Epidemiología de la infección por virus de Epstein-Barr … Burkitt (1) y en 1968 reconocido como agente etio-lógico de la mononucleosis infecciosa (2). En 1970 se identificó su

INTRODUCCIÓN

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un gamma her-pesvirus humano identificado en 1964 en el linfomade Burkitt (1) y en 1968 reconocido como agente etio-lógico de la mononucleosis infecciosa (2). En 1970 seidentificó su ADN en el carcinoma nasofaríngeo (3) yen 1980 se descubrió su asociación con el linfoma noHodgkin y la leucoplasia oral en los pacientes con SI-DA. El VEB se asocia con un espectro muy amplio deneoplasias linfoproliferativas que incluyen el linfomade Burkitt, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas decélulas T, el granuloma letal de la línea media y losprocesos linfoproliferativos de células B (4). En el ca-so de los síndromes linfoproliferativos de células B in-ducidas por el VEB, este virus tiene un papel etioló-gico directo.

Como el resto de los herpes virus es capaz de per-sistir, de por vida, de forma latente en el organismo yde recidivar. Tiene un especial tropismo por los linfo-citos B y T y por el epitelio escamoso de la nasofarin-ge. La latencia se establece en los linfocitos B no pro-liferativos de la sangre periférica, en el tejido linfoidey en la orofaringe. La infección por este virus in vitropuede inmortalizar los linfocitos B.

Para comprender la base de las estrategias de tra-tamiento y prevención de la enfermedad por el VEBes necesario conocer el mecanismo de replicación ylatencia.

El genoma del VEB consta de una molécula linearde ADN que codifica casi 100 proteínas. Estas prote-ínas son importantes para replicar el ADN viral, regu-

lar la expresión de los genes virales, formar los com-ponentes estructurales del virión y modular la respuestainmune del huésped.

Existen 2 tipos de infección por el VEB, lítica ylatente. En estudios in vitro se ha comprobado quela infección de las células epiteliales por el VEBorigina infección lítica, con replicación activa y li-sis de la célula. Por el contrario, la infección de loslinfocitos B por el VEB origina una infección la-tente con inmortalización de las células. Tras in-fectar las células B el ADN pasa de ser linear a cir-cular, formando un episoma donde el genoma ge-neralmente permanece latente en estas células B,siendo en esta forma circular resistente a los anti-virales. La replicación viral se activa espontánea-mente únicamente en una pequeña proporción decélulas B con infección latente. La infección por elVEB de las células B cultivadas genera líneas ce-lulares linfoblastoides inmortalizadas en las cualesse expresan las siguientes proteínas asociadas a lafase de latencia del virus: antígenos nucleares (EB-NA) 1, 2, 3-a, 3-b, 3-c, proteína líder, proteínas la-tentes de membrana (LMP) 1, 2-a, 2-b. Además seexpresan el ARN del VEB no traducido (EBER 1 y2) y una familia de ARN de la región BAMHIA cu-ya función se desconoce. La proteína del EBNA 1se une al ADN viral y permite que el genoma delVEB se mantenga en la célula B en forma circular(episoma). El EBNA-2 aumenta la expresión de lasproteínas latentes de membrana LMP1 y LMP2, asícomo proteínas celulares que contribuyen al creci-miento y transformación de las células B. La pro-

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Epidemiología de la infección por virus deEpstein-Barr en el trasplante cardíaco.

Tratamiento y prevenciónMaría G. Crespo Leiro y María J. Paniagua Martín

Servicio de Cardiología Hospital Juan Canalejo, A Coruña

Epstein-Barr - Ponencia

teína EBNA-3 regula la expresión de genes celula-res, mientras que la proteína EBNAlíder aumentala capacidad del EBNA-2 para aumentar la expre-sión de la LMP-1. La LMP-1 actúa como un onco-gén, y la expresión de esta proteína en ratones trans-génicos produce linfomas B.

En humanos, ambos tipos de infección están muyinterrelacionadas. Así la infección lítica por el VEBgeneralmente ocurre tras el contacto con secrecionesorales y en la orofaringe infecta directamente las cé-lulas B de reposo o las células epiteliales, las cualesa su vez infectan a las células B. El virus se replica enlas células de la orofaringe, y todas las personas se-ropositivas eliminan el virus en la saliva. Se cree quelas células B pueden infectarse a partir del contactocon las células epiteliales y/o infectarse directamentelas células B de la orofaringe. En la infección prima-ria las células B infectadas sufren una infección líti-ca con producción de virus o expresan la totalidad delas proteínas virales. Estas células son mantenidas ba-jo control por las células NK y por las células T cito-tóxicas.

Tras la convalecencia se pasa a la infección laten-te y se cree que el lugar de persistencia del VEB, den-tro del organismo, son las células B de memoria. Laeliminación del VEB por la saliva está abolida en lospacientes en tratamiento con aciclovir, mientras que elnúmero de células B circulantes infectadas por el VEBes el mismo. En adultos normales están infectadas 1-50 células B por millón y el número de células B in-fectadas permanece estable durante años. De los casi100 genes que se expresan durante la replicación vi-ral, únicamente 10 se expresan en las células B con in-fección latente. Debido a esta reducción en la expre-sión génica durante la infección latente, disminuye elnúmero de proteínas virales que permiten el reconoci-miento de las células infectadas por los linfocitos T ci-totóxicos. Sin embargo, en ocasiones las células B pue-den sufrir reactivación y expresan otras proteínas la-tentes virales lo que conlleva su reconocimiento y des-trucción por parte de las células T citotóxicas. Algu-nas células infectadas de forma latente pueden sufrirreplicación lítica en la orofaringe, ocasionando la pro-ducción del virus con liberación del mismo en la sali-va, o la infección de células epiteliales con la libera-ción de virus, terminando así el ciclo infección líticay latente.

RESPUESTA INMUNOLÓGICAAL VEB Y EVASIÓN DELSISTEMA INMUNE POR ELVIRUS

La infección en humanos por el VEB origina in-munidad humoral y celular frente al virus. Aunque ladetección de anticuerpos dirigidos contra las proteínasestructurales del virus y contra el EBNAes importan-te para el diagnóstico de infección, la inmunidad ce-lular es lo más importante para el control de la infec-ción por VEB. Durante la infección primaria, la proli-feración de las células B es controlada por las célulasNK y los linfocitos T CD4 y CD8. La capacidad delVEB para persistir, a pesar de repuestas efectoras po-tentes contra él, indica que el virus ha desarrollado es-trategias para eludir la respuesta inmune. Algunas deellas se detallan a continuación.

La proteína BCRF1 del VEB comparte el 70% desu secuencia de aminoácidos con la IL-10 simulandola actividad de ésta inhibiendo la síntesis de interferón(IF) gamma por las células mononucleadas de sangreperiférica in vitro. La proteína BARF1 del VEB actúacomo un receptor soluble para el factor estimulante delas colonias 1 (CSF-1). Dado que este CSF-1 normal-mente aumenta la expresión de IF-gamma por los mo-nocitos, la proteína BARF1 puede funcionar como unreceptor señuelo para bloquear la acción de la citoci-na. Debido a que el IF-alfa e IF-gamma inhiben el cre-cimiento de las células infectadas por VEB in vitro, lasproteínas BCRF1 y BARF1 pueden ayudar al virus aevadir la respuesta inmune del huésped durante infec-ción aguda por el VEB o la reactivación del virus des-de las células con infección latente. El EBNA-1 blo-quea la auto degradación por los proteosomas de la cé-lula, evitando así la fragmentación de las proteínas vi-rales en péptidos e impidiendo así que sean presenta-dos a las células T citotóxicas.

EPIDEMIOLOGÍA DE LAINFECCIÓN POR EL VEB EN ELTRASPLANTE CARDÍACO

En los países occidentales, al menos el 90% de lapoblación mayor de 40 años tiene inmunidad frente aeste virus, habiéndose adquirido en la gran mayoría delas veces a través de una infección subclínica. Tras el

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trasplante de órganos, la incidencia de la infección enforma de MNI no es bien conocida, ya que suele sersubclínica. La trascendencia de la infección es queconstituye un factor de riesgo importante para el de-sarrollo posterior de los SLPT.

Los síndromes linfoproliferativos postrasplante(SLPT) son una de las complicaciones graves que pre-sentan los trasplantes de órgano sólidos, especialmen-te en la era en que los fármacos inhibidores de la cal-cineurina forman parte de los regímenes inmunosupre-sores, y suponen una limitación a la supervivencia tan-to del injerto como del paciente. Son factores de ries-go la infección primaria por el VEB y la inmunosu-presión, en especial la utilización de anticuerpos anti-linfocitarios. El término de SLPTse refiere a un am-plio espectro de estadios de la enfermedad que varíanenormemente en cuanto a presentación clínica como acomportamiento. La enfermedad puede ser nodal o ex-tra-nodal, localizada (frecuentemente en el injerto) odiseminada. Las lesiones pueden estar limitadas y pro-gresar lentamente o manifestarse como una afectaciónfulminante multisistémica semejante a una sepsis. ElSLPTpuede manifestarse como una infección autoli-mitada o ser indistinguible de un linfoma no Hodgkin.La incidencia es variable según el órgano trasplantado,así varia entre un 1-6% en trasplantes de riñón, hígadoo corazón y entre un 7-33% en trasplante pulmonar, in-testino y trasplante multivisceral (5). Una de las seriescon mayor incidencia reportada de SLPTen trasplantecardíaco (11% al año) se encontró asociada a tratamientocon anticuerpos monoclonales antilinfocitarios a altasdosis y/o durante varios días (6), aunque en otras seriesla incidencia es claramente inferior (7).

Existen muchas clasificaciones para definir los sín-dromes linfoproliferativos postrasplante. Una confe-rencia de Consenso de la Sociedad Americana de Tras-plante ha sugerido que el término de SLPTdebería uti-lizarse para englobar varios procesos linfoproliferati-vos y aconseja que, si bien este término debe aplicarsetambién a la MNI postrasplante y a la hiperplasia de cé-lulas plasmáticas, estas entidades deben agruparse en“hiperplasias reactivas”. Cuando únicamente se espe-cifica el término de SLPT, debería referirse a las for-mas neoplásicas de los SLPT. Estos incluirían SLPTpolimórficos (incluyendo linfoma polimórfico e hiper-plasia polimórfica de células B, la cual puede ser unalesión monoclonal) y SLPTlinfomatoso (incluyendo el

también denominado SLPTmonomórfico). La histo-logía de los SLPTneoplásicos debería mostrar disrup-ción de la arquitectura subyacente por un proceso lin-foproliferativo, presencia de poblaciones celulares mo-no u oligoclonales y evidencia de VEB en muchas delas células. Mientras el hallazgo de los 3 sería lo de-seable, la clara demostración de un tumor linfoide, mos-trando alguno de los 3 rasgos, es suficiente para esta-blecer el diagnóstico de un SLPTneoplásico.

TRATAMIENTO

Dentro de la enfermedad por el VEB tras los tras-plantes de órganos sólidos se identifican 3 entidades: 1)mononucleosis infecciosa , 2) síndromes linfoprolifera-tivos B postrasplante y 3) formas subclínicas de SLPT.A continuación se describe el tratamiento de las 2 pri-meras, dejando la 3ª para el apartado de prevención.

Mononucleosis infecciosa

La MNI en la mayoría de los pacientes no requieretratamiento específico (8). Aunque el aciclovir inhibe lareplicación viral y reduce la eliminación del virus, no tie-ne efecto sobre los síntomas de la MNI (la cual se debeprimordialmente a la respuesta inmune frente al virus)y, por tanto, no se recomienda. El aciclovir es eficaz enel tratamiento de la leucoplasia oral, en la cual las lesio-nes parecen estar en relación con la replicación del ge-noma viral, aunque las recurrencias son frecuentes trasel cese del tratamiento. Los corticoides acortan la dura-ción de la fiebre y síntomas orofaríngeos, pero por lo ge-neral no se recomiendan si se trata de enfermedad nocomplicada, ya que aumentan otras complicaciones. Úni-camente estarían indicados en determinadas situacionescomo obstrucción de la vía aérea, anemia hemolítica agu-da, afectación cardíaca severa o enfermedad neurológi-ca. En un estudio doble-ciego, placebo-control de trata-miento combinado de aciclovir y prednisona en MNI nocomplicada no hubo diferencias en cuanto duración deenfermedad o absentismo laboral.

Síndromes linfoproliferativos inducidos

por el Epstein-Barr

Los SLPTson tumores de difícil tratamiento porvarias razones. Son extraordinariamente diversos des-

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de el punto de vista biológico y, en general, no existenmarcadores precisos que predigan su potencial malig-nidad (9). Los aspectos tumorales que se utilizan enclínica para su correcta caracterización y que incluyendatos histológicos (polimórficos vs. monomórficos,clonalidad, presencia del VEB, origen en linfocitos Bvs. linfocitos T) y clínicos (fiebre, pérdida de peso,afectación local, sistémica o del sistema nervioso cen-tral, rapidez de crecimiento tumoral, sepsis, disfuncióndel injerto o tiempo postrasplante) son insuficientespara predecir cómo va a ser la respuesta al tratamien-to. Además, existe una amplia variabilidad entre losdiferentes centros en cuanto a clasificaciones y en pro-tocolos de tratamiento utilizados que hacen difícil agru-par las experiencias en un intento de desarrollar unabordaje de manejo consensuado. Los tratamientos uti-lizados se reflejan en la Figura 1 (Diapositiva 10).

Reducción de la inmunosupresiónEs ampliamente conocido que los procesos linfo-

proliferativos, en relación con el VEB y el consiguien-te desarrollo de SLPT/VEB, ocurren como consecuen-cia de la inmunosupresión necesaria para prevenir elrechazo. En los años 80 el grupo de la Universidad dePittsburg sugirió la reducción y/o retirada de la inmu-nosupresión como una estrategia para el tratamiento delos SLPT. Desde entonces, este abordaje ha sido am-pliamente utilizado como la estrategia inicial para eltratamiento de la mayoría de las categorías de enfer-medad por el VEB. El objetivo es permitir que el hués-ped recupere su reconocimiento inmunológico naturaly, consiguientemente, gane control sobre la prolifera-

ción de las células B infectadas. Se ha reportado re-gresión de lesiones SLPTmono o policlonales asocia-das al VEB en un 23-86% de los pacientes (10). La am-plia variación en la respuesta puede ser explicada pordiferencias en las definiciones de SLPT, pero tambiénpor la cantidad y duración de la reducción, variable encada centro. Según le experiencia de la U. De Pittsburgla mayoría de los SLPTno malignos responden a estaactitud, en general, en un plazo de 2-4 semanas, aun-que también se ha visto una repuesta más tardía, tantocomo varios meses, en algunos pacientes. Los esque-mas de manejo, que se han propuesto, sobre la base dela experiencia en trasplante pediátrico se reflejan en lasFiguras 2 a 5 (Diapositivas 11 a 14). En cuanto al ries-go de rechazo tras la retirada de la inmunosupresión,éste es variable según el órgano trasplantado y las di-ferentes series. Al contrario que con el CMV, algunosautores como So (11) creen que la infección replicati-va del VEB, frecuentemente asociada con enfermedadsintomática por el VEB y SLPTen receptores pediá-tricos, puede de hecho suprimir el rechazo del injertoy resultar en la denominada “estado de tolerancia delinjerto inducida por el VEB”. En una serie de 321 tras-plantes hepáticos pediátricos, la incidencia de rechazoen 33 niños, a los que hubo de serles suspendida la in-munosupresión por SLPTo EVB sintomática, fue del18% tras una media de 131 días sin inmunosupresión.Se sugiere que uno de los mecanismos protectores pue-de ser la expresión de genes protectores como el bcl2un gen anti-apoptoico. No obstante el riesgo de esteabordaje en receptores de órganos vitales como el co-razón es obvio, ya que la precipitación de un rechazodel injerto conlleva una gran morbi-mortalidad.

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Figura 1

Figura 2

Quimioterapia antiviralEl interés de los antivirales en el manejo de los

SLPT/VEB empezó en 1982 cuando Hanto (12) des-cribió un paciente en el que las lesiones de SLPT/VEB

desaparecían y aparecían en asociación al inicio y re-tirada de aciclovir. Tanto el aciclovir como el ganci-clovir inhiben in vitro la replicación lítica del ADN delVEB y podrían ser útiles para el tratamiento de la fa-se lítica de la infección por el VEB. El ganciclovir esmucho más potente que el aciclovir en inhibir la re-plicación lítica del VEB y, además, tiene la ventaja adi-cional de inhibir el CMVque puede estar presente co-mo copatógeno en algunos casos de VEB/SLPT. Enbase a estos conocimientos, la utilización de acicloviry ganciclovir se ha convertido casi en rutinaria. Sinembargo, su eficacia nunca ha sido establecida en en-sayos clínicos comparativos y muchos investigadoreshan cuestionado su utilidad. Ni el aciclovir ni el gan-ciclovir suprimen la proliferación de las células B in-ducidas por el VEB in vitro, ni son activas contra lascélulas B que están infectadas de forma latente por elVEB. Además, la carga viral del VEB en sangre peri-férica puede aumentar hasta niveles muy altos y de-sarrollar incluso SLPT, mientras los pacientes están re-cibiendo por vía IVaciclovir o ganciclovir (13). En es-tudios de RT-PCR (14) se ha visto que la cuantía de lacarga viral en sangre periférica parece asociarse máscon la proliferación de células B inmortalizadas por elVEB que con la infección lítica. Quizás, el único pa-pel posible de estos agentes sería prevenir que la mi-noría de células con infección lítica dentro de las le-siones de SLPTesparciese el VEB a nuevos clones decélulas B previamente no infectadas. Recientementese ha sugerido un nuevo fármaco (15), la forma yoda-da del L-dioxolano uracil, un nucleósido análogo quees 150 veces más efectivo que el ganciclovir y menostóxico.

InterferónLa utilización de interferón (IF) se ha descrito de

forma anecdótica (16). La base para esta estrategia esque las células B infectadas por el VEB producen unaIL-10 homóloga que interfiere con la síntesis del IF,sustancia que se cree que inhibe el crecimiento de lascélulas B transformadas por el VEB. El IF puede ac-tuar como mediador proinflamatorio y como agenteantiviral natural, siendo conocida su capacidad parainhibir la replicación del VEB. Como contrapartida tie-ne varios efectos colaterales que incluyen fatiga, mial-gias, artralgias, anorexia, pérdida de peso, cefalea, de-presión, alopecia, mielosupresión y neuropatía perifé-

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Figura 3

Figura 4

Figura 5

rica. Su administración se ha asociado con rechazo agu-do del injerto hasta en un 30%. Aunque el desarrollode rechazo del injerto podría indicar que la respuestainmune del paciente se ha recuperado de forma sufi-ciente como para poder eliminar el tumor, sitúa al pa-ciente en un altísimo riesgo de perder el injerto y/o lavida. La experiencia reportada con interferón alfa escasi anecdótica, con case reports con series de muypocos pacientes (17) y con resultados dispares. La au-sencia de ensayos clínicos controlados que demues-tren su eficacia y/o su seguridad, limitan su uso. Paraalgunos autores (18) podría estar indicado intentar tra-tamiento con IF alfa en aquellos pacientes que no res-ponden a la reducción de la inmunosupresión y que noson candidatos a tratamiento local, previamente a laadministración de quimioterapia.

Inmunoglobulina intravenosaSe ha sugerido un papel potencial de la inmuno-

globulina intravenosa (IVIG). Se encontró una aso-ciación entre pérdida o ausencia de anticuerpos con-tra, al menos, uno de los EBNAen pacientes infecta-dos con el VEB y desarrollo posterior de SLPT. Ade-más, se ha visto una correlación entre aumento del tí-tulo de Ac anti EBNAy disminución de la carga viraldel VEB. Estas observaciones han supuesto una baseracional para considerar la utilización de anticuerposcomo prevención y/o tratamiento de la enfermedad porVEB y SLPTy, en este sentido, algunos grupos utili-zan gammaglobulina hiperinmune frente a CMVen al-gunos receptores pediátricos y adultos con SLPTsinresultados concluyentes y sin estudios comparativos.

Anticuerpos monoclonales anti-células BLa mayoría de los SLPTresultan de una prolifera-

ción clonal de células B inducida por el VEB, por lo queexpresan marcadores de superficie de células B comoel CD20, CD21 y CD24. Los primeros anticuerpos (Ac)monoclonales anti-células B utilizados en SLPTen pa-cientes con trasplante de órgano sólido y de médula óseafueron los anti-CD21 y anti-CD24, reportándose la pri-mera experiencia en 1991 (14). Se trataba de un estudioprospectivo, multicéntrico y no comparativo realizadoen 11 hospitales de Francia en el que se administraronAc monoclonales anti CD 21 y anti CD24 a 26 pacien-tes con síndrome linfoproliferativo agresivo de célulasB postrasplante. Catorce eran trasplantados de médula

ósea y 12 eran receptores de trasplante de órgano sóli-do. A todos se les había reducido la inmunosupresión yalgunos habían recibido antivirales (aciclovir o ganci-clovir). El tratamiento fue ineficaz en pacientes con pro-liferación monoclonal o en los que existía afectación delsistema nervioso central. En los pacientes con prolife-ración oligoclonal hubo una remisión completa, aunqueun tercio de ellos fallecieron por rechazo y/o enferme-dad injerto contra huésped. En los 11 pacientes con re-misión completa y que sobrevivieron el seguimiento me-dio reportado era de 35 meses. Este mismo estudio mul-ticéntrico (19), incluyendo un total de 58 pacientes, 31de ellos con trasplante de órgano sólido y con mayortiempo de seguimiento, se apreció una remisión com-pleta de un 61%, un 8% de recidivas y una superviven-cia global de un 46% tras un seguimiento medio de 61meses. La supervivencia era mejor, siendo de un 55%cuando el SLPTse había desarrollado tras un trasplan-te de órgano sólido. Con estos datos y de estudios pos-teriores (20) se identificaron, como factores de ausen-cia de respuesta o de respuesta parcial de los SLPT, losAc. monoclonales anti CD21 y anti CD24, la presenciade monoclonalidad, de afectación multivisceral, de tras-plante de médula ósea por neoplasia hematológica, y lapresentación tardía (> 1 año) tras el trasplante. La tole-rancia en general fue buena, siendo el efecto colateralmás importante el desarrollo de neutropenia leve tran-sitoria en un 42% -debido a que la molécula CD24 tam-bién se expresa en los granulocitos-. Otros efectos me-nos relevantes fueron dolor y fiebre de forma ocasionaly alo inmunización frente a inmunoglobulinas murinas,pero sin manifestaciones clínicas. Los linfocitos B cir-culantes eran indetectables durante el tratamiento y reaparecían progresivamente en unos 15 días tras fina-lizar el mismo. Los datos experimentales sugerían queel mecanismo de acción de estos Ac. monoclonales fren-te a linfocitos B no era un efecto citotóxico directo so-bre las células B infectadas por el VEB, sino más bienla citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos(20). Aunque la utilización de estos parecía de utilidaden el manejo de los síndromes linfoproliferativos oli-goclonales de células B en los que no había afectacióndel sistema nervioso central, ni multivisceral, estos 2productos no están disponibles desde 1993 porque lacompañía farmacéutica cesó la producción. Están en fa-se de estudio otros Ac. monoclonales anti células B co-mo anti-CD19, anti-CD37 y anti CD-38 (20).

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En la actualidad el Ac. monoclonal anti-CD20 dis-ponible en clínica es el rituximab (Laboratorios Ro-che, París, Francia), que ha sido aprobado para el tra-tamiento de algunos linfomas no-Hodgkin tipo B (21)y con posibilidad de tener un efecto similar, sobre losSLPT, que los anti-CD21 y anti-CD24 (22). El rituxi-mab es un Ac. monoclonal quimérico murino-humanocon una región variable murina y un dominio humanoIgG-FC, dirigido contra el antígeno CD20 especificode los linfocitos B, expresado tanto en las células Bmaduras como en las pre-B. Ensayos clínicos con ri-tuximab han mostrado una eficacia antitumoral signi-ficativa en el linfoma no Hodgkin de células B agresi-vo y en los de bajo grado refractarios y/o recidivantes.Existen varios casereport que documentan la eficaciadel rituximab en pacientes con SLPTtras el trasplan-te de órgano sólido (13, 22), si bien, en la mayoría deellos el seguimiento reportado no es superior a 1 año.El mayor estudio retrospectivo de rituximab en SLPT(23) recoge a 32 pacientes y se reporta una tasa de res-puesta global de 69%, siendo en los casos de trasplantede órgano sólido (n: 26) del 65% (remisión completaen 17 pacientes y parcial en 2). Con un seguimientomedio de 8 meses, la supervivencia calculada al añoera del 73%. De los 10 pacientes, que no respondieronal rituximab, el 50% tuvieron una evolución satisfac-toria con quimioterapia. El mecanismo exacto de ac-ción se desconoce, pero se piensa que actúa a diferen-tes niveles, incluyendo citotoxicidad dependiente delcomplemento, citotoxicidad celular dependiente de an-ticuerpo e inducción de apoptosis (24).

A pesar de que parece ser una terapia muy prome-tedora, hay todavía interrogantes sobre la utilidad delrituximab. Se desconoce su utilidad en las lesiones lin-foproliferativas B que no expresan el CD20 y proba-blemente no sea útil. Además, la eliminación de estascélulas podría originar un riesgo adicional de infec-ciones oportunistas o secuelas. Por otra parte, tampo-co se conoce cuál es el momento en el que se debe deinstaurar el tratamiento, si se debe aconsejar a todoslos pacientes o sólo tras un intento de reducir la in-munosupresión sin éxito. Finalmente, tampoco se co-noce cuál es el manejo de las recidivas tras el rituxi-mab, ni el impacto de este fármaco sobre la respuestainmune humoral a largo plazo.

En resumen, para definir el papel de los Ac. mono-clonales dirigidos a marcadores de superficie de las cé-

lulas B en el tratamiento de los SLPTse necesita un me-jor conocimiento a través de un ensayo multicéntrico.

Anticuerpos monoclonales anti-IL6Su posible utilidad está basada en el papel impor-

tante de la interleucina 6 (IL6) como factor de creci-miento de la proliferación de células B inducida por elVEB. El Ac, monoclonal murino anti-IL6 (25) (Labo-ratorios Diaclone, Besancon, Francia) fue utilizado enun ensayo de fase I-II (26) en 12 pacientes con SLPTsevero tras trasplante de órgano sólido que no habíarespondido satisfactoriamente a la reducción de in-munosupresión y con criterios similares a los inclui-dos en el protocolo comentado anteriormente (14) enel que se utilizaba anti CD21+anti CD24. No se ad-ministró ningún otro tratamiento de forma concomi-tante. Hubo remisión completa en un 42% con un se-guimiento de 15 a 27 meses. La tolerancia fue buena,sin efectos adversos mayores. Se apreciaron de formaesporádica reacciones alérgicas leves y HTA modera-da en 1 caso. Aunque es difícil extraer conclusionescon una experiencia tan escasa, se ha visto que el de-sarrollo tardío del SLPTparece ser un factor de malpronóstico para conseguir una remisión completa. Senecesitan más estudios para conocer su verdadera uti-lidad, así como para valorar la eficacia en combina-ción con otras terapias.

Terapia celularLos linfocitos T citotóxicos (LTC) dirigidos contra

Ag. específicos del VEB son el mejor control de la in-fección por el VEB en inmunocompetentes. La retira-da de la supresión inmunológica revierte la supresióninespecífica de las células T utilizada para prevenir elrechazo, y permite el desarrollo y la expansión de es-tos linfocitos T específicos contra el VEB en pacientescon enfermedad sintomática. La utilización de LTC seha realizado en SLPTtras trasplante de médula ósea(TMO), pero existen varias limitaciones cuando se quie-ren extrapolar estos beneficios al trasplante de órganosólido. Los SLPTtras el TMO tienen su origen en eldonante, por tanto las LTC del donante son capaces dereconocer y destruir los linfocitos B infectados por elVEB en el receptor. Los SLPTen el trasplante de ór-gano sólido tienen su origen en el receptor, por lo quesería necesario aumentar los LCTdel receptor para quefuesen igualmente efectivos. Además, dado que los

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SLPTocurren más frecuentemente en receptores sero-negativos para el EVB pre-trasplante, generalmente noexiste inmunidad especifica previamente. Por tanto, esnecesario inmunizar y/o estimular las células T del re-ceptor contra el VEB ex vivo, y -aunque hay ya algunaexperiencia reportada (27) con resultado satisfactorio-se trata de una técnica compleja y en la mayor parte delos centros no está disponible.

Quimioterapia citotóxicaSe reserva para linfomas malignos de célula B, lin-

foma de Burkitt o en los que fracasa la reducción en lainmunosupresión. En general, la quimioterapia se ins-taura cuando un paciente con SLPTtiene un curso rá-pidamente progresivo y/o cuando el tratamiento, pre-viamente instaurado, ha sido ineficaz para detener elcrecimiento tumoral. Sin embargo, a veces resulta di-fícil tomar decisiones, ya que se desconoce el tiempode margen que debe darse a la reducción de la inmu-nosupresión. Se dice que en los niños, en los que sepresenta tardíamente (más de 2 años), existen menosposibilidades de respuesta a la reducción de la inmu-nosupresión. En adultos existe controversia en cuantoa reducción de inmunosupresión inicial vs.quimiote-rapia ya de entrada (10, 27, 28). Se han utilizado múl-tiples agentes y con diferentes protocolos (17) inclu-yendo: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina yprednisona (CHOP); dexametasona, citarabina y cis-platino (DHAP); etopóxido, vincristina, doxorrubici-na administrada como infusión continua, bolos de ci-clofosfamida y prednisona oral (EPOCH); ciclofosfa-mida, adriamicina, VP-16, citarabina, bleomicina, vin-cristina, metotrexato y prednisona (Pro-MACE-Cyta-BOM); metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, vin-cristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B); ifos-famida, etopóxido y metotrexato (VIM); lomustine,metotrexato a altas dosis e ifosfamida; y etopóxido,cisplatino, citarabina a altas dosis y prednisolona(ESAP). El número de pacientes tratado con cada unade estas opciones es demasiado pequeño para poderextraer conclusiones sobre cuál es la más beneficiosa.La mortalidad por infección durante la quimioterapiaha disminuido con la utilización de factor estimulantede las colonias para evitar la mielosupresión, con la re-ducción de la inmunosupresión durante el tratamientoy con la utilización de profilaxis antiinfeciosas paraPneumocistis cariniicon TMP-SMX, herpes simplex

con aciclovir o para candidiasis con antifúngicos. Lacardiotoxicidad, que es uno de los efectos adversosgraves de la quimioterapia y de especial importanciaen el caso de trasplante cardíaco, parece ser menor conel empleo en infusión continua de EPOCH que con losbolos de CHOP(29).

Radioterapia y cirugíaEn general son poco eficaces ya que el conocimiento

actual sugiere que los SLPT/EVB son procesos sisté-micos aún cuando se identifique una lesión aislada.Casos anecdóticos sugieren la utilidad de la cirugía y/oradioterapia en los casos inusuales de lesiones aisla-das y/o manejo de complicaciones locales (p. ej.: he-morragia digestiva) o que comprometan de forma lo-cal alguna estructura. Una presentación en la que estáindicada la radioterapia es el linfoma del sistema ner-vioso central SNC.

En la actualidad se podría decir que no existe unabordaje universalmente estandarizado para el mane-jo de los SLPT. La reducción en la inmunosupresióndeberá de ser siempre el primer estadio, aunque la re-solución de la enfermedad ocurre en menos de un 25%de los pacientes. En una serie, publicada recientemen-te de 40 SLPT, se aconseja que este abordaje (la re-ducción de la inmunosupresión) se realice de formaaislada únicamente cuando se trata de formas poli-mórficas, pero en cambio en las formas monoclonalesparece que debe utilizar quimioterapia de entrada, aligual que en los inmunocompetentes (27), ya que lasupervivencia al año es de alrededor de un 57% (27).En los pacientes en los que el tratamiento del SLPThasido eficaz, un problema adicional es definir cuál es elmejor régimen inmunosupresor, ya que muchos pa-cientes desarrollan el rechazo agudo y/o enfermedadvascular del injerto que conllevan igualmente una al-ta morbi-mortalidad.

PREVENCIÓN DE LOSSÍNDROMESLINFOPROLIFERATIVOSRELACIONADOS CON ELVIRUS DE EPSTEIN-BARR

A pesar del avance en el conocimiento de la enfer-medad por el VEB, el manejo óptimo de esta compli-cación, tras el trasplante, es motivo de controversia.

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En la mayor parte de las categorías de enfermedad porVEB, se acepta como estrategia inicial la reducción dela inmunosupresión. Sin embargo, otros tratamientoscomo los antivirales, los anticuerpos monoclonales an-ti células B, la inmunoglobulina intravenosa, el inter-ferón y/o la quimioterapia han sido reportados casi úni-camente de forma anecdótica. En la actualidad no exis-ten guías clínicas ni estudios comparativos que eva-lúen la eficacia de estas estrategias y, además, el re-sultado en el manejo de los SLPTno es alentador. Portodo ello parece razonable la búsqueda de estrategiasprofilácticas, siendo las de mayor interés la terapia an-tiviral anticipada (preemptive therapy) y la monitori-zación de la carga viral del VEB.

Terapia antiviral anticipada

Como se comentó anteriormente el aciclovir y elganciclovir inhiben activamente in vitro la replicacióndel VEB en su fase lítica de ahí su potencial aplicaciónen la prevención de la enfermedad por el VEB y en losSLPT. El ganciclovir con respecto al aciclovir es unas6 veces más potente y con un efecto inhibidor sobre lareplicación in vitro del VEB más prolongado (30), porlo que de entre ambos antivirales, el ganciclovir es con-siderado de elección. Sin embargo, mientras que am-bos fármacos son capaces de suprimir la fase lítica dereplicación del VEB, ninguno de ellos tiene efecto so-bre el VEB cuando está en estado latente o sobre la pro-liferación de células B transformadas por el VEB. A pe-sar de que el estudio patológico de lesiones de SLPTmuestra que la mayoría de células infectadas por el VEBno están sufriendo replicación lítica y que, por tanto,dicha proliferación no va a ser modificada por la ex-posición al aciclovir o ganciclovir, y aunque el poten-cial beneficio de estos fármacos en esta fase de la en-fermedad se sustenta prácticamente en datos de casosanecdóticos, hay que reconocer que uno u otro de es-tos fármacos siguen utilizándose de rutina en los SLPT.

El entusiasmo en la utilización de estos antiviralesen los SLPTrelacionados con el VEB ha suscitado in-terés sobre el posible papel de los mismos en la pre-vención de la enfermedad relacionada con el VEB trasel trasplante. Mientras las lesiones de SLPTparecenestar mayoritariamente formadas por células B in-mortalizadas por el VEB, se desconoce cuál es el es-tado de la infección viral en los estadios previos a la

enfermedad sintomática por el VEB y a los SLPT. Sila replicación viral durante la fase subclínica de la in-fección por el VEB es el resultado de replicación líti-ca, el uso de aciclovir y/o ganciclovir pudiera ser deutilidad. Si por el contrario el modo principal de re-plicación es la proliferación de las células B inmorta-lizadas, incluso en un estadio muy precoz, estos fár-macos serán ya ineficaces. Si, finalmente, la expan-sión viral es la suma de ambas infecciones –lítica yproliferación de células B inmortalizadas asociadas alVEB-, el beneficio potencial es difícil de predecir. Va-rios estudios (31, 32) de pacientes postrasplante concarga viral del VEB elevada observaron que, gran par-te de la carga viral cuantificable provenía de células Btransformadas por el VEB, es decir, el ADN viral enforma de episoma, por lo que los antivirales no ten-drían mucho papel. Sin embargo, hay experiencia re-portada (33. 34) del beneficio de la terapia anticipada(pre-emptive therapy) que parece prometedora, aun-que se trate de series con pocos pacientes y un segui-miento corto. Holmes et al.(35) reportan una serie de44 pacientes pediátricos con trasplante hepático a losque monitorizan durante 3 años mediante PCR-DNAdel VEB, con 2 años de seguimiento. Definieron car-ga viral elevada si era mayor o igual de 40 copias/105PBL en seronegativos y 200 copias/105 PBLpara se-ropositivos. Realizando tratamiento a los pacientes concarga viral elevada mediante reducción de la inmuno-supresión y administración de antivirales con ganci-clovir y gammaglobulina hiperinmune anti CMV, ob-tuvieron una reducción de un 82% de la carga viral. Enotros estudios (10, 36) de pacientes con trasplante he-pático y con trasplante intestinal, la administración deterapia anticipada, guiada por carga viral, disminuía laincidencia de SLPTcuando se comparaban con co-hortes históricas, con una magnitud de reducción deun 10% a un 5% en el caso de trasplante hepático y deun 40% a un 11% en el caso de trasplante intestinal.Se necesitan más estudios para conocer la eficacia re-al de esta actitud.

La utilización de inmunoglobulina intravenosa(IGIV) para la prevención de enfermedad por VEB ySLPTse fundamenta en datos de un modelo experi-mental de ratón (37) en los que la infusión de inmu-noglobulinas de donantes EVB sero-positivos preve-nía el desarrollo de SLPT. Por ello varios grupos, es-pecialmente en el trasplante pediátrico, han incorpo-

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rado la utilización de IGIVen los protocolos de pre-vención, aunque hasta la fecha no haya estudios pros-pectivos y comparativos que avalen su eficacia. Esto,unido a que se trata de productos caros, con efectos se-cundarios y con disponibilidad limitada, hace que –enespera de los resultados de un estudio multicéntricoque está en marcha- en la actualidad no exista una jus-tificación clara para su empleo (30).

Monitorización de la carga viral del

VEB y manejo de los SLPT

Los SLPTse caracterizan por la presencia de lin-focitos B transformados que están frecuentemente in-fectados por el VEB. La carga viral del VEB en san-gre periférica en el momento del diagnóstico de SLPTestá elevada de 1.000 a 10.000 veces, comparada conel nivel detectado en el estado de latencia. La detec-ción precoz del ADN del VEB en sangre periférica me-diante PCR cuantitativa puede proporcionar un méto-do indirecto para identificar pacientes en riesgo de de-sarrollar SLPTy monitorizar la respuesta de los SLPTal tratamiento.

Sin embargo, aunque la medición de la carga viralpuede servir de ayuda para establecer el diagnósticode SLPT/VEB, hay pocos datos disponibles y, además,dispares en cuanto a la utilidad de mediciones seria-das de la carga viral del VEB como parte del manejode esta enfermedad (38,39).

En presencia de un SLPT, que está bajo tratamien-to, hay autores (10) que sugieren que este test propor-ciona información clínicamente relevante en cuanto ala respuesta del paciente al tratamiento y aconsejan unanálisis semanal. Una reducción en la carga viral sugiereque el paciente responde al tratamiento y puede alertarsobre el momento en el que el paciente está en riesgode desarrollar un rechazo. Si la carga viral permanecealta durante más de 4 semanas, particularmente cuandoel paciente además no muestra mejoría clínica, indica-ría ausencia de respuesta al tratamiento y, por tanto, sedebería reconsiderar la modificación del tratamiento es-pecifico del SLPTy de la inmunosupresión.

Una vez que el paciente ha respondido al trata-miento, la utilidad de la monitorización de la carga vi-ral en el seguimiento está menos clara. Algunos pa-cientes muestran elevación de la carga viral durantemonitorizaciones seriadas, correlacionándose en algu-

nos casos con la reintroducción y/o aumento de la in-munosupresión, pero raramente se asocian con reapa-rición de SLPT. Dado que la frecuencia de re-eleva-ción en la carga viral es muy alta y la de reaparicióndel SLPTes baja (<10%), la interpretación de la ele-vación en pacientes con historia pasada de SLPTes di-fícil y, en conclusión, por tanto no parece recomenda-ble la realización rutinaria de esta técnica en pacien-tes que se han recuperado de un SLPT. Además, en losSLPTen los que el VEB no está presente, y que supo-ne hasta un tercio de los casos en algunas series (27)la determinación de la carga viral evidentemente nosería de ayuda.

Otro factor que puede confundir la información enrelación con la interpretación de la carga viral es la uni-dad de medida utilizada en los diferentes trabajos. Sehan reportado diferentes unidades como: copias/107células B, copias/106 linfocitos de sangre periférica(PBL), copias/105 PBL, copias/(g ADN y copias/mLde sangre. Se han propuesto tablas de conversión, co-mo se refleja en la Figura 6 (Diapositiva 26) (40). Demodo orientativo, la cuantía de la carga viral, que sue-le encontrarse en pacientes con SLPT, es de 500-5000copias/105 PBL.

Debido a que la carga viral medida en el momentodel diagnóstico de los SLPTes muy alta, se piensa quehay un periodo potencialmente detectable, previo a laaparición de enfermedad sintomática, en el que la car-ga está aumentando y en el que se podría actuar conantivirales. Se desconoce la forma de medir la dura-ción de este periodo que probablemente, además, estéinfluenciado por el estado con respecto al VEB pre-

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Figura 6

trasplante, edad, tipo de órgano trasplantado y nivel deinmunosupresión. Así, mientras que algunos trabajosapuntan a que la carga viral aumenta en las 4-16 se-manas previas al diagnóstico de SLPT, en otros estu-dios como en uno realizado en receptores pediátricosseronegativos para VEB, la duración parece ser me-nor, con un tiempo entre la primera detección de car-ga viral y la aparición de síntomas de entre 2 y 6 se-manas (41).

Para que esta monitorización sea eficaz se aconse-ja que la frecuencia de determinación de la carga viralsea mayor en el primer año postrasplante, particular-mente los primeros meses. Los pacientes con mayorriesgo son todos los receptores de trasplante intestinaly los pacientes seronegativos para VEB que recibenun trasplante pulmonar, cardio-pulmonar o cardíaco.Un aspecto todavía en debate es si todos los pacientescon carga viral elevada indefectiblemente sufrirán unSLPT. No existen estudios grandes que permitan co-nocer la evolución natural de la carga viral elevada, yaque casi todos los grupos que realizan sistemáticamentemonitorización de carga viral administran terapia an-ticipada (pre-emptivetherapy) bien mediante reduc-ción del tratamiento inmunosupresor, antivirales (aci-clovir o ganciclovir) y/o gammaglobulina hiperinmu-ne, que impiden conocer la incidencia de SLPTen lospacientes que previamente presentaban una carga vi-ral elevada.

En la actualidad, a medida que aumenta la expe-riencia en cuanto a la utilización en clínica de la car-ga viral se aprecian circunstancias en las que la infor-mación exclusivamente del número de copias del ADNviral no es suficiente para conocer la condición del pa-ciente en cada momento. Para conocer de una formamás precisa de la acción del virus en un momento da-do, es decir, si se trata de una infección latente, un es-tado de linfoproliferación o un estado de infección lí-tica celular dirigida por el virus, el estudio de la trans-cripción génica parece ser de más ayuda. Se ha vistoque en las biopsias de tejidos afectados por SLPTexis-te una expresión heterogénea de los diferentes genesvirales. En los linfocitos de sangre periférica en un mo-mento cercano al diagnóstico de SLPTexiste una ex-presión aumentada de EBNA1, EBNA2, LMP1 yLPM2, siendo de ellos el EBNA2 y el LMP2 los másfrecuentemente detectados. Así, los pacientes con car-ga viral baja persistente de hasta 100 copias/105 lin-

focitos y que expresan únicamente ARNm para LMP2presentan un estado de infección vírica transcripcio-nalmente indistinguible de la latencia descrita en lospacientes sanos. Por otra parte, los pacientes con car-ga alta en los que a veces se detecta EBNA2, situaciónque para algunos en el pasado era interpretada comoun falso positivo, ahora se cree que puede correspon-der a un estado de reactivación oculta de la enferme-dad y se podría así estar identificando a los pacientescon alto riesgo de desarrollo de enfermedad linfopro-liferativa (40).

Existen en definitiva muchos interrogantes sobre lamonitorización de la carga viral del VEB. La carga vi-ral está elevada en la mayoría de los receptores pediá-tricos con SLPT, sin embargo una carga viral elevadaen estos pacientes no permite diferenciar si se trata deinfección asintomática, infección sintomática (sin reu-nir los criterios de SLPT) o SLPT. Se sabe que es in-frecuente que en los adultos seropositivos frente alVEB antes del trasplante aparezca posteriormente unacarga viral elevada, pero se desconoce si el desarrollode inmunidad previa frente al VEB afecta a la cuantíade la carga viral en el momento del diagnóstico delSLPTasociado al VEB. Se desconoce, asimismo, elsignificado del estado de portador de carga alta y lautilidad de monitorizar la carga viral tras un SLPTpa-ra detectar una recidiva. Finalmente, está por demos-trar si pruebas adicionales, como el estudio de la ca-racterización de la expresión génica del virus, añadenrealmente información de interés clínico (39).

SUMARIO

En resumen, la elección del tratamiento adecua-do de un paciente con SLPTinducido por el VEB de-berá basarse en la valoración de la situación clínicadel paciente y del daño inmediato de muerte por eltumor. Si el tumor no causa invasión de estructurasque amenacen la vida del paciente, se deberá de con-ceder un tiempo para evaluar la respuesta a la re-ducción de la inmunosupresión, tratamiento antivi-ral, cirugía y/o radiación, siempre monitorizando es-trechamente el riesgo de rechazo. Si el tumor no dis-minuye de tamaño tras la reducción en la inmuno-supresión y expresa CD20, se deberá intentar trata-miento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (ri-tuximab). La utilización de terapia celular con lin-

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focitos T citotóxicos autólogos específicos frente alVEB es deseable pero, por lo general, poco asequi-ble en la mayoría de los centros, y el tratamiento coninterferón carece de suficiente base científica. Se de-berá instaurar quimioterapia ante el fracaso de lasmedidas anteriormente mencionadas o, de entrada,cuando el tumor es de crecimiento muy rápido y/oen presencia de síntomas sistémicos. Las complica-ciones derivadas de la quimioterapia disminuyen sise reduce o suprime la inmunosupresión durante laadministración de la misma y con la utilización defármacos profilácticos frente a las infecciones. Laprevención tanto de la enfermedad por el VEB co-mo del desarrollo de SLPTes un tema de gran inte-rés. El tratamiento anticipado con antivirales, guia-do mediante la monitorización de la carga viral y/ola forma de expresión génica del virus, son las es-trategias que parecen más prometedoras pero que, enel momento actual, precisan de más estudios para do-cumentar su utilidad.

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Diapositiva 3 Diapositiva 4

Epstein-Barr - Presentación

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PresentaciónMaría G. Crespo Leiro y María J. Paniagua Martín

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Epidemiología de la infección por virus de Epstein-Barr … Burkitt (1) y en 1968 reconocido como agente etio-lógico de la mononucleosis infecciosa (2). En 1970 se identificó su