, pero por lo elaborado del diseño del estudio, la baja frecuencia de sepsis severa y shock séptico y de éstos los que se expresan con inmunoparálisis, hacen de la consecución de pacientes una labor lenta y prolongada, de ahí el intervalo de tiempo de ocho años en este ensayo clínico.

Adicionalmente, el número reducido de pacientes le quita poder al estudio pero muestra tendencias que ameritan hacer un trabajo multicéntrico con el número de pacientes necesarios para obtener resultados con mayor signifi cancia estadística.

Un aspecto importante a profundizar es la corre-lación entre el número de monocitos y la inmuno-parálisis; es posible inferir que un número menor de 400 monocitos/mm³ en sangre periférica signifi que un estado de inmunoparálisis y sean estos pacientes los candidatos a intervención con inmunoglobulina enriquecida.

Con base en este estudio, se puede concluir que la patología que tiene una mayor manifestación de inmunoparálisis es la peritonitis secundaria, que la inmunoparálisis se presenta en 18,5% de los pacientes con sepsis severa y shock séptico, y que con la intervención adicional éstos con inmunog-lobulina humana enriquecida mejoran su resultado en cuanto a menor mortalidad, menos días de ventilación mecánica y hospitalización en UCI como también menos días de órganos en falla (25).

Agradecimientos

A Amarey Novamedical por la contribución con el medicamento inmunoglobulina humana enrique-cida (Pentaglobina®) y el placebo.

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